Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2595718C2 - Ингибиторы pi3-киназы и их применение - Google Patents

Ингибиторы pi3-киназы и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2595718C2
RU2595718C2 RU2012110024/04A RU2012110024A RU2595718C2 RU 2595718 C2 RU2595718 C2 RU 2595718C2 RU 2012110024/04 A RU2012110024/04 A RU 2012110024/04A RU 2012110024 A RU2012110024 A RU 2012110024A RU 2595718 C2 RU2595718 C2 RU 2595718C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
substituted
nitrogen
membered
oxygen
Prior art date
Application number
RU2012110024/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012110024A (ru
Inventor
Децян НЮ
Рассел С. ПЕТТЕР
Джасвиндер СИНГХ
Артур Ф. КЛЮГ
Хормоз Маздиясни
Чжэньдон ЧЖУ
Лисинь ЦЯО
Кевин КУНТЦ
Original Assignee
Селджен Авиломикс Рисерч,Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Авиломикс Рисерч,Инк. filed Critical Селджен Авиломикс Рисерч,Инк.
Publication of RU2012110024A publication Critical patent/RU2012110024A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2595718C2 publication Critical patent/RU2595718C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые являются необратимыми ингибиторами PI3-киназы, и к конъюгатам, содержащим одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, который ковалентно и необратимо связан с ингибитором PI3-киназы. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Соединения предназначены для лечения нарушений и заболеваний, связанных с PI3-киназой. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 26 табл., 52 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США под номером 61/240,947, поданной 9 сентября 2009 г., и предварительной заявки США под номером 61/371,396, поданной 6 августа 2010 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве ингибитора PI3-киназы. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных соединений в лечении различных заболеваний.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] В последние году поиску новых терапевтических агентов в большой степени способствовало понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов соединений, которые в последнее время интенсивно изучались, является надсемейство фосфатидилинозитол 3-киназ.
[0004] Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) принадлежат к обширному семейству родственных PI3K киназ. PI3K фосфорилируют молекулы липидов, а не белки, и соответственно известны как липидные киназы. В частности PI3K фосфорилируют положение 3'-ОН инозитольного кольца фосфатидилинозитидов. PI3K-киназы класса I представляют особенный интерес и дополнительно подразделяются на киназы класса IA и класса IB на основании гомологии последовательности и субстратной специфичности. PI3K класса IA содержат регуляторную единицу р85, которая гетеродимеризуется с каталитическими субъединицами р110α, р110β или р110δ. Эти киназы широко известны как PI3Kα, PI3Kβ, и PI3Kδ, они активируются рецепторными тирозинкиназами. PI3K класса IB содержат каталитическую субъединицу р110γ и обычно называются PI3Kγ. PI3Kγ активируется гетеродимерными G-белками. PI3Kα и PI3Kβ характеризуются широким распределением в тканях, в то время как PI3Kδ и PI3Kγ экспрессируются главным образом в лимфоцитах.
[0005] PI3K класса II и класса III менее хорошо известны и хорошо изучены, чем PI3K класса I. Класс II включает три каталитические изоформы: С2α, С2β, и С2γ. С2α и С2β экспрессируются повсюду в организме, в то время как распространение С2γ ограничено гепатоцитами. Для PI3K класса II не было идентифицировано регуляторных единиц. PI3K класса III существуют в виде димеров регуляторной единицы и каталитической субъединицы Vps34. Считается, что они участвуют в перемещении белков.
[0006] Близко связанными с PI3K являются фосфатидилинозитол 4-киназы (PI4K), которые фосфорилируют положение 4'-ОН фосфатидилинозитидов. Из четырех известных изоформ PI4K, наиболее близкой PI3K-киназам является PI4KA, также известная как PI4KIIIα.
[0007] Помимо классических PI3-киназ существует группа "PI3K-родственных киназ", которые иногда называют PI3K-киназами класса IV. PI3K-киназы класса IV содержат каталитический кор, аналогичный PI3K и PI4K. Эти члены надсемейства PI3K представляют собой серин/треонин протеинкиназы и включают мутированную киназу синдрома атаксии и телангиэктазии (ATM), киназу Синдрома атаксии и телангиэктазии и Rad3-родственную киназу (ATR), DNA-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и мишень рапамицина у животных (mTOR).
[0008] Многие заболевания связаны с аномальным клеточным ответом, запускаемым такими событиями, связанными с мутированными киназами, как описаны выше. Такие заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, пролиферативные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, существует потребность в обнаружении ингибиторов PI3K-киназ и родственных ферментов, которые можно было бы применять в качестве терапевтических агентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фигуре 1 представлены результаты для предложенных соединений в отсеивающем эксперименте на клетках НСТ116 в сравнении с известными обратимыми ингибиторами GSK-615 и GDC-941.
На Фигуре 2 представлены результаты для соединения II-а в отсеивающем эксперименте на клетках РС3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.
На Фигуре 3 представлены результаты для соединений II-а-144 и II-а-148 в отсеивающем эксперименте в сравнении с тремя обратимыми соединениями сравнения.
На Фигуре 4 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-45.
На Фигуре 5 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-49.
На Фигуре 6 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-3.
На Фигуре 7 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-144.
На Фигуре 8 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-148.
На Фигуре 9 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида 853NSHTIMQIQCK863 на PI3Kα соединением II-a-3.
На Фигуре 10 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-а-3.
На Фигуре 11 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида 853NSHTIMQIQCK863 на PI3Kα соединением II-a-144.
На Фигуре 12 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-a-144.
На Фигуре 13 показаны уровни p-AKTSer473 в печени мышей, которые получали II-а-3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.
На Фигуре 14 показаны результаты подавления роста опухоли SKOV3 под действием II-а-3 и II-а-148 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941 и паклитакселом.
На Фигуре 15 представлены результаты в форме доза-ответ по занятию мишени для II-а-148 в клетках SKOV3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.
На Фигуре 16 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением XII-54.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению
[0009] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ и из конъюгаты. В некоторых вариантах реализации такие соединения включают соединений формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, в которых каждая переменная определены и описана в настоящем описании.
2. Соединения и определения
[0010] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, описанные в целом выше и проиллюстрированные классами, подклассами и видами, описанными в настоящем тексте. Если не указано другое, в настоящей заявке будут применяться следующие определения. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочник по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75-e издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в книге «Органическая химия», Томас Соррелл, University Science Books, Sausalito: 1999, и "Современная органическая химия Марча", 5-е издание: Смит, М.Б. и Марч, Дж., John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2001 ("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001), содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0011] В настоящем описании термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает нормальную цепь (например, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является абсолютно насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также называемый здесь "карбоцикл", "карбоциклический", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), имеет единственную точку прикрепления к остальной молекуле. Если не указано другое, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще ряде других вариантов осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации термин "карбоциклический" (или "циклоалифатический" или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С3-С8 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, и имеет единственную точку крепления к остальной молекуле. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются перечисленными: линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкиниловые группы и их гибриды такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
[0012] В настоящей заявке термин "мостиковый бициклический" относится к любой бициклической системе колец, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, имеющей по меньшей мере один мост. По определению IUPAC "мост" представляет собой неразветвленную цепь атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую два атома моста, где "атом моста" является любым скелетным атомом системы колец, который связан с тремя или более скелетными атомами (исключая водород). В некоторых вариантах реализации мостиковая бициклическая группа одержит 7-12 элемента кольца и 0-4 гетероатомов независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подобные соединенные бициклические группы хорошо известны в технике и включают приведенные группы, в которых каждая группа присоединена к остальной части молекулы, каждая взаимозаменяемая атомом углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. Дополнительно или альтернативно, любой замещающий азот в соединенной бициклической группе является дополнительно замещенным. Приводимые в качестве примера соединенные бициклические группы включают в себя: такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в технике и включают представленные ниже группы, причем группа присоединена к остальной части молекулы по любому способному к замещению атому углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. В качестве дополнения или альтернативы любой способный к замещению азот в мостиковой бициклической группе дополнительно является замещенным. Приведенные в качестве примера мостиковые бициклы включают:
Figure 00000018
[0013] Термин "низший алкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примерами низшей алкил группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, и трет-бутил.
[0014] Термин "низший галоалкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкил группе замещенной с одним или более атомами галогена.
[0015] Термин "гетероатом" обозначает один или более атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую оксидированную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0016] Термин "ненасыщенный" в настоящем описании означает, что группа содержит одну или более единиц ненасыщенности.
[0017] В настоящем описании термин "двухвалентная С1-8 (или С1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентному алкилену, алкинилену и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными и соответствуют определению, приведенному в данном описании.
[0018] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, то есть -(СН2)n-, где n положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или более атом водорода заменен на заместитель. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.
[0019] Термин "алкинилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкиниленовая цепь является полиметиленовой группой, содержащей по крайней мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителями. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.
[0020] В данном описании термин "циклопропиленил" относится к двухвалентный группе циклопропила, имеющей следующую структуру:
Figure 00000019
.
[0021] Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.
[0022] Термин "арил", используемый непосредственно или как часть более сложной группы как в терминах "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим или бициклическим системам колец, содержащим в целом от пяти до четырнадцати атомов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов кольца. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо." В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения термин "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается такими, как фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут содержать один или более заместителей. Также в значение термина «арил» включена используемая в настоящем изобретении группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобным.
[0023] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые непосредственно или как часть более сложной группы, например "гетероаралкил» или "гетероаралкокси", относятся к группам, содержащим от 5 до 10 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 общих электронов в циклической матрице; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, включает любую окисленную форму азота или серы, и любую форму четвертичного азотистого основания. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиэнил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в настоящем описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сопряжено с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, к которых радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Не исчерпывающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиэнил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", любой из которых включает кольца, которые возможно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе замещенной гетероарилом, в которой алкильная и гетероарильная части независимо возможно замещены.
[0024] В настоящем описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной моноциклической группе, содержащей от 5 до 7 членов, или к стабильной бициклической гетероциклической группе, содержащей от 7 до 10 членов, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и содержать, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, в соответствии с определением, приведенным выше. Используемый применительно к атому кольца гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера можно привести насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0025] Гетероциклическое кольцо может быть соединено со своей боковой группой на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, не ограничиваясь пречисленными: тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксаланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая составляющая" и "гетероциклический радикал", используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо сопряжено с одним или более арилом, гетероарилом или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо возможно замещены.
[0026] В настоящем описании термин "частично ненасыщенный" относится к кольцу, которое включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие многочисленные сайты ненасыщенности, но не включает арильную или гетероарильную составляющие, определенные согласно настоящему описанию.
[0027] Согласно настоящему описанию, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать "возможно замещенные" группы. В общем случае термин "замещенный", идущий после термина "возможно" или отдельно, означает, что один или более атомов водорода в указанной группе замещены подходящим заместителем. Если не указано другое, "возможно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разным в каждом положении. Согласно настоящему изобретению предложены предпочтительно такие комбинации заместителей, которые в результате дают стабильные или химически реализуемые соединения. Термин "стабильное" в настоящем описании относится к соединениям, которые не очень чувствительны к условиям, что обеспечивает возможность их изготовления, детектирования, и в некоторых вариантах реализации восстановления, очистки и использования для одной или более целей согласно настоящему изобретению.
[0028] Подходящие одновалентные способные к замещению атомы углерода «возможно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)0-4Ro; -(СН2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен группой Ro; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который может быть замещен группой Ro; -CH=CHPh, который может быть замещен группой Ro; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил который может быть замещен группой Ro; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(R°)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(СН2)0-4S(O)2OR°; -(СН2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2R°; -N(ORo)R°; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(Ro)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(Ro)2, причем каждый Ro может быть замещен, как описано ниже, и независимо представляет собой следующее: водород, C1-6 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся Ro, взятые вместе с разделяющим их атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено, как описано ниже.
[0029] Подходящие одновалентные заместители на Ro (кольцо, образованное двумя независимыми Ro вместе с расположенными между ними атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R•, -(галоR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(СН2)0-2CH(OR•)2; -O(галоR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR• 3, -OSiR• 3, -C(O)SR•, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR• или -SSR• причем каждый R• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в Ro включают =O и =S.
[0030] Подходящими двухвалентными заместителями на насыщенном атоме углерода "возможно замещенной" группы являются следующие: =O ("оксо"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(С(R* 2))2-3О- или -S(C(R* 2))2-3S-, где каждый независимо встречающийся R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещенной, как описано ниже, или представлять собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними способными к замещению атомами углерода «возможно замещенной» группы включают: -O(CR* 2)2-3О-, причем в каждом независимом случае R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как описано ниже, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0031] Подходящие заместители на алифатической группе в R* включают галоген, -R•, -(галоR•), -ОН, -OR•, -O(галоR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, причем каждый R• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0032] Подходящие заместители на способном к замещению атоме азота «возможно замещенной» группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -С(O)СН2С(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; причем каждый R† независимо представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или, вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся R†, взятые вместе в располагающимся между ними атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0033] Подходящие заместители на алифатической группе в R† независимо представляют собой галоген, -R•, -(галоR•), -ОН, -OR•, -O(галоR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, причем каждый R• является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[0034] В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, согласно обоснованному медицинскому суждению, пригодны для применения в контакте с тканями человека и низших животных и не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумным соотношениям польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, SM Berge и соавт., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (статья включена в настоящее описание). Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионата, лактат, лаурат, лаурилсульфат натрия, малат, малеат, малоната, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерата соли и др.
[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли, полученные из подходящих основания, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкила)4. Типичные примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и др. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония, аминов и катионов, образованные с участием противоионов, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший сульфонат и арилсульфонат.
[0036] Если не указано иное, предполагается, что структуры, приведенные здесь, включают в себя все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры двойной связи и Z- и Е-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в его объем. Далее, если не указано иное, подразумевается, что структуры, приведенные здесь, также включают соединения, которые, отличаются только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на 13С-14С-обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитического инструмента, в качестве зондов в биологических тестах или терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах реализации активная группа, R1, в предложенных соединениях содержит один или более атомов дейтерия.
[0037] В настоящем описании термин "необратимый" или "необратимый ингибитор" относится к ингибитору (т.е. соединению), которое обладает способностью ковалентно связываться с PI3-киназой по существу необратимым образом. То есть в то время как обратимый ингибитор способен связываться с PI3-киназой (но, как правило, не в состоянии образовать ковалентную связь), и, следовательно, может быть отделен от PI3-киназы, необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют зависимость от времени, причем степень ингибирования увеличивается со временем, которое ингибитор находится в контакте с ферментом. В некоторых вариантах реализации необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи и будет оставаться связанным в течение периода времени, более продолжительного, чем жизнь белка.
[0038] Способы определения того, действует ли соединение как необратимый ингибитор, известны специалисту в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются следующими: анализа кинетики фермента, профиль ингибирования соединения с PI3-киназой, использования масс-спектрометрии белков-мишеней лекарственных средств, экспериментальная экспозиция с интервалами также известная как "отсеивание" (washout), и использование мечения, например радиомеченого ингибитора для демонстрации ковалентной модификации ферментов, а также другие методы, известные специалистам в данной области.
[0039] Для специалиста в данной области очевидно, что некоторые реактивные функциональные группы действуют как «боеголовки». В настоящем описании термин "боеголовка" или "активная группа" относится к функциональной группе, присутствующей в соединении согласно настоящему изобретению, причем указанная функциональная группа способна ковалентно связываться с остатком аминокислоты (таким как цистеин, лизин, гистидин или другие остатки, способные к ковалентной модификации), присутствующим в связывающем кармане белка-мишени, что приводит к необратимому ингибированию белка. Очевидно, что группа -L-Y, определенная и описанная в настоящем тексте, обеспечивает такие активные группы для ковалентного и необратимого ингибирования белка.
[0040] В настоящем описании термин "ингибитор" определяется как соединение, которое связывается и/или ингибирует PI3-киназы с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор имеет IC50 и/или постоянную связывания менее приблизительно 50 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 10 нм или менее примерно 1 нМ.
[0041] Термины "измеряемая аффинность" и "измеримо ингибирует" в настоящем описании обозначают измеримое различие в активности PI3-киназы между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или содержащую его композицию, и PI3-киназу, и эквивалентным образцом, содержащим PI3-киназу в отсутствие указанного соединения и содержащих его композиций.
3. Описание и примеры вариантов осуществления
[0042] Как описано в настоящем тексте, настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ. Такие соединения, содержащие активную группу, обозначенную R1, включают соединения формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, описанных здесь. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что такие группы R1, т.е. активные группы, особенно подходят для ковалентного связывания ключевых остатков цистеина в связывающем домене PI3-киназы. Среднему специалисту в данной области понятно, что PI3-киназы, их мутантные варианты (включая, но не ограничиваясь перечисленными: Glu542, Glu545 и His1047 (Samuels et al., Science (2004) 304: 552)), содержат остатки цистеина в связывающем домене. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией считается, что близость активной группы к целевому цистеину облегчает ковалентную модификацию цистеина активной группой.
[0043] Остатки цистеина членов семейства PI3-киназ, являющиеся мишенями для ковалентной модификации, приведены в Таблице 1 ниже, где «Мишень» обозначает представляющий интерес белок, «код последовательности» обозначает протокол присвоения номеров остатков согласно серверу ExPASy Швейцарского Института Биоинформатики (www.expasy.org); «последовательность» относится к идентифицирующей части аминокислотной последовательности мишени, которая включает представляющий интерес цистеин, а «№ остатка» относится к номеру остатка цистеина в соответствии с кодом последовательности.
Figure 00000020
[0044] Как видно из Таблицы 1 выше, представляющие интерес остатки цистеина могут также быть описаны путем идентификации аминокислотной последовательности мишени, которая содержит представляющий интерес цистеин. Соответственно, в некоторых вариантах реализации может применяться одна или более из следующих характеристик:
Cys862 в PI3K-альфа характеризуется тем, что Cys862 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность Q C KGGLKGALQFNSHTLHQW киназы PI3K-альфа;
Cys2243 в MTOR характеризуется тем, что Cys2243 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность PH C DTLHALIRDYREKKKIL киназы MTOR;
Cys838 в PI3K-альфа характеризуется тем, что Cys838 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C LS киназы PI3K-альфа;
Cys869 в PI3K-гамма характеризуется тем, что Cys869 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C IS киназы PI3K-гамма;
Cys815 в PI3K-дельта характеризуется тем, что Cys815 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TPYG C LP киназы PI3K-дельта;
Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, характеризуется тем, что Cys841 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C LA киназы PI3K-бета, класса 1А;
Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, характеризуется тем, что Cys1119 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность VIFR C FS киназы PI3K-бета, класса 2;
Cys3683 в DNA-PK характеризуется тем, что Cys3683 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность NKDSKPPGNLKE C SPWMSDF в DNA-PK;
Cys2770 в АТМ-киназе характеризуется тем, что Cys2770 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность SQRSGVLEW C TGTVPIGEFL АТМ-киназы;
Cys2753 в АТМ-киназе характеризуется тем, что Cys2770 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность RNTETRKRKLTI C TYKVVPL АТМ-киназы;
Cys1840 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1840 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TAPGCGVIE C IPDCTSRDQL киназы PI4KA;
Cys1844 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1844 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TAPGCGVIECIPD C TSRDQL киназы PI4KA; и/или
Cys1797 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1797 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность GQKISWQAAIFKVGDD C RQD киназы PI4KA.
[0045] Дополнительно, понятно, что некоторые остатки цистеина консервативны у разных членов семейства PI3-киназ. Такие остатки цистеина обозначаются как группы Cys Group, Как показано ниже в Таблице 1-а. Таким образом, в целях новизны ниже в таблице 1-а, приведена группировка консервативных остатков цистеина.
Таблица 1-а.
Подтип Сys1 Сys2 Сys3 Сys4 Сys5 Сys6 Сys7 Сys8 Сys9
PI3Kα ✓   ✓            
PI3Kβ-1А     ✓            
PI3Kβ-2     ✓            
PI3Kγ     ✓            
PI3Kδ     ✓            
mTOR   ✓              
DNA-РK       ✓          
ATM Kinase         ✓ ✓      
PI4KA             ✓ ✓ ✓
[0046] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению содержат активные группы, при этом предложенные соединения обладают способностью ковалентно модифицировать остатки Cys862 PI3-киназы альфа, что приводит к ингибированию PI3-киназы альфа.
[0047] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению включают активную группу, причем предложенные соединения ковалентно модифицируют один или более из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.
[0048] Консервативные остатки цистеина идентифицированы в челнах семейства PI3K. Вкратце, Cys869 в PI3K гамма соответствует Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 и Cys1119 в PI3K бета, Класс 2. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению включают активную группу, причем предложенные соединения каждое нацелено на Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 и Cys1119 в PI3K бета, Класс 2, что приводит к необратимому ингибированию каждой из этих киназ.
[0049] Соответственно, в некоторых вариантах реализации активная группа R1 характеризуется тем, что группа -L-Y, определенная и описанная ниже, способна ковалентно связываться с остатком цистеина, вызывая необратимое ингибирование фермента. В некоторых вариантах реализации остаток цистеина представляет собой остаток Cys862 PI3-киназы альфа. В некоторых вариантах реализации остаток цистеина представляет собой любой из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA. В других вариантах осуществления остаток цистеина представляет собой любой из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 или Cys1119 в PI3K бета, Класс 2. Для специалиста понятно, что многочисленные активные группы, определенные в настоящем тексте, подходят для такого ковалентного соединения. Такие группы R1 включают, но не ограничиваются описанными здесь и представленными в Таблице 4 ниже.
[0050] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, CysX, где CysX ковалентно и необратимо связывается с ингибитором, что обеспечивает поддержание ингибирования PI3, при этом CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.
[0051] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С:
CysX-модификатор-ингибиторный фрагмент
С
где:
CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX в киназе PI3;
активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX; и
ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.
[0052] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгаты, содержание PI3K-альфа, содержащую остаток цистеина, Cys862, причем Cys862 ковалентно и необратимо связан с ингибитором, благодаря чему поддерживается ингибирование PI3K-альфа.
[0053] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С-1:
Cys862-модификатор-ингибиторный фрагмент
С-1
где:
Cys862 представляет собой Cys862 в PI3K-альфа;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с Cys862 в PI3K-альфа;
активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с Cys862; и
ингибиторная группа представляет собой группу, которая связывается в активном сайте PI3K-альфа.
[0054] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат, содержащий PI3-киназу, содержащую остаток цистеина, причем указанный остаток цистеина представляет собой консервативный цистеин, являющийся Cys869 в PI3K-гамма, Cys838 в PI3K-альфа, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, Класс 1 или Cys1119 в PI3K-бета, Класса 2. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С-2:
CysX1-модификатор-ингибиторный фрагмент
С-2
где:
CysX1 представляет собой любые один или несколько из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, класса 1 или Cys1119 в PI3K бета, класса 2;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX1 в PI3-киназе;
активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX1; и
ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.
[0055] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле I-i:
Figure 00000021
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2 через модификатор, и при этом каждый из следующих групп: Кольцо А1, Кольцо В1, T1, R2, R3, q, и r формулы I-i имеет значения, определенные для формулы I ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0056] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле II-i, II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e или II-i-f:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: X2, Y2, Z2,
Figure 00000027
, группы Кольцо А2, Кольцо В2, Кольцо С1, Кольцо С2, Кольцо D2, Т2, Т3, R4, и R5 в формуле II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e, II-i-f, II-i-g, и II-i-h имеют значения, определенные для формул II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, и II-h ниже, и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0057] В некоторых вариантах реализации соединения формул II-i-с и II-i-d особенно селективны в отношении are Cys869 в PI3K гамма. В некоторых вариантах реализации соединения формул II-i-c и II-i-d представляют собой пан-PI3K ингибиторы.
[0058] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле III-i:
Figure 00000028
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждая из следующих групп: Кольцо А3, X, R6, R7, и R8 в формуле III-i имеет значение, определенное для формулы III ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0059] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле IV-i:
Figure 00000029
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждая из следующих групп: X, R9, R10, и R11 в формуле IV-i имеет значение, определенное для формулы IV ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0060] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле V-i-a или V-i-b:
Figure 00000030
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих групп: Кольцо А5, Кольцо В5, R12, R13, R14 и n формулы V-i-a и V-i-b имеет значение, определенное для формулы V-а и V-b ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0061] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VI-i-a или VI-i-b:
Figure 00000031
причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А6, R15, R16 и группы R17 формулы VI-i-a и VI-i-b имеет значение, определенное для формулы VI-а и VI-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0062] В некоторых вариантах реализации ингибиторный фрагмент любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VII-i:
Figure 00000032
[0063] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А7, Кольцо В7, Кольцо С7, Кольцо D7, Т7 и R18 формулы VII-i имеет значение, определенное для формулы VII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0064] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VIII-i:
Figure 00000033
[0065] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 формулы VIII-i имеет значение, определенное для формулы VIII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0066] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле IX-i:
Figure 00000034
[0067] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А9, Т9, R24, R25 и z формулы IX-i имеет значение, определенное для формулы IX ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0068] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле Х-i:
Figure 00000035
[0069] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А10, Кольцо В10, Кольцо С10, Т10, R21, R22 и k формулы Х-i имеет значение, определенное для формулы Х ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0070] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле XI-i:
Figure 00000036
[0071] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Х11, Кольцо А11, Кольцо В11, Кольцо С11, Т11, R23 и w формулы XI-i имеет значение, определенное для формулы XI ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0072] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле XII-i:
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
[0073] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 формул XII-i, XII-i-a, XII-i-b, XII-i-c, XII-i-d, и XII-i-e имеет значение, определенное для формулы XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-е ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0074] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой их формул С-I-а, С-I-b и С-I-с:
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
причем каждый из CysX, Cys862, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А1, Кольцо В1, T1, R2, R3, q и r в конъюгате имеет значение, определенное для формулы I ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0075] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-II-1, С-II-а-1, C-II-b-1, С-II-с-1, C-II-d-1, С-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3 и С-II-h-3:
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
причем каждый из CysX, Cys862, Cys869, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, X2, Y2, Z2, Кольцо А2, Кольцо В2, Кольцо С1, Кольцо С2, Кольцо D2, Т2, Т3, R4 и R5 в конъюгате имеет значение, определенное для формул II-а, II-b, II-с, II-d, II-е и II-f ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0076] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул С-III-а, С-III-b, и С-III-с:
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А3, X, R6, R7 и R8 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы III ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0077] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-IV-a, C-IV-b и C-IV-c:
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Причем каждый из CysX, Cys862, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, X, R9, R10 и R11 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы IV ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0078] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3 и C-V-b-3:
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А5, Кольцо В5, R12, R13, R14 и n в конъюгате имеет значение, определенное для формул V-a и V-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0079] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3 и C-VI-b-3:
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо A6, R15, R16 и R17 в конъюгате имеет значение, определенное для формул VI-a и VI-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0080] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VII-a, C-VII-b и C-VII-c:
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А7, Кольцо В7, Кольцо С7, Кольцо D7, Т7 и R18 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы VII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0081] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VIII-a, C-VIII-b и C-VIII-c:
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы VIII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0082] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-IX-a, C-IX-b, и C-IX-c:
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А9, Т9, R24, R25 и z в конъюгате имеет значение, определенное для формулы IX ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул С-Х-а, С-Х-b и С-Х-с:
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А10, Кольцо В10, Кольцо С10, Т10, R21, R22 и k в конъюгате имеет значение, определенное для формулы Х ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0084] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-XI-a, C-XI-b и C-XI-c:
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Х11, Кольцо А11, Кольцо В11, Кольцо С11, Т11, R23 и w в конъюгате имеет значение, определенное для формулы XI ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0085] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-XII-1, С-XII-а-1, С-XII-b-1, С-XII-с-1, С-XII-d-1, С-XII-е-1, С-XII-2, С-XII-а-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 и C-XII-e-3:
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А12, Кольцо В12, Кольцо С12, Кольцо D12, Т12 и Т13 в конъюгате имеет значение, определенное для формул XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[0086] В других вариантах осуществления группа модификатора любого из конъюгатов С, С-1, С-2, С-I-а, С-I-b, С-I-с, С-II-1, С-II-а-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, С-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3, C-II-h-3, C-III-a, C-III-b, C-III-c, C-IV-a, C-IV-b, C-IV-c, C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3, C-V-b-3, C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3, C-VI-b-3, C-VII-a, C-VII-b, C-VII-c, C-VIII-a, C-VIII-b, C-VIII-c, C-IX-a, C-IX-b, C-IX-c, C-X-a, C-X-b, C-X-c, C-XI-a, C-XI-b, C-XI-c, C-XII-1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-c-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C-XII-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, С-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 и C-XII-e-3 выбрана из представленных в Таблице 2 ниже. Примеры модификаторов дополнительно включают двухвалентную группу, образующуюся в результате ковалентного соединения активной группы, представленной в Таблице 3 или Таблице 4, с цистеином PI3-киназы. Очевидно, что представленные ниже модификаторы связываются с конъюгатом через сульфгидрил CysX.
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
[0087] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
Figure 00000120
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
Кольцо А1 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В1 выбрано из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой активную группу;
Т1 представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
q и r каждый независимо равен 0-4; и
каждый R2 и R3 независимо представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.
[0088] В некоторых вариантах реализации Кольцо А1 формулы I представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А1 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2-4 атома азота. В одном варианте осуществления Кольцо А1 представляет собой 9Н-пуринил.
[0089] В некоторых вариантах реализации Кольцо В1 формулы I представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В1 возможно представляет собой замещенный фенил.
[0090] В некоторых вариантах реализации группа Т1 формулы I представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т1 заменено на -O-, -S- или -N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т1 заменено на -O-, -S- или -N(R)-.
[0091] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II:
Figure 00000121
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
X2 представляет собой СН или N;
Y2 и Z2 независимо представляют собой CR4, С, NR5, N, О или S, в зависимости от валентности;
Figure 00000122
представляет двойную или одинарную связь, в зависимости от валентности;
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0092] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.
[0093] В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой S и Z2 представляет собой CR4. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой CR4 и Z2 представляет собой S. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой N и Z2 представляет собой NR5. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой NR5 и Z2 представляет собой N.
[0094] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-а или II-b:
Figure 00000123
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0095] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.
[0096] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой
Figure 00000124
.
[0097] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:
Figure 00000125
Figure 00000126
или
Figure 00000127
[0098] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода иди серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
или
Figure 00000132
.
[0099] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:
Figure 00000133
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00100] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000134
или
Figure 00000135
.
[00101] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -C≡C- или -СН2С≡С-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.
[00102] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00103] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -CH2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации T3 представляет собой ковалентную связь.
[00104] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00105] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
a1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;
b1) Кольцо А2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;
с1) Кольцо В2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;
d1) Т2 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;
е1) Кольцо C1 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;
f1) Т3 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше; и
g1) Кольцо D2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше.
[00106] В некоторых вариантах реализации
Figure 00000136
формулы II-a или II-b представляет собой
Figure 00000137
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000138
представляет собой
Figure 00000139
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000140
представляет собой
Figure 00000141
.
[00107] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а2) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b2) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с2)
Figure 00000142
представляет собой
Figure 00000143
,
Figure 00000144
или
Figure 00000145
; и
d2)
Figure 00000146
содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2) и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00108] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а3) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b3) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;
с3)
Figure 00000147
представляет собой
Figure 00000148
,
Figure 00000149
или
Figure 00000150
; и
d3)
Figure 00000151
включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3) и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00109] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а4) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b4) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с4) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С3-5 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;
d4) Кольцо С1 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
е4) Т3 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и
f4) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4), и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00110] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а5) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b5) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;
с5) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С4 углеводородную цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;
d5) Кольцо С1 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;
е5) Т3 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и
f5) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00111] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет одну из следующих структур:
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
[00112] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-a-i или II-b-i:
Figure 00000159
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1, R4, R, Кольцо В2 и Т2 имеют значения, определенные выше для формул II-а и II-b, и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00113] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-с или II-d:
Figure 00000160
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С2 представляет собой водород или возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00114] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 в любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой
Figure 00000161
.
[00115] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:
Figure 00000162
Figure 00000163
или
Figure 00000164
.
[00116] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000165
или
Figure 00000166
.
[00117] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:
Figure 00000167
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00118] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000168
или
Figure 00000169
.
[00119] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-с или II-d представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь.
[00120] В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой тетрагидропиридинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, и Кольцо С2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00121] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-е или II-f:
Figure 00000170
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00122] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-е или II-f отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.
[00123] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой
Figure 00000171
.
[00124] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:
Figure 00000172
Figure 00000173
или
Figure 00000174
.
[00125] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000175
или
Figure 00000176
.
[00126] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:
Figure 00000177
;
где:
v, j, р и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00127] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000178
Figure 00000179
или
Figure 00000180
.
[00128] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-е или II-f представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -С≡С- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.
[00129] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00130] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-е или II-f представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой ковалентную связь.
[00131] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00132] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-е-i или II-f-i:
Figure 00000181
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1, R5, R, Кольцо В2 и Т2 имеют значения, определенные выше для формулы II-е и II-f, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00133] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-е-i или II-f-i отсутствует, R1 непосредственно связана с Т2.
[00134] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-g или II-h:
Figure 00000182
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00135] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-g или II-h отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.
[00136] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой
Figure 00000183
.
[00137] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:
Figure 00000184
Figure 00000185
или
Figure 00000186
.
[00138] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000187
или
Figure 00000188
.
[00139] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:
Figure 00000189
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00140] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000190
или
Figure 00000191
.
[00141] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-g или II-h представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -C≡C- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.
[00142] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00143] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-g или II-h представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой ковалентную связь.
[00144] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00145] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
a1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;
b1) Кольцо А2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;
с1) Кольцо В2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;
d1) Т2 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;
е1) Кольцо С1 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;
f1) Т3 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше; и
g1) Кольцо D2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше.
[00146] В некоторых вариантах реализации
Figure 00000192
формулы II-g или II-h представляет собой
Figure 00000193
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000194
представляет собой
Figure 00000195
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000196
представляет собой
Figure 00000197
.
[00147] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а2) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b2) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с2)
Figure 00000198
представляет собой
Figure 00000199
,
Figure 00000200
или
Figure 00000201
; и
d2)
Figure 00000202
содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2), и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00148] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а3) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b3) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;
с3)
Figure 00000203
представляет собой
Figure 00000204
,
Figure 00000205
или
Figure 00000206
; и
d3)
Figure 00000207
включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3), и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00149] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а4) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b4) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с4) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С3-5 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;
d4) Кольцо С1 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
е4) Т3 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и
f4) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4), и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00150] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а5) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b5) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;
с5) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С4 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;
d5) Кольцо С1 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;
е5) Т3 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и
f5) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00151] В некоторых вариантах реализации длина или число атомов в каркасе II-а, II-b, II-e, II-f, II-g или II-h до реактивного фрагмента активной группы вносит вклад в селективную модификацию Cys-862 киназы PI3Kα. Следует иметь в виду, что такая длина, т.е. число атомов, обеспечивает размещение реактивного фрагмента вблизи Cys-862 киназы PI3Kα, что обеспечивает ковалентную модификацию. В настоящем описании термин «каркас» обозначает а) радикал, образующийся в результате отделения водорода от лиганда, способного к связыванию или расположенного вблизи к лиганд-связывающего сайта; или b) часть фармакофора лиганда, образующаяся в результате усечения фармакофора, т.е. каркас способен связываться с или расположен вблизи к лиганд-связывающего сайта. Ниже показаны Каркасы II-а, II-b, II-e, II-f, II-g или II-h.
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
[00152] Следует иметь в виду, что группа
Figure 00000211
формул II-а, II-B, II-е, II-е, II-g, и II-h действует как спейсерная группа между каркасом и реактивным фрагментом активной группы R1. Термин «Спейсерная группа» относится к группе, которая разделяет и ориентирует присоединенные к ней части молекулы, такие, что соединение благоприятно взаимодействует с функциональными в активном центре фермента. В настоящем описании спейсерная группа отделяет и ориентирует каркасы и реактивный фрагмент R1 в активном центре так, что они могут в благоприятных условиях взаимодействовать с функциональной группой, которая существует в активном сайте PI3Kα, и таким образом R1 может реагировать с Cys-862. Следует иметь в виду, что спейсерная группа начинается с первого атома прикреплена к каркасу и заканчивается на реакционном центре активной группы (например, реактивный центр углерода, определенных в структуре ниже как атом 11).
[00153] В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу из от примерно 7 атомов до приблизительно 13 атомов. В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу из от примерно 8 атомов до приблизительно 12 атомов. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу из от примерно 9 атомов до примерно 11 атомов. Для целей расчета длины спейсерной группы, если в спейсерной группе присутствует кольцо, кольцо свитают за три атома от одного конца до другого. Например, понятно, спейсерная часть группы
Figure 00000212
, показанной ниже, имеет длину 11 атомов долго. Волнистая линия указывает точку присоединения к каркасу
Figure 00000213
.
[00154] В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу длиной от приблизительно 6 Ǻ до приблизительно 12 Ǻ. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу длиной от приблизительно 5 Ǻ до приблизительно 11 Ǻ. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу длиной от приблизительно 6 Ǻ до приблизительно 9 Ǻ.
[00155] Из соображения обеспечения ясности и для иллюстрации ниже приведены примеры соединений с длиной их спейсера
Figure 00000214
[00156] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы III:
Figure 00000215
Figure 00000216
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Х представляет собой О или S;
R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R7 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R8 представляет собой водород или -NHR';
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и
Кольцо А3 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 азота.
[00157] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы III, выбранное из формул III-а, III-b и III-с:
Figure 00000217
причем каждый из R1, R6, R7, R8 и Х имеет значение, определенное выше для формулы III и описан в настоящем тексте.
[00158] В некоторых вариантах реализации Группа Х формулы III представляет собой О. В других вариантах осуществления Группа Х формулы III представляет собой S.
[00159] В некоторых вариантах реализации R6 формулы III представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей Ro. В других вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей циано-замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -С(СН3)2CN.
[00160] В некоторых вариантах реализации R7 формулы III представляет собой возможно замещенную С1-6 алкильную группу. В других вариантах осуществления R7 представляет собой С1-3 алкильную группу. В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой метил, этил, пропил или циклопропил.
[00161] В некоторых вариантах реализации R8 формулы III представляет собой водород.
[00162] В некоторых вариантах реализации Кольцо А3 формулы III представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, нафтил или хинолинил.
[00163] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV:
Figure 00000218
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Х представляет собой О или S;
R9 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R10 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;
R11 представляет собой водород или -NHR'; и
R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу.
[00164] В некоторых вариантах реализации Группа Х формулы IV представляет собой О. В других вариантах осуществления Группа Х формулы IV представляет собой S.
[00165] В некоторых вариантах реализации R9 формулы IV представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей Ro. В других вариантах осуществления R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей циано-замещенный С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -С(СН3)2CN.
[00166] В некоторых вариантах реализации R10 формулы IV представляет собой возможно замещенную С1-6 алкильную группу. В других вариантах осуществления R10 представляет собой С1-3 алкильную группу. В некоторых вариантах реализации R10 представляет собой метил, этил, пропил или циклопропил.
[00167] В некоторых вариантах реализации R4 формулы IV представляет собой водород.
[00168] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы V-a или V-b:
Figure 00000219
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
R12 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, -(СН2)m-(3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-фенил, -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое арильное кольцо), -(СН2)m-(5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы) или -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы);
каждый R13 и R14 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
m представляет собой целое число от 0 до 6 включительно;
каждый n независимо равен 0, 1 или 2;
Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщеннее или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо В5 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00169] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо В5 отсутствует, R1 непосредственно связана с Кольцо А5.
[00170] В некоторых вариантах реализации R12 формул V-a и V-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой С1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R12 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей один или более галогенов. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой дихлорфенил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой аралкил или гетероалкил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой возможно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации R12 формулы V-a представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R12 формулы V-b представляет собой замещенный фенил.
[00171] В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 формул V-a и V-b представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой кольцо пиразина.
[00172] В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой тетрагидроизохинолин.
[00173] В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 формул V-a и V-b представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой циклогексил.
[00174] В некоторых вариантах реализации n формул V-a и V-b представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации n представляет собой 1. В других вариантах осуществления n представляет собой 2.
[00175] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы V-a-i или V-b-i:
Figure 00000220
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1, R12, R13, R14, R'', m и n имеют значения, определенные выше для формул V-a и V-b и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов; и
Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота.
[00176] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VI-a или VI-b:
Figure 00000221
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
R15 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R16 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алкил, C1-6 алкокси или (C1-6 алкилен)-R18; или
R15 и R16 совместно с разделяющим их атомом углерода образуют возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное карбоциклическое кольцо или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R17 представляет собой водород или C1-6 алкил;
R18 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
Кольцо А6 отсутствует или представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00177] В некоторых вариантах реализации R15 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R15 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R15 представляет собой метил.
[00178] В некоторых вариантах реализации R16 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой метил.
[00179] В некоторых вариантах реализации R17 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R17 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R17 представляет собой метил.
[00180] В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 формул VI-a и VI-b представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее два атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой пиразолил.
[00181] В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 формулы VI-a или VI-b отсутствует. Следует понимать, что если Кольцо А6 отсутствует в формуле VI-a, R1 ковалентно присоединено к кольцу бензоморфолина в мета-положении относительно атома азота. Следует понимать, что если Кольцо А6 отсутствует в формуле VI-b, R1 может быть присоединен в любом положении кольца бензоморфолина, и валентность кольца бензоморфолина насыщается водородом или необязательным заместителем.
[00182] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VII:
Figure 00000222
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R18 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В7 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т7 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D7 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00183] Специалисту понятно, что если Кольцо D7 формулы VII отсутствует, R1 непосредственно связана с Т7.
[00184] В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCONHCH3 или -NHCONH(пиридил). В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -NHCO2CH3, -NHCONHCH2CH3, -NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(СН3)2, -NHCONH(3-пиридил) или -NHCONH(4-пиридил). В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой
Figure 00000223
или
Figure 00000224
. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой
Figure 00000225
.
[00185] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А7 представляет собой:
Figure 00000226
Figure 00000227
или
Figure 00000228
.
[00186] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А7 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000229
или
Figure 00000230
.
[00187] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 соответствует формуле:
Figure 00000231
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00188] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000232
или
Figure 00000233
.
[00189] В некоторых вариантах реализации Т7 формулы VII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой -С(O)- или -СН2С(О)-.
[00190] В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой тиоморфолин возможно замещен одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации С7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00191] В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой тиоморфолин возможно замещен одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой
Figure 00000234
. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации D7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00192] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы VII представляет собой:
Figure 00000235
[00193] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VIII:
Figure 00000236
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R19 и R20 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В8 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т8 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и
Кольцо D8 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00194] Специалисту понятно, что если Кольцо D8 формулы VIII отсутствует, R1 непосредственно связана с Т8.
[00195] В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой
Figure 00000237
.
[00196] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А8 представляет собой:
Figure 00000238
Figure 00000239
или
Figure 00000240
.
[00197] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А8 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000241
или
Figure 00000242
.
[00198] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 соответствует формуле:
Figure 00000243
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00199] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000244
или
Figure 00000245
.
[00200] В некоторых вариантах реализации Т8 формулы VIII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой -С(O)-.
[00201] В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой тиоморфолин, возможно замещенный одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей метил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой
Figure 00000246
. В некоторых вариантах реализации С8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00202] В некоторых вариантах реализации Кольцо D3 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой тиоморфолин, возможно замещенный одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой
Figure 00000247
. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации D8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00203] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IX:
Figure 00000248
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Т9 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо А9 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R24 и R25 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и
z представляет собой 0, 1 или 2.
[00204] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо А9 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т9.
[00205] В некоторых вариантах реализации R24 формулы IX представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 или -NRSO2R. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой R24 представляет собой -NRC(O)R. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой R24 представляет собой -NHC(O)(пиридил).
[00206] В некоторых вариантах реализации R25 формулы IX представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R25 представляет собой -OR или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R25 представляет собой -ОСН3.
[00207] В некоторых вариантах реализации Т9 формулы IX представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С5 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С5 углеводородную цепь, в которой 3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -OCH2CH2NHC(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -ОСН2СН2-.
[00208] В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 формулы IX представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой тетрагидроизохинолин. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 отсутствует.
[00209] В некоторых вариантах реализации соединение формулы IX представляет собой Формулы IX-а:
Figure 00000249
где R1, Т9, A9, R25 и R определены выше и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00210] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы X:
Figure 00000250
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
каждый R21 и R22 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -С(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;
каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый k независимо представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т10 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С10 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00211] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С10 формулы Х отсутствует, R1 непосредственно связана с Т10.
[00212] В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 формул Х представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой кольцо пиразина.
[00213] В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 формул Х представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин, замещенный алкокси-группой. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиридин, замещенный метокси-группой.
[00214] В некоторых вариантах реализации Т10 формулы Х представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -NHSO2-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -SO2-.
[00215] В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 формулы Х представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации С10 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00216] В некоторых вариантах реализации k формул Х представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации k представляет собой 1. В других вариантах осуществления k представляет собой 2.
[00217] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы XI:
Figure 00000251
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
Х11 представляет собой СН или N;
Кольцо А11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
каждый R23 независимо представляет собой -Ra, галоген, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -ОС(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -С=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra или -OC(O)N(Ra)2;
каждый Ra независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
две группы Ra на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или
две группы Rb на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
w представляет собой 0, 1 или 2;
Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т11 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо С11 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00218] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С11 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т11.
[00219] В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 формулы XI представляет собой фенил возможно замещенное группой R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей одну или две группы R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей две R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой диметоксифенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и возможно замещенное группой R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота возможно замещенное u R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 7-азаиндол. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой индол, возможно замещенный R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-гидроксииндол.
[00220] В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 формулы XI представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой фенил.
[00221] В некоторых вариантах реализации Т11 формулы XI представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой -С(O)-.
[00222] В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 формулы XI представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой фенил.
[00223] В некоторых вариантах реализации w формулы XI представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации w представляет собой 1. В других вариантах осуществления w представляет собой 2.
[00224] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы XII:
Figure 00000252
Figure 00000253
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу;
X12 представляет собой CR26 или N;
Y12 представляет собой CR27 или N;
Z12 представляет собой CR28 или N;
причем по меньшей мере один из X12, Y12 и Z12 представляет собой N;
Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;
R26, R27 и R28 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:
две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[00225] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С12 формулы XII отсутствует, Т13 непосредственно связана с Т12. Также понятно, что если Кольцо D12 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т13.
[00226] В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой
Figure 00000254
или
Figure 00000255
.
[00227] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой:
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
или
Figure 00000259
.
[00228] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000260
Figure 00000261
или
Figure 00000262
.
[00229] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 соответствует формуле:
Figure 00000263
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00230] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:
Figure 00000264
или
Figure 00000265
.
[00231] В некоторых вариантах реализации Т12 формулы XII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В других вариантах осуществления Т12 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -С≡С- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь.
[00232] В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00233] В некоторых вариантах реализации Т13 формулы XII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой ковалентную связь.
[00234] В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00235] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-а:
Figure 00000266
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13 и Кольцо D12 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00236] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С12 формулы XII-а отсутствует, Т13 непосредственно связана с Т12. Также понятно, что если Кольцо D12 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т13.
[00237] В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 формулы XII-а представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой
Figure 00000267
или
Figure 00000268
.
[00238] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 формулы XII-а представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой:
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
или
Figure 00000272
.
[00239] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000273
Figure 00000274
или
Figure 00000275
.
[00240] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 соответствует формуле:
Figure 00000276
;
где:
v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.
[00241] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:
Figure 00000277
Figure 00000278
или
Figure 00000279
.
[00242] В некоторых вариантах реализации Т12 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т12 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -С≡С- или -СН2С≡С-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т12 заменено на -C(O)NH-.
[00243] В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00244] В некоторых вариантах реализации Т13 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой ковалентную связь.
[00245] В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
[00246] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-i:
Figure 00000280
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00247] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-ii:
Figure 00000281
где Кольцо А12, Кольцо В12, Кольцо С12, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00248] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-iii:
Figure 00000282
Figure 00000283
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00249] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-b:
Figure 00000284
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00250] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-b соответствует формуле XII-b-i:
Figure 00000285
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00251] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-с или XII-d:
Figure 00000286
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00252] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-с или XII-d соответствует формуле XII-c-i или XII-d-i:
Figure 00000287
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00253] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-е:
Figure 00000288
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00254] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-е соответствует формуле XII-е-i:
Figure 00000289
где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00255] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;
b1) Кольцо А12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;
с1) Кольцо В12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;
d1) Т12 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;
е1) Кольцо С12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;
f1) Т13 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше; и
g1) Кольцо D12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше.
[00256] В некоторых вариантах реализации
Figure 00000290
формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой
Figure 00000291
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000292
представляет собой
Figure 00000293
. В некоторых вариантах реализации
Figure 00000294
представляет собой
Figure 00000295
.
[00257] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а2) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b2) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с2)
Figure 00000296
представляет собой
Figure 00000297
,
Figure 00000298
или
Figure 00000299
; и
d2)
Figure 00000300
включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2) и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00258] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а3) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b3) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;
с3)
Figure 00000301
представляет собой
Figure 00000302
,
Figure 00000303
или
Figure 00000304
; и
d3)
Figure 00000305
содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3), и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00259] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а4) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b4) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
с4) Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-;
d4) Кольцо С12 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
е4) Т13 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и
f4) Кольцо D12 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4) и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00260] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:
а5) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;
b5) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;
с5) Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-;
d5) Кольцо С12 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;
е5) Т13 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и
f5) Кольцо D12 отсутствует или представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.
[00261] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-с, XII-d или XII-е имеет одну из следующих структур:
Figure 00000306
Figure 00000307
[00262] Как определено в целом выше, R1 формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e представляет собой активную группу. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -L-Y, причем:
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно, два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re; и
каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
[00263] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь.
[00264] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -СН2-.
[00265] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- или -SO2NH-.
[00266] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере два метиленовых звена в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -С(O)СН2СН2С(O)-, -C(O)CH2NHC(O)-, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- или С(O)CH2CH2CH2NHC(O)СН2СН2С(O)-.
[00267] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2- и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2- и по меньшей мере два метиленовых звена в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- или -S(O)2CH2CH2NHC(O)-.
[00268] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.
[00269] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.
[00270] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.
[00271] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь. Среднему специалисту в данной области понятно, что такая двойная связь может существовать внутри каркаса углеводородной цепи или может быть в положении «экзо» по отношению к каркасу и таким образом образовывать алкилиденовую группу. Например, такие L, содержащие разветвленную алкилиденовую цепь, включает -СН2С(=СН2)СН2-. Соответственно, в некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одно алкилиденовую двойную связь. Примеры групп L включают -NHC(O)C(=CH2)CH2-.
[00272] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -С(O)СН=СН(CH3)-, С(O)СН=CHCH2NH(СН3)-, -С(O)CH=CH(CH3)-, -С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН(СН3)-, -СН2СН2С(O)СН=СН-, -СН2СН2С(O)СН=СНСН2-, CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)- или -СН2СН2С(O)СН=СН(СН3)- или -CH(CH3)OC(O)CH-СН-.
[00273] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(O)-.
[00274] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -CH2OC(O)СН=СНСН2-, -СН2-ОС(O)СН=СН- или -СН(СН=СН2)ОС(O)СН=СН-.
[00275] В некоторых вариантах реализации L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-, причем каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную C1-6 алифатическую группу.
[00276] В некоторых вариантах реализации L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-.
[00277] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L сдержит по меньшей мере одну тройную связь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L сдержит по меньшей мере одну тройную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -N(R)-, -N(R)C(O)-, -С(O)-, -С(O)O- или -ОС(O)- или -O-.
[00278] Примеры групп L включают -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)C≡С-, -С(O)С≡С- или -CH2OC(=O)С≡С-.
[00279] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два метиленовых звена в L независимо заменены на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-. Примеры групп L включают -NHC(O)-циклопропилен-SO2- и -NHC(O)-циклопропилен-.
[00280] Как определено в целом выше, Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическая группа, причем Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
[00281] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой водород.
[00282] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Y представляет собой С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой С2-6 алкенил. В других вариантах осуществления Y представляет собой C2-4 алкинил.
[00283] В других вариантах осуществления Y представляет собой C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. Такие группы Y включают -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN и -CH2NO2.
[00284] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем Y содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00285] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примеры таких колец включают кольца эпоксида и оксетана, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00286] В других вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Такие кольца включают пиперидин и пирролидин, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой
Figure 00000308
или
Figure 00000309
, причем каждый R, Q, Z, и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой пиперазин.
[00287] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой
Figure 00000310
, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропил, возможно замещенный галогеном, CN или NO2.
[00288] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00289] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентил или циклогексенил причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой
Figure 00000311
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00290] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y выбран из:
Figure 00000312
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00291] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00292] В некоторых вариантах реализации Y выбран из:
Figure 00000313
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00293] В других вариантах осуществления Y представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 5-членное частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примерами таких колец являются оксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, фуранил, тиенил, триазол, тиадиазол и оксадиазол, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y выбран из:
Figure 00000314
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00294] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Согласно другому аспекту Y представляет собой 9-10-членное бициклическое, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примеры таких бициклических колец включают 2,3-дигидробензо[D]изотиазол, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
[00295] Как определено в целом выше, каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическая группа, возможно замещенная оксо, галогеном, NO2 или CN, причем Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
[00296] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Re представляет собой оксо, NO2, галоген или CN.
[00297] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой -Q-Z, причем Q представляет собой ковалентную связь и Z представляет собой водород (т.е. Re представляет собой водород). В других вариантах осуществления Re представляет собой -Q-Z, причем Q представляет собой двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -С(O)-, -SO- или -SO2-. В других вариантах осуществления Q представляет собой двухвалентную С2-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -С(O)-, -SO- или -SO2-. В некоторых вариантах реализации фрагмент Z группы Re представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации -Q-Z представляет собой -NHC(O)CH=CH2 или -С(O)СН=СН2.
[00298] В некоторых вариантах реализации каждый Re независимо выбран из следующего: оксо, NO2, CN, фтор, хлор, -NHC(O)CH=CH2, -С(O)СН=СН2, -СН2СН=СН2, -С≡СН, -С(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN или -СН2С(O)СН3.
[00299] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой подходящую уходящую группу, то есть что представляет собой условие нуклеофильного замещения. "Подходящую уходящую" представляет собой химическое вещество, которое представляет собой легко смещаемый на желаемый входящий химический фрагмент, такой как тиоловый фрагмент цистеина. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, см. "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp.351-357, John Wiley и Sons, N.Y. Такие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкокси, сульфонилокси, возможно замещенное алкилсульфонилокси, возможно замещенное алкенилсульфонилокси, возможно замещенное арилсульфонилокси, ацилокси и диазония фрагменты. Примеры подходящих уходящих групп включают хлор, йод, бром, фтор, ацетокси, метансульфонилокси (мезилокси), тозилокси, трифилокси, нитро-фенилсульфонилокси (нозилокси) и бром-фенилсульфонилокси (брозилокси).
[00300] В некоторых вариантах реализации присутствуют следующие варианты осуществления и комбинации -L-Y:
(a) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(b) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(с) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(d) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(e) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(f) L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-; причем R представляет собой Н или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(g) L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(h) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(i) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(j) L представляет собой -С≡С-, -C≡CCH2N(изопропил)-, NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С- или -CH2OC(=O)С≡С-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(k) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(l) L представляет собой ковалентную связь и Y выбран из:
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000315
или
Figure 00000316
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(x)
Figure 00000317
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000318
или
Figure 00000319
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000320
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000321
Figure 00000322
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;
(m) L представляет собой -С(O)- и Y выбран из:
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) C2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000323
или
Figure 00000324
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(x)
Figure 00000325
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000326
или
Figure 00000327
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000328
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000329
Figure 00000330
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;
(n) L представляет собой -N(R)C(O)- и Y выбран из:
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) C2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000331
или
Figure 00000332
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(х)
Figure 00000333
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000334
or
Figure 00000335
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000336
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000337
Figure 00000338
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;
(o) L представляет собой двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и Y выбран из:
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000339
или
Figure 00000340
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(x)
Figure 00000341
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000342
or
Figure 00000343
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000344
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000345
Figure 00000346
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;
(p) L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -С(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- или -SO2NH-; и Y выбран из:
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vi)
Figure 00000347
или
Figure 00000348
, причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(x)
Figure 00000349
, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xii)
Figure 00000350
or
Figure 00000351
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xiv)
Figure 00000352
причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvi)
Figure 00000353
Figure 00000354
причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.
(q) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
[00301] В некоторых вариантах реализации Y формулы I выбран из представленных ниже в Таблице 3, причем каждая волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
причем каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
[00302] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С≡СН, -С≡CCH2NH(изопропил), -NHC(O)С≡ССН2СН3, -СН2-С≡С-СН3, -С≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡СН, -С(O)С≡СН или -CH2OC(=O)C≡CH. В некоторых вариантах реализации R1 выбран из -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 или -CH2NHC(O)CH=CH2.
[00303] В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 6-12 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 6-9 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 10-12 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину по меньшей мере 8 атомов.
[00304] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С(O)СН2СН2С(O)СН=С(СН3)2, -С(O)СН2СН2С(O)СН=СН(циклопропил), -С(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3, -С(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН2СН3 или -С(O)СН2СН2С(O)С(=СН2)СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -С(O)CH2NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3 или -С(O)CH2NHC(O)СН2СН2С(O)С(=СН2)СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 или -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С(O)(СН2)3NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3 или -С(O)(СН2)3NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СН2.
[00305] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из групп, представленных в Таблице 4 ниже, причем каждая волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
причем каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.
[00306] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из:
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
.
[00307] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из:
Figure 00000371
[00308] Примеры соединений формулы I представлены в Таблице 5 ниже:
Figure 00000372
Figure 00000373
[00309] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 5 выше или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00310] Примеры соединений формулы II-а представлены в Таблице 6 ниже:
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
[00311] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 6 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00312] Примеры соединений формулы II-с представлены в Таблице 7 ниже:
Figure 00000412
Figure 00000413
[00313] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 7 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00314] Примеры соединений формулы II-g представлены в Таблице 8 ниже:
Figure 00000414
Figure 00000415
[00315] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 8 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00316] Примеры соединений формулы III представлены в Таблице 9 ниже:
Figure 00000416
Figure 00000417
Figure 00000418
Figure 00000419
[00317] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 9 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00318] Примеры соединений формулы V представлены в Таблице 10 ниже:
Figure 00000420
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
[00319] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 10 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00320] Примеры соединений формулы VI представлены в Таблице 11 ниже:
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
[00321] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 11 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00322] Примеры соединений формулы VII представлены в Таблице 12 ниже:
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
[00323] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 12 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00324] Примеры соединений формулы VIII представлены в Таблице 13 ниже:
Figure 00000435
Figure 00000436
[00325] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 13 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00326] Примеры соединений формулы IX представлены в Таблице 14 ниже:
Figure 00000437
Figure 00000438
[00327] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 14 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00328] Примеры соединений формулы Х представлены в Таблице 15 ниже:
Figure 00000439
[00329] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 15 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00330] Примеры соединений формулы XI представлены в Таблице 16 ниже:
Figure 00000440
Figure 00000441
[00331] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 16 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
[00332] Примеры соединений формулы XII представлены в Таблице 17 ниже:
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
Figure 00000449
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
[00333] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 17 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Общие способы изготовления соединений согласно настоящему изобретению
[00334] В некоторых вариантах реализации данные соединения формулы I обычно получают в соответствии со Схемой 1.
Схема 1
Figure 00000453
где PG является защитной аминогруппой и каждая переменная соответствует приведенным здесь определениям и описаниям.
[00335] Замещенную 2-аминобензойную кислоту (sch-1a) преобразовывают в ее хлорангидрид путем обработки тионил хлоридом при повышенной температуре (40-100°С). Затем осуществляют реакцию промежуточного соединения с избыточным количеством анилина sch-1b в CHCl3 при кипячении с обратным холодильником с получением соединения sch-1c. После обработки хлороацетил хлоридом в уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником может быть получено соединение sch-1d. Промежуточное соединение sch-1d затем можно использовать в реакции с меркаптопурином в присутствии основания (например, K2СО3) с получением формы sch-1е. Защитную группу затем удаляют и группа боеголовки может быть введена с получением соединения sch-1f.
[00336] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы II-а обычно получают в соответствии со Схемой 2.
Схема 2
Figure 00000454
где М является бороновой кислотой или станнил-группой.
[00337] Соединение sch-2a получают путем осуществления реакции морфолина с замещенным 2,4-дихлоротиено[3,2-d]пиримидином в метаноле при комнатной температуре. Формильная группа может быть введена до обработки sch-2a бутиллитием при низкой температуре с последующим добавлением ДМФ. Восстановительное аминирование sch-2b трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом дает sch-2c. Катализируемая палладием реакция сочетания sch-2c с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-2d. Затем Вос-группу удаляют и может быть введена активная группа с получением соединения sch-2e.
[00338] В другом варианте соединения формулы II-а могут быть приготовлены как описано в Схеме 3.
Схема 3
Figure 00000455
где М является бороновой кислотой или станнил-группой, и R1P является предшественником для R1.
[00339] Промежуточное соединение sch-3а получают депротонированием замещенного 4-(2-хлоротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина с использованием n-BuLi при низкой температуре с последующей обработкой иодом. Катализируемая палладием реакция селективного сочетания sch-3а с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-3b. Вторая катализируемая палладием реакция сочетания с другой бороновой кислотой или соединением станнила при более высокой температуре дает соединение sch-3с. На последнем этапе группу R1P преобразовывают в активную группу R1, как показано в sch-3d.
[00340] В некоторых вариантах реализации соединения формулы II-с получают в целом в соответствии со Схемой 4.
Схема 4
Figure 00000456
где М является бороновой кислотой или станнил-группой и R1P является предшественником для R1.
[00341] Соединение sch-4a получают в соответствии со схемой 2 и схемой 3. Катализируемая палладием реакция сочетания sch-4a с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-4b. Группу R1P затем преобразуют в активную группу R1 на последнем этапе с получением sch-4c.
[00342] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы III или IV обычно получают в соответствии со Схемой 5.
Схема 5
Figure 00000457
[00343] Соединение Sch-5a, которое несет группу R, подходящую для преобразования в активную группу R1, на следующем этапе используют для реакции с амином с получением формы соединения sch-5b. Нитрогруппу затем восстанавливают с помощью восстановителя (например, гидрогенизации), получая соединение sch-5c, которое образует циклическую мочевину sch-5d до обработки фосгеном или ClC(O)OCCl3. Мочевину алкилируют с помощью алкилиодида в условиях фазового перехода до формы соединения sch-5e. На последнем этапе группу R преобразовывают в активную группу R1 с получением sch-5f или sch-5g.
[00344] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы V-a или V-b получают в целом в соответствии со Схемой 6.
Схема 6
Figure 00000458
[00345] Соединение sch-6а получают с помощью добавления моно-защищенного пиперазина к метил 4-хлорохинолин-6-карбоксилату. Восстановление sch-6а с помощью металлогидридного реагента, такого как лития алюминия гидрид, дает соединение sch-6b, которое может быть окислено с помощью окислителя, такого как периодинат Десса-Мартина, с получением на выходе соединения sch-6с. Конденсация sch-7c с тиазолидин-2,4-дионом или 2-(2,6-дихлорофениламино)тиазол-4(5Н)-оном в присутствии основания, такого как пиперидин, дает алкен sch-6d. Снятие защиты с sch-6d с помощью кислоты, такой как HCl, дает на выходе sch-6е. На последнем этапе можно присоединить активную группу R с использованием реакции сочетания с аминокислотой с получением соединения sch-6f.
[00346] В некоторых вариантах реализации соединения формулы VI-a согласно настоящему изобретению получают в целом в соответствии со Схемой 7.
Схема 7
Figure 00000459
где R1P является предшественником для R1.
[00347] Соединение Sch-7a получают путем добавления амина к замещенному акрилату. Обработка sch-7a этил маланоил хлоридом в присутствии основания (например, TEA) дает соединение sch-7b, которое циклизуется после обработки основания и образует соединение sch-7c после декарбоксилирования. Соединение sch-7c затем обрабатывают бромом с последующим добавлением тиомочевины и DIPEA с получением аминотиазола sch-7d. Аминогруппу затем преобразуют в бромид путем осуществления реакции с n-бутил нитритом и CuBr2. Результирующий бромотиазол sch-7e подвергают реакции сочетания с 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазином (sch-7f) в условиях Бухвальда с получением соединения sch-7g. На последнем этапе группу R1P далее преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-7h.
[00348] В некоторых вариантах реализации соединения формулы VII согласно настоящему изобретению получают в целом в соответствии со Схемой 8.
Схема 8
Figure 00000460
где М является бороновой кислотой или станнил-группой, и R1P является предшественником для R1.
[00349] Соединение sch-8a получают путем добавления гидразина к 2,4,6-трихлоропиримидин-5-карбальдегиду, с последующим замещением хлорсодержащей группы морфолином. Обработка sch-8a арилборонатом или станнаном дает соединение sch-8b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-8c.
[00350] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы IX получают в целом в соответствии со Схемой 9.
Схема 9
Figure 00000461
где М является кислотой, ацил хлоридом, сульфонил хлоридом, изоцианатом и т.п., L является уходящей группой (такой как галогенид, мезилат, тозилат), а R1P является предшественником для R1.
[00351] Соединение sch-9a получают с помощью реакции сочетания арильной группы с аминогруппой. Замещение уходящей группы фенолом соединения sch-9a дает соединение sch-9b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-9c.
[00352] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы XI получают в целом в соответствии со Схемой 10.
Схема 10
Figure 00000462
где М является бороновой кислотой или станнил-группой, L является удаляемой группой (такой как мезилат или тозилат) и R1P является предшественником для R1.
[00353] Соединение sch-10а получают с помощью реакции сочетания группы В11 с пиразолопиримидиновым остовом. Реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-10b. На последнем этапе группу R1P затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-10с.
[00354] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы XII получают в целом в соответствии со Схемой 11.
Схема 11
Figure 00000463
где Х и Y независимо представляют собой N или СН, М является бороновой кислотой или станнил-группой, L является бороновой кислотой или станнил-группой и R1P является предшественником для R1.
[00355] Первая реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-11a, и вторая реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-11b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-11с
4. Применение, составы и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[00356] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению является таким, чтобы обеспечить эффективное заметное ингибирование PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047) в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации количество соединения в композициях согласно настоящему изобретению является таким, чтобы обеспечить эффективное заметное ингибирование PI3-киназы или ее мутантного варианта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению изготовлена в лекарственной форме для введения пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению изготовлена в лекарственной форме для перорального введения пациенту.
[00357] Термин «пациент» в настоящем описании обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
[00358] Термин "фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда" относится к нетоксичным носителю, адъюванту или среде, которые не уничтожают фармакологическую активность соединений, с которыми они находятся в одной композиции. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или среды, которые могут быть использованы в композициях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными, ионы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, парциальные смеси глицеридов, насыщенные растительные жирные кислоты, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.
[00359] "Фармацевтически приемлемое производное" означает любые нетоксичные соли, сложные эфиры, соли эфиров или другие производные соединений согласно настоящему изобретению, которые при введении реципиенту способны обеспечить либо непосредственно, или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению или его обладающий ингибиторной активностью активный метаболит или остаток его.
[00360] В настоящем описании термин "обладающий ингибиторной активностью метаболит или остаток" означает, что метаболит или остаток также представляет собой ингибитор PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047).
[00361] Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, интраназально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный" в настоящем описании включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставное, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные инъекции, инъекции в очаг поражения и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой суспензию в воде или масле. Эти суспензии могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой стерильный раствором или суспензиею в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, который представляет собой тонический раствор хлорида натрия. Дополнительно в качестве растворителя или суспензионной среды часто используют стерильные жирные масла.
[00362] Для этой цели может быть использовано любое мягкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. При приготовлении композиций для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности, в виде полиоксиэтилированных вариантов. Эти растворы или суспензии в масле могут также содержать в качестве разбавителя или диспергирующего вещества длинноцепочечный спирт, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичный диспергирующий агент, которые обычно используются в изготовлении фармацевтически приемлемой лекарственной формы, включая эмульсии и суспензии. Часто используются другие поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans, и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для изготовления лекарственной формы.
[00363] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для этого лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент изготавливают в сочетании с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
[00364] Кроме того, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[00365] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить местно, особенно, когда цель мишень включает области или органы, легко доступные местного применения, в том числе заболеваний глаз, кожи или нижних отделов кишечника. Подходящую форму для местного применения легко приготовить для каждой из этих областей или органов.
[00366] Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть осуществлено с использованием предложенных ректальных суппозиториев (см. выше) или в форме для постановки клизмы. Также могут быть использованы местно-трансдермальные пластыри.
[00367] Для местного применения предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции на основе соответствующей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен соединения, эмульсионный воск и воду. Кроме того, при условии, фармацевтически приемлемые композиции могут быть изготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются перечисленными: минеральное масло, сорбит моностеарат, полисорбат 60, цетиловый восковый эфир, цетеариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[00368] Для офтальмологического использования предложены фармацевтически приемлемые композиции, которые могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом физиологическом растворе с определенным рН, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом физиологическом растворе с определенным рН, с консервантами или без консервантов, такими как бензилалкония хлорида. Кроме того, для офтальмологического применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены с использованием смазки, такой как вазелин.
[00369] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить путем ингаляции через нос в виде аэрозоля. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтики, они могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов всасывания для повышения биодоступности, фтор-карбоновых соединений, и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
[00370] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению изготовлены в форме для перорального введения. Такие препараты могут быть введены с пищей или без нее. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят с пищей.
[00371] Количество соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть объединены с материалом носителя для получения композиции в одной лекарственной форме, будет изменяться в зависимости от реципиента лечения, конкретного пути введения. В предпочтительном случае композиции должны быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить введение доз от 0,01-100 мг ингибитора/кг веса тела пациента/день.
[00372] Следует также понимать, что конкретные дозы и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств, решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое лечат. Количество соединения согласно настоящему изобретению в составе будет также зависеть от конкретного соединения в составе.
Использование соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00373] Предложенные соединения и композиции пригодны для применения в ингибировании киназной активности одного или более ферментов.
[00374] Примеры киназ, которые ингибируют соединения и композиции, описанные здесь и в отношении которых методы, описанные в данном документе, полезно включать PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ Класс 1А (PI3Kβ), PI3Kβ Класс 2 (PI3KC2β), mTOR, DNA-PK, ATM-киназу и/или PI4KIIIα или их мутантные варианты.
[00375] Активность соединений, применяемых в настоящем изобретении в качестве ингибиторов PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов, может быть исследована in vitro, in vivo или в линии клеток. In vitro тесты включают тесты для определения ингибирования фосфорилирующей активности и/или последующих функциональных последствий или активности ТРазы, вызываемых активированными PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, АТМ-киназой и/или PI4KIIIα или из мутантными вариантами. Различные in vitro тесты позволяют количественно оценить способность ингибитора связывать PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα. Связывания с ингибитором может быть измерено путем радиомечения ингибитора перед связыванием, изолирование комплексов ингибитор/PI3Kα, ингибитор/PI3Kγ, ингибитор/PI3Kδ, ингибитор/PI3Kβ, ингибитор/PI3KC2β, ингибитор/mTOR, ингибитор/DNA-PK, ингибитор/АТМ или ингибитор/PI4KIIIα и определения количества связанной радиоактивности. В альтернативном варианте, связывание можно оценить путем осуществления эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα, связанными с известными радиолигандами. Подробные условия для исследования соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов киназ PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или приведены в разделе Примеры ниже.
[00376] Без ограничения какой-либо теорией, считается, что предложенное соединение, содержащее активную группу, более эффективно ингибирует PI3-киназу или ее мутантный вариант, чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-е, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной группы или полностью отсутствует (т.е. представляет собой водород). Например, соединение формулы I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e может быть более эффективным ингибитором PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047), чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой группу, отличную от активной, или отсутствует.
[00377] Предложенное соединение, содержащее описанную выше активную группу, может быть более эффективным в терминах IC50 в отношении PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047), чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой группу, отличную от активной, или отсутствует. Значения сравнительной активности соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e относительно соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной, могут быть определены с использованием стандартных методов анализа, например таких, которые подробно описаны в разделе Примеры ниже. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет измеримо большую эффективность, чем соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной, или отсутствует. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e является измеримо более эффективным, причем демонстрирует эффективность через приблизительно 1 минуту, приблизительно 2 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минуты, приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 8 часа, приблизительно 12 часа, приблизительно 16 часа, приблизительно 24 часа или приблизительно 48 часов после соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной или отсутствует. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет любое значение эффективности из: приблизительно в 1.5 раза, приблизительно в 2 раза, приблизительно в 5 раза, приблизительно в 10 раз, приблизительно в 20 раз, приблизительно в 25 раз, приблизительно в 50 раз, приблизительно в 100 раз и даже приблизительно в 1000 раз выше эффективности соответствующего соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-е, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной или отсутствует. Например, было обнаружено, что соединение II-а-16 является приблизительно в 35 раз более эффективным, чем его обратимый аналог IIR-а-16, в отношении PI3Kα в тесте HTRF.
Figure 00000464
Другие примеры преимущества предложенных ковалентных ингибиторов относительно необратимых ингибиторов представлены в Таблицах 18 и 19 ниже. "А" обозначает ≤10 нМ; "В" обозначает 10-100 нМ; и "С" обозначает 100-1000 нМ.
Figure 00000465
Figure 00000466
Сигнальный путь PI3K
[00378] Фосфатидилинозитол-3-киназный путь представляет собой важнейший сигнальный путь, оказывающий влияние на многочисленные клеточные функции, в том числе на ход клеточного цикла, пролиферацию, подвижность, метаболизм и выживаемость (Marone, et al. Biochim. Biophys. Acta (2008) 1784: 159-185). Активация рецепторных тирозинкиназ в случае PI3K класса IA или G-белков в случае PI3Kγ класса IB вызывает фосфорилирование фосфатидилинозитол-(4,5)-дифосфата с образованием мембраносвязанного фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата. Последний способствует переносу различных протеинкиназ из цитоплазмы к плазматической мембране посредством связывания фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата с плекстрин-гомологичным (РН) доменом указанной киназы.
[00379] Киназы, представляющие собой нижележащие мишени PI3K, включают фосфатидилинозитид-зависимую киназу 1 (PDK1) и Akt (также известную как протеинкиназа B или PKB). Фосфорилирование таких киназ далее позволяет активацию или деактивацию многочисленных других путей, вовлекающих такие медиаторы, как GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κВ, BAD, каспаза-9, и др. Эти пути вовлечены во многие клеточные процессы, такие как прогрессия клеточного цикла, выживание клеток и апоптоз, клеточный рост, транскрипция, трансляция, метаболизм, дегрануляция и подвижность клеток.
[00380] Важным механизмом отрицательной обратной связи PI3K-пути является PTEN, фосфатаза, катализирующая дефосфорилирование фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата до фосфатидилинозитол-(4,5)-дифосфата. Более чем в 60% всех солидных опухолей PTEN мутирован в неактивную форму, что позволяет конститутивную активацию PI3K-пути. Так как многие раковые заболевания представлены солидными опухолями, это наблюдение дает основания полагать, что целевое воздействие на собственно PI3K или отдельные последующие киназы PI3K-пути представляет собой перспективный подход для уменьшения или даже устранения дисрегуляции при многих видах раковых заболеваний и таким образом восстановления нормальной клеточной функции и поведения.
PI3-киназы класса I
[00381] Поскольку PI3-киназы («PI3K») участвуют в клеточном росте, пролиферации и выживании клеток, в течение длительного времени изучалась их роль в патогенезе рака. Нарушения PI3K-сигнализации, наиболее часто наблюдаемые при злокачественных преобразованиях, - потеря либо ослабление функции PTEN и мутации PI3Kα. PTEN дефосфорилирует фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат и, таким образом, представляет собой негативный регулятор указанных PI3K. Утрата функции PTEN приводит к конститутивной активности PI3K и связана с глиомой, меланомой, раком простаты, эндометрия, яичников, груди, ободочной и прямой кишки, а также лейкемией.
[00382] Мутации гена PIK3CA, кодирующего PI3Kα, наблюдаются более чем в 30% солидных опухолей. Также при многих видах рака указанный PIK3CA амплифицируется. Экспрессия конститутивно активной формы PI3Kα позволяет клеткам выживать и мигрировать в неоптимальных условиях, приводя к формированию и метастазированию опухоли. Сверхэкспрессия PI3Kα и/или мутации PI3Kα вовлечены в целый ряд раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, карциномы яичников, шейки матки, легкого, толстой и прямой кишки, желудка, головного мозга, груди и гепатоклеточные карциномы.
[00383] PI3Kβ также вовлечен в канцерогенез. Утрата PI3Kβ препятствует клеточному росту эмбриональных фибробластов мыши (Jia, et al., Nature (2008) 454: 776-779). Роль PI3Kβ в образовании опухолей, вызванном утратой PTEN, изучали на эпителии предстательной железы. Абляция PI3Kβ в предстательной железе блокировала образование опухолей, обусловленное утратой PTEN в передней части предстательной железы. PI3Kβ представляет собой важную мишень при лечении солидных опухолей.
[00384] Считают, что активация PI3Ks класса IA, таких как PI3Kα и PI3Kβ, помимо непосредственных эффектов, вносит вклад в туморогенные события на вышележащих уровнях сигнальных путей, например, посредством лиганд-зависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, систем GPCR или интегринов (Vara, et al., Cancer Treatment Reviews (2004) 30: 193-204). Примеры таких вышележащих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы Erb2 в различных опухолях, приводящую к активации PI3K-опосредованных путей (Harari, et al., Oncogene (2000) 19: 6102-6114) и сверхэкспрессию онкогена Ras (Kauffmann-Zeh, et al., Nature (1997) 385: 544-548). Кроме того, PI3K класса IA могут вносить непрямой вклад в образование опухолей, вызванное различными нижележащими сигнальными событиями. Например, утрата эффекта онкосупрессора фосфатазы PTEN, катализирующей превращение фосфатидилинозитид-(3,4,5)-трифосфата обратно в фосфатидилинозитид-(4,5)-дифосфат, связана с очень широким спектром опухолей через дерегуляцию PI3K-опосредованного синтеза фосфатидилинозитид-(3,4,5)-трифосфата (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. (2001) 264: 29-41). Более того, увеличение эффектов других PI3K-опосредованных сигнальных событий предположительно вносит вклад в развитие разнообразных типов рака, например, активацией Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling (2002) 381-395).
[00385] Существуют убедительные доказательства того, что, действуя в качестве посредников важной для сигнализации пролиферации и выживания в опухолевых клетках, PI3K ферменты класса IA также вносят вклад в образование опухолей за счет их функции в ассоциированных с опухолью стромальных клетках. Например, известно, что PI3K-сигнализация играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на проангиогенные факторы, такие как VEGF (Abid, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2004) 24: 294-300). Так как PI3K-ферменты класса I также вовлечены в подвижность и миграцию (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs (2004) 1-19), ингибиторы PI3K должны оказывать благоприятный терапевтический эффект за счет ингибирования инвазии и метастазирования опухолевых клеток.
[00386] Кроме того, PI3K ферменты класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток, так как активность PI3K вносит вклад в проонкогенные эффекты воспалительных клеток (Coussens и Werb, Nature (2002) 420: 860-867). Эти данные позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы PI3K ферментов класса I должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы, саркомы, лейкемии и лимфоидные злокачественные новообразования. В частности, ингибиторы PI3K ферментов класса I должны обладать терапевтической ценностью для лечения, например, рака груди, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и простаты, рака желчного протока, кости, молевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, ткани желудочно-кишечного тракта, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки матки и вульвы, лейкемий (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.
[00387] PI3K связывают с контролем размера клеток и органов. Сверхэкспрессия PI3Kα приводит к увеличению сердца у мышей (Shioi et al., EMBO J. (2000) 19: 2537-2548). Даже большее увеличение размера сердца наблюдается в случае сверхэкспрессии Akt/PKB, нижележащего от PI3K. Это явление может быть предотвращено обработкой рапамицином, ингибитором mTOR, что означает, что mTOR влияет на Akt/PKB-сигнализацию для управления размером сердца.
[00388] В то время как PI3K класса IA, такие как PI3Kα, контролируют размер сердца, у мышей, лишенных PI3Kγ, не наблюдается влияния на размер сердца. Тем не менее, показано, что PI3Kγ влияет на сократительную способность сердца. В модели поперечной констрикции аорты (ТАС), у мышей, лишенных PI3Kγ, наблюдался фиброз и дилатация камер, приводящие к острой сердечной недостаточности. Показано также, что PI3Kγ и PI3Kδ регулируют размер инфаркта после ишемического/реперфузионного повреждения (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103: 19866-19871). Например, показано, что лечение животных TG100-115, двойного ингибитора PI3Kγ/δ, снижает воспалительный ответ и образование отека, и на настоящий момент проводятся его клинические исследования при остром инфаркте миокарда.
[00389] PI3Kγ и PI3Kδ экспрессируются в первую очередь в лейкоцитах. Несмотря на то, что PI3Kγ и PI3Kδ вносят вклад в хроническое воспаление и аллергию при нокаутных исследованиях, PI3Kα и PI3Kβ не могут быть исследованы на нокаутных мышах, так как мыши, лишенные PI3Kα и PI3Kβ, погибают в ходе эмбрионального развития. У нокаутных по PI3Kγ мышей наблюдаются нарушения миграции клеток, важных для воспалительного ответа, таких как нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки и гранулоциты. Тучные клетки представляют собой первичные эффекторы при аллергических реакциях, астме и атопическом дерматите благодаря экспрессии на поверхности высокоаффинного рецептора к IgE. Кроме того, нокаутные по PI3Kγ мыши защищены от системной анафилактической реакции. У PI3Kδ-инактивных мышей также наблюдается нарушение IgE-опосредованного воспалительного ответа и дефектная миграция тучных клеток.
[00390] Воспалительные заболевания, в которые вовлечены PI3Kγ и PI3Kδ, включают, не ограничиваясь перечисленными, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, атеросклероз, острый панкреатит, псориаз и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
PI3-киназы класса II
[00391] PI3K класса II характеризуются С-концевым С2 гомологичным доменом. Класс II содержит три каталитические изоформы: С2α, С2β, и С2γ. С2α и С2β экспрессируются по всему организму, в то время как С2γ ограничен гепатоцитами. Регуляторные субъединицы для PI3K класса II не идентифицированы. Описаны различные стимулы, активирующие PI3K класса II, включая хемокины (МСР-1), цитокины (лептин и ФНОа), ЛФК, инсулин и EGF-, PDGF-, и SCF-рецепторы. Было выдвинуто предположение, что PI3KC2β может быть вовлечен в ЛФК-индуцированную миграцию раковых клеток яичника и шейки матки (Maffucci, et al., J. Cell. Biol. (2005) 169: 789-799).
PI4-киназы
[00392] Близко связаны с PI3K фосфатидилинозитол 4-киназы («PI4K»), фосфорилирующие фосфатидилинозитиды по положению 4'-ОН. Из четырех известных изоформ PI4K к PI3K наиболее близок PI4KA, также известный как PI4KIIIα. PI4KIIIα экспрессируется в первую очередь в нервной системе и в основном локализован в эндоплазматическом ретикулуме, ядре и плазматической мембране. В плазматической мембране PI4KIIIα ассоциирован с ионными каналами, вовлеченными в ремоделирование цитоскелета и пузырение мембраны (Kim, et al., EMBO J. (2001) 20: 6347-6358).
PI3-киназы класса IV
[00393] Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, регулируемую факторами роста и доступностью питательных веществ. mTOR отвечает за координацию белкового синтеза, клеточный рост и пролиферацию. Многие данные относительно mTOR-сигнализации получены при исследованиях с применением лиганда mTOR рапамицина. Рапамицин сначала связывается со связывающим иммунофилин FK506 белком массой 12 кДа (FKBP 12), и этот комплекс ингибирует mTOR-сигнализацию (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology. 2005, 16, 29-37). Белок mTOR состоит из каталитического киназного домена, связывающего FKBP12-рапамицин (FRB) домена, предполагаемого репрессорного домена около С-конца, и до 20 тандемно повторяющихся HEAT мотивов на N-конце, а также FRAP-ATM-TRRAP (FAT) и FAT С-концевой домен (Huang and Houghton, Curr. Opin. in Pharmacology (2003) 3: 371-377). mTOR-киназа представляет собой ключевой регулятор клеточного роста; показано, что она регулирует широкий спектр клеточных функций, включая трансляцию, транскрипцию, оборот иРНК, стабильность белков, реорганизацию актинового цитоскелета и аутофагию (Jacinto and Hall, Nat. Rev. Mol. Cell Bio. (2005) 4: 117-126). mTOR-киназа интегрирует сигналы факторов роста (таких как инсулин или инсулиноподобный фактор роста) и питательных веществ (такие как аминокислоты и глюкоза) для регуляции клеточного роста. mTOR-киназа активируется факторами роста через PDK-Akt путь. Наиболее полно описанной функцией mTOR-киназы в клетках млекопитающих является регуляция трансляции, задействующая два пути, а именно активацию рибосомальной S6K1 для усиления трансляции иРНК, несущей 5'-концевой олигопиримидиновый фрагмент (ТОР) и подавление 4Е-ВР1, позволяющее САР-зависимую трансляцию иРНК.
[00394] На настоящий момент существует значительный объем данных, указывающих на то, что вышележащие относительно mTOR пути часто активируются при раке (Vivanco and Sawyers, Nat. Rev. Cancer (2002) 2: 489-501; Bjornsti and Houghton, Nat. Rev. Cancer (2004) 4: 335-348; Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24). Например, компоненты PI3K-пути, измененные в различных опухолях человека, включают активирующие мутации рецепторов факторов роста и амплификацию и/или сверхэкспрессию PI3K и Akt. Кроме того, имеются данные, что пролиферация эндотелиальных клеток также может зависеть от mTOR-сигнализации. Пролиферация эндотелиальных клеток стимулируется активацией сигнального пути PI3K-Akt-mTOR фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) (Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). Более того, mTOR-киназная сигнализация, предположительно, отчасти контролирует синтез VEGF, влияя на экспрессию индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) (Hudson, et al., Mol. Cell. Biol. (2002) 22: 7004-7014). Таким образом, опухолевый ангиогенез может зависеть от mTOR-киназной сигнализации за счет двух механизмов: индуцированного гипоксией синтеза VEGF опухолью и стромальными клетками, и VEGF-стимуляции эндотелиальной пролиферации и выживания эндотелиальных клеток через сигнальный путь PI3K-Akt-mTOR.
[00395] Эти результаты позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы mTOR-киназы должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы, саркомы, лейкемии и лимфоидные злокачественные новообразования. Имеются сведения, что, помимо участия в образовании опухолей, mTOR-киназа играет роль в развитии ряда гамартомных синдромов. Недавние исследования показали, что белки-супрессоры опухолевого роста, такие как TSC1, TSC2, PTEN и LKB1 жестко контролируют mTOR-киназную сигнализацию. Утрата указанных белков-супрессоров опухолевого роста ведет к развитию различных гамартом в результате стимуляции mTOR-киназной сигнализации (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37). Синдромы, для которых установлена молекулярная связь с дисрегуляцией mTOR-киназы, включают синдром Пейтца-Егерса (PJS), болезнь Каудена, синдром Банаян-Райли-Рувалькаба (BRRS), синдром Протея, болезнь Лермитта-Дюкло и TSC (комплекс туберозного склероза) (Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24). Для пациентов с указанными синдромами характерно развитие доброкачественных гамартомных опухолей различных органов.
