RU2657788C1 - Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents
Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657788C1 RU2657788C1 RU2016149982A RU2016149982A RU2657788C1 RU 2657788 C1 RU2657788 C1 RU 2657788C1 RU 2016149982 A RU2016149982 A RU 2016149982A RU 2016149982 A RU2016149982 A RU 2016149982A RU 2657788 C1 RU2657788 C1 RU 2657788C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- species
- patient
- value
- scale
- operating units
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 241000589173 Bradyrhizobium Species 0.000 claims abstract description 17
- 241000237098 Sphingopyxis alaskensis Species 0.000 claims abstract description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 claims abstract description 16
- 241001556023 Acinetobacter schindleri Species 0.000 claims abstract description 13
- 241001430313 Propionibacteriaceae Species 0.000 claims abstract description 13
- 241001464820 Pseudomonas viridiflava Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000589886 Treponema Species 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241000589539 Brevundimonas diminuta Species 0.000 claims abstract description 11
- 241000157939 Rothia mucilaginosa Species 0.000 claims abstract description 11
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 16
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 16
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 6
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 4
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 claims 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 abstract description 7
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000013277 forecasting method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700003860 Bacterial Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010068749 Lung cyst Diseases 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013145 classification model Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037377 skin turgor Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, пульмонологии и может быть использовано для прогнозирования частоты обострений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).The invention relates to the field of medicine, pulmonology and can be used to predict the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний бронхолегочной системы среди взрослого населения, приводящих к существенному снижению качества жизни, обусловливающих раннюю инвалидизацию и высокую смертность больных, является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В последние годы в качестве важного прогностического критерия при ХОБЛ стала рассматриваться частота обострений заболевания на протяжении предшествующего года. Использование данного клинико-анамнестического показателя в качестве прогностического критерия ХОБЛ связано с тем, что в исследованиях были получены данные, подтверждающие взаимосвязь высокой частоты обострений со снижением ОФВ1 и возрастающим риском смерти у данной категории больных [1]. Среди больных со сходными показателями бронхиальной обструкции число обострений на протяжении года, может значительно различаться. При этом частые обострения утяжеляют течение и прогноз заболевания [2]. Показано, что у больных, имеющих два и более эпизода обострений в год, отмечается более высокая скорость прогрессирования ХОБЛ, оцениваемая по скорости снижения ОФВ1 [3]. Таким образом, полученные данные подтверждают высокую прогностическую значимость показателя частоты обострений в год, что обуславливает необходимость прогнозирования возникновения обострений у пациентов с ХОБЛ.One of the most common chronic diseases of the bronchopulmonary system among the adult population, leading to a significant decrease in the quality of life, causing early disability and high mortality of patients, is chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In recent years, the frequency of exacerbations of the disease over the previous year has been considered as an important prognostic criterion for COPD. The use of this clinical and anamnestic indicator as a prognostic criterion for COPD is due to the fact that studies have obtained data confirming the relationship of a high frequency of exacerbations with a decrease in FEV1 and an increasing risk of death in this category of patients [1]. Among patients with similar indicators of bronchial obstruction, the number of exacerbations throughout the year can vary significantly. Moreover, frequent exacerbations aggravate the course and prognosis of the disease [2]. It has been shown that patients with two or more episodes of exacerbations per year have a higher rate of COPD progression, estimated by the rate of decrease in FEV1 [3]. Thus, the obtained data confirm the high prognostic significance of the indicator of the frequency of exacerbations per year, which necessitates predicting the occurrence of exacerbations in patients with COPD.
До половины всех обострений связывают с бактериальной инфекцией [4] однако примерно в 1/3 случаев причину обострения ХОБЛ установить так и не удается, так как у многих пациентов, обследованных в период обострения, с использованием стандартных методов культивирования бактерий не выявляются микроорганизмы, обуславливающие обострение. С помощью культуральных методов, возможно, выявить только 1-10% бактерий, и культивирование является долгим процессом диагностики инфекций. В связи с этим особую актуальность приобретает использование современных молекулярно-генетических методов идентификации состава микробиоты, таких как NGS-секвенирование по 16SpРНК.Up to half of all exacerbations are associated with a bacterial infection [4] however, in about 1/3 of the cases, the cause of COPD exacerbation cannot be determined, since in many patients examined during the period of exacerbation, microorganisms causing the exacerbation are not detected using standard methods of bacterial culture . With the help of culture methods, it is possible to identify only 1-10% of bacteria, and cultivation is a long process of diagnosing infections. In this regard, the use of modern molecular genetic methods for identifying the composition of microbiota, such as NGS sequencing for 16SpRNA, is of particular relevance.
В настоящее время известен способ прогнозирования тяжести течения ХОБЛ, предложенный коллективом авторов из Сибирского государственного медицинского университета (RU 2522678 от 15.08.2012) [5]. В известном способе для прогнозирования тяжести течения хронической обструктивной болезни легких учитывают количество курсов приема антибиотиков по поводу обострения ХОБЛ за предшествующие 12 месяцев, проводят стандартный тест с 6-минутной ходьбой с оценкой расстояния, пройденного пациентом за 6 минут, частоты сердечных сокращений до проведения теста с ходьбой и уровня сатурации кислорода после выполнения теста с ходьбой, определяют качественный и количественный состав микробиотического сообщества задней стенки глотки с перекодированием полученных данных в качественную переменную по принципу присвоения цифрового значения 1 при наличии свыше 50 колониеобразующих единиц микроорганизмов из группы протеобактерий на 1 см2 задней стенки глотки, а в противном случае присваивая цифровое значение 0, проводят генотипирование по полиморфизмам генов CD14 rs2569190, IL18 rs1946518, и подставляют полученные в ходе обследования значения, закодированные определенным образом, в две дискриминантные функции, которые определяют вероятность отнесения индивида к группе больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения или к группам больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести.Currently, a known method for predicting the severity of COPD, proposed by a team of authors from the Siberian State Medical University (RU 2522678 from 08/15/2012) [5]. The known method for predicting the severity of chronic obstructive pulmonary disease takes into account the number of antibiotic courses for exacerbation of COPD in the previous 12 months, conduct a standard test with 6 minutes of walking with an estimate of the distance traveled by the patient for 6 minutes, the heart rate before the test with walking and the level of oxygen saturation after performing the walking test, determine the qualitative and quantitative composition of the microbiotic community of the posterior pharyngeal wall with transcodes Niemi received data into qualitative variable on the principle of assigning a
Данный способ прогнозирует тяжесть течения на основании комплекса параметров, которые играют важную роль в формировании тяжести течении ХОБЛ, учитывая клинические данные пациента, полиморфизм генов CD14 rs2569190, IL18 rs1946518 и количество колониеобразующих единиц микроорганизмов из группы протеобактерий на 1 см2 задней стенки глотки. Однако данный способ не информативен в отношении прогнозирования частоты обострений у больных ХОБЛ.This method predicts the severity of the course on the basis of a set of parameters that play an important role in the formation of the severity of COPD, taking into account the patient’s clinical data, polymorphism of the CD14 rs2569190, IL18 rs1946518 genes and the number of colony forming units of microorganisms from the group of proteobacteria per 1 cm 2 of the posterior pharyngeal wall. However, this method is not informative with respect to predicting the frequency of exacerbations in patients with COPD.
Известен способ прогнозирования стабильного течения хронической обструктивной болезни легких, предложенный коллективом авторов из Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Способ заключается в измерении объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в л и определении изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ΔОФВ1) в % от исходной величины после бронхопровокационной фармакологической пробы с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида. Данные показатели используют для решения дискриминантного уравнения: Д=-2,94⋅ОФВ1+1,34⋅ΔОФВ1. При величине Д больше -19,34 прогнозируют стабильное течение хронической обструктивной болезни легких (RU №2262889 опубл. 09.03.2004 г.) [6]. В свете исследований последних лет очевидно, что данный способ недостаточно информативен, так как не учитывает тяжесть клинического состояния пациента и вклад микробиома в прогрессирование болезни.A known method for predicting a stable course of chronic obstructive pulmonary disease, proposed by a team of authors from the Far Eastern Scientific Center for Physiology and Respiratory Pathology SB RAMS. The method consists in measuring the forced expiratory volume in the first second (FEV1) in l and determining the change in forced expiratory volume in the first second (ΔОФВ1) in% of the initial value after a bronchial provocative pharmacological test with a 0.1% solution of acetylcholine chloride. These indicators are used to solve the discriminant equation: D = -2.94⋅OFV1 + 1.34⋅ΔOFV1. When the value of D is greater than -19.34, a stable course of chronic obstructive pulmonary disease is predicted (RU No. 2262889 publ. 03/09/2004) [6]. In the light of recent studies, it is obvious that this method is not sufficiently informative, since it does not take into account the severity of the clinical condition of the patient and the contribution of the microbiome to the progression of the disease.
Коллективом авторов из ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук предложен способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (RU №2370773 опубл. 20.10.2009) [7] по уровню секреции цитокинов. Для осуществления способа проводят иммунологическое исследование с определением способности иммунокомпетентных клеток (ИКК) вырабатывать трансформирующий ростовой фактор β1(TGF-β1) и фактор роста фибробластов (bFGF). При спонтанном уровне TGF-β1≥1122,71±20,6 пг/мл и bFGF≤7,2±0,08 пг/мл прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 не более 50 мл в год, а при спонтанном уровне TGF-β1≤1025,5±11,7 пг/мл и bFGF 40,1±0,9 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 более чем на 50 мл в год. Данный способ позволяет прогнозировать изменение функционального состояния легких, однако неинформативен в отношении прогнозирования частоты обострений у больных хронической обструктивной болезни легких.A team of authors from the Far Eastern Scientific Center for Physiology and Respiratory Pathology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences has proposed a method for predicting the progression of chronic obstructive pulmonary disease (RU No. 2370773 publ. 20.10.2009) [7] by the level of cytokine secretion. To implement the method, an immunological study is carried out to determine the ability of immunocompetent cells (ICC) to produce transforming growth factor β1 (TGF-β1) and fibroblast growth factor (bFGF). With a spontaneous level of TGF-β1≥1122.71 ± 20.6 pg / ml and bFGF≤7.2 ± 0.08 pg / ml, a favorable course of COPD with a decrease in FEV1 of no more than 50 ml per year is predicted, and with a spontaneous level of TGF- β1≤1025.5 ± 11.7 pg / ml and bFGF 40.1 ± 0.9 pg / ml predict an unfavorable course of COPD with a decrease in FEV1 by more than 50 ml per year. This method allows to predict a change in the functional state of the lungs, however, it is not informative regarding the prediction of the frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования частоты обострения хронической обструктивной болезни легких у мужчин (RU №2484770 опубл. 20.06.2013 г.) [8]. Данный способ предложен коллективом авторов из Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и основан на определении объема форсированного выдоха за 1 секунду и значение общего тестостерона крови, два данных показателя используются для расчета коэффициента обострения (Кобостр) по формуле:Closest to the proposed is a method for predicting the frequency of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in men (RU No. 2484770 publ. 06/20/2013) [8]. This method is proposed by a team of authors from the Voronezh State Medical Academy. N.N. Burdenko and is based on determining the volume of forced expiration in 1 second and the value of total blood testosterone, two of these indicators are used to calculate the exacerbation coefficient (Cobostr) according to the formula:
Кобостр.=5,27-0,029⋅ОФВ1-0,111⋅T, где Кобостр - коэффициент частоты обострений ХОБЛ; ОФВ1 - объем фиксированного выдоха в первую секунду, T - уровень тестостерона в крови. При значении Кобостр менее 2,065 - прогнозируют не более двух обострений в год. При значении Кобостр, равной или превышающей 2,065 - прогнозируют три и более обострений в год.To exacerbation. = 5.27-0.029⋅OFV1-0.111⋅T, where K exacerbation is the coefficient of the frequency of exacerbations of COPD; FEV1 is the volume of a fixed expiration in the first second, T is the level of testosterone in the blood. If the value of Cobostre is less than 2.065, no more than two exacerbations per year are predicted. If the value of Cobostre is equal to or greater than 2.065, three or more exacerbations per year are predicted.
Данный способ имеет ограничение в отношении прогнозирования частоты обострения хронической обструктивной болезни легких у женщин. Также, метод основан на определении двух показателей, принимая во внимание данные о комплексной природе формирования обострений при хронической обструктивной болезни легких, можно предположить, что метод недостаточно информативен. Альтернативным решением может быть использование для прогнозирования частоты обострений ХОБЛ клинических данных пациента в комбинации с данными о составе микробиотического сообщества орофаренгиального мазка пациента.This method has a limitation in predicting the frequency of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in women. Also, the method is based on the determination of two indicators, taking into account data on the complex nature of the formation of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease, it can be assumed that the method is not informative enough. An alternative solution may be to use the clinical data of the patient in combination with the data on the composition of the microbiotic community of the patient’s oropharyngeal smear to predict the frequency of exacerbations of COPD.
Новый технический результат - повышение точности, информативности и чувствительности способа.A new technical result is an increase in the accuracy, information content and sensitivity of the method.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования частоты обострений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), путем исследования пациента, проводят стандартный тест с 6-минутной ходьбой с оценкой расстояния, пройденного пациентом за 6 минут, проводят оценку пациента по шкале влияния, шкале симптомов, шкале активности, рассчитывают количество выкуриваемых пачек сигарет в год, оценивают, является ли пациент курящим на момент проведения обследования, осуществляют забор биоматериала с задней стенки глотки методом орофарингеальных мазков с последующим выделением ДНК и с использованием секвенирования по V3-V4 участкам бактериального гена 16S рРНК определяют количество операционных таксономических единиц, относящихся к семейству Propionibacteriaceae, семейству Acidaminobacteraceae, роду Bradyrhizobium, роду Treponema, роду Ruminococcus, виду Rothia mucilaginosa, виду Brevundimonas diminuta, виду Pseudomonas viridiflava, виду Acinetobacter schindleri, виду Sphingopyxis alaskensis, рассчитывают Y по формуле:To achieve a new technical result in a method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), by examining a patient, a standard test is performed with a 6-minute walk with an estimate of the distance traveled by the patient in 6 minutes, the patient is assessed on the influence scale, symptom scale , on an activity scale, calculate the number of cigarette packs smoked per year, evaluate whether the patient is a smoker at the time of the examination, take biomaterial from the back of the throat by the method of oropharyngeal smears followed by DNA extraction and sequencing using V3-V4 sections of the bacterial 16S rRNA gene, the number of operational taxonomic units belonging to the Propionibacteriaceae family, the Acidaminobacteraceae family, the genus Bradyrhizobium, the genus Treponema, the species Ruminocinumacucus, the genus Ruminocinamuccus genus Ruminocinacucus , species Pseudomonas viridiflava, species Acinetobacter schindleri, species Sphingopyxis alaskensis, Y is calculated by the formula:
гдеWhere
e - экспонента;e is the exponent;
z=-3.2422224+0.2333078*Propionibacteriaceae-0.7650641*[Acidaminobacteraceae]+0.0530232*Bradyrhizobium+0.0017035*Treponema-0.0477756*[Ruminococcus]+0.0003007*R.mucilaginosa-0.1420281*B.diminuta-0.3395938*P.viridiflava-0.1749118*A.schindleri+0.2674346*S.alaskensis+0.0315489*ШВ+0.9829357*MMRC-0.0071466*Путь+0.06892*ШС-0.0162797*Пачка/лет-0.0162143*ША+0.7083252*Курение,z = -3.2422224 + 0.2333078 * Propionibacteriaceae-0.7650641 * [Acidaminobacteraceae] + 0.0530232 * Bradyrhizobium + 0.0017035 * Treponema-0.0477756 * [Ruminococcus] + 0.0003007 * R.mucinaginosa-0.1420281 * vid39d39id .schindleri + 0.2674346 * S.alaskensis + 0.0315489 * ШВ + 0.9829357 * MMRC-0.0071466 * Way + 0.06892 * ШС-0.0162797 * Member / year-0.0162143 * ША + 0.7083252 * Smoking,
гдеWhere
Propionibacteriaceae - количество операционных единиц семейства Propionibacteriaceae;Propionibacteriaceae - the number of operating units of the Propionibacteriaceae family;
[Acidaminobacteraceae] - количество операционных единиц семейства Acidaminobacteraceae;[Acidaminobacteraceae] - the number of operating units of the Acidaminobacteraceae family;
Bradyrhizobium - количество операционных единиц рода Bradyrhizobium;Bradyrhizobium - the number of operating units of the genus Bradyrhizobium;
Treponema - количество операционных единиц рода Treponema;Treponema - the number of operating units of the genus Treponema;
[Ruminococcus] - количество операционных единиц рода Ruminococcus;[Ruminococcus] - the number of operating units of the genus Ruminococcus;
R.mucilaginosa - количество операционных единиц вида Rothia mucilaginosa;R.mucilaginosa - the number of operating units of the species Rothia mucilaginosa;
В.diminuta - количество операционных единиц вида Brevundimonas diminuta;B.diminuta - the number of operating units of the form Brevundimonas diminuta;
P.viridiflava - количество операционных единиц вида Pseudomonas viridiflava;P.viridiflava - the number of operating units of the form Pseudomonas viridiflava;
A.schindleri - количество операционных единиц вида Acinetobacter schindleri;A.schindleri - the number of operating units of the Acinetobacter schindleri type;
S.alaskensis - количество операционных единиц вида Sphingopyxis alaskensis;S.alaskensis - the number of operating units of the species Sphingopyxis alaskensis;
ШВ - шкала влияния, значение, достигнутое пациентом по шкале влияния (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ШВ - influence scale, the value achieved by the patient on the influence scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
MMRC - выраженность одышки у пациентов с ХОБЛ по шкале MMRC, выражается в баллах от 0 до 4. где «0» наименьшая степень выраженности одышки, «4» - наибольшая степень выраженности одышки;MMRC - the severity of shortness of breath in patients with COPD according to the MMRC scale, expressed in scores from 0 to 4. where “0” is the lowest severity of dyspnea, “4” is the highest severity of dyspnea;
Путь - пройденное пациентом расстояние (м) за 6 минут в стандартном тесте с 6-минутной ходьбой;Path - the distance traveled by the patient (m) in 6 minutes in the standard test with a 6-minute walk;
ШС - значение, достигнутое пациентом по шкале симптомов (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;AL is the value achieved by the patient on the symptom scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases at St. George's Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Пачка/лет - значение, рассчитываемое по формуле: количество выкуриваемых сигарет в день × длительность курения (годы)) / 20;Pack / years - the value calculated by the formula: the number of cigarettes smoked per day × duration of smoking (years)) / 20;
ША - значение, достигнутое пациентом по шкале активности (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ША - the value achieved by the patient on the activity scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Курение - факт курения на настоящий момент, Нет=0, Да=1;Smoking - the fact of smoking at the moment, No = 0, Yes = 1;
далее, результат, полученный по формуле округляют до второго знака после запятой и помножают на сто для получения балла по сто-бальной шкале и при значении Y менее 38, прогнозируют не более одного обострения в год, не требующего госпитализации, а при значении Y равном 38 баллов и выше, прогнозируют два и более обострений в год.further, the result obtained by the formula is rounded to the second decimal place and multiplied by one hundred to get a point on a one-point scale and with a Y value of less than 38, no more than one exacerbation per year is required that does not require hospitalization, and with a Y value of 38 points and above, predict two or more exacerbations per year.