[00396] Недавние исследования вывили роль mTOR-киназы при других заболеваниях (Easton and Houghton, Exp. Opin. Ther. Targets (2004) 8: 551-564). Показано, что рапамицин является мощным иммуносупрессором за счет ингибирования антиген-индуцированной пролиферации Т-клеток, В-клеток и синтеза антител, и, таким образом, ингибиторы mTOR-киназы также могут быть подходящими иммуносупрессорами. Ингибирование киназной активности mTOR может также подходить для предотвращения рестеноза, то есть контроля нежелательной пролиферации нормальных клеток в сосудистой системе в ответ на введение стентов при лечении сосудистых заболеваний (Morice, et al., New Engl. J. Med. (2002) 346: 1773-1780). Более того, аналог рапамицина, эверолимус, может снижать тяжесть и частоту васкулопатии сердечного аллотрансплантата (Eisen, et al., New Engl. J. Med. (2003) 349: 847-858). Повышенная mTOR-киназная активность была ассоциирована с гипертрофией сердца, представляющей клиническую важность как основной фактор риска сердечной недостаточности, и представляющей собой последствие увеличения размера кардиомиоцитов (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37). Таким образом, ингибиторы mTOR-киназы, предположительно, подходят для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, помимо рака.
[00397] Показано, что двойное ингибирование mTOR и PI3K особенно эффективно для остановки пролиферации клеток, которая может приводить к различных типам рака. Показано, что двойной ингибитор mTOR и PI3Kα, известный как PI-103, более эффективен для блокирования пролиферации в клетках глиомы (Fan, et al., Cell Cycle (2006) 5: 2301-2305). Сходный эффект наблюдается при комбинированной терапии рапамицином, который представляет собой ингибитор mTOR, и PIK90, специфическим ингибитором PI3Ka. Эти результаты позволяют дать объяснение рациональности комбинированного применения ингибиторов mTOR и PI3Kα при глиобластоме, а также применения двойных ингибиторов PI3Kα и mTOR.
[00398] Другой двойной mTOR-PI3K ингибитор представляет собой имидазо[4,5-с]хинолин, известный как NVP-BEZ235 (Maira, et al., Mol. Cancer Ther. (2008) 7: 1851-1863). Показана эффективность NVP-BEZ235 для уменьшения размера опухоли у мышей с опухолью РС3М и достижения остановки роста опухоли в модели глиобластомы. Кроме того, применение NVP-BEZ235 в комбинации со стандартным для практики темозоломидом приводило к регрессу опухоли в модели глиобластомы без существенного влияния на увеличение массы тела, указывая на то, что двойной ингибитор mTOR-PI3Kα может усиливать эффективность других противораковых агентов при комбинированном применении. NVP-BEZ235 на настоящий момент проходит клинические испытания для лечения рака.
[00399] ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК, DNA-PK) представляет собой ядерную серин/треониновую протеинкиназу, которая активируется при связывании с ДНК. Получены биохимические и генетические данные, указывающие на то, что эта киназа состоит из большой каталитической субъединицы, называемой ДНК-ПКкс, и регуляторного компонента, называемого Ku. Показано, что ДНК-ПК является ключевым компонентом как механизма репарации двунитевых разрывов ДНК (DSB, ДНР), так и аппарата специфической соматической (V(D)J) рекомбинации. Кроме того, в недавней работе выявлено, что компоненты ДНК-ПК вовлечены во многие другие процессы, включая модуляцию структуры хроматина и поддержание теломер (Smith and Jackson, Genes and Dev. (1999) 13: 916-934)
[00400] Двунитевые разрывы ДНК считаются наиболее фатальным повреждением, которое может произойти в клетке. Для борьбы с серьезными угрозами в результате ДНР ДНК в эукариотических клетках сформировалось несколько механизмов, опосредующих репарацию. У высших эукариот основным элементом этих механизмов является негомологичное соединение концов ДНК (NHEJ), также известное как незаконная рекомбинация. ДНК-ПК играет ключевую роль в этом пути. Показано повышение активности ДНК-ПК in vitro и in vivo, коррелирующее с устойчивостью опухолевых клеток к IR и бифункциональным алкилирующим агентам (Muller, et al., Blood (1998) 92: 2213-2219; Sirzen, et al., Eur. J. Cancer (1999) 35: 111-116). Таким образом, было выдвинуто предположение, что повышение активности ДНК-ПК представляет собой механизм клеточной и опухолевой устойчивости. Следовательно, ингибирование ДНК-ПК низкомолекулярным ингибитором может оказаться эффективным для тех опухолей, где механизм устойчивости предположительно заключается в сверхэкспрессии.
[00401] С учетом участия ДНК-ПК в процессах репарации ДНК и данных о том, что низкомолекулярные ингибиторы ДНК-ПК повышают чувствительность клеток млекопитающих в культуре к радиации и химическому воздействию, применение специализированных ДНК-ПК ингибирующих лекарственных средств потенциально может увеличивать эффективность как химиотерапии, так и лучевой терапии рака. ДНК-ПК ингибиторы могут также подходить для лечения опосредованных ретровирусами заболеваний. Например, было показано, что утрата активности ДНК-ПК существенно подавляет процесс интеграции ретровирусов (Daniel, et al., Science (1999) 284: 644-7).
[00402] Ген ATM кодирует белок массой 370 кДа, принадлежащий суперсемейству PI3K, который фосфорилирует белки, а не липиды. Киназный домен длиной 350 аминокислот на С-конце указанного белка является единственным фрагментом ATM с определенной функцией. Обработка клеток ионизирующим излучением (IR) запускает АТМ-киназную активность, и эта функция необходима для остановки в фазах G1, S, и G2 клеточного цикла (Shiloh and Kastan, Adv. Cancer Res. (2001) 83: 209-254). Механизмы, при помощи которых эукариотические клетки распознают разрывы ДНК, неизвестны, но быстрое индуцирование активности АТМ-киназной активности при воздействии IR указывает на то, что она функционирует на ранних этапах передачи сигнала в клетках млекопитающих (Banin, et al. Science (1998) 281: 1674-1677; Canman, et al. Science (1998) 281: 1677-1679). Трансфектированная ATM представляет собой фосфопротеин, содержащий больше фосфата после обработки клеток IR (Lim, et al. Nature (2000) 404: 613-617), что указывает на самоактивацию АТМ-киназы по механизму посттрансляционной модификации. Было предложено ингибирование ATM для лечения новообразований, в частности, видов рака, ассоциированных со снижение функции р53, (Morgan, et al. Mol. Cell Biol. (1997) 17: 2020-2029; Hartwell and Kastan, Science (1994) 266: 1821-1828; Kastan, New Engl. J. Med. (1995) 333: 662-663; WO 98/56391).
[00403] Агенты, направленно воздействующие на две или более PI3K, называются пан-PI3K-ингибиторами. В некоторых вариантах реализации предложенные соединения ингибируют одну или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназ, PI4KIIIα и/или других представителей суперсемейства PI3K. В некоторых вариантах реализации предложенные соединения ингибируют две или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназ, PI4KIIIα и/или других представителей суперсемейства PI3K или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), и являются, таким образом, пан-PI3K-ингибиторами. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K-ингибитор ингибирует две или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, и PI3Kβ. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K-ингибитор ингибирует три или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, и PI3Kβ. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K ингибитор ингибирует PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ и PI3Kβ.
[00404] Вортманнин представляет собой природный продукт, являющийся пан-PI3K-ингибитором. Помимо классических PI3K вортманнин также ингибирует ДНК-ПК, mTOR, ATR, ATM, PI4K и polo-подобную киназу (PLK). В то время как собственно вортманнин слишком токсичен для применения в терапевтических целях, обнаружено, что модифицированные версии вортманнина обладают меньшей токсичностью по сравнению с вортманнином. Одним из таких соединений является РХ-866, снижавший рост опухолевого ксенографта у мышей при концентрации около 10 мг/кг (Ihle, et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3: 763-772).
[00405] Было показано, что IC87114, селективный ингибитор PI3Kγ, влияет на миграцию нейтрофилов (Sadhu, et al., J. Immunol. (2003) 170: 2647-2654) и ФНО 1α-стимулированный экзоцитоз эластазы из нейтрофилов в модели воспаления (Sadhu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308: 764-769). Также было показано, что IC87114 подавляет пролиферацию и выживаемость клеток острого миелоидного лейкоза (Billottet, et al., Oncogene (2006) 25: 6648-6659).
[00406] TGX-221 представляет собой селективный ингибитор PI3Kβ, и является аналогом пан-PI3K-ингибитора LY294002 (Jackson, et al., Nat. Med. (2005) 11: 507-514). Было показано, что TGX-221 препятствует стресс-индуцируемому синтезу фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата и опосредованной интегрином αIIbβ3 адгезии у тромбоцитов. Эти результаты указывают на то, что TGX-221 или другие ингибиторы PI3Kβ могут иметь антитромбогенный эффект in vivo.
[00407] PI-103 представляет собой пан-PI3K-ингибитор и демонстрирует двойное ингибирование PI3K/mTOR. Было показано, что PI-103 уменьшает пролиферацию опухолевых клеток глиомы, рака груди, яичников и шейки матки на мышиных ксенографтных моделях (Raynaud, et al., Cancer Res. (2007) 67: 5840-5850).
[00408] AS-252424, AS-604850 и AS-605240 представляют собой селективные ингибиторы PI3Kγ, применявшиеся для блокирования хемотаксиса нейтрофилов. Было показано, что эти соединения минимизируют прогрессирование разрушения суставов в моделях ревматоидного артрита (Camps, et al., Nat. Med. (2005) 11: 936-943).
[00409] ZSTK474 представляет собой ингибитор PI3K, отобранный ввиду способности блокировать рост опухоли. ZSTK474 демонстрирует выраженную противоопухолевую активность с мышиной ксенографтной модели (Yaguchi, et al., J. Natl. Cancer Inst. (2006) 98: 545-556).
[00410] Показана эффективность XL765 и XL147, хиноксалиновых соединений, представляющих собой двойные ингибиторы PI3K/mTOR, на ксенографтных моделях, как в виде отдельных агентов, так в комбинации со стандартной химиотерапией. Оба соединения в настоящее время проходят клинические испытания для лечения солидных опухолей.
[00411] SF1126 представляет собой пан-PI3K-ингибитор, который проходит клинические испытания для нацеленного воздействия на клеточный рост, пролиферацию и ангиогенез. SF1126 продемонстрировал перспективную активность in vivo на различных мышиных моделях рака, включая рак простаты, груди, яичников, головного мозга и др.
[00412] Нейрофиброматоз I типа (NF1) представляет собой наследуемое по доминантному типу заболевание человека, поражающее одного из 2500-3500 индивидуумов. Поражаются несколько систем органов, включая кости, кожу, радужку и центральную нервную систему, что проявляется в расстройствах обучения и глиомах. Отличительной чертой NF1 является развитие доброкачественных опухолей периферической нервной системы (нейрофибром), которые сильно различаются как по количеству, так и по размеру от пациента к пациенту. Нейрофибромы являются гетерогенными опухолями, состоящими из шванновских клеток, нейронов, фибробластов и других клеток, где Шванновские клетки составляют основной тип клеток (60-80%). Было показано участие PI3K в NF1 (Yang, et al. J. Clin. Invest. 116: 2880 (2006).
[00413] Шванномы представляют собой опухли периферических нервов, практически полностью состоящие из шванно-подобных клеток, и как правило, несут мутации в гене опухолевого супрессора нейрофиброматоза типа II (NF2). У девяноста процентов пациентов с NF2 развиваются двусторонние вестибулярные шванномы и/или спинальные шванномы. Растущие шванномы может сдавливать прилежащие структуры, что приводит к глухоте и другим неврологическим проблемам. Хирургическое удаление этих опухолей затруднено, что часто приводит к увеличению смертности среди пациентов. Предполагают, что PI3K также участвуют в NF2, что позволяет предположить, что ингибиторы PI3K могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с NF2, см. Evans, et al., Clin. Cancer Res. 15: 5032 (2009); James, et al. Mol. Cell. Biol. 29: 4250 (2009); Lee et al. Eur. J. Cancer 45: 1709.
[00414] В настоящем описании термины «лечение», «лечить» и «процесс лечения» относится к обращению, облегчению, задержке начала или подавления хода болезни или расстройства или одного или более симптомов указанных состояний, согласно настоящему описанию. В некоторых вариантах реализации лечение можно применять после развития одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечения можно осуществлять в отсутствие симптомов. Например, лечение можно применять е восприимчивых индивидуумов до появления симптомов заболевания (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение может быть продолжено после того, как симптомы устранены, например, чтобы предотвратить или задержать их повторение.
[00415] Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами одной или более из следующих киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα и соответственно, пригодны для лечения одного или более нарушений, связанных с активностью одной или более киназ из: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα. Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения опосредуемого PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK или АТМ и/или PI4KIIIα нарушения, включающий этап введения нуждающемуся в этом пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[00416] В настоящем описании термины «опосредуемый PI3Kα», «опосредуемый PI3Kγ», «опосредуемые PI3Kδ», «опосредуемое PI3Kβ», «опосредуемые PI3KC2β», «опосредуемые mTOR», «опосредуемые DNA-PK», «опосредуемые ATM» и/или «опосредуемые PI4KIIIα» нарушения, заболевания и/или состояния обозначают любые заболевания или болезненные состояния, о которых известно, что в них задействована одна или более из киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов. Соответственно другой аспект настоящего изобретения предложен способ лечения или снижения тяжести одного или более заболеваний, о которых известно, что в них задействована одна или более из киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов.
[00417] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения одного или более нарушений, заболеваний и/или состояний, где нарушение, заболевание или состояние представляет собой рак, нейродегенеративное нарушение, ангиогенное нарушение, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительный процесс, заболевание связанное с гормонами, состояние ассоциированное с трансплантацией органов, иммунодефицитное нарушение, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояние ассоциированное со смертью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая лимфотропная лейкемия (ХЛЛ), заболевание печени, патологическое иммунное состояние с активацией Т-клеток, сердечнососудистое заболевание или заболевание ЦНС.
[00418] Заболевания и состояния, которые возможно лечить согласно способам согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются такими, как нейрофиброматоз, глазной ангиогенез, инсульт, диабет, гепатомегалия, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические реакции, воспаление, неврологическое нарушение, ангиогенное нарушение, заболевание, связанное с гормонами, состояния, ассоциированные с трансплантацией органов, иммунодефицитные нарушения, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояния, ассоциированные со смертью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая лимфотропная лейкемия (ХЛЛ), заболевание печени, патологическое иммунное состояние с активацией Т-клеток и нарушения ЦНС у пациента. В одном варианте осуществления, лечение пациента (человека) проводится при помощи соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или наполнителя, где указанное соединение согласно настоящему изобретению присутствует в количестве достаточном для того, чтобы в значительной мере ингибировать активность PI3 киназы.
[00419] Соединения по настоящему изобретению полезны при лечении пролиферативных заболеваний выбранных из начинающейся или злокачественной опухоли, карциномы мозга, почки (например, почечно-клеточная карцинома (ПКК)), печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, гастральных опухолей, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, влагалища, эндометрия, шейки матки, яичка, мочеполового тракта, пищевода, глотки, кожи, кости или щитовидной железы, саркомы, глиобластом, нейробластом, множественный миелобластом или рака желудочно-кишечного тракта, в особенности карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы или рака шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, куратоакантомы, эпидермоидальной карциномы, крупноклеточного рака, немелкоклеточного рака легкого, лимфом (включая, например, лимфому не-Ходжкина (ЛНХ) и лимфому Ходжкина (также называемую болезнью Ходжкина)), карциномы молочной железы, карциномы фолликулы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы или лейкемии. Другие заболевания включают синдром Каудена, заболевания Лермитте-Дудоса и синдрома Банайяна-Зонана или заболеваний при которых имеет место абберантная активация метаболического пути PI3K/PKB.
[00420] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести нейрофиброматоза I типа (НФ1), нейрофиброматоза II типа (НФ2), новообразований Шванновских клеток (например, злокачественные оболочечные опухоли периферических нервов (MPNST)) или Шванном.
[00421] Соединения согласно настоящему изобретению полезны при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, позволяя, например, уменьшить наносимый тканям вред, воспаление дыхательных путей, гиперреактивность бронхов, ремоделирование или прогрессирование заболевания. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым настоящее изобретение применимо включают астму любого типа или происхождения, включая, внутреннюю (не аллергическую) астму и наружную (аллергическую) астму, умеренную астму, астму средней тяжести астму, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму, вызванную физической нагрузкой, профессиональную астму и вторичную астму после бактериальной инфекции. Под лечением астмы также следует понимать лечение пациентов, например, младше 4 или 5 лет, у которых наблюдаются симптомы одышки с диагностированным или диагностируемым "астматическим синдромом у детей", категории пациентов с установленной необходимостью лечения и часто идентифицируемых в наши дни как астматики с начальной и ранней формой заболевания.
[00422] О профилактической эффективности лечения астмы могут свидетельствовать уменьшение частоты или силы астматических приступов, например острых астматических или бронхосуживающих приступов, улучшение функции легких или улучшение гиперреактивности дыхательных путей. Дальнейшее проявление эффективности может выражаться в уменьшении необходимости в других, симптоматических видах лечения, таких как терапия для или направленная на ограничение или устранение симптомов приступа, если он случился, например противовоспалительная или бронхолитическая терапия. Профилактическая польза при астме может, в частности, проявляться у субъектов, склонных к "утреннему западанию". "Утреннее западание" является признанным астматическим синдромом, общим для существенной части астматиков и характеризуемым астматическим приступом, например, между примерно 4 и 6 часами утра, т.е. во время, обычно существенно далекое от предшествующего приема препаратов при симптоматическом лечении астмы.
[00423] Соединения по настоящему изобретению можно использовать для других воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей и состояний, к которым настоящее изобретение применимо и включают острое повреждение легкого (ОПЛ), синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (СОДН), хроническое острое обструктивное заболевание легких, неспецифическое заболевание дыхательных путей или легких (ХНЗЛ, ХОЗЛ или ХОДП), включая хронический бронхит или одышку ассоциированные с ними, эмфизему, так же как и обострение гиперреактивности дыхательных путей последующее другой лекарственной терапии, в частности терапии посредством ингаляции других препаратов. Изобретение также применимо к лечению бронхитов любого типа или происхождения, включая, но не ограничиваясь такими как острый, арахидиновый, катаральный, крупозный, хронический или фтиноидный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей к которым применимо настоящее изобретение включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождаемое обструкцией дыхательных путей, хроническое или острое, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
[00424] В отношении противовоспалительной активности, в частности в отношении ингибирования активности эозинофилов, соединения согласно настоящему изобретению также полезны в лечении эозинофил-зависимых нарушений, таких как, например, эзинофилия, в частности эозинофил-зависимое заболевание дыхательных путей (например, включающее патологическую эозинофильную инфильтрацию легочной ткани), включая гипероэзинофилию, поражающую дыхательные пути, или легкие, а также, например, эозинофил-зависимое заболевание дыхательных путей после или сопутствующее синдрому Леффлера, эозинофильную пневмонию, заражение паразитами, включая многоклеточных (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочный аспергиллез, нодозный полиартериит (включая синдром Чарг-Штросса), эозинофильную гранулому и эозинофил-зависимое заболевание поражающее дыхательные пути в результате реакции на лекарства.
[00425] Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять при лечении воспалительных или аллергических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, полиморфной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермы, витилиго, гиперчувствительного васкулита, крапивницы, буллезный пемфигоида, красной волчанки, пемфигуса, приобретенного буллезного эпидермолиза, и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
[00426] Соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать для лечения других заболеваний или состояний, таких как заболевания или состояния, имеющие воспалительный компонент, например лечение заболеваний и состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, заболеваний, поражающих нос, включая аллергический ринит, и воспалительных заболеваний, вызывающих аутоиммунные реакции или имеющие аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунное заболевание крови (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, врожденная гипопластическая анемия и идиопатическая тромбоцитопения), системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хроническая активный гепатит, миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическую спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит и заболевание Хрона), эндокринная офтальмопатия, заболевание Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический аллергический пневмонит, рассеянный склероз, первичный желчный цирроз печени, увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатия изменения минала).
[00427] Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: рестеноз, кардиомегалия, атеросклероз, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и застойная сердечная недостаточность.
[00428] Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, заболевания Хантингтона и ишемия головного мозга, нейродегенеративные и заболевания, вызванные травмой, нейротоксичностью глутамата и гипоксией.
[00429] Соединения согласно настоящему изобретению полезны для ингибирования ангиогенеза. Термин ангиогенез относится к росту новых кровеносных сосудов, и вносит существенный вклад во многие патологические состояния. Например, роль ангиогенеза в распространении и обеспечении роста и жизнеспособности твердых опухолей подтверждена многими документами. Ангиогенез вносит вклад и в другие патологические состояния, такие как псориаз и астма, и болезни глаз, такие как влажная форма возрастной макулярной дегенерации (АМД), диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, и ретинопатия недоношенных. Белки PI3K являются про-ангиогенными (Graupera et al. Nature (2008) 453(7195): 662-6), и таким образом соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают возможность ингибирования ангиогенеза, например для лечения заболевания глаз, ассоциированного с глазным ангиогенезом, такое как местное применение соединений согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно изготовить в форме, пригодной для местного применения. Например, может быть составлен необратимо действующий ингибитор для местного применения в легких (например, в виде аэрозоля, такого как сухой порошок или жидкое соединение) для лечения астмы, в виде крема, мази, лосьона или подобного для местного применения на коже для лечения псориаза или в виде офтальмологической композиции для местного применения в глазах при лечении глазных заболеваний. Такой состав будет содержать целевой ингибитор и фармацевтически приемлемый носитель. Также в составе могут присутствовать дополнительные компоненты, такие как консерванты, агенты, увеличивающие вязкость, такие как натуральные или синтетические полимеры. Офтальмологическое средство может быть в любой подходящей форме, такой как жидкость, мазь, гидрогель или порошок. Соединения по настоящему изобретению можно вводить вместе с другими терапевтическими агентами, такими как агент-ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, например ранибизумаб, представляющий собой Fab-фрагмент антитела, который связывается с агентом-ингибитором фактора роста эндотелия сосудов, или другое антиангиогенное соединение, как описано далее в настоящем описании.
[00430] Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения согласно приведенным здесь определениям или его фармацевтически приемлемых солей или их гидратов или сольватов для приготовления лекарства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний или обструктивных респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ангиогенных нарушений или нарушений, часто возникающих в связи с трансплантацией.
[00431] Соединения и композиции, согласно настоящему изобретению можно вводить в любых количествах и любым путем, эффективным для лечения или снижения тяжести рака, аутоиммунного нарушения, пролиферативного нарушения, воспалительного процесса, нейродегенеративного или неврологического нарушения, ангиогенного нарушения, шизофрении, заболевания костей, заболевания печени или заболевания сердца. Точное количество будет меняться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста, общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, режима введения, и так далее. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно приготовляют в форме единичной дозы для облегчения введения и однородности дозирования. Выражение "дозированная лекарственная форма" употребляется в настоящем описании по отношению к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, которого будут лечить. Однако следует понимать, что ежедневная дозировка соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках тщательной клинической оценки. Специфичный эффективный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включающих вид и тяжесть заболевания; активность специфичного используемого соединения, специфику используемой композиции; возраст, массу тела, общее здоровье, пол и диету пациента; время и способ ввода препарата, способ выведения данного специфичного соединения; время лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие во времени с приемом конкретного используемого соединения, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин "пациент" в настоящем описании обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека.
[00432] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить человеку или другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошка, мази или капель), буккально, в виде спрея для орального или назального применения и др., в зависимости от тяжести инфекции. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить орально или парентерально с уровнем дозировки от примерно 0.01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг веса пациента в день, один или более раз в день, до получения желаемого терапевтического эффекта.
[00433] В некоторых вариантах реализации предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту ежедневно. Без намерения ограничиваться какой-либо теорией, считается, что увеличенная длительность действия необратимого ингибитора одной или более PI3-киназ особенно предпочтительна для введения один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, при лечении нарушения, связанного с одной или более PI3-киназами. В некоторых вариантах реализации предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту по меньшей мере один раз в день. В других вариантах осуществления предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
[00434] В некоторых вариантах реализации compounds соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, например, в целом обеспечивают более продолжительное действие при введении нуждающемуся в этом пациенту, чем соответствующие соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где R1 представляет собой группу формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e и располагается вместо группы, не являющейся «активной» или отсутствует. Например, соединение формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e может обеспечивать более продолжительное действие при введении нуждающемуся в этом пациенту, чем соответствующие соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где группа R1 формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e расположена вместо группы, не являющейся «активной» или отсутствует.
[00435] Соединения II-а-16, II-а-33, II-а-36, II-a-27, II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-a-53, II-а-54, и II-а-55 сравнивали с обратимыми ингибиторами GSK-615 и GDC-941 в отсеивающих экспериментах на клетках НСТ116. Результаты этого исследования показаны на Фигуре 1. Активную группу, ингибировали PI3Kα в течение значительно более длительных периодов, чем обратимые ингибиторы GSK-615 и GDC-941. Во многих случаях необратимые ингибиторы ингибировали PI3Kα на протяжении по меньшей мере 4 часов. В некоторых случаях необратимые ингибиторы ингибировали PI3Kα протяжении по меньшей мере 8 часов. Не имея намерения ограничиваться какой-либо теорией, считается, что более длительная продолжительность действия предложенных необратимых ингибиторов in vitro в сравнении с соответствующими обратимыми ингибиторами также приведет к более продолжительному действию in vivo.
Figure 00000467
[00436] Ниже в примерах приведены другие примеры обратимых соединений, которые использовались для сравнения:
Figure 00000468
Figure 00000469
[00437] Жидкие лекарственные формы для орального применения включают, не ограничиваясь перечисленными: фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений указанные жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей указанные композиции для орального приема также могут содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические агенты и отдушки.
[00438] Составы для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены согласно существующему уровню техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Указанный стерильный состав для инъекций может также представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Могут применяться такие приемлемые носители и растворители, как вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды стандартно применяются стерильные, жирные масла. Для этой цели может применяться любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекционных составов применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00439] Инъекционные составы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, либо включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной пригодной для инъекций среде перед применением.
[00440] Для продления эффекта соединения, предложенного в настоящем изобретении, часто требуется замедлить абсорбцию указанного соединения из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, плохо растворимого в воде. Скорость абсорбции соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размеров кристаллов и формы кристаллов. Как вариант, замедленная абсорбция вводимой парентерально формы соединения достигается растворением или суспензированием указанного соединения в масляном носителе. Депонированные формы для инъекций получают формированием микрокапсульных матриц указанного соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения соединения можно управлять за счет ее зависимости от содержания соединения в полимере и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депонированные инъекционные составы также получают заключением указанного соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
[00441] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений, предложенных в настоящем изобретении, с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, твердые при комнатной температуре, но жидкие при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
[00442] Твердые лекарственные формы для орального приема включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах указанное активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) заполнители или наполнители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) вяжущие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) агенты для улучшения распадаемости, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) скользящие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль указанная лекарственная форма может также содержать буферные агенты.
[00443] Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве заполнителей мягко- и твердонаполненных желатиновых капсул с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического рецептирования. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут также представлять собой композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ных) ингредиента(ов) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отложенное. Примеры подходящих капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воска. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве заполнителей мягко- и твердонаполненных желатиновых капсул с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и др.
[00444] Указанные активные соединения могут также быть представлены микроинкапсулированными формами с одним или более вспомогательным веществом, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия для контролируемого высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического рецептирования. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, согласно стандартной практике, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, скользящие вещества для таблеток и другие вспомогательные вещества для таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль указанные лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут также представлять собой композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ных) ингредиента(ов) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отложенное. Примеры подходящих капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воска.
[00445] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения, предложенного в настоящем изобретении, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Указанный активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и, если требуется, с любыми необходимыми консервантами или буферами. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергирование указанного соединения в подходящей среде. Также могут применяться усилители абсорбции для улучшения проникновения указанного соединения через кожу. Скоростью можно управлять либо за счет контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием указанного соединения в полимерной матрице или геле.
[00446] Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназной активности в биологическом образце, включающему этап контактирования указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение.
[00447] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα, или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), в биологическом образце, включающему этап осуществления контакта указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов в биологическом образце, включающему этап осуществления контакта указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение.
[00448] В настоящей заявке термин "биологический образец" включает без ограничения клеточные культуры или их экстракты; биопсийные материалы, полученные от млекопитающих, или их экстракты; кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[00449] Ингибирование активности протеинкиназы или протеинкиназы, выбранной из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов в биологическом образце полезно для различных целей, известных специалистам в данной области техники. Примеры таких целей включают, не ограничиваясь перечисленными, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические тесты.
[00450] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования протеинкиназной активности у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение.
[00451] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047) у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα, или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047) у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения расстройства, опосредованного одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), у нуждающегося в этом пациента, включая этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции. Такие расстройства подробно описаны в настоящем документе.
[00452] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, лечение которого проводится, в композициях, предложенных в настоящем изобретении, могут также присутствовать дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводятся для лечения этого состояния. В контексте настоящего документа дополнительные терапевтические агенты, обычно вводятся для лечения определенного заболевания или состояния, называются «подходящими для заболевания или состояния, лечение которого проводится».
[00453] Также может быть полезным применение соединения, предложенного в настоящем изобретении, в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; активные в отношении микротрубочек соединения; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, индуцирующие процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксогеназы; ингибиторы ММП; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, направленно действующие/снижающие активность протеинкиназ или липидкиназ и другие анти-ангиогенные соединения; соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность протеинфосфатаз или липидфосфатаз; агонисты гонадорелина; анти-андрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; бисфосфонаты; модификаторы биологического отклика; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, применяемые для лечения гематологических злокачественных новообразований; соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметокси-гелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 от Conforma Therapeutics; темозоломид (Temodal® (Темодал)); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как SB715992 или SB743921 от GlaxoSmithKline или пентамидин/хлорпромазин от CombinatoRx; ингибиторы МЕК, такие как ARRY142886 от Array BioPharma, AZD6244 от AstraZeneca, PD181461 от Pfizer и лейковорин. В настоящем описании термин "ингибитор ароматазы" относится к соединению, ингибирующему синтез эстрогена, например превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Указанный термин включает, не ограничиваясь перечисленными, стероиды, главным образом атаместан, эксеместан и форместан и, в частности, не-стероиды, главным образом аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Эксеместан продается под торговым наименованием Aromasin (Аромазин)™. Форместан продается под торговым наименованием Lentaron (Лентарон)™. Фадрозол продается под торговым наименованием Afema (Афема)™. Анастрозол продается под торговым наименованием Arimidex (Аримидекс)™. Летрозол продается под торговыми наименованиями Femara (Фемара)™ или Femar (Фемар)™. Аминоглутетимид продается под торговым наименованием Orimeten (Ориметен)™. Предложенная в настоящем изобретении комбинация, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, особенно подходит для лечения гормон-рецептор-позитивных опухолей, таких как опухоли груди.
[00454] В настоящей заявке "антиэстроген" относится к соединению, которое антагонизирует эффект эстрогенов на уровне рецепторов эстрогена. Указанный термин включает, не ограничиваясь перечисленными, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифена гидрохлорид. Тамоксифен продается под торговым наименованием Nolvadex (Нолвадекс)™. Ралоксифена гидрохлорид продается под торговым наименованием Evista (Эвиста)™. Фулвестрант может вводиться в виде торгового наименования Faslodex (Фаслодекс)™. Предложенная в настоящем изобретении комбинация, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, особенно подходит для лечения эстроген-рецептор-позитивных опухолей, таких как опухоли груди.
[00455] В настоящей заявке "анти-андроген" относится к любому веществу, способному к ингибированию биологических эффектов андрогенных гормонов и включает, не ограничиваясь только им, бикалутамид (Casodex (Касодекс)™). В настоящей заявке "агонист гонадорелина" включает, не ограничиваясь перечисленными, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат. Гозерелин может вводиться в виде торгового наименования Zoladex (Золадекс)™.
[00456] В настоящей заявке "ингибитор топоизомеразы I" включает, не ограничиваясь перечисленными, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотециан и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и высокомолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Иринотекан может вводиться, например, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Camptosar (Камптозар)™. Топотекан продается под торговым наименованием Hycamptin (Гикамтин)™.
[00457] В настоящей заявке "ингибитор топоизомеразы II" включает, не ограничиваясь перечисленными, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальные составы, такие как Caelyx (Келикс)™), дауномицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид продается под торговым наименованием Etopophos (Этопофос)™. Тенипозид продается под торговым наименованием VM 26-Bristol. Доксорубицин продается под торговым наименованием Acriblastin (Адрибластин)™ или дриамицин™. Эпирубицин продается под торговым наименованием Farmorubicin (Фарморубицин)™. Идарубицин продается под торговым наименованием Zavedos (Заведос)™. Митоксантрон продается под торговым наименованием Novantron (Новантрон).
[00458] Термин "агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек" относится к стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включая, но не ограничиваясь перечисленными, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластинсульфат, винкристин или винкристинсульфат, винфлюнин, и винорелбин; дискодермолиды; колхицин, эпотилоны и их производные. Паклитаксел продается под торговым наименованием Taxol (Таксол)™ и Abraxane (Абраксан)®. Доцетаксел продается под торговым наименованием Taxotere (Таксотер)™. Винбластинсульфат продается под торговым наименованием Vinblastin R.P™. Винкристинсульфат продается под торговым наименованием Farmistin (Фармистин)™.
[00459] В настоящей заявке "алкилирующий агент" включает, не ограничиваясь перечисленными, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевина (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид продается под торговым наименованием Cyclostin (Циклостин)™. Ифосфамид продается под торговым наименованием Holoxan (Холоксан)™.
[00460] Термин "ингибиторы гистондеацетилазы" или "ингибиторы ГДА" относится к соединениям, ингибирующим гистондеацетилазу и обладающим антипролиферативной активностью. Они включают, не ограничиваясь указанным, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA).
[00461] Термин "протифопухолевый антиметаболит" включает, не ограничиваясь перечисленными, 5-фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин продается под торговым наименованием Xeloda (Кселода)™. Гемцитабин продается под торговым наименованием Gemzar (Гемзар)™.
[00462] В настоящей заявке "соединение платины" включает, не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, цис-платин, цисплатину и оксалиплатин. Карбоплатин может вводиться, в частности, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Carboplat (Карбоплат)™. Оксалиплатин может вводиться, например, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Eloxatin (Элоксатин)™.
[00463] В настоящей заявке "соединения, направленно действующие/снижающие протеинкиназную или липидкиназную активность; или протеинфосфатазную/липидфосфатазную активность; или другие антиангиогенные соединения" включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серин- и/или треонинкиназ или липидкиназ, такие как а) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность PDGFR, главным образом соединения, ингибирующие рецепторы PDGF, такие как производные N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов I инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), такие как соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность IGF-IR, главным образом соединения, ингибирующие киназную активность рецептора IGF-I или антитела, нацеленные на внеклеточный домен рецептора IGF-I или его факторов роста; d) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства Trk рецепторных тирозинкиназ или ингибиторы эфрина В4; е) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства AxI рецепторных тирозинкиназ; f) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность Ret рецепторных тирозинкиназ; g) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность Kit/SCFR рецепторных тирозинкиназ, такие как иматиниб; h) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность С-kit рецепторных тирозинкиназ, представляющих собой часть семейства PDGFR, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность семейства c-Kit рецепторных тирозинкиназ, главным образом соединения, ингибирующие рецептор c-Kit, такие как иматиниб; i) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Abl, продуктов их химерных генов (например, киназы BCR-Abl) и мутантов, такие как соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Abl и продуктов их химерных генов, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 от ParkeDavis; или дазатиниб (BMS-354825); j) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей протеинкиназы С (РКС) и Raf семейства серин/треониновых киназ, представителей МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, и представителей семейства Ras/MAPK, и/или представителей семейства циклин-зависимых киназ (CDK), включая производные стауроспорина, такие как мидостаурин; примеры других соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, Бриостатин 1, Перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; соединения изохинолина; FTI (ингибитор фарнезилтрансферазы); PD184352 или QAN697 (ингибитор Р13К) или Т7519 (ингибитор CDK); k) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (Gleevec™) или тирфостин, например, Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) энантиомер; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}-бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермальных факторов роста (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, главным образом соединения, белки или антитела ингибирующие представителей семейства EGF рецепторных тирозинкиназ, например, EGF-рецептор, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или связывающиеся с EGF или связанными с EGF лигандами, СР 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб (Herceptin™ (Герцептин)), цетуксимаб (Erbitux™ (Эрбитукс)), Иресса, Тарцева, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидина; и m) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность c-Met, главным образом соединения, ингибирующие киназную активность рецептора c-Met или антитела, направленные на экстраклеточный домен c-Met или связывающие HGF.
[00464] Другие антиангиогенные соединения включают соединения, обладающие другим механизмом действия, например, независимым от ингибирования протеинкиназ или липидкиназ, в частности талидомид (Thalomid™) и TNP-470.
[00465] Соединениями, направленно действующими на, снижающими или ингибирующими активность протеинфосфатаз или липидфосфатаз являются, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, такие как окадаиковой кислоты или ее производные.
[00466] Соединения, индуцирующие процессы дифференцировки клеток, включают, не ограничиваясь перечисленными, ретиноевую кислоту, α- γ- или δ-токоферол или α- γ- или δ-токотриенол.
[00467] В настоящей заявке «ингибитор циклооксигеназы» включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы Сох-2, 5-алкил замещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Celebrex™ (Целебрекс)), рофекоксиб (Vioxx™ (Виоксс)), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенил уксусная кислота, люмиракоксиб.
[00468] В настоящем описании термин "бисфосфонаты" включает, не ограничиваясь перечисленными, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота продается под торговым наименованием Didronel™ (Дидронел). Клодроновая кислота продается под торговым наименованием Bonefos™ (Бонефос). Тилудроновая кислота продается под торговым наименованием Skelid™ (Скелид). Памидроновая кислота продается под торговым наименованием Aredia™ (Аредия). Алендроновая кислота продается под торговым наименованием Fosamax™ (Фосамакс). Ибандроновая кислота продается под торговым наименованием Bondranat™ (Бондронат). Ризедроновая кислота продается под торговым наименованием Actonel™ (Актонель). Золедроновая кислота продается под торговым наименованием Zometa™ (Зомета). Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, ингибирующим мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) и обладающим антипролиферативной активностью, таким как сиролимус (Rapamune® (Рапамун)), эверолимус (Certican™ (Сертикан)), CCI-779 и АВТ578.
[00469] В настоящем описании термин "ингибитор гепараназы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим разложение гепаринсульфата. Указанный термин включает, не ограничиваясь указанным, PI-88. В настоящем описании термин "модификатор биологического отклика" относится к лимфокинам или интерферонам.
[00470] В настоящем описании термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например, H-Ras, K-Ras или N-Ras, относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим онкогенную активность Ras; например, "ингибитору фарнезилтрансферазы", такому как L-744832, DK8G557 или R115777 (Zarnestra™ (Зарнестра)). Термин "ингибитор теломеразы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность теломеразы. Соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность теломеразы, представляют собой главным образом соединения, ингибирующие рецептор теломеразы, например теломестатин.
[00471] В настоящем описании термин "ингибитор метионинаминопептидазы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность метионинаминопептидазы. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность метионинаминопептидазы, включают, не ограничиваясь перечисленными, бенгамид или его производное.
[00472] В настоящем описании термин "ингибитор протеасомы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность протеасомы. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность протеасомы включают, не ограничиваясь указанным, Бортезомиб (Velcade™ (Велькаде)) и MLN 341.
[00473] В настоящем описании термин "ингибитор матриксной металлопротеиназы" или (ингибитор "ММП") включает, не ограничиваясь перечисленными, коллагеновые ингибиторы - пептидомиметики и не пептидомиметики, производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор-пептидомиметик батимастат и его биодоступный при оральном приеме аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AJ996.
[00474] В настоящем описании термин "соединения, применяемые для лечения гематологических злокачественных новообразований" включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, представляющие собой соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-с) и бисульфан; и ALK ингибиторы, представляющие собой соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие киназу анапластической лимфомы.
[00475] Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R) представляют собой главным образом соединения, белки или антитела ингибирующие представителей Flt-3R семейства рецепторных киназ, такие как РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.
[00476] В настоящем описании термин "ингибиторы HSP90" включает, не ограничиваясь перечисленными, соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие характерную АТФазную активность HSP90; разлагающие, направленно взаимодействующие, подавляющие или ингибирующие субстратные белки HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие характерную АТФазную активность HSP90, представляют собой главным образом соединения, белки или антитела, ингибирующие АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие связанные с гелданамицином соединения; радицикол и ингибиторы ГДА.
[00477] В настоящем описании термин "антипролиферативные антитела" включает, не ограничиваясь перечисленными, трастузумаб (Herceptin™ (Герцептин)), Трастузумаб - DM1, эрбитукс, бевацизумаб (Avastin™ (Авастин)), ритуксимаб (Rituxan® (Ритуксан)), PRO64553 (анти-CD40) и антитело 2С4. Под антителами понимаются интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, образованные по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагменты антител, достаточно длинные для проявления требуемой биологической активности.
[00478] Для лечения острой миелоидной лейкемии (ОМЛ), соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут применяться в комбинации со стандартными методами лечения лейкемии, главным образом, в комбинации с методами лечения, применяемыми при терапии ОМЛ. В частности, соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут вводиться в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, подходящими для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.
[00479] Другие антилейкемические соединения включают, например, Ara-C, аналог пиримидина, представляющий собой 2-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также сюда включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов гистондеацетилазы (ГДА), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Специфические ингибиторы ГДА включают MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, описанные в патенте США 6552065 включая, но не ограничиваясь перечисленными, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, главным образом, лактат. В настоящем описании термин «антагонисты рецепторов соматостатина» относится к соединениям, направленным, действующим на или ингибирующим рецепторы соматостатина, таким как октреотид и SOM230. Под методами разрушения опухолевых клеток подразумеваются такие методы, как ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", употребляемый выше, здесь и далее в настоящем документе, означает ионизирующее излучение в виде либо электромагнитного излучения (например, рентгеновское излучение и гамма-излучение), либо частиц (например, альфа- и бета-частиц). Ионизирующее излучение применяется при лучевой терапии, но не ограничивается ею, и известно в данной области техники. См. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, в Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol.1, pp.248-275 (1993).
[00480] Дополнительно предусмотрены агенты, связывающие EDG и ингибиторы рибонуклеотид редуктазы. Термин "агенты, связывающие EDG" в настоящем описании относится к классу иммуносупрессоров, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720. Термин "ингибиторы рибонуклеотид редуктазы" относится к нуклеозидным аналогам пиримидина или пурина, включая, но не ограничиваясь следующими: флударабин и/или цитозин арабинозид (ARA-C), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (особенно в сочетании с ара-С к ALL) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотид редуктазы, в частности, являются гидроксимочевины или 2-гидрокси-1Н-изоиндола-1,3-дион.
[00481] Кроме того, предусмотрены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела VEGF, такие как 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина сукцинат; Ангиостатин™; Эндостатин™; антраниловая кислота; ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, или антитела к VEGF, антител а к рецептору VEGF, такие как rhuMAb и RHUFab, аптамеры VEGF, такие как Macugon; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитела к VEGFR-2 в форме IgGI, Angiozyme (RPI 4610) и бевацизумаб (Авастин™).
[00482] Фотодинамическая терапия в настоящем описании относится к терапии, которая использует определенные известные химические вещества, фотосенсибилизирующие соединения для лечения или предотвращения рака. Примеры фотодинамической терапии включает лечение с использованием таких соединений, как Visudyne™ и Порфимер натрия.
[00483] «Ангиостатические стероиды» в настоящем описании относится к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекортав (anecortave), триамсинолон (triamcinolone), гидрокортизон, 11-α-эпигидрокортизол, кортексолон (cortexolone), 17α-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.
[00484] Имплантаты, содержащие кортикостероиды, относятся к соединениям, таким как флуороцинолон (fluocinolone) и дексаметазон.
[00485] Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются перечисленными: алкалоиды растительного происхождения, гормональные соединения и антагонисты гормонов; модификаторы биологической реакции, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; шРНК или миРНК, или разные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.
[00486] Соединения согласно изобретению также полезны в качестве применяемых совместно терапевтических соединений для использования в сочетании с другими веществами, лекарственными средствами, такими как противовоспалительные, бронхолитические или антигистаминовые лекарственные средства, в частности в лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как упомянутые выше, например, для потенцирования терапевтической активности таких препаратов или в качестве средства для сокращения необходимой дозировки или возможных побочных эффектов таких препаратов. Соединения согласно настоящему изобретению можно смешивать с другими лекарственными средствами в фиксированной фармацевтической композиции, или их можно вводить отдельно, до, одновременно с или после других лекарственных средств. Соответственно изобретение включает сочетание соединений согласно настоящему изобретению, как описано выше, с противовоспалительными, бронхолитическими, антигистаминными или противокашлевыми лекарственными средствами, причем указанное соединение согласно изобретению и указанное лекарственное средства находится в той же или в разных фармацевтических композициях.
[00487] Подходящие противовоспалительные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазон дипропионат, флутиказона пропионат, циклезонида или мометазона фуроат; нестероидные агонисты глюкокртикоидных рецепторов; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo ® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID (TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); агонисты А2а, антагонисты A2b, и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол фенотерол, прокатерол, и особенно, формотерол и его фармацевтически приемлемые соли. Подходящие бронхолитические препараты включают антихолинергические средства или антимускариновые соединения, в частности ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия соли, CHF 4226 (Chiesi) и гликопирролат.
[00488] Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, димедрол и фексофенадин гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастина, эпинастин, мизоластин и тефенадин.
[00489] Другие полезные комбинации соединений согласно настоящему изобретению с противовоспалительными средствами включают комбинации с антагонистами рецепторов хемокинов, например CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, в частности, CCR-5 антагонисты, такие как антагонисты S Schering-Plough C-351125, SCH-55700 и SCH-D, и антагонисты Takeda, такие как аминия хлорид (ТАК-770).
[00490] Структуры активных соединений, определенные по кодовым номерам, родовому или торговому наименованию, могут быть взяты из актуальных публикаций стандартного сборника "Thr Merck Index" или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications).
[00491] Соединение согласно настоящему изобретению также можно применять в сочетании с известными терапевтическими процедурами, например приемом гормонов или облучением. В некоторых вариантах реализации предложенные соединения применяют в качестве радиосенсибилизатора, в частности, для лечения опухолей, которые обладают плохой чувствительностью к лучевой терапии.
[00492] Соединение согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более других терапевтических соединений, предусмотрена возможность комбинированной терапии с формой фиксированных составов или введения соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других терапевтических соединений, будучи попеременно или независимо друг от друга, или комбинированное введение фиксированных комбинаций с одним или более других терапевтических соединений. Соединение согласно настоящему изобретению можно дополнительно применять специально для противоопухолевой терапии в комбинации с химиотерапией, лучевой терапии, иммунотерапией светолечением, хирургическим лечением или любыми их комбинациями. Продолжительная терапия также может представлять собой вспомогательную терапию в контексте других стратегий лечения, как описано выше. Другими возможными видами терапии являются терапия с целью поддержания состояния больного после регрессии опухоли или даже химиопрофилактического терапии, например, у пациентов с риском.
[00493] Эти дополнительные средства можно вводить отдельно от композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, в форме составляющей режима многократного введения. Кроме того, эти агенты могут быть частями одной композиции, в смеси с соединением согласно настоящему изобретению в единой композиции. При введении в рамках режима многократного дозирования два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или через некоторый промежуток времени между ними, обычно через пять часов.
[00494] В настоящем описании термин «комбинация», «комбинированный» и связанные с ними термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединение по настоящему изобретению можно вводить с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных лекарственных формах или вместе в одной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает одну дозированную лекарственную форму, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.
[00495] Количество соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительное терапевтическое средство, как описано выше), которые могут быть объединены с носителем для изготовления дозированной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от реципиента лечение и конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции согласно настоящему изобретению приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать введение доз от 0,01-100 мг соединения согласно изобретению/кг массы тела/день
[00496] В композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, дополнительный терапевтический агент и соединения согласно настоящему изобретению могут действовать синергетически. Соответственно, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше, чем требуется при монотерапии с использованием только данного терапевтического агента. Такие композиции позволяют вводить дозы дополнительного терапевтического агента в диапазоне 0,01-100 мг/кг веса тела/день.
[00497] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции согласно настоящему изобретению, будет не больше количества, которое включили бы в норме в композицию в композицию, содержащую указанный терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в композиции согласно настоящему изобретению будет варьировать от 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей указанный терапевтический агент в качестве единственного активного агента.
[00498] Соединения согласно настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, были использованы для борьбы с рестенозом (вторичное сужение стенки сосуда после травмы). Тем не менее, пациенты, использующие стенты или другие имплантируемые устройства, подвержены риску образования тромбов или активации тромбоцитов. Эти нежелательные эффекты могут быть предотвращены или смягчены путем предварительного покрытия устройства фармацевтически приемлемой композицией, содержащей ингибитор киназы. Имплантируемые устройства, покрытые соединением согласно настоящему изобретению, представляют собой другой вариант осуществления настоящего изобретения.
5. Соединения-зонды
[00499] В некоторых аспектах соединение согласно настоящему изобретению возможно связано с детектируемой группой, что обеспечивает получение соединения-зонда. В одном аспекте соединение-зонд согласно настоящему изобретению содержит необратимые ингибиторы киназ формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, согласно настоящему описанию, детектируемую группу и связывающую группу, которая присоединяет ингибитор к детектируемой группе.
[00500] В некоторых вариантах реализации такие соединения-зонды согласно настоящему изобретению содержат предложенное соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, соединенное с детектируемой группой Rp двухвалентной связывающей группой, -Tp-. Связывающая группа может быть присоединена к соединению формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e через любой способный к замещению атом углерода или азота или через R1. Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если связывающая группа присоединена к R1, R1 представляет собой двухвалентную активную группу, обозначаемую R1'.
[00501] В некоторых вариантах реализации соединение-зонд согласно настоящему изобретению представляет собой любое соединение, выбранное из: XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d и XXIV-e:
Figure 00000470
Figure 00000471
Figure 00000472
Figure 00000473
где каждая переменная имеет значение, определенное выше для формул I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов, R1' представляет собой двухвалентную активную группу, Tp представляет собой двухвалентную связывающую группу и Rp представляет собой детектируемую группу.
[00502] В некоторых вариантах реализации Rp представляет собой детектируемую группу, выбранную из первичной метки и вторичной метки. В некоторых вариантах реализации Rp представляет собой детектируемую группу, выбранную из флуоресцентной метки (например, флуоресцентного красителя или флуорофора), масс-метки, хемилюминесцентной группы, хромофора, электронн-плотной группы или энергопереносящего агента.
[00503] В настоящем описании термин "детектируемая группа" используется как синоним термина "метка" и "репортер" и относится к любой группе, которая может быть обнаружена (детектирована), например первичные и вторичные метки. Присутствие детектируемой группы может быть определено с помощью методов количественной оценки (в абсолютном, приближенных или относительном выражении) в изучаемой системе. В некоторых вариантах реализации такие методы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают любые методы, которые количественно определяют репортерные группы (например, метки, красители, фотокросслинкеры, цитотоксические соединения, лекарственные средства, аффинные метки, фотоаффинные метки, активные соединения, антитела или фрагмента антител, биоматериал, наночастицы, спин-метки, флуорофор, металл-содержащие группы, радиоактивная группа, квантовая точка(и), новые функциональные группы, группы, которые ковалентно или нековалентно взаимодействуют с другими молекулами, светочувствительные группы, чувствительные к актиничному излучению группы, лиганда, фотоизомеризуемые группы, биотин, аналоги биотина (например, биотин сульфоксид), группы, содержащие тяжелые атомы, химически отщепляемые группы, фотоотщепляемые группы, редокс-активный агент, меченые изотопами группы, биофизические зонды, фосфоресцирующие группы, хемилюминесцентные группы, электронно-плотное группы, магнитные группы, интеркалирующие группы, хромофоры, агенты, осуществляющие перенос энергии, биологически активные агенты, детектируемые метки, и любое сочетание указанных выше).
[00504] Первичные метки, такие как радиоактивные изотопы (например, тритий, 32P, 33Р, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I или 131I), масс-метки, включая, но не ограничиваясь: стабильные изотопы (например, 13С, 2H, 17О, 18О, 15N, 19F, и 127I), позитрон-излучающие изотопы (например, 11С, 18F, 13N, 124I, и 15О) и флуоресцентные метки представляют собой генерирующие сигнал репортерные группы, которые могут быть детектированы без дополнительных модификаций. Детектируемые группы можно исследовать с помощью методов, включая, но не ограничиваясь перечисленными: флуоресценция, позитрон-эмиссионная томография, медицинская визуализация ОФЭКТ, хемилюминесценция, электронно-спиновый резонанс, ультрафиолетовая/видимая спектроскопия поглощения, масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс, проточная цитометрия, авторадиография, сцинтилляционный счет, фосфовизуализация и электрохимические методы
[00505] В настоящем описании термин "вторичная метка" относится к группам, таким как биотин и различные белковые антигены, которые требуют присутствия второго интермедиата для генерации сигнала. Для биотина вторичные интермедиаты могут включать конъюгаты ферментов со стрептавидином. Для антигенной метки вторичные интермедиаты могут включать конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют как вторичные метки, поскольку они переносят энергию на другую группу в процессе безызлучательного флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), и вторая группа генерировать детектируемый сигнал.
[00506] Термины "флуоресцентная метка", "флуоресцентный краситель" и "флуорофор" относятся к группам, которые поглощают световую энергию определенной длины волны возбуждения и излучают энергию света с другой длиной волны. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничиваются перечисленными: красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY ПМР, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxyrhodamine 6G, карбокси-Х-родамин (ROX), Каскад синий, Каскад желтый, кумарин 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, Су5.5), Дансил, Дапоксил, Диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметокси-флуоресцеин, DM-NERF, Эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, красители IRDye (IRD40, IRD700, IRD800), JOE, Lissamine rhodamine В, Marina Blue, метоксикумарин, нафтофлюоресцин, штат Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, пирен, родамин В, родамин 6G, родамин зеленый, родамин красный, Rhodol, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфон-флуоресцеин, родаминатетраметил (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X, 5(6)-карбоксифлуоресцеин, 2,7-дихлорфлуоресцеин, N,N-бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис(дикарбоксимид, HPTS, этил эозин, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack Green 520, ATTO 465, 488 ATTO, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, дихлорфлуоресцеин, родамин 110, родамин 123, YO-PRO-1, Sytox Green, натрий зеленый, SYBR Green I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, фтор-изумруд, YoYo-1, оцДНК, YoYo-1 дц, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, Dragon Green, EvaGreen, Surf green EX, Spectrum Green, NeuroTrace 500525, НБД-Х, MitoTracker Зеленый FM, LysoTracker green DND-26, CBQCA, PA-GFP (после активации), WEGFP (после активации), Flash-CCXXCC, Азами Зеленый мономерные, Азами зеленый, зеленый флуоресцентный белок (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede Зеленая, 7-бензиламино-4-нитробенз-2-окса-1,3-диазол, Bexl, доксорубицин, Lumio green и SuperGlo GFP.
[00507] Термин «масс-метка» в настоящем описании относится к любой группе, которая может быть однозначно детектирована по своей массе методом масс-спектрометрии (МС). Примеры масс-меток включают метки для электрофореза, такие как N-[3-[4'-[(р-метокситетрафторбензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота кислота, 4'-[2,3,5,6-етрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метилацетофенон и их производные. Синтез и применение этих масс-меток описаны в патентах США 4650750, 4709016, 5,360,8191, 5516931, 5602273, 5604104, 5610020, 5650270. Другие примеры масс-меток включают, но не ограничиваются перечисленными: нуклеотиды, дидеоксинуклеотиды, олигонуклеотиды различной длины и нуклеотидного состава, олигопептиды, олигосахариды, и другие синтетические полимеры различной длины и мономерного состава. В качестве масс-меток также может использоваться множество различных органических молекул, как нейтральных, так и заряженных (биомолекулы или синтетические соединения) в соответствующем диапазоне масс (100-2000 Дальтон). Также в качестве масс-меток могут использоваться стабильные изотопы (например, 13С, 2H, 17О, 18О и 15N).
[00508] Термин «хемилюминесцентная группа» в настоящем описании относится к группе, которая излучает свет в результате химической реакции без выделения тепла. К примеру, люминол (5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) реагирует с окислителями, такими как перекись водорода (H2O2) в присутствии основания и металлического катализатора для производства возбужденного состояния продукта (3-аминофталат, 3-АРА).
[00509] Термин «хромофора» в настоящем описании относится к молекуле, которая поглощает свет видимых длин волн, УФ длин волн или в инфракрасном диапазоне.
[00510] Термин «краситель» в настоящем описании относится к растворимым, красящим веществам, которые содержат хромофор.
[00511] Термин «электронно-плотная группа» в настоящем описании относится к группе, которая рассеивает электроны при облучении пучком электронов. Такие группы включают, но не ограничиваются перечисленными: молибдат аммония, субнитрат висмута, йодистый кадмий, карбогидразид, железа хлорид (III) гексагидрат, гексаметилентетрамин, индия трихлорид безводный, нитрат лантана, свинца ацетат тригидрат, свинца цитрат тригидрат, нитрат свинца, периодная кислота, фосфорная кислота, фосфор-вольфрамовая кислота, калия феррицианид, калия ферроцианид, рутений красный, нитрат серебра, протеинат серебра (Аналит. Ag: 8.0-8.5%), "Strong", серебра тетрафенилпорфин (S-TPPS), натрия хлораурат, вольфрамат натрия, нитрат таллия, тиосемикарбазидом (TSC), уранилацетат, уранилнитрат и ванадилсульфат.
[00512] Термин «энергопереносящий агент» в настоящем описании относится к молекуле, которая выступает донором или акцептором энергии по отношению к другой молекуле. Исключительно в качестве примера можно привести резонансный перенос энергии флюоресценции (FRET), который является процессом диполь-дипольного взаимодействия, посредством которого энергия флуоресценции молекул донора в возбужденном состоянии передается неизлучательным путем акцепторной молекуле, которая затем испускает полученную энергию флуоресценции излучает на большей длине волны.
[00513] Термин «группа, содержащая тяжелые атомы» в настоящем описании относится к группе, которая включает ион атома, который, как правило, тяжелее, чем углерод. В некоторых вариантах реализации таких ионы или атомы включают, но не ограничиваются перечисленными: кремний, вольфрам, золото, свинец и уран.
[00514] Термин «фотоаффинная метка» в настоящем описании относится к метке с группой, которая при воздействии света образует связь с молекулой, к которым данная метка имеет сродство.
[00515] Термин «фотофиксируемая группа» в настоящем описании относится к группе, которая при освещении ее определенными длинами волн, ковалентно или нековалентно связывается с другими ионами или молекулами.
[00516] Термин «фотоизомеризуемая группа» в настоящем описании относится к группе, которая при освещении светом переходит из одной изомерной формы в другую.
[00517] Термин «радиоактивная группа» в настоящем описании относится к группе, ядра которой спонтанно испускают ядерные излучения, такие как альфа-, бета- или гамма-частицы, где альфа-частицы являются ядрами гелия, бета-частицы являются электронами и гамма-частицы являются фотонами высокой энергии.
[00518] Термин «спин-метки» в настоящем описании относится к молекулам, которые содержат атом или группу атомов, демонстрирующие неспаренный спин электрона (т.е. стабильная парамагнитная группа), которые некоторых вариантах осуществления детектируют методом электронного парамагнитного резонанса и спектроскопии, а в других вариантах присоединяют к другой молекуле. Такие спин-метки включают, но не ограничиваются перечисленными: нитрил-радикалы и нитроксиды, и в некоторых вариантах осуществления являются одинарной спин-меткой или двойной спин-меткой.
[00519] Термин «квантовые точки» в настоящем описании относится к коллоидным полупроводниковым нанокристаллам, которые в некоторых вариантах детектируют в ближнем инфракрасном диапазоне, и которые и имеют чрезвычайно высокий квантовый выход (то есть очень яркий при умеренном освещении).
[00520] Среднему специалисту в данной области техники понятно, что детектируемая группа может быть присоединена к предложенному соединению через подходящий заместитель. В настоящем описании термин "подходящий заместитель" относится к группе, которая способна ковалентного связываться с детектируемыми метками. Такие группы хорошо известны специалисту в данной области техники и включают группы, содержащие, например, карбоксилатную группу, аминогруппу, тиоловую группу или гидроксильную группу, в качестве примеров. Следует иметь в виду, что такие фрагменты могут быть связаны предложенными соединениями непосредственно или с помощью связывающей группы, такой как двухвалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь.
[00521] В некоторых вариантах реализации детектируемые группы присоединены к предложенному соединению при помощи группа «клик-химии». В некоторых вариантах реализации такие группы присоединены с помощью 1,3-циклоприсоединения азидов к алкинам, возможно в присутствии медного катализатора. Методы использования клик-химии известны в данной области и включают методы, описанные Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57. В некоторых вариантах реализации предложены клик-готовые группы ингибиторов, которые вступают в реакцию при помощи группы -Tp-Rp. В настоящем описании "клик-готовый" относится к фрагменту, содержащему азид или алкин, которые могут быть задействованы в реакции клик-химии. В некоторых вариантах реализации "клик-готовые" группы ингибиторов включают азид. В некоторых вариантах реализации "клик-готовая" группа TP-Rp включает напряженный циклооктин для использования в химической клик-реакции без участия меди (например, с помощью методов, описанных Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797).
[00522] В некоторых вариантах реализации «клик-готовая» группа ингибитора представляет собой группу, соответствующую одной из следующих формул:
Figure 00000474
Figure 00000475
или
Figure 00000476
,
где переменные имеют значения, определенные выше для формул II-a, V-a и V-b и описанные в настоящем тексте, XT представляет собой -O-, -NH- или -NMe-, и в каждом случае f независимо представляет собой 1, 2 или 3.
[00523] Примеры клик-готовых ингибиторов включают:
Figure 00000477
и
Figure 00000478
.
[00524] В некоторых вариантах реализации «клик-готовая» группа -Tp-Rp соответствует формуле:
Figure 00000479
.
[00525] Пример реакции с использованием циклооктина описан в Sletten и Bertozzi, Org. Lett. 10: 3097-3099 (2008)). В этой реакции клик-готовая группа ингибитора и клик-готовая группа -Tp-Rp соединяются через [3+2]-циклоприсоединение следующим образом:
Figure 00000480
[00526] В некоторых вариантах реализации детектируемая группа, Rp, выбрана из следующего: метка, краситель, фотокросслинкер, цитотоксическое соединение, лекарственное средство, аффинная метка, фотоаффинная метка, активное соединение, антитело или фрагмент антитела, биоматериал, наночастица, спин-метка, флуорофор, металл-содержащая группа, радиоактивная группа, квантовая точка(и), новая функциональная группа, группа, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами, светофиксируемая группа, чувствительная к актиничному излучению группа, лиганд, фотоизомеризуемая группа, биотин, аналоги биотина (например, биотин сульфоксид), группа, содержащая тяжелые атомы, химически отщепляемая группа, фотоотщепляемая группа, редокс-активный агент, меченая изотопом группа, биофизический зонд, фосфоресцирующая группа, хемилюминесцентная группа, электронно-плотная группа, магнитная группа, интеркалирующая группа, хромофор, агент, осуществляющий перенос энергии, биологически активный агент, детектируемая метка, и любое сочетание указанных выше.
[00527] В некоторых вариантах реализации Rp представляет собой биотин или его аналог. В некоторых вариантах реализации Rp представляет собой биотин. В некоторых других вариантах осуществления Rp представляет собой биотин сульфоксид.
[00528] В другом варианте осуществления Rp представляет собой флюорофор. В другом варианте реализации флюорофор выбран из следующего: красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY ПМР, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxyrhodamine 6G, карбокси-Х-родамин (ROX), Каскад синий, Каскад желтый, кумарин 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, Су5.5), Дансил, Дапоксил, Диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметокси-флуоресцеин, DM-NERF, Эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, красители IRDye (IRD40, IRD700, IRD800), JOE, Lissamine rhodamine В, Marina Blue, метоксикумарин, нафтофлюоресцин, штат Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, пирен, родамин В, родамин 6G, родамин зеленый, родамин красный, Rhodol, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфон-флуоресцеин, родаминатетраметил (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X, 5(6)-карбоксифлуоресцеин, 2,7-дихлорфлуоресцеин, N,N-бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис(дикарбоксимид, HPTS, этил эозин, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack Green 520, ATTO 465, 488 ATTO, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, дихлорфлуоресцеин, родамин 110, родамин 123, YO-PRO-1, Sytox Green, натрий зеленый, SYBR Green I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, фтор-изумруд, YoYo-1, оцДНК, YoYo-1 дц, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Green-FP, Dragon Green, EvaGreen, Surf green EX, Spectrum Green, NeuroTrace 500525, НБД-Х, MitoTracker Зеленый FM, LysoTracker green DND-26, CBQCA, PA-GFP (после активации), WEGFP (после активации), Flash-CCXXCC, Азами Зеленый мономерные, Азами зеленый, зеленый флуоресцентный белок (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede Зеленая, 7-бензиламино-4-нитробенз-2-окса-1,3-диазол, Bexl, доксорубицин, Lumio green и SuperGlo GFP
[00529] Как описано выше в общем виде, предложенное соединение-зонд содержит связывающую группу, -ТР-, которая присоединяет необратимый ингибитор к детектируемой метке. В настоящем описании термин "соединяющая группа" или "связывающая группа" относится к любому двухвалентному спейсеру включая, но не ограничиваясь перечисленными: ковалентная связь, полимер, водорастворимый полимер необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкенилалкил, необязательно замещенная амидная группа, эфирная группа, кетонная группа, сложноэфирная группа, необязательно замещенная карбаматная группа, необязательно замещенная гидрозонная группа, необязательно замещенная гидразинная группа, необязательно замещенная оксимная группа, дисульфидная группа, необязательно замещенная иминнная группа, необязательно замещенная сульфонамидная группа, сульфон, сульфоксидная группа, тиоэфирная группа или любые их комбинации.
[00530] В некоторых вариантах реализации связывающая группа, -Tp-, выбрана из следующего: ковалентная связь, полимер, водорастворимый полимер, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкенилалкил. В некоторых вариантах реализации связывающая группа представляет собой необязательно замещенный гетероцикл. В других вариантах осуществления гетероцикл выбран из следующих: азиридин, оксиран, эписульфид, азетидин, оксетан, пирролин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиразол, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, оксазол, изоксазол, оксирен, тиазол, изотиазола, дитиолан, фуран, тиофен, пиперидин, тетрагидропиран, тиан, пиридин, пиран, тиапиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, оксазин, тиазин, дитиана, и диоксан. В некоторых вариантах реализации гетероцикл представляет собой пиперазин. В других вариантах связывающая группа возможно содержит заместители. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер представляет собой группу ПЭГ
[00531] В других вариантах осуществления связывающая группа обеспечивает достаточное пространственное разделение между детектируемой группой и группой, соответствующей ингибитору киназы. В других вариантах связывающая группа является стабильной. В еще одном варианте связывающая группа не оказывает существенного влияния на реакцию детектируемой группы. В других вариантах осуществления связывающая группа придает соединению-зонду химическую стабильность. В других вариантах осуществления обеспечивает достаточную стабильность соединения-зонда.
[00532] В некоторых вариантах реализации связывающая группа, -Tp-, такая как водорастворимый полимер, соединена одним концом с предложенным необратимым ингибитором, а другим концом с детектируемой группой, Rp. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер соединен через функциональную группу или заместитель предложенного необратимого ингибитора. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер присоединен через функциональную группу или заместитель репортерной группы.
[00533] В некоторых вариантах реализации примеры гидрофильных полимеров для использования в связывающей группе -Tp-, включают, но не ограничиваются перечисленными: полиалкильные эфиры и их алкокси-кэпированные аналоги (например, полиоксиэтиленгликоль, полиоксиэтилен/пропиленгликоль) и их метокси- или этокси-кэпированные аналоги, полиоксиэтиленгликоль, известный также как полиэтиленгликоль или ПЭГ), поливинилпирролидоны; поливинилалкиловые эфиры; полиоксазолины, алкил оксазолины и полигидроксиалкил оксазолины; полиакриламиды, полиалкил акриламиды, и полигидроксиалкил акриламида (например, полигидроксипропилметакриламид и его производные); полигидроксиалкил акрилаты; полисиаловая кислота и ее аналоги, гидрофильные пептидные последовательности, полисахариды и их производные, в том числе декстран и производные декстрана, например карбометилдекстран, сульфаты декстрана, аминодекстран; целлюлоза и ее производные, например карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиалкил целлюлоза, хитин и его производные, например хитозан, сукцинил хитозан, карбоксиметилхитин, карбоксиметилхитозан, гиалуроновая кислота и ее производные, крахмалы, альгинаты, хондроитин сульфат, альбумин, пуллулан и карбоксиметилцеллюлоза пуллулан; полиаминокислоты и их производные, например, полиглутаминовая кислота, полилизины, полиаспарагиновая кислота, полиампартамиды; малеиновые ангидриды, такие как: сополимеры стирола и малеинового ангидрида, дивинилэтилового эфира и малеинового ангидрида; поливинилового спирта поливиниловые спирты, их сополимеры, их терполимеры тройные их, смеси и производные перечисленных выше соединений. В других вариантах осуществления водорастворимый полимер имеет любую структурную форму, включая, но не ограничиваясь: линейную, раздвоенную или разветвленную. В других вариантах осуществления многофункциональные производные полимеров включают, но не ограничиваются перечисленными: линейные полимеры с двумя концами, причем каждый конец может быть связан с функциональной группой, и функциональные группы, связанные с концами, могут быть одинаковыми или различными.
[00534] В некоторых вариантах реализации водный полимер содержит фрагмент поли(этиленгликоля). В других вариантах осуществления молекулярная масса полимера варьирует в широких пределах, включая, но не ограничиваясь, между приблизительно 100 Да и приблизительно 100.000 или более. В других вариантах молекулярная масса полимера варьирует между приблизительно 100 и приблизительно 100000, включая, но не ограничиваясь, приблизительно 100.000 Да, приблизительно 95000 Да, приблизительно 90000 Да, приблизительно 85000 Да, приблизительно 80000 Да, приблизительно 75000 Да, приблизительно 70000 Да, приблизительно 65000 Да, приблизительно 60000 Да, приблизительно 55000 Да, приблизительно 50000 Да, приблизительно 45.000 Да, приблизительно 40000 Да приблизительно 35.000, 30000 Да, приблизительно 25000 Да, приблизительно 20000 Да, приблизительно 15000 Да, приблизительно 10000 Да, приблизительно 9000 Да, приблизительно 8000 Да, приблизительно 7000 Да, приблизительно 6000 Да, приблизительно 5000 Да, приблизительно 4000 Да, приблизительно 3000 Да, приблизительно 2000 Да, приблизительно 1000, приблизительно 900 Да, приблизительно 800 Да, приблизительно 700 Да, приблизительно 600 Да, приблизительно 500 Да, приблизительно 400 Да, приблизительно 300 Да, приблизительно 200 Да и приблизительно 100 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет от приблизительно 100 Да до 50000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет от приблизительно 100 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 1000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 5000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет приблизительно 10000 Да до 40000 Да. В некоторых вариантах реализации поли(этиленгликоль) молекула представляет собой разветвленный полимер. В других вариантах осуществления молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ составляет от приблизительно 1000 Да до и приблизительно 100000 Да, включая, но не ограничиваясь, приблизительно 100.000 Да приблизительно 95000 Да, приблизительно 90000 Да, приблизительно 85000 Да, приблизительно 80000 Да, приблизительно 75000 Да, приблизительно 70.000 Да, приблизительно 65000 Да, приблизительно 60000 Да, приблизительно 55000 Да, приблизительно 50000 Да, приблизительно 45.000 Да, приблизительно 40000 Да, приблизительно 35000 Да, приблизительно 30000 Да, приблизительно 25000 Да, приблизительно 20000 Да, приблизительно 15.000 Да, приблизительно 10.000 Да, приблизительно 9000 Да, приблизительно 8000 Да, приблизительно 7000 Да, приблизительно 6000 Да, приблизительно 5000 Да, приблизительно 4000 Да, приблизительно 3000 Да, приблизительно 2000 Да и приблизительно 1000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ лежит в пределах от приблизительно 1000 Да до приблизительно 50000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ лежит в пределах от приблизительно 1000 Да до приблизительно 40000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ лежит в пределах от приблизительно 5000 Да до приблизительно 40000 Да. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса разветвленной цепи ПЭГ лежит в пределах от приблизительно 5000 Да до приблизительно 20000 Да. Приведенный перечень по существу водорастворимых каркасов далеко не является исчерпывающим и представляет собой лишь иллюстрацию, и в некоторых вариантах реализации полимерные материалы, имеющие свойства, описанные выше, пригодны для использования в способах и композициях согласно настоящему изобретению.
[00535] Для специалиста очевидно, что в случае когда -Tp-Rp присоединена к соединению формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e через активную группу R1, получаемая связывающая группа содержит активную группу R1. В настоящем описании выражение "содержит активную группу" означает, что связывающая группа, образованная -R1'-Tp- формулы XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d или XXIV-e, либо замещена активной группой, либо такая активная группа содержится в связывающей группе. Например, связывающая группа, образованная -R1'-Tp- может содержать в качестве заместителя активную группу -L-Y, причем указанная группа, представляет собой описанную здесь группу. В качестве альтернативы, группа, образованная -R1'-Tp-, обладает соответствующими свойствами активной группы, встроенной в связывающую группу. Например, связывающая группа, образованная -R1'-Tp-, может включать одну или более единиц ненасыщенности и возможно заместители и/или гетероатомы, которые в комбинации обеспечивают способность группы к ковалентной модификации киназы в соответствии с настоящим изобретением. Такие связывающие группы -R1-Tp- показаны ниже.
[00536] В некоторых вариантах реализации метиленовое звено в связывающей группе -R1'-Tp- заменено на двухвалентную группу -L-Y'- с получением соединения формулы XIII-i, XIV-i, XIV-a-i, XIV-b-i, XIV-c-i, XIV-d-i, XIV-e-i, XIV-f-i, XIV-g-i, XIV-h-i, XV-i, XVI-i, XVII-a-i, XVII-b-i, XVIII-a-i, XVIII-b-i, XIX-i, XX-i, XXI-i, XXII-i, XXIII-i, XXIV-i, XXIV-a-i, XXIV-b-i, XXIV-c-i, XXIV-d-i или XXIV-e-i:
Figure 00000481
Figure 00000482
Figure 00000483
Figure 00000484
Figure 00000485
где каждая переменная определена выше для формул I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов, и Y' представляет собой двухвалентную модификацию группы Y, определенной выше и описанной в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00537] В некоторых вариантах реализации метиленовое звено связывающей группы -R1'-Т- заменено на группу -L(Y)- с получением соединения формулы XIII-ii, XIV-ii, XIV-а-ii, XIV-b-ii, XIV-c-ii, XIV-d-ii, XIV-e-ii, XIV-f-ii, XIV-g-ii, XIV-h-ii, XV-ii, XVI-ii, XVII-а-ii, XVII-b-ii, XVIII-a-ii, XVIII-b-ii, XIX-ii, ХХ-ii, XXI-ii, XXII-ii, XXIII-ii, XXIV-ii, XXIV-a-ii, XXIV-b-ii, XXIV-c-ii, XXIV-d-ii или XXIV-e-ii:
Figure 00000486
Figure 00000487
Figure 00000488
Figure 00000489
где каждая переменная определена выше для формул I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00538] В некоторых вариантах реализации связывающая группа замещена группой L-Y с получением соединения XIII-iii, XIV-iii, XIV-a-iii, XIV-b-iii, XIV-c-iii, XIV-d-iii, XIV-e-iii, XIV-f-iii, XIV-g-iii, XIV-h-iii, XV-iii, XVI-iii, XVII-a-iii, XVII-b-iii, XVIII-a-iii, XVIII-b-iii, XIX-iii, XX-iii, XXI-iii, XXII-iii, XXIII-iii, XXIV-iii, XXIV-a-iii, XXIV-b-iii, XXIV-c-iii, XXIV-d-iii или XXIV-e-iii:
Figure 00000490
Figure 00000491
Figure 00000492
Figure 00000493
Figure 00000494
где каждая переменная определена выше для формул I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.
[00539] В некоторых вариантах реализации связывающая группа, -Tp-, имеет одну из следующих структур:
Figure 00000495
.
[00540] В некоторых вариантах реализации связывающая группа, -Tp-, имеет следующую структуру:
Figure 00000496
.
[00541] В других вариантах осуществления связывающая группа, -Tp-, имеет следующую структуру:
Figure 00000497
.
[00542] В некоторых других вариантах осуществления связывающая группа, -Tp-, имеет следующую структуру:
Figure 00000498
.
[00543] В других вариантах осуществления связывающая группа, -Tp-, имеет следующую структуру:
Figure 00000499
.
[00544] В некоторых вариантах реализации связывающая группа, -Tp-, имеет следующую структуру:
Figure 00000500
.
[00545] В некоторых вариантах реализации -Tp-Rp имеет следующую структуру:
Figure 00000501
.
[00546] В других вариантах осуществления -Tp-Rp имеет следующую структуру:
Figure 00000502
.
[00547] В некоторых вариантах реализации -Tp-Rp имеет следующую структуру:
Figure 00000503
.
[00548] В некоторых вариантах реализации соединение-зонд формулы XIII, XIV, XIV-а, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d или XXIV-e является производным любого из соединений, представленных в Таблице 5-17.
[00549] В некоторых вариантах реализации соединение-зонд имеет одну из следующих структур:
Figure 00000504
.
Figure 00000505
Figure 00000506
[00550] Очевидно, что многие реагенты -Tp-Rp коммерчески доступны. Например, многочисленные биотинилирующие реагенты с различными длинами связывающих групп можно приобрести, например в Thermo Scientific. Такие реагенты включают NHS-PEG4-Biotin и NHS-PEG12-Biotin.
[00551] В некоторых вариантах реализации структуры зондов, аналогичные описанным выше, получают с использованием «клик-готовых» групп ингибиторов и «клик-готовых» групп -Tp-Rp, как описано в настоящем тексте.
[00552] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение-зонд ковалентно модифицирует фосфорилированную конформацию киназы. В одном аспекте фосфорилированная конформация киназы представляет собой активную или неактивную форму киназы. В некоторых вариантах реализации фосфорилированная конформация киназы является активной формой киназы. В некоторых вариантах реализации соединение-зонд способно проникать в клетки.
[00553] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ определения занятия киназы предложенным необратимым ингибитором (т.е. соединением формулы I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e) в организме пациента, включающий обеспечение одной или более тканей, типов клеток или их лизатов, полученных у пациента, которому ввели по меньшей мере одну дозу сказанного соединения - необратимого ингибитора, осуществление контакта указанной ткани, типа клеток или их лизата с соединением-зондом (т.е. соединением формулы XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d или XXIV-e), что обеспечивает ковалентную модификацию по меньшей мере одной киназы, присутствующей в указанном лизате, и измерение количества указанной киназы, ковалентно модифицированной соединением-зондом, для определения занятия указанной киназы указанным соединением формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e по сравнению с заполнением указанной киназой указанным соединением-зондом. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает этап подбора дозы соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e для повышения заполненности киназы. В некоторых других вариантах осуществления способ дополнительно включает этап подбора дозы соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e для снижения заполнения киназы.
[00554] [00554] В настоящем описании термин "заполнение" или "заполняют" относится к степени, в которой киназа модифицируется предложенным ковалентным соединения ингибитора. Специалист в данной области техники понимает, что желательно вводить минимальную возможную дозу, обеспечивающую желаемое эффективное заполнение киназы.
[00555] В некоторых вариантах реализации модифицируемая киназа представляет собой PI3K. В некоторых вариантах реализации модифицируемая киназа представляет собой PI3K-α. В некоторых вариантах реализации модифицируемая киназа представляет собой PI3K-γ. В некоторых вариантах реализации модифицируемая киназа представляет собой PI3K-β или PI3K-δ. В других вариантах осуществления модифицируемая киназа представляет собой mTOR, DNA-PK, АТМ-киназу или PI4KA.
[00556] В некоторых вариантах реализации соединение-зонд содержит необратимый ингибитор, для которого определяют заполнение.
[00557] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ оценки эффективности предложенного необратимого ингибитора у млекопитающего, включающий введение предложенного необратимого ингибитора млекопитающему, введение предложенного соединения-зонда в ткани или клетки, выделенные из тела млекопитающего, или из лизаты, измерение активности соединения-зонда в клетках или тканях, выделенных из тела животного, или их лизатов, измерение активности детектируемой группы и сравнение активности детектируемой группы со стандартом.
[00558] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ оценки фармакодинамики предложенного необратимого ингибитора у млекопитающего, включающий введение предложенного необратимого ингибитора млекопитающему, введение предложенного соединения-зонда в один или более типов клеток или их лизаты, выделенные из тела млекопитающего, и измерение активности детектируемой группы соединения-зонда в различные моменты времени после введения ингибитора.
[00559] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий осуществления контакта протеинкиназы с соединением-зондом, описанным в настоящем тексте. В одном варианте осуществления этап осуществления контакта включает инкубирование протеинкиназы с соединением, описанным в настоящем тексте.
[00560] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ in vitro мечения протеинкиназы, включающий осуществление контакта одной или более клеток или тканей, или их лизатов, экспрессирующих протеинкиназу, с соединением-зондом, описанным в настоящем тексте.
[00561] В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ детектирования меченой протеинкиназы, включающий разделение белков, белков, включающих протеинкиназу, меченную соединением-зондом, описанным в настоящем тексте, путем электрофореза и детектирование соединения-зонда по флюоресценции.
[00562] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ оценки фармакодинамики предложенного необратимого ингибитора in vitro, включающий инкубацию предложенного необратимого ингибитора с протеинкиназой-мишенью, добавление соединения-зонда, описанного в настоящем тексте, к целевой протеинкиназе и определение количества мишени, модифицированной соединением-зондом.
[00563] В некоторых вариантах реализации соединение-зонд детектируют по связыванию с авидином, стрептавидином, нейтравидином или каптавидином.
[00564] В некоторых вариантах реализации зонд детектируют методом Вестерн-блот. В других вариантах осуществления детектируют методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). В некоторых вариантах реализации зонд детектируют методом поточной цитометрии.
[00565] В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ зондирования кином необратимыми ингибиторами, включающий инкубацию одного или более типов клеток или их лизатов биотинилированным соединением-зондом, с получением белков, модифицированных группой биотина, расщепление белков, захват авидином или его аналогом и осуществление многомерного анализа ЖХ_МС-МС для выявления протеинкиназ, модифицированных соединением-зондом и сайтов присоединения указанных киназ.
[00566] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ измерения синтеза белка в клетках, включающий инкубацию клеток с необратимым ингибитором белка-мишени, получение лизатов клеток в определенные моменты времени, и инкубацию указанных клеточных лизатов с соединением-зондом согласно изобретению для измерения появления свободного белка на протяжении длительного периода времени.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ определения режима дозирования у млекопитающих, для максимального заполнения белка киназы-мишени, включающий анализ одного или более типов клеток или их лизата, выделенных из млекопитающего (полученные, например, из селезенки, В-клеток периферической крови, цельная крови, лимфатических узлов, ткани кишечника или других тканей), которому ввели предложенный необратимый ингибитор формулы I I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, причем указанный этап анализа включает осуществление контакте указанного одной или более тканей, типов клеток или их лизатов, с соединением-зондом при условии согласно настоящему изобретению и измерении количества протеинкиназы, ковалентно модифицированной соединением-зондом.
ПРИМЕРЫ
[00567] Как показано в примерах, демонстрирующих конкретные варианты осуществления, соединения получают в соответствии со следующими общими процедурами. Очевидно, что хотя общие способы иллюстрируют синтез некоторых соединений согласно настоящему изобретению, следующие общие способы, а также другие способы, известные среднему специалисту в данной области, могут применяться для всех соединений, подклассов и видов, каждого из описанных здесь соединений.
[00568] Номера соединений, использованные в Примерах ниже, соответствуют номерам соединений, изложенным в Таблицах 5-17 выше.
ПРИМЕР 1
Figure 00000507
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-2): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000508
Этап 1а: 4-(2-хлоротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (Промежуточное соединение 1а)
Figure 00000509
[00569] К раствору 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина (2.0 г, 9.7 ммоль) в 30 мл МеОН добавляли 1.9 мл морфолина. После помешивания при комнатной температуре в течение часа реакционную смесь фильтровали; твердое вещество промывали водой и метанолом с получением 2,0 г указанного в названии соединения. МС m/z: 256.0, 258.1 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 7.78 (1Н, d, J=5.48 Гц), 7.38 (1H, d, J=5.48 Гц), 4.02 (4H, t, J=4.80 Гц), 3.85 (4H, t, J=4.82 Гц).
Этап 1b: 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (Промежуточное соединение 1b)
Figure 00000510
[00570] К суспензии Промежуточного соединения 1а (1.02 г, 4.0 ммоль) в 30 мл ТГФ при -78°С медленно добавляли LiHMDS (1.0 N, 6.0 мл, 6.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, добавляли ДМФ (0.5 мл) и позволяли реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4Cl и удаляли ТГФ под вакуумом. Добавляли 50-мл порцию EtOAc и промывали смесь водным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан). Общий выход составил 0.6 г указанного в названии соединения (60%). МС m/z: 284.2 (ES+, M+1).
Этап 1с: трет-бутил 4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 1с)
Figure 00000511
[00571] Промежуточное соединение 1b (0.40 г, 1.5 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат и 0.2 мл уксусной кислоты растворяли в 12 мл дихлорэтана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. NaBH(OAc)3 (0.54 г, 2.5 ммоль), добавляли к реакционной смеси и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Добавляли 20 мл водного раствора NaHCO3 и 10 мл ДХМ. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 3:7). Общий выход составил 0,30 г указанного в названии соединения. МС m/z: 454,2 (ES+, M+1).
Этап 1d: трет-бутил 4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 1d)
Figure 00000512
[00572] Промежуточное соединение 1с (0.14 г, 0.31 ммоль), 4-(триметилстаннил)-1Н-индазол (0.10 г, 0.37 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 0.03 ммоль) растворяли в 5 толуола. Раствор дегазировали и продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 135°С в течение 40 часов в герметично закрытом флаконе. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 5:5). Общий выход составил 0,10 г указанного в названии соединения. МС m/z: 536,1 (M+1).
[00573] Иначе Промежуточное соединение 1d может быть приготовлено с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола вместо 4-(триметилстаннил)-1Н-индазола при стандартных условиях сочетания Судзуки.
Этап 1е: 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (Промежуточное соединение 1е)
Figure 00000513
[00574] Промежуточное соединение 1d (100 мг, 0.18 ммоль) растворяли в 3 мл 4Н HCl в диоксане и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После удаления растворителей, 3-мл порцию ДХМ выливали с последующим выпариванием до сухого состояния. Этот процесс добавления ДХМ с последующим выпариванием повторяли три раза с получением белого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего этапа. МС m/z: 436,2 (М+Н+).
Этап 1f: 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-2)
Figure 00000514
[00575] К раствору Промежуточного соединения 1е (10 мг, 0.02 ммоль) и акриловой кислоты (2.0 мг, 0.025 ммоль) в 1.0 мл безводного ацетонитрила добавляли HATU (9.1 мг, 0.024 ммоль) и DIEA (15 мг, 0.1 ммоль) при -40°С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при ~-10°С. Добавляли 10-мл порцию EtOAc и 5 мл водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 9:1). Общий выход составил 6 мг указанного в названии соединения. МС m/z: 490,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 9.01 (1Н d, J=0.88 Гц), 8.27 (1Н d, J=7.32 Гц), 7.58 (1Н d, J=7.0 Гц), 7.51 (1Н t, J=6.84 Гц), 7.39 (1Н, s), 6.56 (1Н dd, J=10.56, 16.96 Гц), 6.32 (1Н d, 16.96 Гц), 5.70 (1Н d, 10.52 Гц), 4.09 (4Н, m), 3.93 (6H, m), 3.79 (2H, s), 3.62 (2H, s), 2.60 (4Н, s).
[00576] Таким же способом, используя Промежуточное соединение 1е и сочетание с акрилоил хлоридом (2.5 экв.), готовили 1-(4-((2-(1-акрилоил-1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-14):
Figure 00000515
Figure 00000516
MC m/z: 544,1 (M+H+).
[00577] Таким же способом, используя Промежуточное соединение 1е и сочетание с CDI, готовили (4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(1Н-имидазол-1-ил)метанон (II-а-15):
Figure 00000517
МС m/z: 530,2 (M+H+).
[00578] Таким же способом, используя (Промежуточное соединение 1е и сочетание с 2-хлороэтансульфонил хлорид в присутствии ТЭА, готовили 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (II-a-1):
Figure 00000518
МС m/z: 526,2 (М+Н+).
[00579] Таким же способом готовили следующее соединение, сочетая Промежуточное соединение 1е и соответствующую кислоту:
Figure 00000519
[00580] N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-a-117): MC: m/z 609.2 (ES+).
[00581] Таким же способом готовили следующее соединение, сочетая Промежуточное соединение 1е и соответствующий сульфонил хлорид:
Figure 00000520
[00582] N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)акриламид (II-a-118): MC: m/z 645.2 (ES+).
ПРИМЕР 2
Figure 00000521
[00583] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-36): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Этап 2а: (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту (Промежуточное соединение 2а)
Figure 00000522
[00584] К раствору ангидрида сукциновой кислоты (0.50 г 5.0 ммоль) в 20.0 мл безводный ТГФ добавляли 1-пропенил магния бромид (0.5 М в ТГФ, 18.0 мл, 9.0 ммоль) при -78°С медленно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. 1Н HCl (9.0 мл) водного раствора добавляли и смесь was медленно warmed up до комнатной температуры. РН доводили до ~3 при помощи 1Н HCl. ТГФ затем удаляли под вакуумом и водный остаток экстрагировали дихлорметаном (3Х 20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 1:1) с получением кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 6.90 (1Н dq, J=6.88 Гц, 16.0 Гц), 6.15 (1Н dq, J=16.0 Гц, 1.68 Гц), 2.87 (2Н t, J=6.64 Гц), 2.67 (2Н t, J=6.64 Гц), 1.91 (3Н dd, J=1.44 Гц, 6.84 Гц).
Этап 2b: (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-36)
Figure 00000523
[00585] Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоты, полученной выше, с Промежуточным соединением 1е с использованием HATU, следуя процедуре, описанной в Этапе 1f. МС m/z: 560,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.886 (1Н bt), 8.228 (1H dd), 7.667 (1H dt), 7.514 (1H t), 7.47 (1H, m), 6.86 (1H dq), 6.13 (1H dq), 4.01 (4H, bt), 3.92 (2H, s), 3.84 (4H, bt), 3.49 (4H, dt), 2.77 (2H, bt), 2.55 (2H, bt), 1.865 (3H, dd).
[00586] Таким же способом готовили следующие соединения путем осуществления реакции сочетания Промежуточного соединения 1е и соответствующей кислоты, полученной на этапе 2а:
Figure 00000524
[00587] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-43): МС m/z: 560.3 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.885 (1H t), 8.23 (1H dd), 7.67 (1H dt), 7.515 (1Н s), 7.472 (1H, q), 6.096 (1H bt), 5.846 (1H bt), 4.01 (4H, t), 3.93 (1H, s), 3.84 (4H, t), 3.5 (4H, dt), 2.93 (2H, t), 2.52 (6H, m).
Figure 00000525
[00588] (S)-трет-бутил 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-8,8-диметил-1,5-диоксонон-6-ин-2-илкарбамат (II-a-51): MC m/z: 729,3 (М+H+).
Figure 00000526
[00589] (S)-трет-бутил 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-8,8-диметил-1,5-диоксонон-6-ен-2-илкарбамат (II-а-52): MC m/z: 731,3 (М+Н+).
Figure 00000527
[00590] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-6-ен-1,5-дион (II-a-14): MC m/z: 574.2 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.89 (1Н bt), 8.23 (1H d), 7.67 (1H dt), 7.51 (1H, s), 7.47 (1H q), 6.06 (1H bt), 5.85 (1H, m), 4.01 (4H, bt), 3.92 (2H, s), 3.84 (4H, bt), 3.48 (4H, bs), 2.75 (2H, t), 2.31 (2H, t), 1.78 (3H, s), 1.71 (2H, m).
Figure 00000528
[00591] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)окт-6-ен-1,5-дион (II-a-22): MC m/z: 574.2 (M+H+); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.88 (1H m), 8.225 (1H dd), 7.67 (1H dt), 7.51 (1H, s), 7.47 (1Н q), 6.85 (1H dq), 6.09 (1H, dq), 4.01 (4H, bt), 3.92 (2H, s), 3.84 (4H, bt), 3.48 (4H, bm), 2.58 (2H, t), 2.3 (2H, t), 1.85 (3H, dd), 1.69 (2H, m).
Figure 00000529
[00592] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-хлороэтанон (II-a-145): MC: m/z 514.3 (ES+)
Figure 00000530
[00593] (Е)-2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил бут-2-еноат (II-a-146): MC: m/z 562.3 (ES+).
Figure 00000531
[00594] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)акриламид (II-a-147): MC: m/z 563.3 (ES+)
Figure 00000532
[00595] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метиленгептан-1,4-дион (II-a-86). MC: m/z 574.9 (ES+).
Figure 00000533
[00596] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-149). MC: m/z 574.8 (ES+).
Figure 00000534
[00597] (Е)-4-(диметиламино)-N-(1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперидин-4-ил)бут-2-енамид (II-а-150). MC: m/z 599.3 (ES+).
Figure 00000535
[00598] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гептан-1,4-дион (IIR-а-36): Указанное в названии соединение готовили путем гидрогенизации II-а-36 с использованием 5% Pd/C в МеОН в атмосфере водорода. МС: m/z 562.3 (ES+).
[00599] Тем же способом, что и показано в Примерах 1 и 2, используя 2-аминопиримидин-5-бороновую кислоту в реакции сочетания с Промежуточным соединением 1с, готовили следующее соединение:
Figure 00000536
[00600] (Е)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-112): МС: m/z 537.3 (ES+).
[00601] Тем же способом, что и показано в Примерах 1 и 2, используя 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илбороновую кислоту в реакции сочетания с Промежуточным соединением 1с, готовили следующие соединения:
Figure 00000537
[00602] (Е)-1-(4-((4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-114): MC: m/z 560.3 (ES+).
Figure 00000538
[00603] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2,2,3,3-тетрафторо-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-а-157). MC: m/z 646.1 (ES+).
Figure 00000539
[00604] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-метокси-5-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-161). MC: m/z 604.8 (ES+).
Figure 00000540
[00605] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-3). MC: m/z 574.2 (ES+)
ПРИМЕР 3
Figure 00000541
N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-а-6): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Этап 3а: трет-бутил 2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтилкарбамат (Промежуточное соединение 3а)
Figure 00000542
[00606] Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания BOC-Gly-OH с Промежуточным соединением 1e, используя HATU и следуя процедуре, описанной в Этапе 1f. MC m/z: 593,2 (М+Н+).
Этап 3b: 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминоэтанон гидрохлорид (Промежуточное соединение 3b)
Figure 00000543
[00607] Указанное в названии соединение изготавливали в соответствии с de-BOC процедурой, описанной в Этапе 1e. MC m/z: 493,2 (М+Н+).
Этап 3с: N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-а-6)
Figure 00000544
[00608] Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания акриловой кислоты с Промежуточным соединением 3b, используя HATU и следуя процедуре, описанной в Этапе 1f. MC m/z: 547,3 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 9.01 (1Н d, J=0.92 Гц), 8.28 (1H d, J=7.32 Гц), 7.59 (1H d, J=7.32 Гц), 7.51 (1H t, J=7.32 Гц), 7.40 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.25 (2H m), 5.70 (1H d, 10.52 Гц), 4.11 (6Н, m), 3.91 (6H, m), 3.72 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.60 (4H, s).
[00609] Таким же способом, используя Промежуточное соединение 3b и сочетание с 4-оксо-гепт-5-енойной кислотой (из этапа 2а), готовили (Е)-N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-оксогепт-5-енамид (II-а-16):
Figure 00000545
MC m/z: 617,2 (M+H+).
[00610] Таким же способом готовили следующие соединения путем осуществления реакции сочетания Промежуточного соединения 3b и соответствующей кислоты, полученной на этапе 2а:
Figure 00000546
[00611] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-4-оксогекс-5-енамид (II-а-33): МС m/z: 617,2 (M+H+).
Figure 00000547
[00612] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-6-метил-4-оксогепт-5-енамид (II-a-41): MC m/z: 631,2 (M+H+).
[00613] Следующие соединения готовили, используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 1е и следуя процедурам или комбинациям процедур, описанных в предыдущих примерах:
Figure 00000548
[00614] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)этил)акриламид (II-a-13): MC m/z: 597,2 (М+Н+).
Figure 00000549
[00615] (Е)-N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-19): MC m/z: 645,3 (М+Н+).
Figure 00000550
[00616] N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)акриламид (II-a-20): MC m/z: 575,2 (M+H+).
Figure 00000551
[00617] N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)бензил)акриламид (II-a-21): MC m/z: 623,2 (M+H+).
Figure 00000552
[00618] (Е)-N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-23): MC m/z: 667,1 (M+H+).
Figure 00000553
[00619] N-(2-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-оксоэтил)акриламид (II-a-32): MC m/z: 604.3 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.89 (1Н s), 8.42 (1H t), 8.23 (1H d), 7.97 (1H t), 7.67 (1H, d), 7.52 (1H s), 7.47 (1H t), 6.32 (1H, q), 6.2 (1H, dd), 5.62 (1H, dd), 3.92 (14H, m), 3.48 (4H, m).
Figure 00000554
[00620] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилакриламид (II-a-44): MC m/z: 561,2 (M+H+).
Figure 00000555
[00621] (Е)-N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазии-1-ил)-2-оксозтил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид (II-a-56): МС m/z: 604.2 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.89 (1Н s), 8.23 (1H d), 8.14 (1H t), 7.67 (1H d), 7.515 (1H, s), 7.47 (1H t), 6.56 (1H dt), 6.17 (1H, dt), 4.02 (6H, m), 3.93 (2H, s), 3.84 (4H, bt), 3.49 (4H, bs), 2.98 (2H, bd), 2.14 (6H, s).
Figure 00000556
[00622] (±)-цис-N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)циклогексил)акриламид: МС m/z: 615,2 (M+H+).
Figure 00000557
[00623] (±)-транс-N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)циклогексил)акриламид: МС m/z: 615,3 (М+Н+).
Figure 00000558
[00624] (±)-цис-N-(3-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)циклогексил)акриламид: МС m/z: 615,3 (М+Н+).
Figure 00000559
[00625] (±)-цис-N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)циклогексил)акриламид: МС m/z: 615,3 (M+H+).
Figure 00000560
[00626] (±)-транс-N-(4-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)циклогексил)акриламид: МС m/z: 615.3 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.88 (1Н s), 8.23 (1H d), 7.98 (1H d), 7.67 (1H, d), 7.5 (1H s), 7.47 (1H, t), 6.2 (1H, q), 6.06 (1H, dd), 5.55 (1H, dd), 4.01 (4H, bt), 3.92 (2H, s), 3.84 (4H, bt), 3.52 (5H, dm), 2.09 (1H, s), 1.76 (4H, bdd), 1.42 (2H, bq), 1.24 (2H, bq).
ПРИМЕР 4
Figure 00000561
[00627] (Е)-1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-50): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000562
Этап 4а: трет-бутил 4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 4а)
Figure 00000563
[00628] Промежуточное соединение 1с (305 мг, 0.67 ммоль), 3-гидроксифенилбороновую кислоту (139 мг, 1.0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (51 мг, 0.067 ммоль) и карбонат натрия (214 мг, 2 ммоль) растворяли в толуоле/этаноле/воде (6 мл/3.6 мл/1.8 мл). Раствор дегазировали и продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 часа в герметично закрытом флаконе. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 5:5). Общий выход составил 360 мг указанного в названии соединения в виде желтой пены. МС m/z: 512,3 (M+1).
Этап 4b: 3-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол гидрохлорид (Промежуточное соединение 4b)
Figure 00000564
[00629] Промежуточное соединение 4а (360 мг, 0.7 ммоль) растворяли в 500 мкл 4Н HCl и ДХМ (5 мл); реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После удаления растворителей получили белое твердое вещество (350 мг) и использовали непосредственно для следующего этапа. МС m/z: 412,1 (М+Н+).
Этап 4с: (Е)-1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-50)
Figure 00000565
[00630]: Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту из этапа 2а с Промежуточным соединением 4b, используя HATU и следуя процедуре, описанной в Этапе 1f. MC m/z: 536,3 (М+Н+). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 9.45 (1Н s), 7.85 (2H m), 7.39 (1H s), 7.26 (1H t), 6.86 (2H, m), 6.13 (1H dd), 3.97 (4H, bt), 3.89 (2H, s), 3.85 (4H, bt), 3.48 (4H, bt), 2.76 (2H, t), 2.54 (2H, t), 1.86 (3H, dd).
[00631] Таким же способом готовили 1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-49) путем осуществления реакции сочетания Промежуточного соединения 4b и 5-метил-4-оксогекс-5-енойную кислоту, полученную на этапе 2а.
Figure 00000566
MC m/z: 536.2 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 9.5 (1Н s), 7.84 (2H m), 7.39 (1H s), 7.26 (1Н t), 6.85 (1Н, m), 6.09 (1Н s), 5.845 (1Н bs), 3.97 (4H, bt), 3.9 (1Н, s), 3.88 (4H, bt), 3.49 (4H, dt), 2.925 (2H, t), 2.5 (6H, m).
[00632] Следующие соединения готовили, используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 4b и следуя процедурам или комбинациям процедур, описанных в предыдущих примерах:
Figure 00000567
[00633] N-(2-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)этил)акриламид (II-a-25): MC m/z: 573,2 (M+H+).
Figure 00000568
[00634] (Е)-N-(2-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-26): MC m/z: 643,2 (M+H+).
Figure 00000569
[00635] N-(2-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-илсульфонил)этил)-6-метил-4-оксогепт-5-енамид (II-a-28): МС m/z: 657,2 (M+H+).
Figure 00000570
[00636] (Е)-N-(2-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-37): МС m/z: 593,3 (M+H+).
Figure 00000571
[00637] N-(2-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-a-38): MC m/z: 523,2 (M+H+).
[00638] Следующие соединения готовили, следуя описанным выше процедурам, используя фенилбороновую кислоту вместо 3-гидроксифенилборной кислоты:
Figure 00000572
[00639] 1-(4-((4-морфолино-2-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-17): MC m/z: 450,2 (М+Н+).
Figure 00000573
[00640] (1Н-имидазол-1-ил)(4-((4-морфолино-2-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)метанон (II-a-18): MC m/z: 490,2 (M+H+).
ПРИМЕР 5
Figure 00000574
[00641] N-(2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этил)акриламид (II-а-8): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с описанной ниже схемой.
Figure 00000575
[00642] К раствору 2,2-диметоксиэтанамина (1.0 экв.) в дихлорметане медленно добавляли акрилоилхлорид (1.2 экв.) при 0°С. Триэтиламин (2.5 экв.) медленно вводили в реакционную смесь. Реакции позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток использовали непосредственно на следующем этапе.
[00643] К раствору продукта из Этапа 1е (20 мг, 0.04 ммоль), N-(2,2-диметоксиэтил)акриламида, полученного выше (13.5 мг, 0.08 ммоль) в 0.2 мл уксусной кислоты и 1.0 мл ацетонитрила добавляли NaBH3CN (5.5 мг, 0.085 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 часов и добавляли к ней этилацетата (10 мл) с последующей промывкой водным NaHCO3. Сырой остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (от 25% до 90% CH3CN водного, содержащего 0.1% ТФА) с получением 8.0 мг указанного в названии соединения в виде соли ТФА. МС m/z: 533,2 (M+1).
ПРИМЕР 6
Figure 00000576
N-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилакриламид (II-a-39): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000577
Этап 6а: (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол (Промежуточное соединение 6а)
Figure 00000578
К раствору 1b (5 г, 17.6 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH4 (0.98 г, 26.4 ммоль) порциями при 0°С и перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) летучие соединения удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и экстрагировали с помощью ДХМ (3×75 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 6а (3 г, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества. ТСХ: 80% EtOAc/Гексан (Время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 7.21 (s, 1Н), 4.98 (s, 2H), 4.0 (t, J=4.2 Гц, 4H), 3.83 (t, J=4.8 Гц, 4Н); Масса: 286 [M++1]
Этап 6b: (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил метансульфонат (Промежуточное соединение 6b)
Figure 00000579
[00644] К раствору Промежуточного соединения 6а (1 г, 3.5 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (1.06 г, 10.5 ммоль) в течение 10 минут с последующим добавлением мезилхлорида (0.48 г, 4.2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) добавляли воду (25 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением промежуточного соединения 6b (0.8 г, 62%) в виде желтого твердого вещества. ТСХ: 80% EtOAc/Гексан (Время удерживания: 0.6); 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) (SAV-A9008-009): δ 7.39 (s, 1Н), 5.46 (s, 2H), 4.0 (t, J=4.5 Гц, 4H), 3.84 (t, J=5.0 Гц, 4H), 3.05 (s, 3H); Масса: 364 [M++1]; Mp: 151.4°С
Этап 6с: 1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (Промежуточное соединение 6с)
Figure 00000580
[00645] Раствор Промежуточного соединения 6b (0.24 г, 0.67 ммоль), 2М метиламина в ТГФ (2.0 мл, 4.0 ммоль) и DIEA (0.35 мл, 2.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часа. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали непосредственно для следующего этапа. МС m/z: 299,1 (M+1).
Этап 6d: трет-бутил (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил(метил)карбамат (Промежуточное соединение 6d)
Figure 00000581
[00646] Неочищенное Промежуточное соединение 6с, Boc2O (0.22 г, 1.0 ммоль) и ТЭА (0.2 мл) растворяли в 10 мл дихлорметана и раствор перемешивали в течение 10 часов. ЖХ-МС показал полное превращение в продукт. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали непосредственно для следующего этапа. МС m/z: 399,1 (M+1).
Этап 6е: трет-бутил (2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил(метил)карбамат (Промежуточное соединение 6е)
Figure 00000582
[00647] Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания 3-гидроксифенилбороновой кислоты с Промежуточным соединением 6d, следуя процедуре, описанной в Примере 4, Этап 4а. 0.19 г указанного в названии соединения. МС m/z: 457,1 (M+1).
Этап 6f: 3-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол (Промежуточное соединение 6f)
Figure 00000583
[00648] Промежуточное соединение 6е обрабатывали 4Н HCl, следуя процедуре, описанной в Примере 1, Этап 1е, с получением указанного в названии соединения. МС m/z: 357,1 (M+1).
Этап 6g: N-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилакриламид (II-а-39)
Figure 00000584
[00649] Указанное в названии соединение готовили путем осуществления реакции сочетания акриловой кислоты с Промежуточным соединением 6f, используя HATU и следуя процедуре, описанной в Этапе 1f. МС m/z: 411,1 (М+H+).
[00650] Таким же способом, используя Промежуточное соединение 6f, готовили следующие соединения:
Figure 00000585
[00651] N-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилэтенсульфонамид (II-а-29): МС m/z: 447,1 (М+Н+).
Figure 00000586
[00652] (±)-4-акриламидо-N-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклогексанкарбоксамид (II-a-35): MC m/z: 536,2 (M+H+).
Figure 00000587
[00653] (Е)-N-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-4-оксогепт-5-енамид (II-a-40): MC m/z: 481,2 (M+H+).
[00654] Таким же способом, используя 2-аминопиримидин-5-бороновую кислоту на этапе сочетания Судзуки (Этап 6е), и соответствующую карбоксильную кислоту в амидной форме (этап 6g), готовили следующие соединения:
Figure 00000588
[00655] N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,7-диметил-5-оксоокт-6-енамид (II-а-174). МС: m/z 510.2 (ES+).
Figure 00000589
[00656] 4-акриламидо-N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (II-a-175). МС: m/z 531.2 (ES+).
Figure 00000590
[00657] N-(4-((((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)(метил)амино)метил)фенил)акриламид (II-a-176). Таким же способом, используя N-(4-(хлорометил)фенил)акриламид вместо кислоты, готовили указанное в названии соединение. МС: m/z 517.1 (ES+).
Figure 00000591
[00658] N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метокси)фенил)акриламид (II-а-172). Указанное в названии соединение готовили с помощью реакции Мицунобу, осуществляя реакцию промежуточного соединения 6а с N-(4-гидроксифенил)акриламидом, а затем реакцию Судзуки с 2-аминопиримидин-5-борной кислотой. МС: m/z 490.1 (ES+).
Figure 00000592
[00659] N-(4-(((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метокси)метил)фенил)акриламид (II-a-173). Указанное в названии соединение готовили с помощью реакции алкилирования, осуществляя реакцию промежуточного соединения 6а с N-(4-(хлорометил)фенил)акриламидом, с последующей реакцией Судзуки с 2-аминопиримидин-5-борной кислотой. МС: m/z 502.1 (ES+).
ПРИМЕР 7
Figure 00000593
[00660] 1-(4-(1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-31). Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000594
Этап 7а: трет-бутил 4-(1-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 7а)
Figure 00000595
[00661] К суспензии Промежуточного соединения 1b (0.2 г, 0.7 ммоль) и трет-бутил 4-(пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (0.25 г, 0.8 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли триметилортоформат (0.22 г, 2.1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли NaBH(OAc)3 (0.22 г, 1.06 ммоль). После завершения реакции (согласно данным ТСХ) добавляли воду и экстрагировали с помощью ДХМ (2×10 мл). Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии (5% МеОН/ДХМ) с получением Промежуточного соединения 7а (0.25 г, 64%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.2); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 7.12 (s, 1H), 3.99 (t, J=4.0 Гц, 4H), 3.90-3.78 (m, 6H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.8 (s, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.25-1.85 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); Масса: 565 [M++1]
Этап 7b: трет-бутил 4-(1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 7b)
Figure 00000596
[00662] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 7а (0.5 г, 0.8 ммоль) в толуоле (12.5 мл), EtOH (7.5 мл), H2O (3.5 мл) добавляли индазол-бороновую кислоту (0.43 г, 1.7 ммоль), Na2CO3 (0.31 г) и Pd(PPh)3Cl2 (0.06 г, 0.09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 1 часа и перемешивали при 140°С в течение 16 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии (5% МеОН/ДХМ) с получением Промежуточного соединения 7b (0.3 г, 52%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 9.0 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8 Гц, 1H), 7.50 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.34 (s, 1H), 4.09 (t, J=4.5 Гц, 4H), 3.93 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 3.85 (s, 2H), 3.6 (bs, 2H), 3.50-3.40 (m, 6H), 3.07 (d, J=11.5 Гц, 2H), 2.5 (t, J=5.0 Гц, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Гц, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.70 (d, J=13 Гц, 2H), 1.47 (s, 9H); Масса: 647 [M++1]; MP: 139°С.
Этап 7с: 1-(4-(1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-31)
Figure 00000597
[00663] Промежуточное соединение 7b обрабатывали 4H HCl, следуя процедуре, описанной в Примере 1, этап 1е с получением de-boc аминной соли HCl.
[00664] К перемешиваемому раствору указанной выше соли HCl (0.05 г, 0.09 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DIPEA (0.03 г, 0.27 ммоль), а после этого акрилоил хлорид (0.007 г, 0.08 ммоль) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°С. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2×5 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии (5% МеОН/ДХМ) с получением указанного в названии соединения (0.02 г, 50%) в виде твердого серого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.2); 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 9.01 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.5 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.33 (d, J=16.5 Гц, 1H), 5.76 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.09 (t, J=10.5 Гц, 4H), 3.93 ((t, J=10.5 Гц, 4Н), 3.86 (s, 2Н), 3.78-3.49 (m, 8H), 3.08 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.18 (t, J=10.5 Гц, 2Н), 2.05-1.95 (m, 2Н), 1.71 (d, J=12.5 Гц, 2Н); Масса: 601 [M++1].