В научно-технической литературе отсутствуют данные об исследованиях, в результате которых был бы предложен способ прогнозирования частоты обострений при ХОБЛ, учитывающий микробиотический состав ротоглотки. Кроме того, не обнаружено способа, характеризующегося идентичной совокупностью существенных признаков: включающих: стандартный тест с 6-минутной ходьбой с оценкой расстояния, пройденного пациентом за 6 минут, оценка пациента по шкале влияния, шкале симптомов, шкале активности, количество выкуриваемых пачек сигарет в год, факт курения пациента на момент проведения обследования. Таким образом, изобретение соответствует критерию «новизна» и «существенные отличия».In the scientific and technical literature there are no data on studies, as a result of which a method for predicting the frequency of exacerbations in COPD would be proposed, taking into account the microbiotic composition of the oropharynx. In addition, no method was found that is characterized by an identical set of essential features: including: a standard test with 6 minutes of walking with an estimate of the distance traveled by the patient in 6 minutes, a patient's rating on the influence scale, symptom scale, activity scale, the number of cigarettes smoked per year , the fact of smoking of the patient at the time of the examination. Thus, the invention meets the criterion of "novelty" and "significant differences".
Способ апробирован в клинических условиях, таким образом, соответствует критерию «промышленная применимость».The method has been tested in clinical conditions, thus meeting the criterion of "industrial applicability".
Способ осуществляют следующим образом:The method is as follows:
Обследованию подлежат лица, которым впервые был поставлен диагноз ХОБЛ, также лица, имеющие определенный стаж болезни.The examination is subject to persons who were first diagnosed with COPD, as well as persons with a certain length of illness.
У пациентов собирают анамнестические данные и измеряют следующие показатели согласно «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, 2015» [9]:Anamnestic data are collected from patients and the following indicators are measured according to the “Global strategy for the diagnosis, treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2015” [9]:
- Шкала влияния;- Scale of influence;
- Шкала активности;- Activity scale;
- Шкала симптомов;- Scale of symptoms;
- Дневные симптомы;- Daytime symptoms;
- MMRC;- MMRC;
- Тест 6 минутной ходьбы;- Test 6 minute walk;
- Стаж курения (пачка/лет);- smoking experience (pack / years);
- Факт курения на настоящий момент;- The fact of smoking at the moment;
- Число обострений ХОБЛ за год.- The number of exacerbations of COPD per year.
У больного ХОБЛ получают орофаренгиальный мазок, из полученного биоматериала проводят выделение микробной ДНК. Проводят подготовку библиотек и ампликонное секвенирование маркерного вариабельного участка V3-V4 бактериальных генов 16S рРНК, определяют количество операционных таксономических единиц, относящихся к семейству Propionibacteriaceae, семейству Acidaminobacteraceae, роду Bradyrhizobium, роду Treponema, роду Ruminococcus, виду Rothia mucilaginosa, виду Brevundimonas diminuta, виду Pseudomonas viridiflava, виду Acinetobacter schindleri, виду Sphingopyxis alaskensis. Полученные данные представляют собой количественные переменные в формуле для расчета баллов прогноза частоты обострений. Результат, полученный по формуле округляют до второго знака после запятой и помножается на сто для получения балла по сто-бальной шкале. Если значение Y, полученное путем расчета формулы, менее 38, то у больного ХОБЛ прогнозируют не более одного обострения в год, не требующего госпитализации. Если больной в результате расчета получает 38 баллов и выше, то прогнозируют два и более обострений в год.An oropharyngial smear is obtained from a patient with COPD, microbial DNA is extracted from the obtained biomaterial. Carry out the preparation of libraries and amplicon sequencing of the marker variable region V3-V4 bacterial genes 16S rRNA quantify operational taxonomic units, belonging to the family Propionibacteriaceae, family Acidaminobacteraceae, genus Bradyrhizobium, Treponema genus, Ruminococcus genus, since Rothia mucilaginosa, since Brevundimonas diminuta, since Pseudomonas viridiflava, species Acinetobacter schindleri, species Sphingopyxis alaskensis. The data obtained are quantitative variables in the formula for calculating prediction points for the frequency of exacerbations. The result obtained by the formula is rounded to the second decimal place and multiplied by one hundred to get a point on a one-point scale. If the Y value obtained by calculating the formula is less than 38, then a patient with COPD is predicted to have no more than one exacerbation per year that does not require hospitalization. If the patient receives 38 points or more as a result of the calculation, then two or more exacerbations per year are predicted.
Рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:Calculate the value of the regression equation Y by the formula:
гдеWhere
е - экспонента,e is the exponent
z=-3.2422224+0.2333078*Propionibacteriaceae-0.7650641*[Acidaminobacteraceae]+0.0530232*Bradyrhizobium+0.0017035*Treponema-0.0477756*[Ruminococcus]+0.0003007*R.mucilaginosa-0.1420281*B.diminuta-0.3395938*P.viridiflava-0.1749118*A.schindleri+0.2674346*S.alaskensis+0.0315489*ШВ+0.9829357*MMRC-0.0071466*Путь+0.06892*ШС-0.0162797*Пачка/лет-0.0162143*ША+0.7083252*Курениеz = -3.2422224 + 0.2333078 * Propionibacteriaceae-0.7650641 * [Acidaminobacteraceae] + 0.0530232 * Bradyrhizobium + 0.0017035 * Treponema-0.0477756 * [Ruminococcus] + 0.0003007 * R.mucinaginosa-0.1420281 * vid39d39id .schindleri + 0.2674346 * S.alaskensis + 0.0315489 * ШВ + 0.9829357 * MMRC-0.0071466 * Way + 0.06892 * ШС-0.0162797 * Pack / year-0.0162143 * ША + 0.7083252 * Smoking
гдеWhere
Propionibacteriaceae - количество операционных единиц семейства Propionibacteriaceae;Propionibacteriaceae - the number of operating units of the Propionibacteriaceae family;
[Acidaminobacteraceae] - количество операционных единиц семейства Acidaminobacteraceae;[Acidaminobacteraceae] - the number of operating units of the Acidaminobacteraceae family;
Bradyrhizobium - количество операционных единиц рода Bradyrhizobium;Bradyrhizobium - the number of operating units of the genus Bradyrhizobium;
Treponema - количество операционных единиц рода Treponema;Treponema - the number of operating units of the genus Treponema;
[Ruminococcus] - количество операционных единиц рода Ruminococcus;[Ruminococcus] - the number of operating units of the genus Ruminococcus;
R.mucilaginosa - количество операционных единиц вида Rothia mucilaginosa;R.mucilaginosa - the number of operating units of the species Rothia mucilaginosa;
В.diminuta - количество операционных единиц вида Brevundimonas diminuta;B.diminuta - the number of operating units of the form Brevundimonas diminuta;
P.viridiflava - количество операционных единиц вида Pseudomonas viridiflava;P.viridiflava - the number of operating units of the form Pseudomonas viridiflava;
A.schindleri - количество операционных единиц вида Acinetobacter schindleri;A.schindleri - the number of operating units of the Acinetobacter schindleri type;
S.alaskensis - количество операционных единиц вида Sphingopyxis alaskensis;S.alaskensis - the number of operating units of the species Sphingopyxis alaskensis;
ШВ - шкала влияния, значение, достигнутое пациентом по шкале влияния (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ШВ - influence scale, the value achieved by the patient on the influence scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
MMRC - Выраженность одышки у пациентов с ХОБЛ по шкале MMRC, выражается в баллах от 0 до 4. Где «0» наименьшая степень выраженности одышки, «4» - наибольшая степень выраженности одышки;MMRC - The severity of dyspnea in patients with COPD according to the MMRC scale, is expressed in scores from 0 to 4. Where "0" is the lowest severity of dyspnea, "4" is the highest severity of dyspnea;
Путь - пройденное пациентом расстояние (м) за 6 минут в стандартном тесте с 6-минутной ходьбой;Path - the distance traveled by the patient (m) in 6 minutes in the standard test with a 6-minute walk;
ШС - значение, достигнутое пациентом по шкале симптомов (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;AL is the value achieved by the patient on the symptom scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases at St. George's Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Пачка/лет - значение, рассчитываемое по формуле: количество выкуриваемых сигарет в день × длительность курения (годы)) / 20;Pack / years - the value calculated by the formula: the number of cigarettes smoked per day × duration of smoking (years)) / 20;
ША - значение, достигнутое пациентом по шкале активности (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ША - the value achieved by the patient on the activity scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Курение - Факт курения на настоящий момент, Нет=0, Да=1. Далее, результат, полученный по формуле округляют до второго знака после запятой и помножают на сто для получения балла по сто-бальной шкале и при значении Y менее 38, прогнозируют не более одного обострения в год, не требующего госпитализации, а при значении Y равном 38 баллов и выше, прогнозируют два и более обострений в год.Smoking - The fact of smoking at the moment, No = 0, Yes = 1. Further, the result obtained by the formula is rounded to the second decimal place and multiplied by one hundred to get a point on a one-point scale and with a Y value of less than 38, no more than one exacerbation per year is required that does not require hospitalization, and with a Y value of 38 points and above, predict two or more exacerbations per year.