[00665] Таким же способом, используя 3-гидроксифенилбороновую кислоту на этапе 7b вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола, готовили (1-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)(4-акрилоил-пиперазин-1-ил)метанон (II-а-34):
Figure 00000598
ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.5); 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 8.0 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.27 (d, J=9.5 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 7.5 Гц, 1H), 6.54 (dd, J=2.5, 10 Гц, 1H), 6.32 (d, J=16.5 Гц, 1H), 5.73 (d, J=9.5 Гц, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.05 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 3.89 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 3.6 (s, 2Н), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.05 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 2.58-2.48 (bs, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Гц, 2Н), 1.97 (q, J=12 Гц, 2Н), 1.70 (d, J=12.5 Гц, 2Н); Масса: 577 [M++1].
ПРИМЕР 8
Figure 00000599
[00666] (Е)-1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)гепт-5-ен-1,4-дион. Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000600
Этап 8а: 4-(2-хлор-6-йодотиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (Промежуточное соединение 8а)
[00667] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 1а (5 г, 0.019 моль) в ТГФ (100 мл) добавляли n-BuLi (2.5 г, 0.03 моль) при -78°С в течение 30 минут, перемешивали в течение 2 часа при -40°С с последующим добавлением иода (9.9 г, 0.03 моль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Органический слой промывали раствором тиосульфата натрия, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт промывали диэтиловым эфиром с получением промежуточного соединения 8b (7 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 30% Этилацетат/гексан (время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 7.57 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H); Масса: 382 [М++1], МР: 173.5°С.
Этап 8b: трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (Промежуточное соединение 8b)
Figure 00000601
[00668] К перемешиваемому раствору 4-(2-хлор-6-йодотиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (Промежуточное соединение 8а) (0.57 г, 1.5 ммоль) в толуоле (10 мл), EtOH (6.0 мл), H2O (3.0 мл) добавляли трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0.5 г, 1.6 ммоль), Na2CO3 (0.7 г) и Pd(PPh)3Cl2 (56 мг, 0.08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 40°С в течение 3 часов. ЖХ-МС показал завершение преобразования: МС m/z: 437,1 (М+1). Реакционную смесь использовали непосредственно для следующего этапа.
Этап 8с: трет-бутил 4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (Промежуточное соединение 8с)
Figure 00000602
[00669] К реакционной смеси из этапа 8b добавляли 3-гидроксифенилбороновую кислоту (0.35 г, 2.5 ммоль), Na2CO3 (1.0 г) и Pd(PPh)3Cl2 (30 мг, 0.04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 130°С в течение 3 часов. Реакцию обрабатывали добавлением 50 мл этилацетата и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. После удаления растворителя сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/гексан 1:1 до 4:1) с получением указанного в названии соединения. МС m/z: 495,1 (М+1).
Этап 8d: (Е)-1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-45)
Figure 00000603
[00670] Указанное в названии соединение готовили, следуя процедурам, описанным в Примере 4, Этапы 4b и 4с. МС m/z: 519,1 (М+Н+).
[00671] В указанной выше реакции, когда ТФА использовали для снятия защиты Boc, (Е)-4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-(4-оксогепт-5-еноил)пиперидин-3-ил 2,2,2-трифтороацетат (II-а-46) был получен в качестве побочного продукта:
Figure 00000604
МС m/z: 632,3 (М+Н+).
[00672] Следующие соединения готовили, используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 8b и следуя процедурам или комбинациям процедур, описанных в предыдущих примерах:
Figure 00000605
[00673] (Е)-1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)окт-6-ен-1,5-дион (II-а-60): МС m/z: 557.2 (М+Н+); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 8.9 (1Н s), 8.23 (1H d), 7.67 (1H d), 7.61 (1H, d), 7.48 (1H t), 6.88 (1H, m), 6.51 (1H, dt), 6.11 (1H, dm), 4.19 (2H, bd), 4.02 (4H, bt), 3.84 (4H, bt), 3.7 (2H, m), 2.62 (3H, q), 3.9 (2H, dt), 1.86 (3H, dt), 1.75 (2H, m)
Figure 00000606
[00674] (Е)-N-(2-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-5-оксоокт-6-енамид (II-a-61): MC m/z: 614,2 (M+H+).
[00675] Таким же способом, используя соответствующую бороновую кислоту на Этапе 8b для сочетания с промежуточным соединением 8а, готовили следующие соединения:
Figure 00000607
[00676] 1-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-57): MC m/z: 580,2 (М+Н+).
Figure 00000608
[00677] 1-(5-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)изоиндолин-2-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-27): Масса: 485 [M++1].
Figure 00000609
[00678] 1-(4-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-58): Масса: 528 [M++1].
Figure 00000610
[00679] 1-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-78): Масса: 552 [M++1].
Figure 00000611
[00680] N-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)акриламид (II-а-64): Масса: 473 [M++1].
Figure 00000612
[00681] (Е)-N-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-79): Масса: 543 [M++1].
Figure 00000613
[00682] N-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)акриламид (II-a-65): Масса: 473 [M++1].
Figure 00000614
[00683] (Е)-N-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-80): Масса: 543 [M++1].
Figure 00000615
[00684] 1-(6-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-66): Масса: 499 [M++1].
Figure 00000616
[00685] (Е)-1-(7-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-67): Масса: 569 [M++1].
Figure 00000617
[00686] (Е)-1-(5-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)изоиндолин-2-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-68): Масса: 555 [M++1].
Figure 00000618
[00687] N-(1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперидин-4-ил)акриламид (II-a-81): Масса: 542 [M++1].
[00688] Таким же способом, используя соответствующую бороновую кислоту/эфир на этапе 8b, соответствующую бороновую кислоту/эфир на этапе 8с и соответствующую карбоксильную кислоту в амидной форме (этап 8d), готовили следующие соединения:
Figure 00000619
[00689] (Е)-1-(4-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-102): MC: m/z 598.8 (ES+).
Figure 00000620
[00690] 1-(7-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-106): MC: m/z 499.0 (ES+).
Figure 00000621
[00691] (Е)-1-(6-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-108): МС: m/z 569.0 (ES+).
Figure 00000622
[00692] N-(2-(6-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-а-121): МС: m/z 556.8 (ES+).
Figure 00000623
[00693] N-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)-6-метил-4-оксогепт-5-енамид (II-a-122): МС: m/z 539.2 (ES+).
Figure 00000624
[00694] (Е)-N-(1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-109): MC: m/z 612.8 (ES+).
Figure 00000625
[00695] 1-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-78): MC: m/z 552.7 (ES+).
Figure 00000626
[00696] N-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)акриламид (II-a-107): MC: m/z 497.7 (ES+).
Figure 00000627
[00697] N-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)пропионамид (IIR-a-64): МС: m/z 475.1 (ES+).
Figure 00000628
[00698] (Е)-N-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)-4-оксогепт-5-енамид (II-a-115): МС: m/z 567.7 (ES+).
Figure 00000629
[00699] N-(1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперидин-4-ил)акриламид (II-a-110): МС: m/z 566.8 (ES+).
Figure 00000630
[00700] N-(3-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)акриламид (II-a-95): MC: m/z 544.2 (ES+).
Figure 00000631
[00701] (Е)-1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-135): MC: m/z 605.3 (ES+).
Figure 00000632
[00702] N-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-a-144): MC: m/z 592.1 (ES+).
Figure 00000633
[00703] N-(2-(8-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-a-124): MC: m/z 556.1 (ES+).
Figure 00000634
[00704] N-(2-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензиламино)-2-оксоэтил)акриламид (II-a-128): MC: m/z.
Figure 00000635
[00705] N-(1-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперидин-4-ил)пропионамид (IIR-a-81): Указанное в названии соединение готовили с помощью гидрогенизации II-а-81 с 5% Pd/C в МеОН в атмосфере водорода. MC: m/z 544.2 (ES+).
[00706] Таким же способом, используя 2-амино-пиримидин-4-бороновую кислоту вместо индазол-4-бороновой кислоты для сочетания Судзуки этап (Этап 6е), готовили следующие соединения:
Figure 00000636
[00707] N-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-а-156). МС: m/z 569.2 (ES+).
Figure 00000637
[00708] N-(5-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)-2-хлорофенил)акриламид (II-а-159). МС: m/z 603.0 (ES+).
Figure 00000638
[00709] N-(3-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-а-171). МС: m/z 569.2 (ES+).
Figure 00000639
[00710] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-165). MC: m/z 534.2 (ES+).
Figure 00000640
[00711] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (II-a-166). MC: m/z 548.2 (ES+).
Figure 00000641
[00712] N-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-а-169). Указанное в названии соединение готовили тем же способом, что и II-a-165, используя 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолане в реакции сочетания Судзуки вместо реакции Cl-смещения с морфолином в самом начале. МС: m/z 545.2 (ES+).
Figure 00000642
[00713] N-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-а-164). Указанное в названии соединение готовили тем же способом, что и II-а-156, используя 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в реакции сочетания Судзуки вместо реакции вытеснения Cl с морфолином в самом начале. МС: m/z 566.2 (ES+).
ПРИМЕР 9
Figure 00000643
[00714] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолииотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-циклопропилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-55): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000644
Этап 9а: 5-(диэтоксифосфорил)-4-оксопентановая кислота (Промежуточное соединение 9а)
[00715] К раствору диэтилметилфосфоната (0.76 г, 5.0 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляли n-BuLi (2.5 N, 5.0 ммоль) медленно. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Ангидрид янтарной кислоты (0.50 г, 5.0 ммоль) в 5.0 мл безводной ТГФ медленно вводили в реакцию при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Добавляли 1Н HCl (5.0 мл) водного раствора и смесь нагревали до комнатной температуры. ТГФ затем удаляли под вакуумом и водный остаток экстрагировали дихлорметаном (3Х 10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюенты: EtOAc/МеОН 20:1) с получением кислоты 9а. МС m/z: 253.1 (M+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 4.15 (4Н m), 3.18 (1Н s), 3.13 (1Н s), 2.95 (2H t, J=6.44 Гц), 2.63 (2H t, J=6.40 Гц), 1.33 (6H m).
Этап 9b: Диэтил 5-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазнн-1-ил)-2,5-диоксопентилфосфонат (Промежуточное соединение 9b)
Figure 00000645
[00716] Указанное в названии соединение получали путем осуществления реакции сочетания кислоты 9а и промежуточного соединения 1е (из Примера 1), используя HATU и следуя процедуре, описанной на Этапе 1f. МС m/z: 670,3 (M+1).
Этап 9с: (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-циклопропилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-55)
Figure 00000646
[00717] К раствору Промежуточного соединения 9b (25 мг, 0.04 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (28 мг, 0.4 ммоль) в ТГФ/H2O (1.5 мл/1.0 мл) добавляли Na2CO3 (25 мг, 0.25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов и гасили 1N HCl до достижения pH ~5. Сырой остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (от 25% до 90% водного CH3CN, содержащего 0.1% ТФА) с получением 10.0 мг указанного в названии соединения в виде соли ТФА. МС m/z: 586.2 (M+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, MeOD): δ: 8.41 (1Н d, J=0.88 Гц), 7.83 (1H d, J=6.84 Гц), 7.61 (1H d, J=8.24 Гц), 7.44 (1H, s), 7.38 (1H t, J=7.32 Гц), 6.21 (1H dd, J=10.1, 15.6 Гц), 6.06 (1Н d, 15.6 Гц), 3.79 (8Н, m), 3.56 (4H, m), 2.69 (6H, m), 2.43 (3H, m), 0.83 (2H, m), 0.51 (2H, m).
[00718] Таким же способом, обрабатывая Промежуточное соединение 9b с соответствующими альдегидами, готовили следующие соединения:
Figure 00000647
[00719] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)окт-5-ен-1,4-дион (II-а-53): MC m/z: 574,3 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, MeOD): δ: 8.76 (1Н d, J=0.92 Гц), 8.07 (1Н d, J=7.32 Гц), 7.53 (1Н d, J=8.24 Гц), 7.40 (1Н dd, J=7.36 Гц, 8.28 Гц), 7.30 (1Н, s), 6.88 (1Н dt, J=6.4 Гц, 16.04 Гц), 6.04 (1Н d, 16.04 Гц), 4.01 (4H m), 3.84 (4H m), 3.79 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.51 (6H, m), 2.16 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.32 Гц).
Figure 00000648
[00720] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-метилокт-5-ен-1,4-дион (II-a-54): МС m/z: 588,1 (M+1).
Figure 00000649
[00721] (Е)-трет-бутил 7-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4,7-диоксогепт-2-енил(метил)карбаматы (II-a-24): МС m/z: 689,3 (M+1).
Figure 00000650
[00722] N1-((Е)-7-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-4,7-диоксогепт-2-енил)-N5-(15-оксо-19-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид (VIII-a-2): MC m/z: 1117,5 (M+1).
Figure 00000651
[00723] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-изопропоксигепт-5-ен-1,4-дион (II-a-62): MC m/z: 618,3 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, MeOD): δ: 8.57 (1Н, s), 8.03 (1H d, J=7.36 Гц), 7.63 (1H d, J=8.24 Гц), 7.56 (1H, s), 7.44 (1H, t, J=7.80 Гц), 6.81 (1H, dt, J=6.34 Гц, 16.04 Гц), 6.27 (1Н dt, J=2.06 Гц, 16.04 Гц), 4.11 (8Н, m), 3.86 (4H, m), 3.7-3.6 (5H, m), 2.87 (4H, m), 2.75 (2H, m), 2.55 (2H, m), 1.09 (6H, d, J=5.96 Гц).
Figure 00000652
[00724] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)нон-5-ен-1,4-дион (II-a-63): MC m/z: 588,3 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, MeOD): δ: 8.61 (1H, s), 8.04 (1H d, J=7.36 Гц), 7.61 (1H d, J=8.24 Гц), 7.52 (1Н, s), 7.44 (1H, t, J=7.80 Гц), 6.82 (1H, dt, J=6.88 Гц, 16.04 Гц), 6.03 (1Н d, J=16.04 Гц), 4.08 (6Н, m), 3.86 (4H, m), 3.63 (4H, m), 2.84 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.83 (3Н, t).
[00725] Таким же способом, обрабатывая Промежуточное соединение 9b соответствующим кетоном при 40-60°С, готовили 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-циклобутилиденпентан-1,4-дион (II-а-82):
Figure 00000653
MC m/z: 586,1 (M+1).
[00726] Таким же способом, используя соответствующие альдегиды или кетоны, готовили следующие соединения:
Figure 00000654
[00727] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-(оксетан-3-илиден)пентан-1,4-дион (II-a-113): MC: m/z 588.1 (ES+).
Figure 00000655
[00728] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-116): MC: m/z 622.2 (ES+).
Figure 00000656
[00729] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(1Н-имидазол-2-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-a-125): MC: m/z 612.2 (ES+)
Figure 00000657
[00730] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(тиофен-2-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-а-126): MC: m/z 628.3 (ES+).
Figure 00000658
[00731] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-a-129): МС: m/z 626.3 (ES+).
Figure 00000659
[00732] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-а-130): МС: m/z 626.3 (ES+).
Figure 00000660
[00733] (Е)-1-(4-((2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7,7-диметилокт-5-ен-1,4-дион (II-а-131): МС: m/z 602.3 (ES+).
Figure 00000661
[00734] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-a-132): МС: m/z 623.3 (ES+).
Figure 00000662
[00735] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-2-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-a-133): MC: m/z 623.3 (ES+).
Figure 00000663
[00736] (Е)-1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-фенилгепт-6-ен-1,5-дион (II-a-137): MC: m/z 619.2 (ES+)
Figure 00000664
[00737] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-о-толилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-138): MC: m/z 636.3 (ES+)
Figure 00000665
[00738] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-р-толилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-139): MC: m/z 636.3 (ES+)
Figure 00000666
[00739] (Е)-1-(4-((2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(2-фторофенил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-а-140): MC: m/z 640.3 (ES+).
Figure 00000667
[00740] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-4-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-а-141): МС: m/z 623.3 (ES+)
Figure 00000668
[00741] (Z)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7,7,7-трифторо-6-фенилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-158). МС: m/z 690.2 (ES+).
[00742] Таким же способом, используя диэтил этилфосфонат на Этапе 9а и соответствующие альдегиды на последнем этапе конденсации, готовили следующие соединения:
Figure 00000669
[00743] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-(пиридин-2-ил)гекс-5-ен-1,4-дион (II-а-167). МС: m/z 637.0 (ES+).
Figure 00000670
[00744] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-метил-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-168). MC: m/z 636.0 (ES+).
Figure 00000671
[00745] (Е)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-(1Н-имидазол-2-ил)-5-метилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-170). MC: m/z 626.0 (ES+).
ПРИМЕР 10
Figure 00000672
[00746] 1-(4-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-инил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-47): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000673
Этап 10а: трет-бутил 4-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-инил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 10а)
Figure 00000674
[00747] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 8а (1.0 г, 2.6 ммоль), трет-бутил 4-(проп-2-инил)пиперазин-1-карбоксилата (880 мг, 3.8 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли ТЭА (16 мл), а затем Pd(PPh3)2Cl2 (184 мг, 0.26 ммоль) при комнатной температуре, дегазировали аргоном в течение 30 минут и добавляли к реакционной смеси CuI (496 мг, 2.6 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали аргоном в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь кипятили в течение 3 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь разбавляли ДХМ. Органический слой промывали водой и сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/Гексан) с получением промежуточного соединения 10а (0.60 г). Масса: 478 [М++1].
Этап 10b: трет-бутил 4-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-инил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 10b)
Figure 00000675
[00748] Указанное в названии соединение готовили, следуя процедурам, описанным в примере 8, этап 8с. МС m/z: 536,2 (М+Н+).
Этап 10с: 1-(4-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-инил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-47)
[00749] Указанное в названии соединение готовили, следуя процедурам, описанным в примере 1, Этапы 1е и 1f. МС m/z: 490,1 (М+Н+).
[00750] Таким же способом, используя соответствующий алкин на Этапе 10а в реакции сочетания с Промежуточным соединением 8а, готовили следующие соединения:
Figure 00000676
[00751] (Е)-1-(4-(3-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)проп-2-инил)пиперазин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-а-48): МС m/z: 560,2 (М+Н+).
Figure 00000677
[00752] 1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-70): Масса: 475 [M++1]; TCX: 50% Этилацетат/гексан (Время удерживания: 0.6); 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.96 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.93 (dd, J=2.0 Гц, 1Н), 6.63-6.55 (m, 1H), 6.29 (dd, J=1.5, 17.0 Гц, 1H), 5.70 (dd, J=2.0, 10.5 Гц, 1H), 4.10-3.77 (m, 10Н), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.0-1.95 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H).
Figure 00000678
[00753] 1-(4-гидрокси-4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-69): TCX: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.6); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9.50 (s, 1H), 7.83 (t, J=8.5 Гц, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.5 Гц, 1H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.10 (dd, J=8.5 Гц, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.67 (dd, J=8.5 Гц, 1H), 3.97 (t, J=8.5 Гц, 4Н), 3.79 (t, J=8.5 Гц, 6Н), 3.58-3.45 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H); Масса: 491 [M++1].
Figure 00000679
[00754] (Е)-1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-89): MC: m/z 545.7 (ES+).
Figure 00000680
[00755] 1-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)-5-метилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-103): MC: m/z 545.7 (ES+).
Figure 00000681
[00756] (Е)-1-(4-гидрокси-4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-104): MC: m/z 561.7 (ES+).
Figure 00000682
[00757] 1-(4-гидрокси-4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)пиперидин-1-ил)-5-метилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-105): МС: m/z 561.8 (ES+).
[00758] Тем же способом, что и II-а-69, используя индазол-4-бороновую кислоту на этапе сочетания Судзуки, готовили следующее соединение:
Figure 00000683
[00759] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этинил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-101): МС: m/z 515.0 (ES+).
[00760] Таким же способом, с помощью гидрогенизации алкина до соответствующих предшественников и образовании амидов с соответствующими карбоксильными кислотами, готовили следующие соединения:
Figure 00000684
1-(4-гидрокси-4-(2-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-111): МС: m/z 495.1 (ES+).
Figure 00000685
[00761] (Е)-1-(4-гидрокси-4-(2-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (II-a-123): MC: m/z 565.8 (ES+).
ПРИМЕР 11
Figure 00000686
[00762] 2-(6-(1-акрилоил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (VI-1): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Синтез Промежуточного соединения 11-I:
Figure 00000687
Этап II-I-a: Этил 3-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида соль (11-I-а):
[00763] К раствору этил 3-метилбут-2-еноата (15 г, 117 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли жидкий аммиак (80 мл) при -70°С и реакционную смесь перемешивали в автоклаве (200 Psi) при 45°С в течение 16 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), избыток аммиака удаляли отжигом N2, охлаждали до 0°С и добавляли HCl в диоксане (рН-2). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением соли 11-I-a-HCl (10 г, 58.8%) в виде белого твердого вещества; ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.1); 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 200 МГц): δ 8.33 (bs, 1H), 4.09 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.0 Гц, 3Н); Масса: 146 [M++1].
Этап 11-I-b: Этил 3-(этил 2-карбамоилацетил)-3-метилбутаноат (11-I-b):
[00764] К раствору соединения 11-I-а (11 г, 68.9 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли ТЭА (38.1 мл, 275 ммоль) и этил маланоил хлорид (8.8 мл, 68.9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2×200 мл). Объединенный органический слой промывали 1N HCl (100 мл), насыщенным NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 11-I-b (11 г, 62%) в виде коричневого сиропа. ТСХ: 30% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 4.28-4.07 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.35-1.20 (m, 6H); Масса: 260 [M++1].
Этап 11-I-c и 11-I-d: 6,6-Диметилпиперидин-2,4-дион (11-I-d):
[00765] К перемешиваемому раствору соединения 11-I-b (11 г, 42.6 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли NaOEt (4.34 г, 63.9 ммоль) в толуоле (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) реакционную смесь гасили водой и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли; водный слой подкисляли 1N HCl и экстрагировали с помощью ДХМ (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт 11-I-с растворяли в 1% Н2О/ACN (80 мл) и кипятили в течение 3 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и полученный остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 11-I-d (3.2 г, 53.3%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (CDCl3 + ДМСО-d6, 200 МГц): δ 7.28 (bs, NH), 3.21 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.34 (s, 6H); Масса: 142 [M++1].
Этап 11-I-e: 2-Амино-6,7-дигидро-6,6-диметилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (11-I-е):
[00766] К перемешиваемому раствору соединения 11-I-d (3.2 г, 22.7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли Br2 (1.13 мл, 22.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре с последующим добавлением тиомочевины (1.72 г, 22.7 ммоль) и DIPEA (12 мл, 68.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часа. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и сырой остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 11-I-e (2.5 г, 56%) в виде желтого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.2); 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 200 МГц): δ 7.63 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.22 (s, 6H); Масса: 198 [M++1].
Промежуточное соединение 11-I: 2-бром-6,7-дигидро-6,6-диметилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он
[00767] К раствору соединения 11-I-e (2.5 г, 12.7 ммоль) в ацетонитрил (70 мл) добавляли CuBr2 (2.26 г, 10.15 ммоль) и трет-бутил нитрит (1.3 г, 12.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) реакционную смесь гасили с 1N HCl и экстрагировали с помощью ДХМ (2×150 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и сырой остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 11-I (2 г, 60%) в виде коричневого твердого вещества; ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.5); 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 5.48 (bs, NH), 3.02 (s, 2H), 1.4 (s, 6H); Масса: 283 [M++Na].
Синтез Промежуточного соединения 11-II:
Figure 00000688
4-Бром-1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол (11-II-а):
[00768] К раствору 4-бром-1H-пиразола (3 г, 20.4 ммоль), этил-винилового эфира (1.76 г, 24.5 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли HCl (4М в диоксане, 0.16 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 11-II-а (4.46 г, 89%) в виде бесцветной жидкости; ТСХ: 30% EtOAc/Гексан (Время удерживания: 0.7); 1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 7.60 (s, 1Н), 7.46 (s, 1H), 5.46 (q, J=6.0 Гц, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н); Масса: 221 [М++2].
1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (11-II):
[00769] К раствору соединения 11-II-а (600 мг, 2.73 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли KOAc (800 мг, 8.2 ммоль), бис(пинаколато)диборан (1.39 г, 5.4 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0.06 г, 0.08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали путем продувки аргоном в течение 30 минут и перемешивали при 50°С в течение 16 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии (15% EtOAc/Гексан) с получением 11-II (500 мг, 68.5%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 30% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.4); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 7.90 (s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 5.56 (q, J=6.0 Гц, 1H), 3.55-3.25 (m, 2H), 1.63 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 1.35 (s, 12H), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н); Масса: 267 [M++1].
2-(6-(1-акрилоил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (VI-1):
[00770] Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и промежуточными соединениями, как описано ниже:
Figure 00000689
2-(6-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазин-4-ил)-6,7-дигидро-6,6-диметилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (11-III):
[00771] К раствору соединения 11-I (2.7 г, 10.3 ммоль) в ацетонитрил (100 мл) добавляли Cs2CO3 (6.71 г, 20.6 ммоль), Xanthophos (476 мг, 0.82 ммоль) и Pd(OAc)2 (139 мг, 0.61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали путем продувки аргоном и добавляли 6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (2.31 г, 10.3 ммоль) в ацетонитриле. Реакционную смесь дегазировали в течение 45 минут при комнатной температуре и в течение 16 часов при 85°С. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали 5% МеОН/ДХМ и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали промывкой диэтиловым эфиром с получением соединение 11-III (3.24 г, 80%) в виде коричневого твердого вещества. ТСХ: EtOAc (Время удерживания: 0.4); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 8.24 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.14 (dd, J=2.4, 8.8 Гц, 1Н), 6.83 (d, J=9.0 Гц, 1H), 5.29 (bs, NH), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.40 (s, 6H); Масса: 394.5 [M++1]; MP: 154.7°C.
2-(6-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (11-IV):
[00772] К раствору соединения 11-III (2.0 г, 5.0 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли боронат эфир 11-II (3.37 г, 12.7 ммоль), Na2CO3 (1.6 г, 15.2 ммоль), ТВАВ (653 мг, 20.3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (470 мг, 0.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали путем продувки аргоном в течение 45 минут и перемешивали при 100°С в течение 36 часов. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3×100 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии (3% МеОН/ДХМ) с получением 11-IV (850 мг, 37%) в виде коричневого твердого вещества. ТСХ: 5% МеОН/ДХМ (Время удерживания: 0.4); 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 8.03 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.20 (d, J=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 5.55 (q, J=6.0 Гц, 1Н), 5.26 (bs, 1Н), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.73 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 1.43 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н); Масса: 476 [M++Na] и 382 [М-71].
2-(6-(1Н-пиразол-4-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (11-V):
[00773] К раствору соединения 11-IV (0.85 г, 1.87 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часа при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток промывали диизопропиловым эфиром, а затем 20% EtOAc/гексаном с получением 11-V (600 мг, 84%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.3); 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 200 МГц): δ 8.28 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.3 (dd, J=2.2, 8.4 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.28 (s, 6H). Масса: 382 [M++1].
2-(6-(1-акрилоил-1Н-пиразол-4-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)-6,6-диметил-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (VI-1):
[00774] К перемешиваемому раствору указанного выше соединения 11-V (0.01 г, 0.024 ммоль) в ДХМ (1.0 мл) добавляли ТЭА (0.008 г, 0.08 ммоль) с последующим акрилоил хлорид (0.0025 г, 0.029 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем препаративной ВЭЖХ (от 25% до 90% CH3CN водного, содержащего 0.1% ТФА) с получением 7.0 мг указанного в названии соединения. МС m/z: 436,0 (М+1).
ПРИМЕР 12
Figure 00000690
N-(3-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)акриламид (II-с-1): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000691
Этап 12а: трет-бутил 3-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенилкарбамат (Промежуточное соединение 12а)
Figure 00000692
[00775] Промежуточное соединение 12а готовили путем осуществления реакции сочетания Промежуточного соединения 1а и трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбамата, следуя процедуре, описанной в Примере 4, этап 4а. МС m/z: 413,3 (M+1).
Этап 12b: N-(3-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)акриламид (II-с-1)
[00776] Указанное в названии соединение готовили, следуя процедурам, описанным в Примере 1, Этапы 1е и 1f. МС m/z: 367,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 13
Figure 00000693
[00777] N-(3-гидрокси-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)акриламид (II-с-2): Указанное в названии соединение готовится в соответствии с этапами и промежуточными соединениями, как описано ниже.
Figure 00000694
[00778] С промежуточного соединения 1с снимают защиту с помощью 4Н HCl с последующей обработкой метилсульфонил хлоридом с получением соединения 13а. Реакция сочетания Судзуки преобразует соединение 13а в 13b. Соединение 13b превращают в амин 14с. 14с затем используют в реакции с акриловой кислотой/HATU с получением соединения II-с-2.
ПРИМЕР 14
Figure 00000695
[00779] (Z)-5-((4-(4-((Е)-4-оксогепт-5-еноил)пиперазин-1-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-2): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Этап 14а: Метил 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)хинолин-6-карбоксилат
[00780] К метил 4-хлорохинолин-6-карбоксилату (синтезированному в соответствии с WO 2007099326) (1.5 г, 6.8 ммоль) в изопропаноле (30 мл) добавляли n-Вос-пиперазин (1.3 г, 7.0 ммоль) и раствор нагревали до 90°С в течение трех дней. Реакционную смесь охлаждали до температуры среды, фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOAc) с получением указанного в названии соединения (0.51 г, 1.4 ммоль). 1Н ЯМР (d6ДМСО) δ ppm: 8.78 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 8.66 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.14 (dd, J=8.7, 1.9 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3.64-3.58 (m, 4Н), 3.20-3.14 (m, 4Н), 1.43 (s, 9Н); m/z 372 (M+1).
Этап 14b: Трет-бутил 4-(6-(гидроксиметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[00781] К метил 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)хинолин-6-карбоксилату (0.51 г, 1.4 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлажденному до 0°С добавляли литий-алюминий гидрид (0.10 г, 2.7 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением избытка воды и продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе с получением указанного в названии соединения в виде желтой маслянистой жидкости (0.45 г, 1.3 ммоль). 1Н ЯМР (d6ДМСО) δ ppm: 8.64 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.62 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 5.38 (dd, J=6.0, 5.5 Гц, 1Н), 4.67 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 3.63-3.57 (m, 4Н), 3.14-3.08 (m, 4Н), 1.43 (s, 9Н). m/z 344 (M+1).
Этап 14с: Трет-бутил 4-(6-формилхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[00782] К трет-бутил 4-(6-(гидроксиметил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилату (0.45 г, 1.3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли периодат Десса-Мартина (0.62 г, 1.5 ммоль). Раствор перемешивали при температуре среды в течение ночи. Раствор фильтровали и летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/EtOAc) с получением указанного в названии соединения в виде желтой пены (0.31 г, 0.91 ммоль). 1Н ЯМР (d6ДМСО) δ ppm: 10.20 (s, 1Н), 8.80 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 8.62 (dd, J=1.4, 0.9 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.10 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 3.67-3.62 (m, 4Н), 3.24-3.21 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н). m/z 342 (M+1).
Этап 14d: (Z)-трет-бутил 4-(6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[00783] Трет-бутил 4-(6-формилхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0.11 г, 0.31 ммоль), тиазолидин-2,4-дион (37 мг, 0.31 ммоль), пиперидин (25 мг, 0.31 ммоль) и уксусную кислоту (19 мг, 0.31 ммоль) объединяли в сосуде для микроволновой обработки и добавляли этанол (2 мл). Раствор нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждали и получали указанное в названии соединение в виде желтого твердого вещества (55 мг, 0.12 ммоль) с помощью вакуумной фильтрации, промывая этанолом. 1Н ЯМР (d6ДМСО) δ ppm: 8.74 (d, J=5.0 Гц, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=5.0 Гц, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). m/z 441 (M+1).
Этап 14е: (Z)-5-((4-(4-((Е)-4-оксогепт-5-еноил)пиперазин-1-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-2)
[00784] (Z)-трет-бутил 4-(6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (55 мг, 0.13 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли 4H HCl в диоксане (2 мл). После того как ЖХ-МС показала полное превращение, летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и диизопропилэтиламине (0.3 мл) и разделяли на три порции. К одной порции добавляли (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту (5.0 мг, 0.035 ммоль) и HATU (15 мг, 0.039 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 минут. Раствор выливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой концентрировали на роторном испарителе и остаток очищали путем ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением указанного в названии соединения. 1H ЯМР (d6ДМСО) δ ppm: 8.68-8.65 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 4.02-3.70 (m, 8H), 3.20-2.58 (m, 4H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 3H). m/z 465 (M+1).
[00785] Таким же способом готовили (Z)-1-(4-(6-((2-(2,6-дихлорофениламино)-4-оксотиазол-5(4Н)-илиден)метил)хинолин-4-ил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-6-ен-1,5-дион (V-3) из трет-бутил 4-(6-формилхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (продукт, полученный на Этапе 15с):
Figure 00000696
[00786] Трет-бутил 4-(6-формилхинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0.17 г, 0.50 ммоль), 2-(2,6-дихлорофениламино)тиазол-4(5Н)-он (WO 2006132739) (0.13 г, 0.50 ммоль) и пиперидин (0.040 г, 0.50 ммоль) объединяли в сосуде для микроволновой обработки и добавляли этанол (2 мл). Раствор нагревали при 150°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Летучие соединения удаляли на роторном испарителе и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/МеОН). Очищенный материал растворяли в МеОН и обрабатывали 4Н HCl в диоксане. После перемешивания в течение 1 часа, летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе. Остаток растворяли в ДХМ/диизопропилэтиламине и разделяли на три порции. К одной порции добавляли 6-метил-5-оксогепт-6-енойную кислоту (23 мг, 0.15 ммоль) и EDC (29 мг, 0.15 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOAc/МеОН) с получением указанного в названии соединения. 1Н ЯМР (CDCl3) δ ppm: 8.83 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 8.19 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.72 (dd, J=8.7, 1.9 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (dd, J=8.3, 7.7 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 6.05 (s, 1Н), 5.82 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 3.69-3.60 (m, 4Н), 3.20-3.08 (m, 4Н), 2.91 (dd, J=17.2, 16.1 Гц, 2Н), 2.49 (dd, J=18.3, 18.3 Гц, 2Н), 2.10-2.02 (m, 2Н), 1.90 (s, 3H). m/z 622 (M+1).
ПРИМЕР 15
Figure 00000697
[00787] (Е)-N-(4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-5-оксоокт-6-енамид (VI-24): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000698
Этап 15а: 6-нитро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он (Промежуточное соединение 15а)
[00788] К перемешиваемому раствору 2-амино-4-нитрофенол (3 г, 19.4 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляли пиридин (1.6 мл, 19.4 ммоль) и хлороацетилхлорид (1.53 мл, 19.4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующим добавлением 60% NaH (780 мг, 19.4 ммоль) и продолжали перемешивать в течение еще 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь гасили водой со льдом (150 мл), осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 15а (2 г, 54%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 60% этилацетат/гексан (время удерживания: 0.4); 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.05 (bs, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.75 (s, 2Н).
Этап 15b: 3,4-дигидро-6-нитро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (Промежуточное соединение 15b)
[00789] К перемешиваемому раствору 15а (1.7 г, 8.85 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли BF3 эфират (2.8 мл, 22.13 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и с последующим добавлением NaHB4 (836 мг, 22.13 ммоль) при 0°С в атмосфере инертного газа. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь разбавляли EtOAc/Н2О и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью промывки эфиром с получением 15b (1 г, 63%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 50% Этилацетат/гексан (Время удерживания: 0.3); 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.56 (dd, J=2.5, 9.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J=5.3 Гц, 1H), 6.8 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.33 (t, J=4.0 Гц, 2Н), 3.48-3.44 (m, 2Н); Масса: 178 [M++1].
Этап 15с: 6,7-Дигидро-2-(2,3-дигидро-6-нитробензо[b][1,4]оксазин-4-ил)-6,6-диметилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (Промежуточное соединение 15с)
[00790] К перемешиваемому раствору 11-I (1 г, 3.8 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли соединение 15b (680 мг, 3.8 ммоль), Xanthophos (176 мг, 0.3 ммоль), Pd(OAc)2 (52 мг, 0.2 ммоль) и Cs2CO3 (2.5 г, 7.6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 45 минут и перемешивали в течение 6 часов при 80°С. После завершения реакции (согласно данным ТСХ) летучие компоненты удаляли в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сырой остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 15с (1 г, 73%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ТСХ: Этилацетат (время удерживания: 0.3); 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 9.32 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.94 (dd, J=2.6, 9.0 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 5.33 (bs, 1Н), 4.46 (t, J=4.4 Гц, 2Н), 4.07 (t, J=4.6 Гц, 2Н), 2.95 (s, 2H) и 1.41 (s, 6H).
Этап 15d: 2-(6-амино-2,3-дигидробензо[b][1,4]оксазин-4-ил)-6,7-дигидро-6,6-диметилтиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-он (Промежуточное соединение 15d)
[00791] К перемешиваемому раствору 15с (1 г, 2.7 ммоль) в EtOAc/МеОН (1:1, 40 мл) добавляли Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (60 Psi) в течение 36 часов при комнатной температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой остаток перекристаллизовывали из ДХМ/гексана с получением 15d (520 мг, 57%) в виде беловатого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.4); 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.34 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 6.76 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.42 (dd, J=2.5, 8.0 Гц, 1Н), 5.17 (bs, 2Н), 4.25 (t, J=4.0 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.5 (bs, 2Н), 2.87 (s, 2Н), 1.39 (s, 6H); Масса: 331 [M++1]; MP: 244.8°C.
Этап 15е: (Е)-N-(4-(6,6-диметил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-5-оксоокт-6-енамид (VI-24)
[00792] Указанное в названии соединение готовили из Промежуточного соединения 15d и (Е)-5-оксоокт-6-енойной кислоты в соответствии с процедурой HATU, описанной в Примере 1, этап 1f. MC m/z: 469.1 (М+Н+); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 9.89 (1Н m), 8.34 (1Н d), 7.54 (1Н s), 7.25 (1Н, dd), 6.87 (2Н m), 6.115 (1Н dq), 4.25 (2Н, bt), 4.11 (2Н, bt), 2.8 (2Н, s), 2.6 (2Н, t), 2.3 (2Н, t), 1.85 (3H, dd), 1.8 (2Н, m), 1.28 (6H, s).
[00793] Описанное ниже соединение готовили, используя в качестве исходного соединения промежуточное соединение 15d и следуя процедурам или комбинациям процедур, описанных в предыдущих примерах.
Figure 00000699
MC m/z: 524.2 (ES-).
ПРИМЕР 16
Figure 00000700
[00794] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (II-а-148): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000701
Этап 16а: 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильная кислота (Промежуточное соединение 16а)
Figure 00000702
[00795] В атмосфере аргона, к перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 1а (2.0 г, 7.8 ммоль) в 40 мл безводного тетраэдр фурана при -78°С, добавляли по каплям n-BuLi (5 мл раствора 2.5 N в гептанах, 12.5 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение еще 1 часа, медленно добавляли этил хлороформат (15.6 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Реакцию затем гасили 1N HCl и сырой продукт экстрагировали этилацетатом, промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования остаток подвергали гидролизу в основании, используя LiOH (900 мг, 37.5 ммоль) в 25 мл ТГФ и 25 мл воды при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию подкисляли 1N HCl, и получали 1.5 г беловатого твердого вещества в качестве целевого продукта. ЖХ-МС: m/z 299.9 (ES+)
Этап 16b: 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксильную кислоту (Промежуточное соединение 16b)
Figure 00000703
[00796] Смесь Промежуточного соединения 16а (90 мг, 0.3 ммоль), 1Н-индазол-4-илбороновую кислоту (64 мг, 0.39 ммоль), 17 мг Pd(PPh3)4 в 1 мл DMA и 0.5 мл 1М водного Na2CO3, нагревали при 120°С в течение 30 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли 2 мл МеОН и 1 мл воды и фильтровали. 1N водного HCl и 4 мл ацетонитрила добавляли в фильтрат, коричневатое твердое вещество затем фильтровали и сушили, получая Целевую кислоту 91 мг (80%). ЖХ-МС: m/z 382.1 (ES+).
Промежуточное соединение 16с: N-(4-(2-аминоэтил)фенил)акриламид Трифторуксусной кислоты соль.
Figure 00000704
[00797] При -10°С к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-аминофенэтилкарбамата (3.54 г, 15 ммоль) и 3 мл DIPEA в 100 мл дихлорметана добавляли акрилоил хлорид (1.35 мл, 16.5 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь гасили добавлением 5 мл 1Н водного раствора HCl. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и добавляли 100 мл этилацетата. Смесь промывали разбавленной HCl, водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования остаток заново растворяли в 20 мл дихлорметана, медленно добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали до минимального объема на роторном испарителе. Медленно добавляли этиловый эфир, твердое вещество фильтровали, получая Целевую ТФА соль с почти количественным выходом. МС: m/z 191.1 (ES+).
N-(4-акриламидофенэтил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (II-а-148):
Figure 00000705
[00798] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 16b (175 мг, 0.46 ммоль). Промежуточного соединения 16с (140 мг, 0.46 ммоль), 400 мкл DIPEA в 2 мл DMA и 4 мл дихлорметана, добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния хлорид (100 мг, 0.60 ммоль) в 1 мл дихлорметана. После 5 минут реакционную смесь выливали в 50 мл 1% NaHCO3 водного раствора. Твердое вещество получали и снова растворяли в 20 мл ДХМ-МеОН (об./об. 3/1). После удаления нерастворимых материалов раствор концентрировали получая 129 мг желтоватого твердого вещества. MC: m/z 554.1 (ES+).
Figure 00000706
[00799] 2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолино-N-(4-пропионамидофенэтил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (IIR-a-148): Это соединение изготавливали с помощью гидрогенизации II-а-148 в присутствии 5% палладия/С. МС: m/z 556.1 (ES+).
Figure 00000707
[00800] N-(4-акриламидофенэтил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (II-a-162): Это соединение готовили с помощью прямой реакции Промежуточного соединения 16b с Промежуточным соединением 16с. МС: m/z 472.1 (ES+).
Figure 00000708
[00801] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (II-а-154). Тем же способом, что и для изготовления II-а-148, указанное в названии соединение готовили, используя 2-аминопиримидин-5-бороновую кислоту на этапе 16b. MC: m/z 531.0 (ES+).
[00802] Таким же способом, используя соответствующий эквивалент амина вместо Промежуточного соединения 16с, синтезировали следующие соединения:
Figure 00000709
[00803] (Е)-1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)пиперазин-1-ил)-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (II-а-142): MC: m/z 636.2 (ES+).
Figure 00000710
[00804] N-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-a-143). MC: m/z 623.3 (ES+).
Figure 00000711
[00805] 1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-a-160). MC: m/z 588.2 (ES+).
[00806] Таким же способом, используя 3-гидроксифенилбороновую кислоту на этапе 16b и соответствующий амин на этапе 16с, синтезировали следующие соединения:
Figure 00000712
[00807] 1-(9-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-119). МС: m/z 548.3 (ES+).
Figure 00000713
[00808] 1-(4-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-а-120). МС: m/z 617.3 (ES+).
Figure 00000714
[00809] N-(4-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)акриламид (II-a-127). MC: m/z 571.3 (ES+).
Figure 00000715
[00810] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (II-a-151): Указанное в названии соединение готовили тем же способом, что и описанный для II-а-148, используя 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан вместо морфолина в самом начале. MC: m/z 566.2 (ES+).
ПРИМЕР 17
Figure 00000716
[00811] N1-(3-(2-акриламидо-5-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенокси)пропил)-N5-(15-оксо-19-((3aR,4R,6aS)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид (II-а-177): Указанные в названии соединения готовили в соответствии с этапами и промежуточными соединениями, как описано ниже.
Figure 00000717
Этап 17а: Метил 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропокси)-4-нитробензоат (Промежуточное соединение 17а)
Figure 00000718
[00812] В атмосфере азота к смеси метил 3-гидрокси-4-нитробензоата (400 мг, 2.0 ммоль), трет-бутил 3-гидроксипропилкарбамата (350 мг, 2.0 ммоль), трифенилфосфина (530 мг, 2.0 ммоль) в 6 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрирования остаток очищали путем колоночной хроматографии с гептанами/этилацетатом (об./об. 2/1), получая около 1.0 г желтоватой маслянистой жидкости. МС: m/z 255.2 (М-Вос, ES+). Продукт использовали непосредственно на следующем этапе.
Этап 17b: 4-акриламидо-3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропокси)бензойная кислота (Промежуточное соединение 17b)
Figure 00000719
[00813] Неочищенное Промежуточное соединение 17а, полученное выше, перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода со 100 мг 10% Pd/C в 20 мл МеОН. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением пенообразного твердого вещества в качестве целевого анилина (МС: m/z 225.2 М-Вос, ES+).
[00814] К раствору анилина, полученному выше (140 мг) в 4 мл дихлорметан с 200 мкл DIPEA при -20°С, добавляли акрилоил хлорид (40 мкл). После 15 минут, реакционная смесь подвергалась водной обработке, и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом (об./об. 3/1), получая 120 мг белого твердого вещества. (МС: 279.0 М-Вос, ES+).
[00815] Акриламид, полученный выше (38 мг, 0.1 моль), перемешивали с 0.4 мл диоксана и 0.4 мл 1N NaOH при комнатной температуре в течение ночи. Целевую кислоту (18 мг) отфильтровывали после нейтрализации с помощью 1N HCl. МС: m/z 265.1 (М-Вос, ES+).
Этап 17с: трет-бутил 3-(2-акриламидо-5-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенокси)пропилкарбамат (Промежуточное соединение 17с)
Figure 00000720
[00816] Промежуточное соединение 8с (34 мг, 67 мкмоль) в 1 мл дихлорметана обрабатывали 1 мл 4.0 N HCl в диоксане в течение 1 часа. Через 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток заново растворяли в 1 мл DMA, 23 мг Промежуточного соединения 17b (63 мкмоль) и затем добавляли 200 мкл DIPEA, а затем 26 мг HATU (68 мкмоль). Реакционную смесь экстрагировали 30 мл EtOAc, промывали водой, солевым раствором, и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с 5% МеОН в дихлорметане, получая 27 мг целевого Промежуточного соединения 17с. MC: m/z 741.2 (ES+).
Figure 00000721
[00817] N-(2-(3-аминопропокси)-4-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-а-155). Указанное в названии соединение изготавливали удалением Вос-группы Промежуточного соединения 17с с помощью ТФА в дихлорметане. МС: m/z 641.2 (ES+).
Figure 00000722
[00818] N1-(3-(2-акриламидо-5-(4-(2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенокси)пропил)-N5-(15-оксо-19-((3aR,4R,6aS)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид (XIV-a-3): Указанное в названии соединение изготавливали by 8.8 мг II-а-155, 8.0 мг биотинилированной кислоты в присутствии 200 мкл DIPEA, 8 мг HATU в 0.5 мл DMA. Конечный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ. МС: m/z 1183.3 (ES+).
ПРИМЕР 18
Figure 00000723
[00819] N1-(4-((Е)-6-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3,6-диоксогекс-1-енил)бензил)-N5-(15-оксо-19-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид (XIV-a-4). Указанное в названии соединение готовили с использованием описанного ниже промежуточного соединения.
Figure 00000724
[00820] Диэтил 5-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2,5-диоксопентилфосфонат: Указанное в названии фосфонатное промежуточное соединение готовили тем же способом, что и описано для изготовления Промежуточного соединения 9b, используя 3-гидроксифенилбороновую кислоту вместо 4-индазолборной кислоты. МС: m/z 646.3 (ES+).
Figure 00000725
[00821] (Е)-трет-бутил 4-(6-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3,6-диоксогекс-1-енил)бензилкарбамат: Смесь описанного выше фосфоната (13 мг, 20 мкмоль), трет-бутил 4-формилбензилкарбамата (10 мг, 40 мкмоль), калия карбоната (40 мг) в 1 мл DMA и 100 мкл воды нагревали при 70°С в течение 4 часов. После фильтрации реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 10 мг целевого енона в виде белого твердого вещества. МС: m/z 727.3 (ES+).
Figure 00000726
[00822] N1-(4-((Е)-6-(4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3,6-диоксогекс-1-енил)бензил)-N5-(15-оксо-19-((3aS,4S,6aR)-2-оксогексагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-4-ил)-4,7,10-триокса-14-азанонадецил)глутарамид (II-а-178). Промежуточный енон (7.5 мг, ~10 мкмоль) обрабатывали 1 мл ТФА в 1 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли и остаток растворяли в 1 мл DMA, с последующим добавлением 100 мкл DIPEA, 9 мг биотинилированной кислоты и 9 мг HATU. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем подвергали очистке методом препаративной ВЭЖХ, получая 6 мг целевого соединения. МС: m/z 1169.4 (ES+).
ПРИМЕР 19
Figure 00000727
[00823] N-(2-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)акриламид (II-а-134). Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000728
Этап 19а: трет-Бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 19а)
Figure 00000729
[00824] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 1а (2.0 г, 7.84 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (1.0 г, 15.62 ммоль) и оставляли перемешиваться при -10°С в течение 1 часа. Раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (4.6 г, 23.52 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжалось в течение еще 3 часов. После завершения исходного материала (по данным ТСХ), реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии элюируя 50% EtOAc/Гексаном с получением Промежуточного соединения 19а (2 г, 57%). ТСХ: 50% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.3)
Этап 19b: трет-Бутил 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидии-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 19b)
Figure 00000730
[00825] К перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 19а (0.5 г, 1.09 ммоль), индазол-4-борного эфира (0.53 г, 2.18 ммоль) и Na2CO3 (0.38 г, 3.59 ммоль) в толуоле: EtOH:H2O (23.5 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0.07 г, 0.10 ммоль), продутый аргоном в течение 1 часа, и перемешивали в течение 48 часов при 140°С в герметично закрытой пробирке. После завершения исходного материала (по данным ТСХ), Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии элюируя 50% EtOAc/Гексаном с получением Промежуточного соединения 19b (0.3 г, 50%). ТСХ: 75% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.7). 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 500 МГц): δ 13.17 (bs, 1Н), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.50 (s, 1H), 7.46 (t, J=8 Гц, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.02 (t, J=9 Гц, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.86 (d, J=13 Гц, 2H). MC: 537 [M+H].
Этап 19с: 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ол (Промежуточное соединение 19с)
Figure 00000731
[00826] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 19b (0.15 г, 0.27 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°С добавляли 4М HCl в диоксане (2 мл) и позволяли нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 часов. После завершения исходного материала (по данным ТСХ), летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток промывали EtOAc/Гексан, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 19с (0.1 г, 83%). Его непосредственно использовали для следующей реакции. ТСХ: 100% EtOAc (Время удерживания: 0.2).
Этап 19d: N-(2-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)акриламид
Figure 00000732
[00827] К перемешиваемой смеси Промежуточного соединения 19с (0.1 г, 0.22 ммоль), 2-акриламидоуксусной кислоты (0.029 г, 0.22 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли HATU (0.13 г, 0.33 ммоль), DIPEA (0.085 г, 0.66 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем перемешивание продолжалось в течение еще 5 часов при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по данным ТСХ) реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (40 мл) и промывали NaHCO3 раствор (20 мл), затем водой (2×20 мл) и солевым раствором (10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии элюируя 5% MeOH/CH2Cl2 с получением II-а-134 (0.025 г, 20%). ТСХ: 10% МеОН/CH2Cl2 (время удерживания: 0.4). 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 500 МГц): δ 13.17 (s, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.22 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.48-7.45 (m, 2Н), 6.44-6.38 (m, 1H), 6.11 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 5.61 (d, J=12 Гц, 1H), 4.32 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.12-4.09 (m, 2Н), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 5H), 3.45 (t, J=11.5 Гц, 1H), 3.08-2.91 (m, 3H), 1.93-1.91 (m, 3H). Масса: 570 [M+Na], 548 [M+H].
[00828] Таким же способом, используя соответствующую кислоту на этапе амидирования и/или другой кетон на этапе 19b, синтезировали следующие соединения:
Figure 00000733
[00829] (Е)-1-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (II-a-136). MC: m/z 623.3 (ES+).
Figure 00000734
[00830] 1-(4-(4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксициклогексил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (II-a-152). TCX: 10% MeOH/CH2Cl2 (Время удерживания: 0.4). 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 9.02 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55-7.45 (m 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.70-3.54 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 5H). (Примечание: данные ЯМР предполагают, что соединение является смесью аксиальных и экваториальных изомеров) МС: 574 [М+Н] НЭЖХ Чистота: 54.35+54.30 (смесь диастереомеров).
ПРИМЕР 20
Figure 00000735
[00831] N-((1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)акриламид (II-а-153). Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000736
Этап 20а: (4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксициклогексан-1,1-диил)бис(метилен) бис(4-метилбензолсульфонат) (Промежуточное соединение 20а)
Figure 00000737
[00832] Указанное в названии соединение изготавливали тем же способом, что и Промежуточное соединение 19а, используя Промежуточное соединение 1а и (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен) бис(4-метилбензолсульфонат). ТСХ: 40% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.2).
Этап 20b: (1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (Промежуточное соединение 20b)
Figure 00000738
[00833] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 20а (0.6 г, 0.83 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли калий t-бутоксид (0.18 г, 1.66 ммоль) при 0°С и реакционную смесь кипятили в течение 5 часов. После расходования исходного материала (по данным ТСХ) реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением Промежуточного соединения 20b (0.4 г, 88%). ТСХ: 50% МеОН/CH2Cl2 (Время удерживания: 0.6) 1Н-ЯМР (500 МГц CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.0 (s, 1H), 3.99-3.97 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 6H), 3.76 (s, 2Н), 2.46 (s, 3Н), 2.19-2.04 (m, 4H), 1.81-1.76 (m, 2Н), 1.67-1.55 (m, 2Н). MC: 550 [M+H]
Этап 20с: (1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (Промежуточное соединение 20с)
Figure 00000739
[00834] Указанное в названии соединение изготавливали тем же способом, что и Промежуточное соединение 19b. ТСХ: 70% EtOAc/Гексан (Время удерживания: 0.3) 1Н-ЯМР (500 МГц CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.5 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 6H), 3.90 3.82 (m, 4Н), 3.78 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 4H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H). МС: 632 [M+Н].
Этап 20d: 4-(6-(4-(азидометил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(1Н-индазол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (Промежуточное соединение 20d)
Figure 00000740
[00835] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 20с (20 мг, 0.03 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли NaN3 (8.2 мг, 0.12 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. После расходования исходного материала (по данным ТСХ) реакционную смесь гасили водой (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), промывали солевым раствором (5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного Промежуточного соединения 20d (13 мг, 86%). ТСХ: 70% EtOAc/Гексан (Время удерживания: 0.4) 1Н-ЯМР (500 МГц CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.26-8.20 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.29-2.15 (m, 4H), 1.84-1.69 (m, 4H). МС: 503 [M+Н]
Этап 20е: (1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанамин (Промежуточное соединение 20е)
Figure 00000741
[00836] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 20d (0.3 г, 0.59 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Pd/C (30 мг), этилен диамин (0.01 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением баллона в течение 2 часа. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением Промежуточного соединения 20е (0.25 г, 89%). ТСХ: 70% EtOAc/Гексан (время удерживания: 0.1) 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.59-7.26 (m, 3H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.93-3.89 (m, 6H), 2.55 (s, 2H), 2.30-2.14 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 4H).
Этап 20f: N-((1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)акриламид (II-а-153)
Figure 00000742
[00837] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 20е (0.07 г, 0.14 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли DIPEA (37 мг, 0.28 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°С с последующим добавлением акрилоил хлорида (13 мг, 0.14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. После расходования исходного материала (по данным ТСХ), реакционную смесь растирали с H2O (2×10 мл) и экстрагировали CH2Cl2. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле элюируя 5% МеОН/CH2Cl2 с получением II-а-153 (10 мг). ТСХ: 10% МеОН/CH2Cl2 (время удерживания: 0.2). 1Н-ЯМР (500 МГц CDCl3+CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.30 (d, J=17.0 Гц, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.11-4.09 (m, 4H), 3.92-3.90 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 2.26-2.16 (m, 4H), 1.81-1.76 (m, 4H). MC: 530 [M+H].
[00838] Таким же способом, используя соответствующую кислоту на этапе образования амида, синтезировали следующие соединения:
Figure 00000743
[00839] (Е)-N-((1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-4-оксо-6-(пиридин-2-ил)гекс-5-енамид (II-а-163).
1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3+CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.64 (d, J=5 Гц, 1Н), 8.19 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.77 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J=16 Гц, 1H), 6.73 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.10 (t, J=4.5 Гц, 4H), 3.91-3.90 (m, 6H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.56 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H). MC: 665 [M+H].
Figure 00000744
[00840] (Е)-N-((1-(2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил)-3-(1Н-имидазол-5-ил)акриламид (II-a-177). MC: m/z 597.0 (ES+).
ПРИМЕР 21
Figure 00000745
[00841] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-2): Указанное в названии соединение готовили в соответствии с этапами и с использованием промежуточных продуктов, описанных ниже.
Figure 00000746
Этап 21а: 2-хлор-6-морфолиноизоникотиновая кислота (Промежуточное соединение 21а)
Figure 00000747
[00842] 2,6-дихлороизоникотиновую кислоту (1.92 г, 10 ммоль), 1 мл морфолина (11.5 ммоль) и 3.5 мл DIPEA (21.2 ммоль) в 10 мл DMA (N,N-диметилацетамид) нагревали при 150°С под действием микроволнового излучения в течение 60 минут. Избыток растворителя затем выпаривали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в 10 мл ацетонитрила. Добавляли 10 мл 1.0 N водной HCl для нейтрализации, путем фильтрации получали беловатое твердое вещество. Дополнительную порцию продукта также получали из маточного раствора, что давало в общей сложности 1.59 г беловатого твердого вещества в качестве целевого продукта (Y: 65%). ЖХ-МС: m/z 243.2 (ES+).
Этап 21b: N-(4-акриламидофенэтил)-2-хлор-6-морфолиноизоникотинамид (Промежуточное соединение 21b)