Разработку предлагаемого способа прогноза частоты обострений ХОБЛ с помощью уравнения логистической регрессии (формулы), основанной на совокупности данных анмнеза, клинико-функциональных факторов, идентификации количественного и видового состава микробиома орофарингеальных мазков методом секвенирования по V3-V4 участкам бактериального гена 16S рРНК, предваряла следующая экспериментальная работа и клинические исследования.The development of the proposed method for predicting the frequency of COPD exacerbations using the logistic regression equation (formula) based on a combination of medical history data, clinical and functional factors, identification of the quantitative and specific composition of the microbiome of oropharyngeal smears by sequencing of V3-V4 sections of the 16S rRNA bacterial gene was preceded by the following experimental work and clinical research.
Было спланировано и выполнено одномоментное сравнительное клиническое исследование. Было обследовано 500 пациентов, страдающих ХОБЛ I-IV стадий по GOLD, групп риска A-D. Больные ХОБЛ включались в исследование в соответствии со следующими критериями:A one-stage comparative clinical study was planned and performed. We examined 500 patients suffering from stage I-IV COPD by GOLD, risk groups A-D. COPD patients were included in the study in accordance with the following criteria:
Критерии включения:Inclusion Criteria:
1) Мужчины и женщины в возрасте от 35 до 70 лет.1) Men and women aged 35 to 70 years.
2) Пациенты, курящие в настоящий момент, или бывшие курильщики с индексом курения более 10 пачка/лет.2) Patients currently smokers or former smokers with a smoking index of more than 10 packs / year.
3) Получение от пациента до участия в исследовании письменного информированного согласия, подписанного с указанием даты.3) Obtaining from the patient prior to participation in the study a written informed consent signed with the date.
4) Документально подтвержденный клинический диагноз хронической обструктивной болезни легких длительностью как минимум 12 месяцев перед началом исследования (к ИРК пациента должна быть приложена ксерокопия из амбулаторной карты датированная и подписанная исследователем).4) A documented clinical diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease lasting at least 12 months before the start of the study (a photocopy of an outpatient card dated and signed by the researcher must be attached to the patient's KFM).
5) Диагноз ХОБЛ I-IV стадии, установленный на основании симптомов и данных спирометрии, согласно классификации GOLD 2008.5) The diagnosis of COPD stage I-IV, based on symptoms and spirometry data, according to the GOLD 2008 classification.
6) Пациенты, имеющие по результатам исследования функции внешнего дыхания постбронходилатационные ОФВ1/ФЖЕЛ <70%. Пациенты с ХОБЛ I стадии - ОФВ1 >80% от должного, с ХОБЛ II стадии - ОФВ1 ≤80-50% от должного, пациенты с ХОБЛ III стадии - ОФВ1 ≤50-30% от должного, пациенты с ХОБЛ IV стадии - ОФВ1 ≤30% от должного.6) Patients having, according to the results of the study of the function of external respiration, postbronchodilation FEV1 / FVC <70%. Patients with stage I COPD - FEV1> 80% of due, with stage II COPD - FEV1 ≤80-50% of what should be, patients with stage III COPD - FEV1 ≤50-30% of what should be, patients with stage IV COPD - FEV1 ≤ 30% of due.
7) Стабильное течение заболевания (отсутствие обострений на протяжении не менее 4 недель до включения в исследование).7) A stable course of the disease (no exacerbations for at least 4 weeks before inclusion in the study).
Критерии исключения:Exclusion Criteria:
1) Отсутствие информированного согласия.1) Lack of informed consent.
2) Признаки респираторной инфекции на момент включения больного в исследовании.2) Signs of a respiratory infection at the time the patient was included in the study.
3) Женщины в состоянии беременности и лактации.3) Women in pregnancy and lactation.
4) Наличие любого онкологического заболевания.4) The presence of any cancer.
5) Больные другими заболеваниями бронхо-легочной системы: бронхэктатическая болезнь, буллезная эмфизема легких, кисты легких, асбестоз, резекция части легкого или трансплантация (по данным анамнеза).5) Patients with other diseases of the broncho-pulmonary system: bronchiectatic disease, pulmonary pulmonary emphysema, lung cysts, asbestosis, resection of a part of the lung or transplantation (according to the anamnesis).
6) Больные с тяжелой сопутствующей патологией в стадии декомпенсации, которая, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования.6) Patients with severe concomitant pathology in the stage of decompensation, which, according to the researcher, may affect the results of the study.
7) Гельминтная инвазия (по данным анамнеза).7) Helminthic invasion (according to the anamnesis).
8) Алкоголизм и наркомания, токсикомания.8) Alcoholism and drug addiction, substance abuse.
9) Психические расстройства, тяжелые поражения органов ЦНС в стадии декомпенсации (по данным анамнеза).9) Mental disorders, severe damage to the central nervous system in the stage of decompensation (according to the anamnesis).
10) Потенциальная опасность от проведения функциональных тестов и инструментального обследования (по мнению врача исследователя).10) The potential danger from conducting functional tests and instrumental examination (according to the researcher’s doctor).
11) Неспособность больного следовать устным и письменным инструкциям.11) The patient's inability to follow oral and written instructions.
12) Наличие симптомов кишечных расстройств на момент Визита 1.12) The presence of symptoms of intestinal disorders at the time of
13) Применение нестероидных противовоспалительных средств в течение 3 месяцев до забора образцов.13) The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs for 3 months before sampling.
14) Курсы антибактериальной терапии любой длительности в течение последних 4 недель до момента включения.14) Antibacterial therapy courses of any duration during the last 4 weeks prior to inclusion.
15) Известные клинические/лабораторные/анамнестические данные о наличии «хронических аллергических ринита, синуситов, дерматитов», которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования.15) Known clinical / laboratory / medical history of the presence of "chronic allergic rhinitis, sinusitis, dermatitis", which may affect the interpretation of the results of the study.
16) Отказ пациента от участия в исследовании.16) Patient refusal to participate in the study.
В рамках исследования проведен 1 визит, включающий оценку соответствия пациента критериям включения/исключения, подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании; сбор демографических данных; сбор анамнестических данных; заполнение вопросников; объективное обследование; оценку функции внешнего дыхания (спирометрия с проведением пробы на обратимость бронхообструкции); проведение теста с 6-минутной ходьбой; взятие орофаренгиального мазка для выделения микробной ДНК.As part of the study, 1 visit was conducted, including an assessment of the patient's compliance with the inclusion / exclusion criteria, signing of the patient's informed consent to participate in the study; demographic data collection; collection of medical history data; filling out questionnaires; objective examination; assessment of the function of external respiration (spirometry with a test for reversibility of bronchial obstruction); conducting a test with a 6-minute walk; taking an oropharyngial smear to isolate microbial DNA.
При сборе особенностей течения болезни учитывали: стаж течения ХОБЛ, регулярную терапию, наличие осложнений и количество эпизодов обострения, и их лечение. Пациентам предлагалось заполнить вопросники «mMRC», «САТ-тест» и «Госпиталя святого Георгия», анкету по питанию.When collecting the features of the course of the disease, we took into account: the history of COPD, regular therapy, the presence of complications and the number of episodes of exacerbation, and their treatment. Patients were asked to complete the questionnaires “mMRC”, “CAT-test” and “Hospital of St. George”, a questionnaire on nutrition.