Figure 00000748
[00843] Указанное в названии промежуточное соединение готовили таким же способом, как описано в Примере 16. МС: m/z 415.1 (ES+).
Этап 21с: N-(4-акриламидофенэтил)-2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-2)
Figure 00000749
[00844] В атмосфере аргона, смесь Промежуточного соединения 21b (11 мг, 26 мкмоль), 2-аминопиримидин 5-бороновую кислоту (5 мг; 36 мкмоль), PdCl2(dppf)2 (1 мг, 5% моль), в 600 мкл DMA и 100 мкл 1 М водного Na2CO3 нагревали при 135°С в течение 60 минут в микроволновой печи «СЕМ». Полученную черную смесь фильтровали, и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 8 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z 474.0 (ES+).
[00845] Таким же способом, используя соответствующий бороновую кислоту и/или амин, изготовляли следующие соединения:
Figure 00000750
[00846] N-(4-акриламидофенэтил)-6'-амино-6-морфолино-4'-(трифторометил)-2,3'-бипиридин-4-карбоксамид (XII-11). МС: m/z 541.1 (ES+).
Figure 00000751
[00847] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-13). MC: m/z 497.1 (ES+).
Figure 00000752
[00848] N-(4-акриламидобензил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-14). MC: m/z 483.2 (ES+).
Figure 00000753
[00849] N-(4-акриламидофенэтил)-2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-16). MC: m/z 488.3 (ES+).
Figure 00000754
[00850] N-(4-акриламидобензил)-2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-17). MC: m/z 474.1 (ES+).
Figure 00000755
[00851] 6'-амино-N-(4-(3-метилбут-2-еноил)фенэтил)-6-морфолино-4'-(трифторометил)-2,3'-бипиридин-4-карбоксамид (XII-9). MC: m/z 554.2 (ES+).
Figure 00000756
[00852] 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-(4-(3-метилбут-2-еноил)фенэтил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-10). MC: m/z 487.1 (ES+).
Figure 00000757
[00853] 2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-N-(4-(3-метилбут-2-еноил)фенэтил)-6-морфолиноизоникотинамид (XII-15). MC: m/z 501.2 (ES+).
ПРИМЕР 22
Figure 00000758
[00854] N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)акриламид (XII-4): Указанное в названии соединение синтезировали в соответствии со следующими промежуточными соединениями и этапами, как описано ниже.
Figure 00000759
Этап 22а: 4-(6-хлор-4-йодопиридин-2-ил)морфолин (Промежуточное соединение 22а)
Figure 00000760
[00855] 2,6-дихлор-4-йодопиридин (2.0 г, 7.3 ммоль), морфолин (700 мкл, 8.0 ммоль) и 1.5 мл DIPEA в 15 мл безводного диоксан нагревали при 120°С в течение 24 часа. После концентрации и обычной водной обработки с этилацетат-водой, реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гептаном/этилацетатом (об./об. 6/1), получая 1.74 г целевого продукта в виде белого кристаллического вещества. МС: m/z 325.0 (ES+).
Этап 22b: N-(4-((2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)акриламид (Промежуточное соединение 22b)
Figure 00000761
[00856] В атмосфере аргона, Промежуточное соединение 22а (36 мг, 110 мкмоль), N-(4-этинилфенил)акриламид (20 мг, 120 мкмоль, доступного из 4-этиниланилина и акрилоил хлорид), PdCl2(PPh3)2 (4 мг, 5% моль), CuI (2 мг, 10% моль), 40 мкл DIPEA в 1 мл DMA нагревали при 80°С в течение ночи. После обработки этилацетатом и водой, реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гептанами/этилацетатом (об./об. 3/2) с получением 32 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества. МС: m/z 368.1 (ES+).
Этап 22с: N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)акриламид (XII-4)
Figure 00000762
[00857] Указанное в названии соединение готовили, используя Промежуточное соединение 22b с помощью сочетания Судзуки, как описано в Примере 21. МС: m/z 427.1 (ES+).
[00858] Таким же способом, используя соответствующую бороновую кислоту и/или соответствующий алкин, готовили следующие соединения:
Figure 00000763
[00859] 10-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2-метилдец-2-ен-9-ин-4-он (XII-6). МС: m/z 420.2 (ES+).
Figure 00000764
[00860] 10-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2-метилдец-2-ен-9-ин-4-он (XII-7). МС: m/z 443.1 (ES+).
Figure 00000765
[00861] 10-(6'-амино-6-морфолино-4'-(трифторометил)-2,3'-бипиридин-4-ил)-2-метилдец-2-ен-9-ин-4-он (XII-8). MC: m/z 487.1 (ES+).
Figure 00000766
[00862] 1-(4-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метилгекс-4-ен-3-он (XII-18). MC: m/z 482.1 (ES+).
Figure 00000767
[00863] 1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метилгекс-4-ен-3-он (XII-19). MC: m/z 491.1 (ES+).
Figure 00000768
[00864] N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)проп-2-инил)-7-метил-5-оксоокт-6-енамид (XII-20). MC: m/z 463.2 (ES+).
Figure 00000769
[00865] 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метилгекс-4-ен-3-он (XII-21). MC: m/z 468.1 (ES+).
Figure 00000770
[00866] N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)фенил)-4-метил-2-оксопент-3-енамид (XII-22). MC: m/z 483.1 (ES+).
Figure 00000771
[00867] 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)пиперидин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (XII-31). MC: m/z 503.3 (ES+).
Figure 00000772
[00868] 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)пиперидин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-1,2-дион (XII-32). MC: m/z 475.2 (ES+).
Figure 00000773
[00869] 1-(1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)пиперидин-1-карбонил)циклопропил)-3-метилбут-2-ен-1-он (XII-33). MC: m/z 515.2 (ES+).
Figure 00000774
[00870] 1-(1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)этинил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)циклопропил)-3-метилбут-2-ен-1-он (XII-37). MC: m/z 513.2 (ES+).
ПРИМЕР 23
Figure 00000775
[00871] 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (XII-1). Указанное в названии соединение синтезировали в соответствии со следующими промежуточными соединениями и этапами, как описано ниже.
Figure 00000776
Этап 23а: трет-бутил 4-((2,6-дихлоропиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 23а)
Figure 00000777
[00872] 2,6-дихлороизоникотинальдегид (106 мг, 0.6 ммоль), порошок N-Вос-пиперизана (112 мг, 0.6 ммоль) и 320 мг NaBH(OAc)3 перемешивали в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 3 мл насыщенного NaHCO3 водного раствора, реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут. После обычной водной обработки смесью дихлорметан-вода, реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя гептаном/этилацетатом (об./об. 3/1), получая 150 мг целевого продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС: m/z 346.0 (ES+); 290.0 (M-Bu-t, ES+).
Этап 23b: трет-бутил 4-((2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 23b)
Figure 00000778
[00873] Смесь Промежуточного соединения 23а (75 мг, 0.22 ммоль), морфолин (60 мкл, ~3 экв.) в 3 мл диоксан нагревали при 115°С в течение ночи. После полного удаления растворителя остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, с гептан/этилацетатом (об./об. 1/1) в качестве элюента, получая желаемое Промежуточное соединение 23b (62 мг, 71%). МС: m/z 397.1 (ES+).
Этап 23с: 1-(4-((2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (Промежуточное соединение 23с)
Figure 00000779
[00874] Снятие защитной Вос-группы на Промежуточном соединении 23b осуществляли с использованием 2 мл 4Н HCl в диоксане в 1.5 мл смеси растворителей (CH2Cl2/МеОН, 2/1 об.) при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворитель, остаток полностью высушивали и использовали непосредственно на следующем этапе. МС: m/z 297.0 (ES+)
[00875] 6-метил-4-оксогепт-5-енойную кислоту (10 мг, 64 мкмоль) и карбонил диимидазол (10.5 мг, 64 мкмоль) перемешивали в 1 мл DMA в течение 1 часа, перед добавлением 18 мг de-boc промежуточного соединения, полученного выше и 100 мкл DIPEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 15 мг Промежуточного соединения 23с. МС: m/z 435.2 (ES+).
Этап 23d: 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (XII-1)
Figure 00000780
[00876] Указанное в названии соединение готовили таким же способом, как описано в Примере 21, с помощью сочетания Судзуки с Промежуточным соединением 23с. MC: m/z 494.1 (ES+).
[00877] Таким же способом, готовили следующее соединение:
Figure 00000781
[00878] 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-23). МС: m/z 508.2 (ES+).
ПРИМЕР 24
Figure 00000782
[00879] N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)метокси)фенил)акриламид (XII-5). Указанное в названии соединение синтезировали через этапы и промежуточные соединения, как описано ниже.
Figure 00000783
[00880] (2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)метанол. Указанное в названии промежуточное соединение готовили таким же способом, как описано для Промежуточного соединения 21а, осуществляя реакцию морфолина с (2,6-дихлор-пиридин-4-ил)метанолом в диоксане. МС: m/z 229.1 (ES+).
Figure 00000784
[00881] N-(4-((2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)метокси)фенил)акриламид. Указанное в названии промежуточное соединение готовили из спиртового промежуточного соединения, полученного выше, и N-(4-гидроксифенил)акриламида с помощью стандартной реакции Мицунобу. МС: m/z 374.1 (ES+).
Figure 00000785
[00882] N-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)метокси)фенил)акриламид (XII-5). Указанное в названии соединение готовили таким же способом, как описано в Примере 21, с помощью сочетания Судзуки с промежуточным соединением, полученным выше. МС: m/z 433.1 (ES+).
ПРИМЕР 25
Figure 00000786
[00883] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-3). Указанное в названии соединение синтезировали, используя этапы и промежуточные соединения, описанные ниже.
Figure 00000787
[00884] трет-бутил 4-(2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Указанное в названии промежуточное соединение готовили, используя Промежуточное соединение 21а и N-Вос-тетрагидропиридин-4-борный эфир, с помощью сочетания Судзуки. МС: m/z 380.1 (ES+).
Figure 00000788
[00885] 1-(4-(2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион. Указанное в названии промежуточное соединение готовили с помощью амидирования как описано в Примере 23, используя промежуточное соединение, приготовленное на предыдущем этапе. МС: m/z 432.1 (ES+).
Figure 00000789
[00886] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-3). Указанное в названии соединение готовили таким же способом, как описано в Примере 21, с помощью сочетания Судзуки с промежуточным соединением, полученным выше. МС: m/z 491.1 (ES+).
[00887] Таким же способом, используя другие борные кислоты и/или разные кислоты в последнем сочетании HATU, синтезировали следующие соединения.
Figure 00000790
[00888] 1-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-1,2-дион (XII-24). MC: m/z 528.2 (ES+).
Figure 00000791
[00889] 1-(4-(2'-(2-аминопиримидин-5-ил)-6'-морфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-1,2-дион (XII-24). MC: m/z 529.2 (ES+).
Figure 00000792
[00890] 1-(4-(2'-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-метил-6'-морфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-1,2-дион (XII-26). MC: m/z 543.2 (ES+).
Figure 00000793
[00891] 1-(4-(2'-(2-аминопиримидин-5-ил)-6'-морфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-2-он (XII-27). MC: m/z 515.2 (ES+).
Figure 00000794
[00892] 1-(4-(2'-(2-аминопиримидин-5-ил)-6'-морфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (XII-28). ЖХ-МС: m/z 473.1 (ES+).
Figure 00000795
[00893] 1-(4-(2'-(2-аминопиримидин-5-ил)-6'-морфолино-3,4'-бипиридин-6-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпентан-1,2-дион (XII-29). MC: m/z 531.2 (ES+).
Figure 00000796
[00894] N-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (XII-46). MC: m/z 512,3 (ES+).
Figure 00000797
[00895] N-(3-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (XII-47). MC: m/z 512.3 (ES+).
Figure 00000798
[00896] N-(3-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)фенил)акриламид (XII-48). MC: m/z 484.2 (ES+).
Figure 00000799
[00897] 1-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)-2-метилпроп-2-ен-1-он (XII-49). MC: m/z 511.2 (ES+).
Figure 00000800
[00898] 1-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)-3-метилбут-2-ен-1-он (XII-50). MC: m/z 525.2 (ES+).
Figure 00000801
[00899] N-(4-(2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)фенил)акриламид (XII-51). MC: m/z 526.2 (ES+).
ПРИМЕР 26
Figure 00000802
[00900] N-(4-акриламидофенэтил)-5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (II-г-1). Указанное в названии соединение синтезировали тем же способом, что и II-а-154, используя в качестве исходного соединения 5,7-дихлоротиено[3,2-b]пиридин вместо 2,4-дихлоротиено[3,2-d]пиримидина. MC: m/z 531.0 (ES+).
[00901] Таким же способом, используя 5,7-дихлоротиено[3,2-b]пиридин вместо 2,4-дихлоротиено[3,2-d]пиримидина в качестве исходного материала, синтезировали следующие соединения.
Figure 00000803
[00902] N-(4-(4-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-г-2). Указанное в названии соединение синтезировали тем же способом, что и II-а-156, как описано в Примере 8. МС: m/z 568.1 (ES+).
Figure 00000804
[00903] 1-(4-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (II-г-3). МС: m/z 547.1 (ES+).
Figure 00000805
[00904] 1-(4-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (II-г-6). МС: m/z 549.2 (ES+).
Figure 00000806
[00905] 1-(4-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (II-г-4). Указанное в названии соединение синтезировали тем же способом, что и II-а-169, как описано в Примере 8. МС: m/z 544.1 (ES+).
Figure 00000807
Figure 00000808
[00906] N-(4-(4-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)тиено[3,2-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)фенил)акриламид (II-г-5). Указанное в названии соединение синтезировали тем же способом, что и II-а-4, как описано в Примере 8. МС: m/z 544.1 (ES+).
Figure 00000809
[00907] 1-(4-((5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (II-г-7). Указанное в названии соединение готовили тем же способом, что и II-а-3, как описано в Примере 2. МС: m/z 550.1 (ES+).
Figure 00000810
[00908] N-(4-((5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-морфолинотиено[3,2-b]пиридин-2-ил)метокси)фенил)акриламид (II-г-8). Указанное в названии соединение готовили тем же способом, что и II-а-172, как описано в Примере 6. МС: m/z 489.0 (ES+).
ПРИМЕР 27
Figure 00000811
[00909] (Z)-5-((4-(6-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-4). Указанное в названии соединение готовили с помощью сочетания HATU, как описано в предыдущих примерах, осуществляя реакцию (Z)-5-((4-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диони (синтезированного в соответствии с WO 2007136940 А2) с акриловой кислотой. МС: m/z 472.0 (ES+).
[00910] Таким же способом, используя другую бороновую кислоту в приготовлении промежуточного соединения, указанного выше, и/или используя разные кислоты на этапе сочетания HATU, синтезировали следующие соединения.
Figure 00000812
[00911] (Z)-5-((4-(6-(4-((Е)-4-оксогепт-5-еноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-13). MC: m/z 542.7 (ES+).
Figure 00000813
[00912] (Z)-5-((4-(6-(4-((Е)-5-оксоокт-6-еноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-14). MC: m/z 556.2 (ES+).
Figure 00000814
[00913] (Z)-5-((4-(6-(4-(6-метил-4-оксогепт-5-еноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-18). MC: m/z 556.1 (ES+).
Figure 00000815
[00914] (Z)-5-((4-(6-(4-(5-метилен-4-оксогептаноил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-20). MC: m/z 556.8 (ES+).
Figure 00000816
[00915] (Z)-5-((4-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)фенил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-11). MC: m/z 471.7 (ES+).
Figure 00000817
[00916] (Z)-5-((4-(4-(4-((Е)-4-оксогепт-5-еноил)пиперазин-1-ил)фенил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-15). MC: m/z 541.4 (ES+).
Figure 00000818
[00917] (Z)-5-((4-(4-(4-((Е)-5-оксоокт-6-еноил)пиперазин-1-ил)фенил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-16). MC: m/z 555.3 (ES+).
Figure 00000819
[00918] (Z)-5-((4-(2-((Е)-5-оксоокт-6-еноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-17). MC: m/z 526.6 (ES+).
Figure 00000820
[00919] (Z)-5-((4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хинолин-6-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (V-19). MC: m/z 442.1 (ES+).
ПРИМЕР 28
Figure 00000821
[00920] (Е)-1-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (XI-7). Указанное в названии соединение готовили в соответствии в соответствии со следующими этапами и промежуточными соединениями, описанными ниже.
Figure 00000822
Этап 28а: (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-йодо-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 28а)
Figure 00000823
[00921] К перемешиваемому раствору 3-йодо-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (500 мг, 1.9 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли цезия карбонат (1.56 г, 4.7 ммоль), а затем (S)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (535 мг, 1.9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали далее в течение 16 часов при такой температуре. После завершения реакции (согласно данным ТСХ), растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле [Метанол/ДХМ: 2/98] с получением Промежуточного соединения 28а (240 мг, 30%) в виде коричневого твердого вещества. ТСХ: 5% МеОН/ДХМ: этилацетат (1:1) (время удерживания: 0.3). 1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 8.38 (s, 1Н), 6.02 (bs, 2H), 4.82-.4.64 (1Н), 4.31-4.02 (m, 2H), 3.44-3.20 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.95-1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MC: m/z=445 (M++1). Хиральная ВЭЖХ-чистота (SAV-MA8002-56): 98.19% при 9.73 RT (0.1% ТФА в гексан:этанол / 70:30, скорость потока: 1 мл/минут, Chiralpak, ADH, 250×4.6 мм, 5 um [SHCL06I002].
Этап 28b: (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 28b)
Figure 00000824
[00922] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 28а (100 мг, 0.33 ммоль) в ТГФ/Н2О (8 мл) добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метокси-1Н-индол-2-илбороновую кислоту (150 мг, 515 ммоль), водным Na2CO3 (106 мг) (растворяли в минимуме воды) раствор и Pd(TPP)4 (10 мг). Реакционную смесь продували аргоном в течение 1 часа и далее кипятили в течение 6 часов. Прогресс реакции контролировали согласно данным ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат под вакуумом. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии, используя 50% EtOAc/гексан, с получением соединения 3 (60 мг, 38.7%) в виде оранжевого твердого вещества. ТСХ: 5% МеОН в EtOAc/ДХМ (1:1) (время удерживания: 0.5). 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ 8.83 (s, 1Н), 8.38 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J=8 Гц, 1Н), 6.82 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.32 (bs, 2H), 3.82 (s, 3Н), 2.95 (bs, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.5 (bs, 1H), 2.32-2.2 (m, 3Н), 2.01 (d, 2H), 1.47 (s, 9H).
Этап 28с: (R)-2-(4-амино-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-5-ол (Промежуточное соединение 28с)
Figure 00000825
[00923] BBr3 (4 мл) добавляли по каплям к раствору Промежуточного соединения 28b (1.3 г, 2.8 ммоль) в ДХМ (15 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Прогресс реакции контролировали согласно данным ТСХ. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (рН 7) и экстрагировали с помощью ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением соединение 4 (800 мг, 80%) в виде оранжевого твердого вещества. ТСХ: EtOAc (время удерживания: 0.1). MC: m/z=350 [M++1]
Этап 28d: (Е)-1-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (XI-7)
Figure 00000826
[00924] К перемешиваемому раствору Промежуточного соединения 28с (300 мг, 0.86 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту (122 мг, 0.86 ммоль), HATU (393 мг, 1.03 ммоль) и DIPEA (333 мг, 2.5 ммоль) при 0°С. Прогресс реакции контролировали согласно данным ТСХ немедленно. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой со льдом и экстрагировали с помощью ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии с получением XI-7 (25 мг, 10%) грязно-белого твердого вещества. ТСХ: 10% МеОН/ДХМ (время удерживания: 0.3). 1Н-ЯМР (ДМСО d6, 500 МГц): δ 11.26 (s, 1H), 8.85 (d, J=8 Гц, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.86 (m, 3H), 6.7 (m, 2H), 6.15-6.1 (m, 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.6-4.52 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.78-2.36 (m, 7H), 1.95 (dd, 1H), 1.98 (bs, 2H), 1.8 (m, 6H), 1.7 (bs, 1H), 1.52 (bs, 1H). MC: m/z=474 [M++1]
[00925] Таким же способом, используя другую кислоту на конечном этапе, синтезировали следующие соединения.
Figure 00000827
[00926] (R)-N-(3-(3-(4-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)акриламид (XI-4). MC: m/z 475 (M+1).
Figure 00000828
[00927] N-(2-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилакриламид (XI-8). MC: m/z 475 (M+1).
[00928] Таким же способом, используя трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат на этапе 28а, 4-амино-3-метоксифенилбороновую кислоту на этапе 28b и соответствующие кислоты на этапе 28с, готовили следующие соединения:
Figure 00000829
[00929] (Е)-1-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (XI-1). MC: m/z 479.2 (ES+).
Figure 00000830
[00930] 1-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)гептан-1,4-дион (XIR-1). Это соединение изготавливали с помощью гидрогенизации XI-1. MC: m/z 481.2 (ES+).
Figure 00000831
[00931] N-(2-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилакриламид (XI-2). MC: m/z 480.2 (ES+).
Figure 00000832
[00932] N-(2-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-N-метилпропионамид (XIR-2). Это соединение получали путем гидрогенизации XI-2. MC: m/z 482.3 (ES+).
Figure 00000833
[00933] (Е)-1-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-6-фенилгекс-5-ен-1,4-дион (XI-3). MC: m/z 541 (ES+).
Figure 00000834
[00934] N-(4-(4-(4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)акриламид (XI-6). MC: m/z 527 (ES+).
ПРИМЕР 29
Figure 00000835
[00935] (Е)-N-(7-метокси-8-(2-(4-оксогепт-5-енамидо)этокси)-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-2). Указанное в названии соединение готовили, используя следующее промежуточное соединение, описанное ниже.
Figure 00000836
[00936] N-(8-(2-аминоэтокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид. Указанное в названии промежуточное соединение готовили в соответствии с патентом WO 2009091550 A2.
Figure 00000837
[00937] (Е)-N-(7-метокси-8-(2-(4-оксогет-5-енамидо)этокси)-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-2). Указанное в названии соединение готовили через указанное выше промежуточное соединение, используя химию образования амида, как описано в предыдущих примерах. МС: m/z 505 (ES+).
[00938] Таким же способом, используя соответствующие кислоты для реагирования с промежуточным соединением, указанным выше, готовили следующие соединения:
Figure 00000838
[00939] (Е)-N-(7-метокси-8-(2-(4-оксо-6-фенилгекс-5-енамидо)этокси)-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-3). МС: m/z 567 (ES+).
Figure 00000839
[00940] (Е)-N-(7-метокси-8-(2-(5-оксо-7-фенилгепт-6-енамидо)этокси)-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-4). МС: m/z 581 (ES+).
Figure 00000840
[00941] N-(8-(2-(4-акриламидобензамидо)этокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-5). MC: m/z 554 (ES+).
Figure 00000841
[00942] (Е)-N-(8-(2-(4-(3-(1Н-имидазол-2-ил)акриламидо)бензамидо)этокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-6). MC: m/z 620.3 (ES+).
Figure 00000842
Figure 00000843
[00943] N-(8-(2-(2-акриламидоэтокси)этокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамид (IX-1). Указанное в названии соединение готовили используя акриловую кислоту для реагирования с N-(8-(2-(2-аминоэтокси)этокси)-7-метокси-2,3-дигидроимидазоло[1,2-с]хиназолинн-5-ил)никотинамидом, синтез которого описан на странице 99 патента WO 2009091550 A2. МС: m/z 479 (ES+).
ПРИМЕР 30
Figure 00000844
[00944] (Е)-1-метил-3-(4-(4-морфолино-1-(1-(4-оксогепт-5-еноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина (VII-7). Указанное в названии соединение готовили через сочетание под действием HATU, как описано в предыдущих примерах, используя (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту и 1-метил-3-(4-(4-морфолино-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина, которую синтезировали в соответствии с J. Med. Chem. 2009, 52(16), 5013-5016. МС: m/z 560.8 (ES+).
[00945] Таким же способом готовили следующие соединения, используя соответствующие кислоты или алкилгалогенид для реагирования с тем же промежуточным соединением, что и для VII-7.
Figure 00000845
[00946] N-(4-(4-(6-(4-(3-метилуреидо)фенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)акриламид (VII-8). MC: m/z 609.7 (ES+).
Figure 00000846
[00947] N-(4-(2-(4-(6-(4-(3-метилуреидо)фенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)акриламид (VII-9). MC: m/z 623.7 (ES+).
Figure 00000847
[00948] N-(4-((4-(6-(4-(3-метилуреидо)фенил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)акриламид (VII-5). MC: m/z 595.8 (ES+).
Figure 00000848
[00949] (Е)-1-метил-3-(4-(4-морфолино-1-(1-(4-оксо-6-фенилгекс-5-еноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина (VII-10). MC: m/z 622.7 (ES+).
Figure 00000849
[00950] (Е)-1-метил-3-(4-(4-морфолино-1-(1-(5-оксо-7-фенилгепт-6-еноил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)фенил)мочевина (VII-11). МС: m/z 636.7 (ES+).
[00951] Следуя той же химии, что описана в J. Med. Chem. 2009, 52(16), 5013-5016, используя 2-аминопиримидин 5-бороновую кислоту, синтезировали следующее два соединения.
Figure 00000850
[00952] N-(4-(4-(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)акриламид (VII-12). MC: m/z 555.2 (ES+).
Figure 00000851
[00953] N-(4-(2-(4-(6-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)акриламид (VII-13). MC: m/z 569.3 (ES+).
ПРИМЕР 31
Figure 00000852
Figure 00000853
[00954] (Е)-N-(4-(N-(2-метокси-5-(4-(пиридин-4-ил)хинолин-6-ил)пиридин-3-ил)сульфамоил)фенил)-5-оксоокт-6-енамид (Х-1). Указанное в названии соединение готовили путем сочетания под действием HATU путем осуществления реакции (Е)-5-оксоокт-6-енойной кислоты с соответствующим анилина промежуточное соединение (синтезированное в соответствии с публикацией ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43.). MC: m/z 622.2 (ES+).
ПРИМЕР 32
Figure 00000854
[00955] N-(3-(2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-5-хлор-4-оксохиназолинн-3(4Н)-ил)-4-метоксибензил)акриламид (I-5). Указанное в названии соединение готовили с путем сочетания под действием HATU путем осуществления реакции акриловую кислоту и 2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-3-(5-(аминометил)-2-метоксифенил)-5-хлорохиназолинн-4(3Н)-он, который синтезировали в соответствии с WO 01/81346. 1H ЯМР: (ДМСО, 400 МГц): δ 3.567 (s, 3Н), 4.177 (s, 2Н), 4.373 (d, 2H), 5.566 (1Н, d), 6.068 (1H, D), 6.233 (t, 1H), 7.071-7.775 (m, 8H), 13.55 (s, 1H). MC: m/z 534.1 (M+1).
Figure 00000855
[00956] (Е)-N-(3-(2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-5-хлор-4-оксохиназолинн-3(4Н)-ил)-4-метоксибензил)-4-оксогепт-5-енамид (I-6). Таким же способом, используя (Е)-4-оксогепт-5-енойную кислоту вместо акриловой кислоты, готовили I-6. 1Н ЯМР: (ДМСО, 400 МГц): δ 2.309 (d, 3Н), 2.808 (t, 2Н), 3.684 (t, 2H), 3.728 (s, 3H), 4.244 (dd, 2H), 4.420 (d, 2H), 6.662-8.467 (m, 8H), 9.048 (s, 1H). MC: m/z 604.1 (M+1).
ПРИМЕР 33
Figure 00000856
[00957] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-30). Указанное в названии соединение синтезировали через следующие промежуточные соединения и этапы как описано ниже.
[00958] трет-бутил 4-(2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 33а).
Figure 00000857
Способ А
[00959] А реакционную смесь 4-(6-хлор-4-йодопиридин-2-ил)морфолина (Промежуточное соединение 22а, 97 мг, 0.3 ммоль), N-Boc-пиперазин (60 мг, 0.32 ммоль), и 200 мкл DIPEA в 1 мл DMA нагревали при 150°С в микроволновой печи «СЕМ» в течение 30 минут. Реакционную смесь суспендировали в EtOAc, промывали водой, и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, с гептанами/EtOAc (об./об. 3/2) в качестве элюента, получая 15 мг целевого продукта. Большая часть исходного материала была восстановлена. МС: m/z 383.2 (ES+).
Способ В
[00960] Смесь 4-(6-хлор-4-йодопиридин-2-ил)морфолина (Промежуточное соединение 22а, 324 мг, 1.0 ммоль), N-Boc-пиперазина (192 мг, 1.05 ммоль), 150 мг натрия t-бутоксида (1.5 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27.2 мг, 3% моль) в 10 мл диоксан продували азотом в течение 15 минут, с последующим добавлением 120 мкл раствора 0.5 М трибутилфосфина в толуоле. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении, и остаток подвергали обычной обработке EtOAc-водой, и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрирования сырой продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, с гептанами/EtOAc (об./об. 3/2) в качестве элюента, получая 275 мг целевого продукта в виде желтоватого твердого вещества. МС: m/z 383.2 (ES+).
[00961] 1-(4-(2-хлор-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (Промежуточное соединение 33b)
Figure 00000858
[00962] Промежуточное соединение 33а (15 мг) обрабатывали 0.6 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметан. После 30 минут излишнее количество ТФА и ДХМ выпаривали и остаток сушили в вакууме. Затем осуществляли реакцию De-Boc промежуточного соединения с 7-метил-5-оксоокт-6-енойной кислотой, используя сочетание под действием HATU, как описано в предыдущих примерах, получая 9 мг Промежуточного соединения 33b в виде желтого полутвердого вещества. МС: m/z 435.1 (ES+).
Figure 00000859
[00963] 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-30). Промежуточное соединение 33b подвергали сочетанию Судзуки с 2-амино-5-борной кислотой в условиях, описанных в предыдущих примерах, получая XII-30. MC: m/z 494.2 (ES+).
[00964] Таким же способом, используя другие циклические амины и/или разные кислоты в последнем сочетании HATU или алкилирующий реагент для реагирования с амином на последнем этапе, синтезировали следующие соединения.
Figure 00000860
[00965] 1-(4-(1-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-2-он (XII-34). MC: m/z 521.3 (ES+).
Figure 00000861
[00966] 1-(4-(1-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-метилпент-3-ен-1,2-дион (XII-35). MC: m/z 535.2 (ES+).
Figure 00000862
[00967] 1-(1-(9-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-карбонил)циклопропил)-3-метилбут-2-ен-1-он (XII-36). МС: m/z 560.2 (ES+).
Figure 00000863
[00968] 1-(1-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)циклопропил)-3-метилбут-2-ен-1-он (XII-38). МС: m/z 532.2 (ES+).
Figure 00000864
[00969] 1-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (XII-39). MC: m/z 520.2 (ES+).
Figure 00000865
[00970] (Е)-1-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)гепт-5-ен-1,4-дион (XII-40). MC: m/z 506.2 (ES+).
Figure 00000866
[00971] 1-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-41). MC: m/z 534.3 (ES+).
[00972] Таким же способом, используя другие циклические амины и/или разные кислоты в последнем сочетании HATU или алкилирующий реагент для осуществления реакции с амином на последнем этапе, синтезировали следующие соединения, используя Метод В (описан выше) в синтезе промежуточного соединения 33а.
Figure 00000867
[00973] 1-(7-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-6-метилгепт-5-ен-1,4-дион (XII-42). MC: m/z 520.2 (ES+).
Figure 00000868
[00974] 1-(7-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-7-метилокт-6-ен-1,5-дион (XII-44). MC: m/z 534.2 (ES+).
Figure 00000869
[00975] N-(4-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)фенил)акриламид (XII-52). МС: m/z 555.2 (ES+).
Figure 00000870
[00976] N-(4-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)фенил)акриламид (XII-53). МС: m/z 515.2 (ES+).
Figure 00000871
[00977] N-(4-(2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-6-морфолинопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)акриламид (XII-57). MC: m/z 529.2 (ES+).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
[00978] Ниже описаны тесты, которые использовали для измерения биологической активности предложенных соединений в качестве ингибитора PI3-киназ.
ПРИМЕР 34
[00979] Соединения согласно настоящему изобретению исследовали в качестве ингибиторов PI3-киназ, используя следующий общий протокол.
Протокол Анализа Флюоресценции с Временным Разрешением (HTRF, HTRF) для оценки эффективности в отношении активных форм PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kγ
[00980] Протокол, описанный ниже, описывает HTRF анализ конкурентного связывания по конечной точке, использованный для измерения эффективности исследуемых соединений в отношении активных ферментов PI3Kα (р110α/р85α), PI3Kβ (р110β/р85α), и PI3Kγ (р120γ). Механизм аналитической платформы лучше всего описан поставщиком (Millipore, Billerica, MA) на их веб-сайте по следующей ссылке: www.millipore.com/coa/tech1/74jt4z.
[00981] Вкратце, Стоп-раствор (Стоп А, #33-007 и Стоп В, #33-009; в отношении 3:1) и Смесь для Детектирования (из DMC, #33-015 с DMA, #33-011 и DMB, #33-013; в отношении 18:1:1 в отношении) готовили в соответствии с рекомендациями изготовителя за 2 часа до использования. Дополнительно, 1X реакционный буфер (из 4Х маточный раствор #33-003), 1.4Х маточного раствора ферментов PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kγ, приобретенных в BPS Bioscience (San Diego, СА) или Millipore (Billerica, MA), с ди-С8-PIP2 липидным субстратом (#33-005), и 4Х раствором АТФ (#А7699 Sigma/Aldrich; St. Louis, МО) готовили в 1X реакционном буфере. 15 мкл ферментов PI3K и смеси липидного субстрата предварительно инкубировали в черном, необработанном микротитрационном планшете Corning (#3573) с 384 лунками (Corning, NY) в течение 30 минут при 25°С с 0.5 мкл 50% об. ДМСО и серийно разбавленного соединения, приготовленного в 50% ДМСО. Реакцию липид-киназы инициировали путем добавления 5 мкл раствора АТФ, смесь перемешали в течение 15 сек. на роторном шейкере для планшетов и инкубировали в течение 30-60 минут при 25°С. Затем реакции останавливали немедленным добавлением 5 мкл Стоп-раствора, а затем 5 мкл об. смеси для детектирования. Остановленные реакции поддерживали в равновесии в течение 1 и 18 часов при комнатной температуре, результаты считывали на планшетном ридере Synergy4 производства BioTek (Winooski, VT) при λex330-80/λem620-35 и λem665-7.5. После завершения каждого анализа рассчитывали отношение HTRF для значения флюоресцентной эмиссии в каждой лунке и определяли процент ингибирования относительно среднего по контрольным лункам (+/- PI3K энзим). Значения процентного ингибирования для каждого соединения затем наносили на график против концентрации ингибитора для оценки IC50 по log [ингибитора] vs Ответ, модель Переменного Склона (м) в GraphPad Prism производства GraphPad Software (San Diego, СА).
[00982] [Реагент] использованный в оптимизированном протоколе:
[р110α/р85α]=0.5-1.5 нМ, [АТФ]=50 мкМ, [ди-С8-PIP2]=10 мкМ
[р110β/р85α]=0.75 нМ, [АТФ]=50 мкМ, [ди-С8-PIP2]=10 мкМ
[р120γ]=2-2.5 нМ, [АТФ]=50 µМ, [ди-С8-PIP2]=10 мкМ
(KMapp АТФ для обоих ферментов составляет 40-70 мкМ)
[00983] Эталонные измеренные значения IC50s для ферментов р110α/р85α-р120γ:
LY294002=2-5 мкМ (n=6; опубликованный IC50=0.7 to 3 µМ)
Wortmannin=3-13 нМ (n=5; опубликованный IC50=2 to 9 нМ)
[00984] Референсная оценка ингибитора IC50s для р110β/р85α энзима:
LY294002=>1 µМ (n=6; опубликованный IC50=>1 µМ)
PIK-75=248 нМ (n=10; опубликованный IC50=343 нМ)
ПРИМЕР 35
[00985] В Таблице 20 показана активность выбранных соединений согласно настоящему изобретению в отношении PI3Kα, PI3Kβ и PI3Kγ в анализе HTRF. Активность соединения обозначена "А" при условии IC50≤10 нМ; активность соединения обозначена "В" при условии IC50 of 10-100 нМ; активность соединения обозначена "С" при условии IC50 of 100-1000 нМ; и активность соединения обозначена "D" при условии IC50 of ≥1000 нМ. "-" показывает, что значение не определено.
Таблица 20.
PI3K Данные Ингибирования
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
I-5 D - -
I-6 D - -
GDC-941 В - -
II-a-1 С С -
II-a-2 В - -
II-a-3 С - D
II-a-6 С D -
II-a-13 В D -
II-a-14 В D -
II-a-16 А D -
IIR-a-16 С D -
II-a-17 D D -
II-a-19 В - -
II-a-20 С - -
II-a-21 D D -
II-a-22 В D -
II-a-23 С D -
II-a-24 В D -
II-a-25 В С -
II-a-26 В С -
II-a-27 С D -
II-a-28 С С -
II-a-29 В С -
II-a-31 С D -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
II-a-32 С D -
II-a-33 В D -
II-a-34 С D -
II-a-35 С С -
II-a-36 А D D
IIR-а-36 D - -
II-a-37 А D -
II-a-38 В D -
II-a-39 В D -
II-a-40 В С -
II-a-41 D D -
II-a-42 D D -
II-a-43 В D D
II-a-44 D D -
II-a-45 А С -
II-a-46 В С -
II-a-47 В D -
II-a-48 А D -
II-a-49 В D -
II-a-50 А D -
II-a-51 С D -
II-a-52 С D -
II-a-53 А D -
II-a-54 В D -
II-a-55 В D D
II-a-56 С D -
II-a-57 С D -
II-a-58 В D -
II-a-59 D D -
II-a-60 В - -
II-a-61 А - -
II-a-62 В - -
II-a-63 А - -
II-a-64 А - -
IIR-a-64 С - -
II-a-65 А - -
II-a-66 В - -
II-a-67 А - -
II-a-68 А - -
II-a-69 В - -
II-a-70 В - -
II-a-78 С - -
II-a-79 А - -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
II-a-80 A - -
II-a-81 В - -
IIR-a-81 С - -
II-a-86 В - -
II-a-89 A - -
II-a-95 D - -
II-a-96 С - -
II-a-97 С - -
II-a-98 С - -
II-a-99 С - -
II-a-100 С - -
II-a-101 С - -
II-a-102 А - -
II-a-103 А - -
II-a-104 А - -
II-a-105 А - -
II-a-106 В - -
II-a-107 С - -
II-a-108 А - -
II-a-109 А - -
II-a-110 С - -
II-a-111 В - -
II-a-112 В - С
II-a-113 D - -
II-a-114 С - -
II-a-115 В - -
II-a-116 В - D
II-a-117 С - -
II-a-118 С - -
II-a-119 С - -
II-a-120 С - -
II-a-121 С - -
II-a-122 В - -
II-a-123 А - -
II-a-124 С - -
II-a-125 С - -
II-a-126 С - -
II-a-127 С - -
II-a-128 С - -
II-a-129 С - -
II-a-130 С - -
II-a-131 С - -
II-a-132 С - -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
II-a-133 С - -
II-a-134 С - -
II-a-135 С - -
II-a-136 С - -
II-a-137 В - -
II-a-138 В - -
II-a-139 В - -
II-a-140 В - -
II-a-141 В - -
II-a-142 А - -
II-a-143 С - -
II-a-144 С - С
II-a-145 С - -
II-a-146 D - -
II-a-147 С - -
II-a-148 С - D
IIR-a-148 С D D
II-a-149 С - -
II-a-150 В - -
II-a-151 D - -
II-a-152 С - -
II-a-153 С - -
II-a-154 В - -
II-a-155 В - -
II-a-156 В - -
II-a-157 С - -
II-a-158 В - -
II-a-159 В - -
II-a-160 С - D
II-a-161 С - -
II-a-163 D - -
II-a-164 В - С
II-a-165 В - -
II-a-166 А - -
II-a-167 С - -
II-a-168 С - -
II-a-169 В С D
II-a-170 С - -
II-a-171 А - -
II-a-172 С - -
II-a-173 С - -
II-a-174 В - -
II-a-175 В - -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
II-a-176 В - -
II-a-177 С - -
II-г-1 С - -
II-г-2 С С -
II-г-3 С С -
II-г-4 D - -
II-г-5 D - -
II-г-6 С - -
II-г-7 С - -
II-г-8 С - -
V-2 С D -
V-3 С D -
V-4 В - -
V-11 В - -
V-13 А - -
V-14 А - -
V-15 В - -
V-16 А - -
V-17 В - -
V-18 А - -
V-19 В - -
V-20 А - -
VI-1 D С -
VI-24 D - -
VI-25 D - -
VII-5 С - -
VII-7 С - -
VII-8 С - -
VII-9 С - -
VII-10 С - -
VII-11 С - -
VII-12 С - -
VII-13 С - -
IX-1 В - -
IX-2 В - -
IX-3 В - -
IX-4 С - -
IX-5 В - -
IX-6 В - -
X-1 С - -
XI-ref D - -
XI-1 D - -
XIR-1 D - -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
XI-2 D - -
XIR-2 D - -
XI-3 С - -
XI-4 D - -
XI-5 D - -
XI-6 D - -
XI-7 D - -
XI-8 D - -
XII-1 С - -
XII-2 В - -
XII-3 В - -
XII-4 В - -
XII-5 С - -
XII-6 С - -
XII-7 D - -
XII-8 D - -
XII-9 D - -
XII-10 С - -
XII-11 D - -
XII-12 D - -
XII-13 D - -
XII-14 D - -
XII-15 С - -
XII-16 С - -
XII-17 D - -
XII-18 D - -
XII-19 D - -
XII-20 С - -
XII-21 D - -
XII-22 А - -
XII-23 С - -
XII-24 В - -
XII-25 В - -
XII-26 В - -
XII-27 В - -
XII-28 С - -
XII-29 С - -
XII-30 С - -
XII-31 С - -
XII-32 С - -
XII-33 С - -
XII-34 С - -
XII-35 С - -
№ соединения Ингибирование PI3Kα Ингибирование PI3Kγ Ингибирование PI3Kβ
XII-36 С - -
XII-37 В - -
XII-38 С - -
XII-39 В - -
XII-40 С - -
XII-41 D - -
XII-42 D - -
XII-44 D - -
XII-46 С - -
XII-47 С - -
XII-48 С - -
XII-49 В - -
XII-50 С - -
XII-51 В - -
XII-52 С - -
XII-53 С - -
XII-54 С - -
XIV-a-2 D D -
ПРИМЕР 36
PI3K тест с клетками НСТ116
[00986] Выбранные соединения тестировали на клетках рака толстой кишки НСТ116. Клетки НСТ116 высевали на планшеты на ночь, а затем инкубировали в течение 1 часа с различными концентрациями ингибиторов (5, 2, 0.5, 0.1 и 0.02 µМ). Затем клетки промывали ФБР, лизировали и затем лизаты белков восстанавливали и исследовали методом Вестерн-блот.
[00987] В Таблице 21 показана дозовая зависимость выбранных соединений согласно настоящему изобретению в анализе ингибирования PI3K клеток НСТ116. Активность соединения обозначена "А" при условии ЕС50 ≤20 нМ; активность соединения обозначена "В", если EC50 of 20-100 нМ; активность соединения обозначена "С", если ЕС50 составляет 100-500 нМ; активность соединения обозначена "D", если ЕС50 составляет 500-2000 нМ; активность соединения обозначена "Е", если ЕС50 составляет 2000-5000 нМ; и активность соединения обозначена "F", если ЕС50 ≥5000 нМ.
Таблица 21.
Данные PI3K ингибирования клеток НСТ116
№ соединения PI3K  
  Ингибирование
GDC-941 С  
II-a-6 E  
II-a-16 С  
II-a-25 В  
II-a-26 В  
II-a-28 В  
II-a-29 С  
II-a-33 В  
II-a-35 С  
II-a-36 А  
II-a-37 В  
II-a-43 А  
II-a-45 С  
II-a-46 С  
II-a-47 С  
II-a-48 В  
II-a-49 А  
II-a-50 А  
II-a-53 В  
II-a-55 В  
GSK-615 А  
V-3 D  
ПРИМЕР 37
Дозовая зависимость в клетках SKOV3, определенная методом Вестерн-блот
[00988] Клетки SKOV3 высевали в среду SKOV3 Growth Media (DMEM, дополненная 10% ФБС и pen/strep) при плотности 4×105 клетки на каждую лунку в 12-луночных планшетах. Двадцать четыре часа спустя среду удаляли и заменяли на 1 мл среды, содержащей исследуемое соединение и 0.1% ДМСО, и клетки возвращали в инкубатор на 1 час. По истечении часа среду удаляли и клетки промывали ФБР, затем лизировали и соскабливали в 3 мкл буфер для экстракции Cell Extraction Buffer (Biosource, Camarillo, CA) плюс смеси Complete Protease Inhibitor и PhosStop Phosphatase Inhibitor (Roche, Indianapolis, IN).
[00989] Обломки клеток центрифугировали при 13,000×г в течение 1 минуты и собирали супернатант в качестве клеточного лизата. Концентрацию белка в лизате определяли с помощью анализа ВСА (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) и 50 мкг белка загружали в каждую лунку на 4-12% Бис-Трис гель NuPAGE Novex (Invitrogen, Carlsbad, CA) затем переносили на Immobilon PVDF-FL (Millipore, Billerica, MA).
[00990] Блот блокировали в буфере Odyssey Blocking Buffer (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE) в течение 1 часа, затем инкубировали в течение ночи при 4°С с анти-Akt мыши (#2920) и анти-Phospho-Akt кролика (Ser473) (#9271) (Cell Signaling Technology, Boston, MA) антителами, оба разбавляли 1:1000 в ФБР/Odyssey Buffer (1:1) + 0.1% Tween-20. Блоты промывали 3 раза 5 минут в ФБР + 0.2% Tween-20, затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с флюоресцентно мечеными вторичными антителами (Li-Cor), разбавляли 1:10000 в ФБР/Odyssey Buffer (1:1) + 0.1% Tween-20.
[00991] Блоты промывали 2 раза в течение 5 минут в ФБР + 0.2% Tween-20, один раз в дистиллированной воде, затем сканировали на аппарате Odyssey (Li-Cor). Интенсивность связывания определяли с использование ПО Odyssey и Phopho-Akt сигнал нормировали по тотальному Akt в образцах, затем выражали в виде процентного соотношения необработанного сигнала Phospho-Akt.
[00992] В Таблице 22 показана зависимость от дозы выбранных соединений согласно настоящему изобретению в SKOV3 анализе дозовой зависимости методом Вестерн-блота. Активность соединения обозначена "А", если ЕС50 ≤10 нМ; активность соединения обозначена "В", если ЕС50 составляет 10-100 нМ; активность соединения обозначена "С", если ЕС50 составляет 100-1000 нМ; и активность соединения обозначена "D", если EC50 ≥1000 нМ.
Таблица 22.
SKOV3 Дозовая зависимость, как определено Вестерн-блотом
№ соединения Иммуноблот
II-а-3 В
II-а-14 В
II-а-22 В
II-а-36 В
II-а-64 В
II-а-89 В
II-а-112 В
II-а-116 В
II-а-142 В
II-а-148 А
II-а-154 А
II-а-156 А
II-а-172 А
№ соединения Иммуноблот
II-a-173 A
II-a-176 В
II-г-3 С
II-г-6 С
VII-13 В
XII-2 D
ПРИМЕР 38
Дозовая зависимость в клетках SKOV3, определенная методом внутриклеточного Вестерн-блоттинга
[00993] Клетки SKOV3 высевали в Среду SKOV3 Growth Media (DMEM внутриклеточным 10% ФБС и pen/strep) при плотности 3×104 клетки на лунку Costar #3603 черных 96-луночных прозрачных планшетов с плоским дном. Двадцать четыре часа спустя среду удаляли и заменяли на 100 мкл среды, содержащей тестируемое соединение или контрольное соединение, и клетки возвращали в инкубатор в течение 1 часа. Через час среду удаляли и клетки промывали один раз с ФБР, затем фиксировали в течение 20 минут при комнатной температуре в 4% формальдегиде в ФБР. Формальдегид удаляли и клетки промывали 5 раз в течение 5 минут с 100 мкл Permeabilization Buffer (ФБР + 0.1% Triton X-100) при комнатной температуре при аккуратном встряхивании. Последнюю промывку удаляли и заменяли на 150 мкл буфера Odyssey Blocking Buffer (Li-Cor, Lincoln, NE) и инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре при аккуратном встряхивании.
[00994] Затем блокирующий буфер заменяли 50 мкл смеси первичных антител (анти-Phospho-Akt (Ser473) кролика при 1:100 (Cell Signaling Technology, Boston, MA) и антитела мыши к тубулину при 1:5000 (Sigma Aldrich, St. Louis, МО) разбавляли в Odyssey Blocking Buffer) и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре при аккуратном встряхивании.
[00995] На следующее утро смесь антител удаляли и лунки промывали 5 раз в течение 5 минут с ФБР + 0.1% Tween-20. Последнюю промывку заменяли 50 мкл смеси вторичных антител (антитела козы к антителам кролика-IRDye-680 и антитела козы к антителам мыши-IRDye-800 (Li-Cor), оба разбавляли 1:1000 в Odyssey Blocking Buffer + 0.2% Tween-20) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре при аккуратном встряхивании. Смесь антител удаляли и лунки промывали 5 раз в течение 5 минут в ФБР + 0.1% Tween-20, затем 1 раз с ddH2O.
[00996] Планшеты сканировали на аппарате Odyssey (Li-Cor) с 3 мм фокусным смещением при интенсивности 8 в обоих каналах и данные анализировали используя ПО Odyssey.
[00997] В Таблице 23 показана дозовая зависимость выбранных соединений согласно настоящему изобретению на SKOV3 в анализе методом внутриклеточного вестерн-блоттинга. Активность соединения обозначена "А", если ЕС50 ≤10 нМ; активность соединения обозначена "В", если EC50 of 10-100 нМ; активность соединения обозначена "С", если EC50 of 100-1000 нМ; и активность соединения обозначена "D", если EC50 ≥1000 нМ.
Таблица 23.
Данные на клетках SKOV3, полученные методом внутриклеточного Вестерн-блоттинга
№ соединения pAKT  
  Ингибирование в клеточном Вестерне
GDC-941 В  
IX-ref В  
II-a-36 С  
II-a-37 С  
II-a-45 А  
II-a-14 А  
IIR-а-36 С  
II-a-112 А  
II-a-115 С  
II-a-116 В  
II-a-117 В  
II-a-118 С  
II-a-122 С  
II-a-123 В  
II-a-126 А  
II-a-127 А  
II-a-130 В  
II-a-132 В  
II-a-133 В  
II-a-137 В  
II-a-138 С  
  pAKT  
№ соединения   Ингибирование в клеточном Вестерне
II-a-139 С  
II-a-140 С  
II-a-141 С  
II-a-142 В  
II-a-143 А  
II-a-144 С  
II-a-148 В  
II-a-86 А  
IIR-a-148 С  
II-a-161 А  
II-a-3 А  
II-a-163 В  
II-a-164 В  
II-a-173 В  
II-a-174 А  
II-a-175 А  
V-20 В  
X-ref А  
X-1 А  
XI-ref В  
XI-3 D  
XII-4 В  
XII-5 В  
XII-39 С  
XII-41 С  
XII-42 С  
XII-46 С  
XII-47 С  
XII-48 С  
XII-49 С  
XII-50 С  
XII-51 В  
XII-52 С  
XII-54 С  
II-г-1 В  
II-г-2 А  
II-г-3 А  
VII-ref В  
VII-7 С  
VII-8 С  
№ соединения pAKT  
  Ингибирование в клеточном Вестерне
VII-9 С  
VII-12 В  
VII-13 В  
ПРИМЕР 39
Отсеивающий эксперимент с клетками НСТ116
[00998] Клетки НСТ116 высевали на ночь на планшеты и затем инкубировали в течение 1 часа с 5 мкМ (GDC-941), 1 мкМ (GSK-615, II-а-16, II-а-33, II-а-36, и II-а-37) или 0.5 мкМ ингибиторов (II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-а-53, II-а-54, и II-а-55). Затем клетки промывали каждые 2 часа ФБР. В каждый момент времени (t=0, 2, 4, 8 и 18 часов), клетки или лизировали и восстанавливали белковые лизаты, или инкубировали в клеточной среде до следующей контрольной точки. Образцы белков, полученные в каждой точке, затем анализировали методом Вестерн-блоттинга. Результаты этого эксперимента с соединениями, перечисленными выше, приведены на Фиг.1.
ПРИМЕР 40
Отсеивающий эксперимент с клетками РС3
[00999] Клетки РС3 высевали в на ночь в планшеты, а затем инкубировали в течение 1 часа с 5 мкМ ингибиторов. Клетки затем промывали каждые 2 часа с ФБР. В каждый момент времени (t=0, 2, 4, 8 и 18 часов), клетки или лизировали и восстанавливали белковые лизаты, или инкубировали в клеточной среде до следующей контрольной точки. Образцы белков, полученные в каждой точке, затем анализировали методом Вестерн-блоттинга. Результаты этого эксперимента с GDC-941 и II-а-16 приведены на Фиг.2.
ПРИМЕР 41
Отсеивающий эксперимент с клетками SKOV3, анализ методом
[001000] Клетки SKOV3 высевали на планшеты в среде SKOV3 Growth Media (DMEM, дополненная 10% ФБС и pen/strep) при плотности 2.5×104 клетки на каждую лунку Costar #3603 черных 96-луночных прозрачных планшетов с плоским дном. Планшеты готовили в четырех экземплярах с одним планшетом для каждой контрольной точки 0, 1, 6 и 24 часа.
[001001] Через двадцать четыре часа среду удаляли и заменяли 100 мкл среды, содержащей тестируемое соединение или ДМСО в качестве контроля, и клетки возвращали в инкубатор на 1 час. По окончании часа среду удаляли и клетки промывали 2 раза ФБР. ФБР удаляли из трех из планшетов, заменяли 100 мкл Питательной Среды и планшеты возвращали в инкубатор. Четвертый планшет брали в точке 0 и проявляли, как описано для определения дозовой зависимости методом Вестерн-блот.
[001002] Через полчаса после первой промывки, среду удаляли из оставшихся планшетов, заменяли 100 мкл свежей Питательной Среды, затем планшеты возвращали в инкубатор. По прошествии одного часа после первой промывки один планшет брали в течке 1 час и проявляли, как описано для определения дозовой зависимости методом Вестерн-блот. Оставшиеся два планшета промывали еще два раза с интервалами 1 час и проявляли, и проявляли, как описано для определения дозовой зависимости методом Вестерн-блот через 6 и 24 часов после первой промывки. Результаты этого эксперимента с II-a-144 и II-а-148 представлены на Фиг.3. Результаты показывают, что II-а-144 и II-а-148 ингибирует р-АКТ в течение более 6 часов после отделения от клеток SKOV3. Три обратимых соединения сравнения демонстрируют немедленное возвращение активности.
ПРИМЕР 42
Масс-спектрометрия для PI3K
[001003] Интактную PI3Kα (Johns Hopkins) инкубировали в течение 3 часов при десятикратном избытке II-а-45 или II-а-49 относительно белка. Аликвоты (3 мкл) образцов разбавляли 10 мкл 0.1% ТФА перед раскапыванием микропипетками ZipTip C4 непосредственно на мишени MALDI, используя синапиновую кислоту в качестве десорбционной матрицы (10 мг/мл в 0.1% ТФА:Ацетонитриле 50:50). Масс-спектрометрические профили показаны на Фиг.4 и Фиг.5. Верхние части Фигур 4 и 5 показывают след масс-спектрометрии интактного белка PI3Kα (m/z 127,627 Да). Нижние части Фигур 3 и 4 показывают масс-спектрометрические профили для случаев, когда PI3Kα инкубировали с II-а-45 (ММ=518.64) или II-а-49 (ММ=535.67). Центроидная масса (m/z=128,190 Да) в нижней части Фигуры 4 показывает положительное смещение массы на 563 Да сигнализирующее о полном модифицировании PI3Kα с помощью II-а-45. Центроидная масса (m/z=128,243 Да) в нижней части Фигуры 5 показывает положительное смещение массы на 616 Дя, что указывает на полную модифицировании PI3Kα под действием II-а-49. Другие соединения, полностью модифицирующие PI3Kα включают II-а-16, II-а-33, II-а-36, II-а-37, II-а-43, II-а-50, II-а-53, II-а-54, и II-а-55.
ПРИМЕР 43
Масс-спектрометрия для PI3K
[001004] Интактную PI3Kα (Millipore, 14-602) инкубировали в течение 1 часа при десятикратном избытке II-а-3, II-а-144 или II-а-148 относительно белка. Аликвоты (5 мкл) образцов разбавляли 15 мкл 0.2% ТФА перед раскапыванием микропипетками ZipTip C4 непосредственно на мишени MALDI используя синапиновую кислоту в качестве десорбционной матрицы (10 мг/мл в 0.1% ТФА:Ацетонитриле 50:50). Масс-спектрометрические профили показаны на Фиг.6, 7 и 8. Часть А Фигур 6, 7 и 8 показывает масс-спектрометрические профили интактного PI3Kα белка (m/z 124,951 Да). Часть В Фигур 6, 7 и 8 показывает масс-спектрометрические профили для случая, когда PI3Kα инкубировали с II-а-3 (ММ=573.72), II-а-144 (ММ=591.69) или II-а-148 (ММ=553.64) в течение 1 часа. Центроидная масса (m/z=125,036 Да) в Часть В Фигуры 6 показывает смещение массы на 445 Да (78%), сигнализирующее о полном модифицировании PI3Kα by II-a-3. Центроидная масса (m/z=125,092 Да) в Части В Фигуры 7 показывает смещение массы на 575 Да (97%), сигнализирующее о полном модифицировании PI3Kα by II-а-144. Центроидная масса (m/z=125,063 Да) в Части В Фигуры 8 показывает смещение массы на 472 Да (85%), указывающее на полную модификацию PI3Kα by II-a-148.
ПРИМЕР 44
[001005] Используя протокол, описанный в Примере 43, тестировали некоторые соединения формулы XII. Масс-спектрометрический профиль для соединения XII-54 показан на Фиг.16. Верхняя часть показывает масс-спектрометрические профили интактного PI3Kα белка (m/z=125,291 Да). Нижняя часть показывает масс-спектрометрические профили PI3Kα, инкубированного с XII-54 (ММ=528.62) в течение 1 часа. Центроидная масса (m/z=125,833 Да) показывает смещение массы на 542 Да (103%), что указывает на модификацию PI3Kα под действием XII-54. Другие соединения, таким же образом модифицирующие PI3Kα, включают XII-15, XII-18, XII-42, XII-51 и XII-52.
ПРИМЕР 45
Расщепление трипсином и МС-МС Анализ для II-а-3
[001006] Интактную PI3Kα (Millipore, 14-602) инкубировали в течение 1 часа при десятикратном избытке II-а-3 относительно белка. После проведения реакции 4 мкг контрольной и II-а-3-обработанной PI3Kα отделяли электрофоретически на 4-12% ВТ геле и затем окрашивали красителем на белки кумаси синим. Затем зону белка PI3Kα иссекали и подвергали расщеплению трипсином в геле путем восстановления белка с использованием DTT, алкилирования тиолов иодоацетамидом и последующей инкубации полоски геля, содержащей белок, с трипсином в течение ночи в водяной бане при температуре 37°С. Затем расщепление останавливали добавлением трифторуксусной кислоты, и пептиды выделяли из полоски геля под действием ультразвука с повышающимися количествами ацетонитрила (0%, 30% и 60%). Затем пептиды очищали с использованием пипеток ziptip С18, наносили на мишени MALDI с α-циано-4-гидроксикоричной кислотой кислота в качестве десорбционной матрицы (10 мг/мл в 0.1% ТФА:Ацетонитрил 50:50) и исследовали в режиме рефлектрона. Часть А Фигуры 9 показывает профиль расщепления трипсином для контрольной PI3Kα, а стрелочка указывает правильную массу пептида 853NSHTIMQIQCK863 Cys, алкилированным йодоацетамидом. Часть В Фигуры 9 показывает профиль расщепления трипсином для PI3Kα, обработанной перед расщеплением II-а-3, а стрелочка указывает правильную массу пептида 853NSHTIMQIQCK863 с Cys, модифицированным только II-а-3. Оба пептида были отобраны для МС/МС-анализа с целью подтверждения того, что именно эта аминокислота была модифицирована.
[001007] Целевые пептиды отбирали для тандемного МС/МС анализа из контроля и из обработанной II-а-3 PI3Kα. Часть А Фигуры 10 показывает МС/МС-спектр пептида 853NSHTIMQIQCK863 контрольного продукта расщепления, где Cys алкилирован иодацетамидом в процессе расщепления. Часть В Фигуры 10 показывает МС/МС спектр пептида 853NSHTIMQIQCK863 из расщепленной PI3Kα, обработанной II-а-3, в которой Cys модифицирован только соединением II-а-3. Сопоставление ионов b и у подтверждает, что аминокислотой, модифицируемой II-а-3, является именно Cys-862.
ПРИМЕР 46
Расщепление трипсином и МС-МС Анализ для II-а-144
[001008] Интактную PI3Kα (Millipore, 14-602) инкубировали в течение 1 часа при десятикратном избытке II-а-144 относительно белка. После реакции 4 мкг контрольной и PI3Kα, обработанной II-а-144, отделяли электрофоретически на 4-12% ВТ гель и затем окрашивали белковым красителем кумаси синим. Затем зону белка PI3Kα иссекали и подвергали расщеплению трипсином в геле путем восстановления белка с использованием DTT, алкилирования тиолов иодоацетамидом и последующей инкубации полоски геля, содержащей белок, с трипсином в течение ночи в водяной бане при температуре 37°С. Затем расщепление останавливали добавлением трифторуксусной кислоты, и пептиды выделяли из полоски геля под действием ультразвука с повышающимися количествами ацетонитрила (0%, 30% и 60%). Затем пептиды очищали с использованием пипеток ziptip С18, наносили на мишени MALDI с α-циано-4-гидроксикоричной кислотой кислота в качестве десорбционной матрицы (10 мг/мл в 0.1% ТФА:Ацетонитрил 50:50) и исследовали в режиме рефлектрона. Часть А Фигуры 11 показывает профиль расщепления трипсином для контрольной PI3Kα, а стрелочка указывает правильную массу пептида 853NSHTIMQIQCK863 с Cys, алкилированным иодацетамидом. Часть В Фигуры 11 показывает профиль расщепления трипсином для PI3Kα, обработанной II-а-144 перед расщеплением, а стрелочка указывает правильную массу пептида 853NSHTIMQIQCK863 с Cys, модифицированным только II-а-144. Оба пептида были отобраны для МС/МС анализа для установления того, какая именно аминокислота была модифицирована.
[001009] Целевые пептиды отбирали для тандемного МС/МС анализа из контроля и из обработанной II-а-144 PI3Kα. Часть А Фигуры 12 показывает МС/МС спектр пептида 853NSHTIMQIQCK863 контрольного продукта расщепления, где Cys алкилирован иодацетамидом в процессе расщепления. Часть В Фигуры 12 показывает МС/МС спектр пептида 853NSHTIMQIQCK863 в расщепленной PI3Kα, обработанной II-а-144, в которой Cys модифицирован только II-а-144. Сопоставление ионов b и у подтверждает, что аминокислотой, модифицируемой II-а-144, является именно.
ПРИМЕР 47
Тест на пролиферацию клеток НСТ-116
[001010] Для проведения теста на пролиферацию клеток НСТ116 3000 клеток на каждую лунку высевали в питательную среду (DMEM, 10% ФБС, 1% l-глютамин, 1% пенициллин/стрептомицин) в 96 луночных планшетах. На следующий день соединения добавляли в пары лунок в концентрациях от 10 мкм и 3-кратных разведениях до 40 нМ. Планшеты возвращали в инкубатор на 72 часа и затем аналитические смеси проявляли, используя Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) в соответствии с инструкциями производителя.
Таблица 24.
№ соединения EC50 (мкМ)
GDC-941 1-10
II-а-36 1-10
II-а-43 0.1-1
II-а-49 0.1-1
II-а-50 0.1-1
II-а-53 0.1-1
II-а-55 0.1-1
ПРИМЕР 48
Тест на пролиферацию клеток SK-OV-3
[001011] Для проведения теста на пролиферацию с клетками SK-OV-3, 5000 клеток на каждую лунку высевали в питательную среду (DMEM, 10% ФБС, 1% l-глютамин, 1% пенициллин/стрептомицин) в 96-луночных планшетах. На следующий день соединения добавляли в пары лунок в концентрациях от 10 мкм и 3-кратных разведениях до 40 нМ. Планшеты возвращали в инкубатор в течение 72 часа и затем аналитические смеси проявляли, используя Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) в соответствии с инструкциями производителя.
Таблица 25.
№ соединения EC50 (мкМ)
GDC-941 1-10
II-а-36 0.1-1
II-а-43 0.1-1
II-а-49 0.1-1
II-а-50 0.1-1
II-а-53 0.1-1
II-а-55 1-10
ПРИМЕР 49
Определения GI50 в клетках SKOV3
[001012] Клетки SKOV3 высевали в среду SKOV3 Proliferation Assay Media (DMEM внутриклеточным 5-10% ФБС и менициллин/стрептавидин) при плотности 5000 клеток в объеме 180 мкл на каждую лунку в белых 96-луночных прозрачных планшетах с плоским дном Costar #3610 и инкубировали в течение ночи в инкубаторе с увлажнением при температуре 37°С. Клетки для получения стандартной кривой в диапазоне от 10,000 до 50,000 высевали в отдельный планшет и оставляли для адгезии на 4-6 часов, после чего проявляли смеси, используя Cell Titer-Glow (Promega, Madison, WI) в соответствии с инструкциями производителя.
[001013] На следующее утро 3-кратные разведения соединений в диапазоне 10,000 нМ до 40 нМ готовили в среде для пролиферации, содержащей 1% ДМСО. 2 мкл каждого разведения добавляли в клетки SKOV3 клетки, посеянные накануне, и получали кривые доза-ответ в диапазоне от 1000 нМ до 4 нМ. Клетки инкубировали в течение 96 часов и затем разрабатывали Cell Titer Glo.
[001014] Количества клеток в момент окончания анализа определяли с использованием стандартной кривой, полученной в начале анализа. Ингибирование роста рассчитывали, используя следующие формулы, a GI50s определяли, строя график % подавления роста от логарифма концентрации соединения в GraphPad.
% рост = 100×(Т-Т0)/(С-Т0)
Т = Число клеток в момент окончания анализа
Т0 = Число клеток в момент начала анализа (5000)
С = Число клеток в контроле с ДМСО момент окончания анализа
% ингибирования роста = 100-% рост
[001015] В Таблице 26 показана дозовая зависимость выбранных соединений согласно настоящему изобретению в тесте SKOV3 GI50. Активность соединения обозначена "А", если GI50 ≤10 нМ; активность соединения обозначена "В", если GI50 равен 10-100 нМ; активность соединения обозначена "С", если GI50 равен 100-1000 нМ; и активность соединения обозначена "D", если GI50 ≥1000 нМ.
Таблица 26.
GI50 Данные
№ соединения GI50
II-а-3 В
II-а-86 В
II-а-143 С
II-а-144 С
II-а-148 В
II-а-158 С
II-а-159 С
II-а-160 В
II-а-163 С
II-г-2 С
VII-8 С
VII-9 С
VII-10 В
VII-11 С
IX-5 В
ПРИМЕР 50
Исследование фармакодинамики In vivo ковалентного ингибитора PI3Kα
[001016] Эксперименты in vivo проводили в Vivisource (Waltham, МА). Бестимусным мышам Nude (n=3/группу) давали соединение (соединение сравнения GDC-0941 или II-а-3), вводимое внутривенно в дозе 100 мг/кг, один раз в день в течение 5 последовательных дней. После введения последней дозы собирали селезенки подвергнутых лечению животных в моменты времени 1 час, 4 часа, 8 часов и 24 часа. Селезенки немедленно замораживали в жидком азоте. Образцы хранили при -80°С до переработки в гомогенаты. Гомогенаты готовили, как описано в Примере 52. Гомогенаты исследовали на экспрессию P-Akt, как описано в Примере 37. Результаты показаны на Фиг.13.
ПРИМЕР 51
Ингибирование роста опухоли in vivo
[001017] Эксперимент vivo провели в Пьедмонтском Исследовательском Центре (Research Triangle Park, NC). Бестимусным мышам (Nude) подкожно имплантировали опухоли SKOV-3. После того как объем опухоли достигал приблизительно 100 мм3 животным начинали перорально вводить соединение сравнения GDC-941 или соединение II-а-3 внутривенно, в дозе 50-100 мг/кг/ежедневно в течение 21 дней. Объем опухоли измеряли два раза в неделю. На Фиг.14 показаны результаты теста по подавлению роста опухоли соединениями II-а-3 и II-а-148 в сравнении с GDC-941 и паклитакселем. Ингибирование роста опухоли у мышей, получавших, II-а-3 или GDC-941, показано на Фиг.14.
ПРИМЕР 52
Занятие In vitro
[001018] SKOV-3 клетки обрабатывали GDC-941 или II-а-148 как описано в Примере 37. Образец белка массой 150 мкг помещали в 0.2 мл пробирку и доводили объем до 100 мкл буфером для иммунопреципитации из набора Protein A/G Plate IP Kit (Pierce Biotechnology, Rockford, IL). Добавляли XIV-a-3 в концентрации 1 маМ или XIV-a-4 в концентрации 50 нМ и инкубировали пробирку при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 часа.
[001019] Протеин A/G coated wells из the Протеин A/G Plate IP Kit промывали 3X с 200 мкл IP Buffer. The wells затем coated с 4 мкл rabbit анти-p110 альфа antibody #4249 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) plus 36 мкл IP Buffer на каждую лунку. После инкубации при комнатной температуре с shaking в течение 1 часа, лунки промывали 5Х с 200 мкл IP Buffer и протеин samples, преинкубировали с XIV-a-3, добавляли в лунки. The wells were инкубировали в течение ночи при 4°С с shaking.
[001020] На следующее утро лунки пятикратно промывали 200 мкл буфера IP Buffer. Последнюю промывку оставляли на 5 минут перед удалением. Иммунопреципитат элюировали с планшетов с использованием 40 мкл элюирующего буфера Pierce в течение 30 секунд, после чего элюат помещали в пробирку объемом 1.5 мл, содержащую 4 мкл нейтрализующего буфера Pierce Neutralization Buffer. 15 мкл буфера LDS Sample Buffer NuPAGE и 6 мкл восстанавливающего агента Sample Reducing Agent NuPAGE (Invitrogen, Carlsbad, CA) добавляли в каждую пробирку и образцы инкубировали при 70°С в течение 5 минут.
[001021] 20 мкл элюата иммуноприципитата помещали в каждую лунку на 4-12% Bis-Tris геле NuPAGE Novex (Invitrogen), запускали при 150 вольтах в течение 35 минут, затем переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Блот споласкивали один раз в воде, затем инкубировали в течение 2 минут в растворе Qentix Solution 1 (Pierce Biotechnology), а затем 5 раз споласкивали водой. Затем блот инкубировали в течение 10 минут в растворе Qentix Solution 2, промывали 5 раз в воде, затем блокировали в блокирующем буфере Odyssey Blocking Buffer (Li-Cor) в течение часа.
[001022] Затем блот инкубировали в течение ночи при 4°С анти-р110 альфа антителом кролика (Epitomics, Burlingame, CA) разбавляли 1:2500 в смеси ФБР/Odyssey Buffer (1:1) + 0.1% Tween-20. Блот промывали 3 раза по 5 минут в ФБР + 0.2% Tween-20 затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с реагентом streptavidine-AlexaFluor-680 (Invitrogen), разбавляли 1:1000 и инкубировали с флюоресцентно мечеными антителами козы к антителам кролика, конъюгированными с красителем IRDye800 (Li-Cor), разбавленными 1:10000 в ФБР/Odyssey Buffer (1:1) + 0.1% Tween-20.
[001023] Блоты промывали 2 раза в течение 5 минут в ФБР + 0.2% Tween-20, один раз в дистиллированной воде, затем сканировали на аппарате Odyssey (Li-Cor, Lincoln, NE). Интенсивность связывания определяли используя ПО Odyssey, сигнал стрептавидина (Tool) нормировали по общему сигналу р110-альфа в образцах, а затем выражен в виде процентного соотношения к сигналу необработанных лунок. Результаты показаны на Фиг.15. Дозозависимое необратимое занятие лунок наблюдали для необратимого соединения II-а-148. ЕС50 для занятия соединением II-а-148 р110альфа составляет ~40 нМ, что соответствует лункам с Р-АКТSer473 EC50. GDC-941 является обратимым соединением, которое не конкурирует с обратимым зондом.
[001024] Хотя настоящий текст содержит описание ряда вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что базовые примеры могут быть модифицированы с получением других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы согласно настоящему изобретению. Соответственно, должно быть понятно, что объем изобретения определяется прилагающейся формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, описанными в виде примеров.