В исследование включили 500 пациентов, страдающих ХОБЛ, в возрасте от 35 до 70 лет, средний возраст 61,02±8,4 года (81,7% мужчин, 18,3% женщин). Длительность заболевания от 12 до 317 месяцев, средняя длительность заболевания составила 44,8±41,44 месяца (3,7 лет). По степени тяжести ограничения воздушного потока согласно классификации, GOLD 2014 года, больных ХОБЛ распределили следующим образом: I степень (GOLD I) имела место у 4% пациентов (60,6±12,8 лет), II степень (GOLD II) имела место у 36% пациентов (59,5±8,43 лет), III степень (GOLD III) - у 40% (62,6±7,62 лет) и IV степень (GOLD IV) - у 20% (60,8±8,46 лет). Забор биоматериала из ротоглотки на идентификацию микробиоты осуществляли у всех пациентов, включенных в исследование.The study included 500 patients suffering from COPD, aged 35 to 70 years, average age 61.02 ± 8.4 years (81.7% of men, 18.3% of women). The disease duration was from 12 to 317 months, the average disease duration was 44.8 ± 41.44 months (3.7 years). According to the severity of airflow restrictions according to the 2014 GOLD classification, COPD patients were divided as follows: I degree (GOLD I) occurred in 4% of patients (60.6 ± 12.8 years), II degree (GOLD II) took place in 36% of patients (59.5 ± 8.43 years), grade III (GOLD III) - in 40% (62.6 ± 7.62 years) and grade IV (GOLD IV) - in 20% (60.8 ± 8.46 years). Oral oropharynx biomaterial was taken for identification of microbiota in all patients included in the study.
Выделение ДНК из орофаренгиального мазка проводили в соответствии с описанной методикой [10]. Подготовка библиотек и ампликонное секвенирование маркерного вариабельного участка V3-V4 бактериальных генов 16S рРНК проводили на приборе MiSeq (Illumina) согласно стандартному протоколу производителя [11]. Данные о представленности микроорганизмов орофаренгиальных мазков у больных ХОБЛ были исследованы с помощью пакета metagenomeSeq статистического языка программирования R. Операционные таксономические единицы были сгруппированы по таксономическим уровням командой aggTax. Далее, были удалены все операционные таксономические единицы, встречавшиеся менее чем в 20% образцов, после чего данные были нормализованы по моде с использованием команд cumNormStat и cumNorm. После нормализации, различия между группами на различных таксономических уровнях были получены алгоритмом fitZig (таблица 1, 2, 3). Клинические параметры, которые были использованы для построения прогностической модели: результаты стандартного теста с 6-минутной ходьбой, баллы, полученные в ходе оценки пациента по шкале влияния, шкале симптомов, шкале активности, количество выкуриваемых пачек сигарет в год, факт курения на настоящий момент. Таким образом, биомаркерами для прогнозирования частоты обострений ХОБЛ стали результаты клинического обследования и количественная представленность микроорганизмов. Верификация найденых биомаркеров частых обострений ХОБЛ в статистической модели с использованием анализа multiROC-кривых.Isolation of DNA from an oropharyngeal smear was performed in accordance with the described procedure [10]. Library preparation and amplicon sequencing of the marker variable region of the V3-V4 bacterial 16S rRNA genes was performed on a MiSeq instrument (Illumina) according to the standard manufacturer's protocol [11]. Data on the representation of microorganisms of oropharyngeal smears in patients with COPD were studied using the metagenomeSeq package of the statistical programming language R. Operational taxonomic units were grouped by taxonomic level using the aggTax team. Further, all operational taxonomic units found in less than 20% of the samples were deleted, after which the data was normalized by mode using the cumNormStat and cumNorm commands. After normalization, differences between groups at different taxonomic levels were obtained by fitZig algorithm (table 1, 2, 3). Clinical parameters that were used to build the prognostic model: results of a standard test with 6-minute walk, points obtained during the patient’s assessment on the influence scale, symptom scale, activity scale, the number of cigarette packs smoked per year, the fact of smoking at the moment. Thus, the results of clinical examination and the quantitative representation of microorganisms became biomarkers for predicting the frequency of exacerbations of COPD. Verification of the found biomarkers of frequent exacerbations of COPD in a statistical model using the analysis of multiROC curves.
MultiROC-анализ проведен с использованием пакета Epi версии 1.1.71 статистического языка программирования R. В качестве классифицирующих факторов использовали значения представленности полученных ранее маркерных бактериальных таксонов, а также клиническую информацию о пациентах. Для всех факторов был проведен отбор и построена модель с максимально высокими показателями AUC и чувствительности, и специфичности. Наиболее качественная модель имела следующие показатели: чувствительность - 82,6%, специфичность 80,7% и AUC 0,867 при дискриминирующем значении 0,382 (Фиг. 1), что соответствовало хорошему качеству модели.MultiROC analysis was carried out using the Epi package version 1.1.71 of the statistical programming language R. The classification values of the previously obtained marker bacterial taxa as well as clinical information about patients were used as classification factors. For all factors, a selection was made and a model was constructed with the highest possible AUC and sensitivity and specificity. The highest quality model had the following indicators: sensitivity - 82.6%, specificity 80.7% and AUC 0.867 with a discriminating value of 0.382 (Fig. 1), which corresponded to a good quality model.
Регрессионный анализ представляет собой метод статистического исследования, который заключается в построении математической зависимости одной исследуемой переменной от одной или нескольких независимых переменных. При верно построенной модели, на основе значений независимой переменной или переменных можно с определенной точность предсказать значение зависимой переменной. К достоинствам регрессии также можно отнести простоту вычисления и аппроксимации коэффициентов, хорошую изученность данной статистической модели, быструю обучаемость. В медицине для построения классифицирующих моделей чаще всего используется не классическая регрессия, а ее модификация - логистическая регрессия, поскольку зависимая переменная зачастую принимает только два значения, например, «болен-здоров». Логистическая регрессия основывается на предположении о том, что исследуемая булевая зависимая переменная на самом деле имеет какое-то количественное значение, при этом определенный диапазон этих значений больше соответствует нулевому состоянию, например, «здоров», а другой диапазон - состоянию «болен». Для перекодирования результата регрессионного уравнения и получения значений зависимой переменной, результат подставляют в сигмоидную функцию. Данная функция на всем своем протяжении имеет положительные значения зависимой переменной, варьирующие от 0 до 1. В зависимости от того, к 0 или единице ближе результат уравнения после его подстановки в сигмоидную функцию определяют, в какую из групп классифицируется человек. Чаще всего, при значениях 0,5 и выше (т.е. при вероятности больше 50%) человека относят в группу 1 («больные»), при значениях ниже чем 0,5 человека относят к группе больных. Значения результата логистического уравнения можно достаточно просто ранжировать от 1 до 100 (округлив до второго знака после запятой и помножив на сто), и таким образом получить требуемую сто-балльную шкалу.Regression analysis is a statistical research method, which consists in constructing a mathematical dependence of one variable under study on one or more independent variables. With a correctly constructed model, based on the values of an independent variable or variables, it is possible to predict the value of the dependent variable with a certain accuracy. The advantages of regression can also be attributed to the simplicity of calculating and approximating the coefficients, good knowledge of this statistical model, and quick learning. In medicine, to construct classification models, it is most often not classical regression that is used, but its modification - logistic regression, since the dependent variable often takes only two values, for example, “sick and healthy”. Logistic regression is based on the assumption that the studied Boolean dependent variable actually has some kind of quantitative value, while a certain range of these values corresponds more to the zero state, for example, “healthy”, and the other range to the “sick” state. To transcode the result of the regression equation and obtain the values of the dependent variable, the result is substituted into a sigmoid function. This function, over its entire length, has positive values of the dependent variable, ranging from 0 to 1. Depending on whether the result of the equation is closer to 0 or unity, after its substitution into the sigmoid function, it is determined which group the person is classified into. Most often, at values of 0.5 and higher (ie, with a probability of more than 50%), a person is assigned to group 1 (“patients”), with values lower than 0.5, people are assigned to the group of patients. The values of the result of the logistic equation can simply be ranked from 1 to 100 (rounding to the second decimal place and multiplying by one hundred), and thus obtain the required one-hundred-point scale.