Claims (19)

1. Конъюгат, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, CysX, причем указанный CysX ковалентно и необратимо связан с ингибитором PI3-киназы, что обеспечивает поддержание ингибирования киназы PI3, где CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA, где:
указанный конъюгат включает формулу С:
Figure 00000872

модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX в PI3-киназе;
ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент ингибитора киназы PI3, который связывается в активном сайте PI3-киназы; и
активная группа представляет собой функциональную группу -L-Y, способную ковалентно связываться с CysX, причем:
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, углеводородную цепь, причем одно, два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, -О-, C(O)-, -OC(O)-, C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или C(=N2)-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 групп Re; и
каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазоний или С1-6 алифатическая группа, возможно замещенная оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO- или SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-;
каждый R независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
или -L-Y представляет собой
Figure 00000873
или
Figure 00000874
2. Конъюгат по п. 1, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, выбранный из:
(a) Cys862 в PI3K-альфа; или
(b) любого одного или более из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, класса 1А или Cys1119 в PI3K бета, класса 2.
3. Конъюгат по п. 1, причем указанный конъюгат содержит формулу С-1:
Figure 00000875

где:
Cys862 представляет собой Cys862 в PI3-киназе;
модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с Cys862 в PI3-киназе; и
активная группа представляет собой функциональную группу -L-Y, способную ковалентно связываться с Cys862.
4. Конъюгат по любому из пп. 1, 2 или 3, причем ингибиторный фрагмент имеет формулу II-i-а или XII-i:
Figure 00000876