Уравнение логистической регрессии, использованное в анализе, имеет следующий вид:The logistic regression equation used in the analysis has the following form:
гдеWhere
е - экспонента,e is the exponent
z=-3.2422224+0.2333078*Propionibacteriaceae-0.7650641*[Acidaminobacteraceae]+0.0530232*Bradyrhizobium+0.0017035*Treponema-0.0477756*[Ruminococcus]+0.0003007*R.mucilaginosa-0.1420281*B.diminuta-0.3395938*P.viridiflava-0.1749118*A.schindleri+0.2674346*S.alaskensis+0.0315489*ШВ+0.9829357*MMRC-0.0071466*Путь+0.06892*ШС-0.0162797*Пачка/лет-0.0162143*ША+0.7083252*Курениеz = -3.2422224 + 0.2333078 * Propionibacteriaceae-0.7650641 * [Acidaminobacteraceae] + 0.0530232 * Bradyrhizobium + 0.0017035 * Treponema-0.0477756 * [Ruminococcus] + 0.0003007 * R.mucinaginosa-0.1420281 * vid39d39id .schindleri + 0.2674346 * S.alaskensis + 0.0315489 * ШВ + 0.9829357 * MMRC-0.0071466 * Way + 0.06892 * ШС-0.0162797 * Pack / year-0.0162143 * ША + 0.7083252 * Smoking
гдеWhere
Propionibacteriaceae - количество операционных единиц семейства Propionibacteriaceae;Propionibacteriaceae - the number of operating units of the Propionibacteriaceae family;
[Acidaminobacteraceae] - количество операционных единиц семейства Acidaminobacteraceae;[Acidaminobacteraceae] - the number of operating units of the Acidaminobacteraceae family;
Bradyrhizobium - количество операционных единиц рода Bradyrhizobium;Bradyrhizobium - the number of operating units of the genus Bradyrhizobium;
Treponema - количество операционных единиц рода Treponema;Treponema - the number of operating units of the genus Treponema;
[Ruminococcus] - количество операционных единиц рода Ruminococcus;[Ruminococcus] - the number of operating units of the genus Ruminococcus;
R.mucilaginosa - количество операционных единиц вида Rothia mucilaginosa;R.mucilaginosa - the number of operating units of the species Rothia mucilaginosa;
В.diminuta - количество операционных единиц вида Brevundimonas diminuta;B.diminuta - the number of operating units of the form Brevundimonas diminuta;
P.viridiflava - количество операционных единиц вида Pseudomonas viridiflava;P.viridiflava - the number of operating units of the form Pseudomonas viridiflava;
A.schindleri - количество операционных единиц вида Acinetobacter schindleri;A.schindleri - the number of operating units of the Acinetobacter schindleri type;
S.alaskensis - количество операционных единиц вида Sphingopyxis alaskensis;S.alaskensis - the number of operating units of the species Sphingopyxis alaskensis;
ШВ - шкала влияния, значение, достигнутое пациентом по шкале влияния (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ШВ - influence scale, the value achieved by the patient on the influence scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
MMRC - Выраженность одышки у пациентов с ХОБЛ по шкале MMRC, выражается в баллах от 0 до 4. Где «0» наименьшая степень выраженности одышки, «4» - наибольшая степень выраженности одышки;MMRC - The severity of dyspnea in patients with COPD according to the MMRC scale, is expressed in scores from 0 to 4. Where "0" is the lowest severity of dyspnea, "4" is the highest severity of dyspnea;
Путь - пройденное пациентом расстояние (м) за 6 минут в стандартном тесте с 6-минутной ходьбой;Path - the distance traveled by the patient (m) in 6 minutes in the standard test with a 6-minute walk;
ШС - значение, достигнутое пациентом по шкале симптомов (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;AL is the value achieved by the patient on the symptom scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases at St. George's Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Пачка/лет - значение, рассчитываемое по формуле: количество выкуриваемых сигарет в день × длительность курения (годы)) / 20;Pack / years - the value calculated by the formula: the number of cigarettes smoked per day × duration of smoking (years)) / 20;
ША - значение, достигнутое пациентом по шкале активности (результат вопросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия SGRQ (2009)), значение от 0-100;ША - the value achieved by the patient on the activity scale (the result of the questionnaire for patients with respiratory diseases of the St. George Hospital SGRQ (2009)), a value from 0-100;
Курение - Факт курения на настоящий момент, Нет=0, Да=1.Smoking - The fact of smoking at the moment, No = 0, Yes = 1.
Полученные в ходе исследования данные о количественной представленности определенных таксономических единиц, а также клинические данные пациента представляют собой количественные переменные в формуле для расчета баллов прогноза частоты обострений. Результат, полученный по формуле округляют до второго знака после запятой и помножаюся на сто для получения балла по сто-бальной шкале. Если значение Y, полученное путем расчета формулы, составляет менее 38 баллов, то у больного ХОБЛ прогнозируют не более одного обострения в год, не требующего госпитализации, если значение Y составляет 38 баллов и выше, то прогнозируют два и более обострений в год.The data obtained during the study on the quantitative representation of certain taxonomic units, as well as the clinical data of the patient, are quantitative variables in the formula for calculating the points of prediction of the frequency of exacerbations. The result obtained by the formula is rounded to the second decimal place and multiplied by one hundred to get a point on a one-point scale. If the Y value obtained by calculating the formula is less than 38 points, then a patient with COPD is predicted to have no more exacerbations per year that does not require hospitalization, if the Y value is 38 points or more, then two or more exacerbations are predicted per year.
Примеры выполнения способаExamples of the method
Пример 1. Больной Ф., 67 лет, диагноз ХОБЛ установлен в 2010 году. Первые симптомы болезни в виде одышки при физической нагрузке появились 9 лет назад, первоначально стадия расценивалась как III (тяжелое течение). С момента начала заболевания в качестве симптоматической терапии получал беродуал Н по 2 дозы 4 раза в сутки. С 2009 года получал тиотропия бромид 18 мкг 1 раз в сутки ингаляционно. В качестве симптоматического средства продолжает использовать беродуал Н в режиме «по требованию». Пациент регулярно наблюдается у пульмонолога. Свое состояние оценивает, как стабильное, однако отмечает нарастание одышки с течением времени.Example 1. Patient F., 67 years old, was diagnosed with COPD in 2010. The first symptoms of the disease in the form of shortness of breath during exercise appeared 9 years ago, initially the stage was regarded as III (severe course). From the moment of the onset of the disease, Berodual H received 2 doses 4 times a day as symptomatic therapy. Since 2009, he received tiotropium bromide 18 mcg once a day by inhalation. Berodual N continues to be used as a symptomatic agent in the “on demand” mode. The patient is regularly observed by a pulmonologist. He assesses his condition as stable, but notes the increase in shortness of breath over time.
В настоящее время пациента беспокоят приступы нарастающей одышки 1-3 раз в день, ночные 1-2 раза в неделю, плохо проходящие после приема 2 доз беродуала; кашель с небольшим количеством трудноотделяемой светлой мокроты; свисты в груди; ограничение физической активности - сложно выйти на улицу за покупками, принять душ, выполнять работу по дому. Провоцирующими факторами являются физическая нагрузка. В течение последних 12 месяцев возникло 2 обострения ХОБЛ, одно из них - I тип по N. Anthonisen, потребовавшее назначения антибактериальной терапии и системных глюкокортикостероидов, другое III тип по N. Anthonisen, потребовавшее назначения системных глюкокортикостероидов.Currently, the patient is concerned about attacks of increasing shortness of breath 1-3 times a day, nightly 1-2 times a week, poorly passing after taking 2 doses of berodual; cough with a small amount of difficult to separate light sputum; whistles in the chest; restriction of physical activity - it is difficult to go out shopping, take a shower, do housework. Provoking factors are physical activity. Over the past 12 months, 2 exacerbations of COPD have arisen, one of them is type I. Anthonisen type I, requiring antibiotic therapy and systemic glucocorticosteroids, the other is type N. N. Anthonisen type III, requiring systemic glucocorticosteroids.
Анамнез жизни.Anamnesis of life.
Пациент рос и развивался соответственно возрасту. Наследственность не отягощена. Пациент курит в настоящее время в течение 50 лет по 1 пачке в сутки (индекс курения - 50 пачка-лет). В 2000 году диагностированы ИБС, стенокрадия напряжения, гипертоническая болезнь, по поводу которых получает кардиомагнил 75 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки в обед, эналаприл 5 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки - утром.The patient grew and developed according to age. Heredity is not burdened. The patient currently smokes for 1 pack per day for 50 years (smoking index - 50 pack-years). In 2000, IHD, tension angina, hypertension were diagnosed, for which she receives cardiomagnyl 75 mg, 1
Объективные данные:Objective data:
Общее состояние удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы чистые, сухие, тургор кожи снижен, гиперемия лица. Носовое дыхание сохранено. Периферические лимфоузлы не изменены. Деформация дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей рук по типу «часовых стекол». Костно-мышечная система без видимых деформаций, движения в суставах в полном объеме. Рост 167 см, вес 65 кг, ИМТ=23.3 кг/м2. До пробы с физической нагрузкой SpO2=98%, после пробы 6-MWD SpO2=975%, длинна пути 6-MWD - 360 м. САТ-тест - 34 балла. Одышка по шкале MMRC - 4 балла. Согласно вопроснику Госпиталя Святого Георгия оценка симптомов - 90,26; оценка активности - 94,09; оценка влияния - 96,17; оценка итога - 94,56. При осмотре грудная клетка бочкообразная, отмечается горизонтальный ход ребер. Частота дыхания составляет 13 в минуту, фаза выдоха удлинена. При пальпации грудной клетки болевые точки отсутствуют. Перкуторный звук - коробочный. Аускультация - жесткое дыхание, местами ослабленное («мозаичное» дыхание), выслушиваются сухие хрипы над задней поверхностью обоих легких при спокойном дыхании. При осмотре области сердца патологические изменения не определяются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Пульс 77 в минуту, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление 134/74 мм. рт.ст. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень +0,5 см от края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферические отеки не выявляются.General condition is satisfactory, clear consciousness. The skin is clean, dry, skin turgor is reduced, facial flushing. Nasal breathing saved. Peripheral lymph nodes are not changed. Deformation of the distal phalanges of the fingers according to the type of “drumsticks” and hand nails according to the type of “watch glasses”. The musculoskeletal system without visible deformities, movement in the joints in full. Height 167 cm, weight 65 kg, BMI = 23.3 kg / m2. Before the test with physical activity SpO2 = 98%, after the test 6-MWD SpO2 = 975%, the length of the 6-MWD path is 360 m. CAT test - 34 points. Dyspnea on the MMRC scale - 4 points. According to the St. George's Hospital questionnaire, symptom score is 90.26; activity rating - 94.09; impact assessment - 96.17; evaluation of the total - 94.56. On examination, the chest is barrel-shaped, a horizontal course of the ribs is noted. The respiratory rate is 13 per minute, the exhalation phase is extended. With palpation of the chest, pain points are absent. Percussion sound - boxed. Auscultation - hard breathing, sometimes weakened ("mosaic" breathing), dry rales are heard over the back surface of both lungs with calm breathing. When examining the area of the heart, pathological changes are not determined. Heart sounds are muffled, the rhythm is correct. Pulse 77 per minute, satisfactory filling and voltage. Blood pressure 134/74 mm. Hg On palpation, the abdomen is soft, painless. Liver +0.5 cm from the edge of the costal arch. The spleen is not enlarged. The symptom of striking is negative on both sides. Peripheral edema is not detected.
Спирография (от 11.10.2014)Spirography (from 11/10/2014)
ФВД: ОФВ1 - 25,97%, ФЖЕЛ - 54,99%, ОФВ1/ФЖЕЛ - 37,4% от должных значений. Постбронходилатационные показатели: ОФВ1 - 28,19%, ФЖЕЛ - 59,85%, ОФВ1/ФЖЕЛ - 36,59%. Заключение: нарушение легочной вентиляции 3 ст. по обструктивному типу. Крайне резкое снижение ЖЕЛ 3 ст. Обратимость бронхиальной обструкции в тесте с сальбутамолом составила 5,48% - 40 мл - отрицательная.FVD: FEV1 - 25.97%, FVC - 54.99%, FV1 / FVC - 37.4% of the proper values. Postbronchodilation parameters: FEV1 - 28.19%, FVC - 59.85%, FV1 / FVC - 36.59%. Conclusion: violation of pulmonary ventilation 3 tbsp. obstructive type. Extremely sharp decrease in VC 3 tbsp. The reversibility of bronchial obstruction in the test with salbutamol was 5.48% - 40 ml - negative.
Клинический диагноз:Clinical diagnosis:
ОсновнойMain
ХОБЛ тип D (выраженные симптомы, высокий риск обострений), GOLD IV. Эмфизематозный фенотип.COPD type D (severe symptoms, high risk of exacerbations), GOLD IV. Emphysematous phenotype.
Сопутствующая патологияConcomitant pathology
ИБС: стенокардия напряжения II ФК, ХСН 1 по NYHA. На фоне гипертонической болезни III стадии, нормотензия, риск 4.CHD: angina pectoris II FC,
Проведено исследование согласно предлагаемому способу. У пациента проведена оценка представленности микробиоты орофарингеальной области согласно приведенной методики, были получены следующие значения представленности маркерных микроорганизмов:A study according to the proposed method. The patient assessed the representation of the microbiota of the oropharyngeal region according to the above methodology, and the following values of the representation of marker microorganisms were obtained:
Propionibacteriaceae 150;Propionibacteriaceae 150;
[Acidaminobacteraceae] 30;[Acidaminobacteraceae] 30;
Bradyrhizobium 11;Bradyrhizobium 11;
Treponema 18;Treponema 18;
[Ruminococcus] 21;[Ruminococcus] 21;
R.mucilaginosa 17;R. mucilaginosa 17;
B.diminuta 20;B.diminuta 20;
P.viridiflava 100;P.viridiflava 100;
A.schindleri 11;A.schindleri 11;
S.alaskensis 80.S.alaskensis 80.
Значения представленности бактерий были подставлены в уравнение для расчета риска обострений:The values of bacteria representation were substituted into the equation for calculating the risk of exacerbations:
z=-3.2422224+0.2333078*150-0.7650641*30+0.0530232*11+0.0017035*18-0.0477756*21+0.0003007*17-0.1420281*20-0.3395938*100-0.1749118*11+0.2674346*80+0.0315489*96.17+0.9829357*4-0.0071466*360+0.06892*90.26-0.0162797*50-0.0162143*94.09+0.7083252*1z = -3.2422224 + 0.2333078 * 150-0.7650641 * 30 + 0.0530232 * 11 + 0.0017035 * 18-0.0477756 * 21 + 0.0003007 * 17-0.1420281 * 20-0.3395938 * 100-0.1749118 * 11 + 0.2674346 * 80 + 0.0315489 * 96.17 + 0.9829357 * 4-0.0071466 * 360 + 0.06892 * 90.26-0.0162797 * 50-0.0162143 * 94.09 + 0.7083252 * 1
z=0.07104373z = 0.07104373
Y=0.5177535Y = 0.5177535
Таким образом, после округления до второго знака после запятой и умножения на 100 был получен итоговый балл равный 52, что говорило о высоком риске развития частых обострений ХОБЛ, что и было подтверждено обострением заболевания, которое потребовало госпитализации и интенсивного лечения.Thus, after rounding to the second decimal place and multiplying by 100, a total score of 52 was obtained, which indicated a high risk of developing frequent exacerbations of COPD, which was confirmed by an exacerbation of the disease, which required hospitalization and intensive treatment.
Для профилактики частых обострений пациенту было рекомендовано:For the prevention of frequent exacerbations, the patient was recommended:
1. Отказ от курения (с возможным применением фармакологических методов);1. Quitting smoking (with the possible use of pharmacological methods);
2. Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции;2. Vaccination against influenza and pneumococcal infection;
3. Базисная терапия:3. Basic therapy:
- флутиказона пропионат/салметерол 25/125 по 2 дозы 2 раза в сутки;- fluticasone propionate / salmeterol 25/125 in 2 doses 2 times a day;
- тиотропия бромид 18 мкг по 1 дозе 1 раз в день;- tiotropium bromide 18 mcg in 1
- беродуал в режиме по требованию;- Berodual in demand mode;
4. Ежедневные прогулки по 30-60 минут;4. Daily walks of 30-60 minutes;
5. Консультация пульмонолога 1 раз в 3 месяца с проведением спирометрии и теста на обратимость бронхиальной обструкции;5. Consultation of a pulmonologist once every 3 months with spirometry and a test for reversibility of bronchial obstruction;
6. Консультация кардиолога и проведение ЭхоКГ 1 раз в год;6. Consultation with a cardiologist and echocardiography once a year;
7. Рентгенография органов грудной клетки 1 раз в год.7. Chest x-ray once a year.
Таким образом, предлагаемый способ, основанный на использовании совокупности клинических данных и идентификации количественного и видового состава микробиома орофарингеальных мазков молекулярно-генетическимим методами (выделение бактериальной ДНК с последующим секвенированием), позволяет прогнозировать частоту обострений при хронической обструктивной болезни легких. Способ характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью (чувствительность - 82,6%, специфичность 80,7%), что делает способ перспективным для широкого применения в клинической практике, поскольку позволяет своевременно назначать более адекватные лечебно-профилактические мероприятия.Thus, the proposed method, based on the use of a combination of clinical data and identification of the quantitative and species composition of the microbiome of oropharyngeal smears by molecular genetic methods (isolation of bacterial DNA followed by sequencing), allows us to predict the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. The method is characterized by high sensitivity and specificity (sensitivity - 82.6%, specificity 80.7%), which makes the method promising for widespread use in clinical practice, since it allows the timely appointment of more appropriate therapeutic and preventive measures.
Источники информации, использованные при составлении описания:Sources of information used in the preparation of the description:
1. Garcia-Aymerich J., Lange P., Benet M., Schnohr P. et al. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary diseases: a population based cohort study. Thorax. 2006; 61(9): 772-7781. Garcia-Aymerich J., Lange P., Benet M., Schnohr P. et al. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary diseases: a population based cohort study. Thorax. 2006; 61 (9): 772-778
2. Barns P.J., Celli B.R. Systemic manifistations and comorbidities of COPD. Eur respire J. 2009; 33: 1165-11852. Barns P.J., Celli B.R. Systemic manifistations and comorbidities of COPD. Eur respire J. 2009; 33: 1165-1185
3. Авдеев C.H. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения. Пульмонология. 2013; 3: 5-183. Avdeev C.H. Chronic obstructive pulmonary disease: exacerbations. Pulmonology. 2013; 3: 5-18
4. Sethi S and Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Nov 27; 359(22):2355-65.4. Sethi S and Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Nov 27; 359 (22): 2355-65.
5. Патент RU №2522678 от 20.07.2014 «Способ прогнозирования тяжести течения хронической обструктивной болезни легких» авторов Огородова Л.М., Федосенко С.В., Селиванова П.А., Кириллова Н.А., Куликов Е.С., Фрейдин М.Б., Кремер Е.А., Иккерт О.П., Салтыкова И.В.5. Patent RU No. 2522678 dated 07/20/2014 “A method for predicting the severity of chronic obstructive pulmonary disease” by authors Ogorodova LM, Fedosenko SV, Selivanova PA, Kirillova NA, Kulikov ES , Freidin M.B., Kremer E.A., Ikkert O.P., Saltykova I.V.
6. Патент RU №2262889 от 27.10.2005 «Способ прогнозирования стабильного течения хронической обструктивной болезни легких» авторов Колосов В.П., Колосов А.В.6. Patent RU No. 2262889 of 10.27.2005 “A method for predicting a stable course of chronic obstructive pulmonary disease” by Kolosov VP, Kolosov AV
7. Патент RU №2370773 опубл. 20.10.2009 «Способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких» авторов Калинина Е.П., Лобанова Е.Г., Иванов Е.М.7. Patent RU No. 2370773 publ. 10.20.2009 "A method for predicting the progression of chronic obstructive pulmonary disease" authors Kalinina EP, Lobanova EG, Ivanov EM
8. Патент RU №2484770 от 20.06.2013 «Способ прогнозирования частоты обострения хронической обструктивной болезни легких» авторов Первеева И.М., Провоторов В.М.8. Patent RU No. 2484770 dated 06/20/2013 "Method for predicting the frequency of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease" authors I. Perveeva, V. Provotorov
9. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 20109. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2010
10. Egshatyan L, Kashtanova D, Popenko A, Tkacheva O, Tyakht A, Alexeev D et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance // Endocr Connect. 2016 Jan; 5(1):1-9. doi: 10.1530/EC-15-0094. Epub 2015 Nov 1010. Egshatyan L, Kashtanova D, Popenko A, Tkacheva O, Tyakht A, Alexeev D et al. Gut microbiota and diet in patients with different glucose tolerance // Endocr Connect. 2016 Jan; 5 (1): 1-9. doi: 10.1530 / EC-15-0094. Epub 2015 Nov 10
11. 16S Metagenomic Sequencing Library Preparation: Preparing 16S Ribosomal RNA Gene Amplicons for the Illumina MiSeq System (электронный доступ: http://web.uri.edu/gsc/files/16s-metagenomic-library-prep-guide-15044223-b.pdf)11.16S Metagenomic Sequencing Library Preparation: Preparing 16S Ribosomal RNA Gene Amplicons for the Illumina MiSeq System (electronic access: http://web.uri.edu/gsc/files/16s-metagenomic-library-prep-guide-15044223-b .pdf)
Приложениеapplication
Таблица 1 - Различия в представленности бактериальных видов в группах с частыми и редкими обострениями ХОБЛ. Представленность бактерий приведена в логарифмическом виде (LogFC), положительные значения свидетельствуют о повышении представленности данного таксона в образцах группы с частыми обострениями, отрицательные значения свидетельствуют о повышении представленности данного таксона в образцах группы с редкими обострениями. Значения р приведены после коррекции по методу Бенджамини-Хохберга.Table 1 - Differences in the representation of bacterial species in groups with frequent and rare exacerbations of COPD. The representation of bacteria is given in a logarithmic form (LogFC), positive values indicate an increase in the representation of this taxon in group samples with frequent exacerbations, negative values indicate an increase in the representation of this taxon in group samples with rare exacerbations. The p values are given after correction according to the Benjamini-Hochberg method.
Таблица 1 - Различия в представленности бактериальных родов в группах с частыми и редкими обострениями ХОБЛ. Представленность бактерий приведена в логарифмическом виде (LogFC), положительные значения свидетельствуют о повышении представленности данного таксона в образцах группы с частыми обострениями, отрицательные значения свидетельствуют о повышении представленности данного таксона в образцах группы с редкими обострениями. Значения р приведены после коррекции по методу Бенджамини-Хохберга.Table 1 - Differences in the representation of bacterial genera in groups with frequent and rare exacerbations of COPD. The representation of bacteria is given in a logarithmic form (LogFC), positive values indicate an increase in the representation of this taxon in group samples with frequent exacerbations, negative values indicate an increase in the representation of this taxon in group samples with rare exacerbations. The p values are given after correction according to the Benjamini-Hochberg method.
Таблица 3 Различия в представленности бактериальных семейств в группах с частыми и редкими обострениями ХОБЛ.Table 3 Differences in the representation of bacterial families in groups with frequent and rare exacerbations of COPD.
Фиг. 1 multiROC кривая с дискриминацией по обострениям. На графике отмечено значение наибольшей чувствительности (Sens) и специфичности (Spec) при использовании данного набора факторов, площадь под ROC-кривой (area under curve) и дискриминирующее значение (lr.eta).FIG. 1 multiROC curve with exacerbation discrimination. The graph shows the value of the highest sensitivity (Sens) and specificity (Spec) when using this set of factors, the area under the ROC curve (area under curve) and the discriminating value (lr.eta).
Таблица 3Table 3
Claims (23)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149982A RU2657788C1 (en) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149982A RU2657788C1 (en) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2657788C1 true RU2657788C1 (en) | 2018-06-15 |
Family
ID=62620190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016149982A RU2657788C1 (en) | 2016-12-19 | 2016-12-19 | Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657788C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2740896C1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-01-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of risk of developing life threatening complications in patients with myocardial infarction with background of chronic obstructive pulmonary disease |
| RU2796612C1 (en) * | 2022-08-22 | 2023-05-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of pulmonary fibrosis development in patients with interstitial lung diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484770C2 (en) * | 2011-08-23 | 2013-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of predicting frequency of exacerbations of chronic obstructive lung disease |
-
2016
- 2016-12-19 RU RU2016149982A patent/RU2657788C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484770C2 (en) * | 2011-08-23 | 2013-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of predicting frequency of exacerbations of chronic obstructive lung disease |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DHAMANE A.D. et al. COPD exacerbation frequency and its association with health care resource utilization and costs // International Journal of COPD. 2015. Vol.10. P.2609-2618. * |
| КОЛОСОВ В.П. и др. Прогнозирование частоты обострения хронической обструктивной болезни легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. Вып.45. С.35-37. * |
| КОЛОСОВ В.П. и др. Прогнозирование частоты обострения хронической обструктивной болезни легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012. Вып.45. С.35-37. DHAMANE A.D. et al. COPD exacerbation frequency and its association with health care resource utilization and costs // International Journal of COPD. 2015. Vol.10. P.2609-2618. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2740896C1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-01-21 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of risk of developing life threatening complications in patients with myocardial infarction with background of chronic obstructive pulmonary disease |
| RU2796612C1 (en) * | 2022-08-22 | 2023-05-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for prediction of pulmonary fibrosis development in patients with interstitial lung diseases |
| RU2808340C1 (en) * | 2023-01-24 | 2023-11-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова", Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of diagnosing frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
| RU2822081C1 (en) * | 2023-04-04 | 2024-07-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России) | Method for prediction of incidence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease |
| RU2808485C1 (en) * | 2023-04-30 | 2023-11-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of predicting frequent exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhao et al. | Follow-up study on COVID-19 survivors one year after discharge from hospital | |
| Fitzpatrick | Severe asthma in children: lessons learned and future directions | |
| Naldi et al. | The clinical spectrum of psoriasis | |
| Kridin et al. | Assessment of the prevalence of mucosal involvement in bullous pemphigoid | |
| Doll et al. | Health-related QOL in acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease: a review of the literature | |
| Goldstein et al. | Effect of functional endoscopic sinus surgery on bronchial asthma outcomes | |
| Bahadori et al. | Risk factors and outcomes associated with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations requiring hospitalization | |
| Washko et al. | Adult life-course trajectories of lung function and the development of emphysema: the CARDIA lung study | |
| Latorre et al. | Asthma control and airway inflammation in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis | |
| Walter et al. | The efficacy of the OSA-18 as a waiting list triage tool for OSA in children | |
| Wilkerson et al. | A review of sleep disturbance in adults prescribed medications for opioid use disorder: potential treatment targets for a highly prevalent, chronic problem | |
| Alma et al. | Baseline health status and setting impacted minimal clinically important differences in COPD: an exploratory study | |
| RU2657788C1 (en) | Method for predicting the frequency of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease | |
| Chabowski et al. | Acceptance of illness associates with better quality of life in patients with nonmalignant pulmonary diseases | |
| RU2522678C2 (en) | Method for prediction of severity of chronic obstructive pulmonary disease | |
| Matsumura et al. | A novel scale for predicting delayed intubation in patients with inhalation injury | |
| US20210002723A1 (en) | Methods for assessing responsiveness to asthma treatment based on vnn-1 expression and promoter methylation | |
| Kim et al. | Phenotypic clusters on computed tomography reflects asthma heterogeneity and severity | |
| Woods et al. | The influence of gender on adults admitted for asthma | |
| Giltay et al. | Respiratory function and other biological risk factors for completed suicide: 40 years of follow-up of European cohorts of the Seven Countries Study | |
| RU2383019C1 (en) | Method of predicting risk of bronchial asthma development | |
| Ito et al. | Patient-centered outcomes at hospital discharge in mechanically ventilated COVID-19 patients in Kobe, Japan: A single-center retrospective cohort study | |
| Shenoy et al. | Cohort profile: the Western Australian Sleep Health Study, a prospective sleep clinic cohort study | |
| Kalogritsas et al. | Erythropoietin levels in children with obstructive sleep apnea | |
| Guillien et al. | Case-finding for persistent airway obstruction in farmers: a questionnaire with optimal diagnosis criteria |