где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
Кольцо А2 представляет собой кольцо, выбранное из следующего: 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-членное насыщенное спиро-бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и по меньшей мере один кислород;
R4 представляет собой водород;
каждый R независимо представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу,
Кольцо В2 представляет собой группу, выбранную из следующего: фенил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, или 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, причем Кольцо В2 возможно замещено -ОН или -NR2;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем кольцо С1 возможно замещено -ОН или -SO2R;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)- или -SO2-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем Кольцо D2 возможно замещено галогеном или -ORD, где RD представляет собой С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную -NR2;
Figure 00000877

где волнистая связь указывает точку присоединения цистеина через модификатор;
X12 представляет собой CR26;
Y12 представляет собой N;
Z12 представляет собой CR28;
Кольцо А12 представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода;
R26 и R28 представляют собой водород;
каждый R независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу;
Кольцо В12 представляет собой группу, выбранную из следующего: 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, причем Кольцо В12 возможно замещено -NR2 или C1-6 алифатической группой, где указанная С1-6 алифатическая группа возможно замещена галогеном;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 9-11-членное насыщенное спиро-бициклическое кольцо, содержащее 2 атома азота, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота.
5. Конъюгат по любому из пп. 1-3, в котором модификатор, конъюгированный с сульфгидрилом CysX, выбран из:
Figure 00000878

Figure 00000879

Figure 00000880

Figure 00000881

Figure 00000882

Figure 00000883

Figure 00000884

Figure 00000885

Figure 00000886

Figure 00000887

Figure 00000888

Figure 00000889

Figure 00000890

Figure 00000891

Figure 00000892

Figure 00000893

Figure 00000894

Figure 00000895

Figure 00000896

Figure 00000897

Figure 00000898
6. Конъюгат по любому из пп. 1-3, причем активная группа представляет собой группу формулы -L-Y, где:
L (а) представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два метиленовых звена в L независимо могут быть заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; или
L (b) представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь и одно или два метиленовых звена в L независимо могут быть заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, N(R)-, -C(O)- или -О-, или
L (с) представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную алкилиденильную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо могут быть заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; или
L (d) представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-;
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; и
каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазоний или С1-6 алифатическая группа, возможно замещенная оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
7. Конъюгат по п. 6, в котором L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)C(=CH2)CH2- или -CH2NRC(O)CH=CH-, причем R представляет собой Н или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; предпочтительно
L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)C(=CH2)CH2- или -CH2NHC(O)СН=СН-.
8. Конъюгат по любому из пп. 1-3, причем (а)
L представляет собой ковалентную связь, -С(О)-, -N(R)C(O)-, -СН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, NHSO2-, NHSO2CH2-, -SO2NH-, или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и
Y выбран из приведенных ниже (i)-(xvii):
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000899
или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re;
(x)
Figure 00000900
или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000901
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000902
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000903

Figure 00000904

Figure 00000905

Figure 00000906
или
Figure 00000907
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
причем (b) активная группа выбрана из:
Figure 00000908

Figure 00000909

Figure 00000910

Figure 00000911

Figure 00000912

Figure 00000913

Figure 00000914

Figure 00000915

Figure 00000916

Figure 00000917

Figure 00000918

Figure 00000919

Figure 00000920

Figure 00000921

Figure 00000922

Figure 00000923

Figure 00000924

Figure 00000925

Figure 00000926

Figure 00000927

Figure 00000928

Figure 00000929

Figure 00000930

Figure 00000931

Figure 00000932

Figure 00000933

Figure 00000934

Figure 00000935

Figure 00000936

Figure 00000937

Figure 00000938

Figure 00000939

Figure 00000940

Figure 00000941

Figure 00000942

Figure 00000943

Figure 00000944

Figure 00000945

Figure 00000946

Figure 00000947

где каждый Re независимо представляет собой галоген, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазоний, NO2, CN или оксо.
9. Соединение, выбранное из формул II-а или XII:
Figure 00000948

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где:
R1 представляет собой активную группу -L-Y, где:
(a) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(b) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(c) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(h) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(i) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)-, -C(O)-или -О-, и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(k) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-; и Y представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(l) L представляет собой ковалентную связь, и Y выбран из следующего:
(i) С1-6 алкил, замещенный NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000949
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(х)
Figure 00000950
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000951
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000952
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000953

Figure 00000954
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(m) L представляет собой -С(О)-, и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000955
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00000956
или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000957
или
Figure 00000958
или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000959
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000960
или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(n) L представляет собой -N(R)C(O)-, и Y выбран из следующего:
(i) С1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000961
или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00000962
или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000963
или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000964
или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000965
или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(о) L представляет собой двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000966
или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00000967
или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000968
или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000969
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000970
или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(р) L представляет собой ковалентную связь, -CH2-, -NH-, -С(О)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2 или -SO2NH-, и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000971
или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00000972
или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000973
или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000974
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000975
или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(r) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -N(R)- или -C(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; или
L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-,-C(O)O-, -N(R)-, -C(O)- или -О-; и
Y представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 группами, независимо выбранными из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония, или С1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(s) L-Y выбран из -С(O)CH2NHC(O)СН2СН2С(O)С(=СН2)CH3,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2,
-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3,
-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2,
Figure 00000976

Figure 00000977

Figure 00000978

Figure 00000979

Figure 00000980

Figure 00000981

Figure 00000982
или
Figure 00000983
;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, NO2, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония или С1-6 алифатической группы, замещенной NO2 или CN, где:
Q представляет собой двухвалентную С2-6 незамещенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, в которой одно или два метиленовых звена в Q возможно независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
Кольцо А2 представляет собой кольцо, выбранное из следующего: 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-членное насыщенное спиро-бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и по меньшей мере один кислород;
R4 представляет собой водород;
каждый R независимо представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
Кольцо В2 представляет собой группу, выбранную из следующего: фенил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, причем Кольцо В2 возможно замещено -ОН или -NR2;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем Кольцо С1 возможно замещено -ОН или -SO2R;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, - или -SO2-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем Кольцо D2 возможно замещено галогеном или -ORD, где RD представляет собой С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную -NR2;
Figure 00000984

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, причем:
R1 представляет собой активную группу -L-Y, где:
(a) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(b) L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(c) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(h) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(i) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)-, -C(O)- или -О-, и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(k) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-; и Y представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(l) L представляет собой ковалентную связь, и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000985
или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(х)
Figure 00000986
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000987
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000988
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000989
или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(m) L представляет собой -С(О)- и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000990
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(х)
Figure 00000991
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000992
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000993
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000994
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(n) L представляет собой -N(R)C(O)-, и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00000995
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00000996
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00000997
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00000998
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00000999

Figure 00001000
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(о) L представляет собой двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2, или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00001001
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(х)
Figure 00001002
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00001003
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00001004
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00001005

Figure 00001006
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(р) L представляет собой ковалентную связь, -CH2-, -NH-, -С(О)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2- или -SO2NH-; и Y выбран из следующего:
(i) C1-6 алкил, замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно замещенный оксо, галогеном, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00001007
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(x)
Figure 00001008
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00001009
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00001010
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi)
Figure 00001011

Figure 00001012
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(r) L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; или
L представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -О-, -N(R)- или -С(О)-; или
L представляет собой двухвалентную С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, где L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два метиленовых звена в L возможно независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)-, -C(O)- или -О-; и
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(s) L-Y выбран из -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3,
-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2,
-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3,
-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2
Figure 00001013

Figure 00001014

Figure 00001015

Figure 00001016

Figure 00001017

Figure 00001018

Figure 00001019
или
Figure 00001020
;
каждый Re независимо выбран из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония или C1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, где:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С2-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, где одно или более метиленовых звеньев в Q возможно независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(O)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
X12 представляет собой CR26;
Y12 представляет собой N;
Z12 представляет собой CR28;
Кольцо А12 представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода;
R26 и R28 представляют собой водород;
каждый R независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу;
Кольцо В12 представляет собой группу, выбранную из следующего: 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, причем Кольцо В12 возможно замещено -NR2 или C1-6 алифатической группой, где указанная C1-6 алифатическая группа возможно замещена галогеном;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 9-11-членное насыщенное спиро-бициклическое кольцо, содержащее 2 атома азота, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 атом азота.
10. Соединение по п. 9, причем R1 представляет собой -L-Y, причем:
L (а) представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два метиленовых звена в L независимо могут быть заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -N(R)- или -C(O)-; или
L (b) представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну тройную связь, и одно или два дополнительных звена в L независимо могут быть заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R)-, -C(O)- или -О-; или
L (с) представляет собой двухвалентную C2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную алкилдиенильную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(О)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O, и одно дополнительное метиленовое звено в L возможно заменено на циклопропилен, -N(R)- или -С(О)-; и
Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы, независимо выбранные из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония или C1-6 алифатической группы, замещенной NO2 или CN;
Q представляет собой двухвалентную С2-6 ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.
11. Соединение по п. 10, в котором L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)CH=CH-, причем группа R из L представляет собой H или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, предпочтительно
где L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, NHC(O)C(=CH2)CH2- или -CH2NHC(O)CH=CH-.
12. Соединение по п. 10, в котором Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, и L представляет собой -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-C≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С- или -СН2ОС(=O)С≡С-.
13. Соединение по п. 9, причем (a) R1 представляет собой -L-Y, причем:
L представляет собой ковалентную связь, -С(О)-, -N(R)C(O)-, -СН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -SO2NH-, или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и
Y выбран из следующих (i)-(xviii):
(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей NO2 или CN; или
(ii) С2-6 алкенил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или
(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re; или
(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(vi)
Figure 00001021
; или
(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re;
(x)
Figure 00001022
; или
(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xii)
Figure 00001023
; или
(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
(xiv)
Figure 00001024
; или
(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re; или
(xvi) или
Figure 00001025
; или
(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; или
причем (b) R1 выбран из:
Figure 00001026

Figure 00001027

Figure 00001028

Figure 00001029

Figure 00001030

Figure 00001031

Figure 00001032

Figure 00001033

Figure 00001034

Figure 00001035

Figure 00001036

Figure 00001037

Figure 00001038

Figure 00001039

Figure 00001040

Figure 00001041

Figure 00001042

Figure 00001043

Figure 00001044

Figure 00001045

Figure 00001046

Figure 00001047

Figure 00001048

Figure 00001049

Figure 00001050

Figure 00001051

Figure 00001052

Figure 00001053

Figure 00001054

Figure 00001055

Figure 00001056

Figure 00001057

Figure 00001058

Figure 00001059

Figure 00001060

Figure 00001061

Figure 00001062

Figure 00001063

Figure 00001064

Figure 00001065

Figure 00001066

Figure 00001067

Figure 00001068

Figure 00001069

Figure 00001070

Figure 00001071

Figure 00001072
,
где каждый Re независимо представляет собой сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазоний, NO2 или CN.
14. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с PI3-киназой, содержащая эффективное количество соединения по п. 9 и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или среду.
15. Соединение по п. 9 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в способе ингибирования активности одной или более PI3-киназ или их мутантных вариантов в биологическом образце.
16. Соединение по п. 9 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в способе ингибирования активности одной или более PI3-киназ или их мутантных вариантов в организме пациента.
17. Соединение по п. 9 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в способе лечения нарушения, заболевания или состояния, опосредуемого PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα у нуждающегося в этом пациента,
причем предпочтительно нарушение, заболевание или состояние представляет собой рак, нейродегенеративное нарушение, нарушение, связанное с ангиогенезом, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное нарушение, заболевание, связанное с гормонами, состояние, ассоциированное с трансплантацией органов, иммунодефицитное нарушение, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояние, связанное с гибелью клеток, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хроническую миелогенную лейкемию (ХМЛ), хроническую лимфотропную лейкемию (ХЛЛ), заболевание печени, патологическое иммунное состояние с активацией Т-клеток, сердечно-сосудистое заболевание или заболевание ЦНС.
18. Соединение формулы XIV-а или XXIV:
Figure 00001073

где:
R1′ представляет собой двухвалентную активную группу -L-Y, где
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -О-, -C(O)-, -OC(O), -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой двухвалентную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; и
каждая Re независимо выбрана из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония или C1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой двухвалентную С2-6 ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
Кольцо А2 представляет собой кольцо, выбранное из следующего: 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 7-членное насыщенное спиро-бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и по меньшей мере один кислород;
R4 представляет водород;
каждый R независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу;
Кольцо В2 представляет собой группу, выбранную из следующего: фенил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота, или 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранных из азота, причем Кольцо В2 возможно замещено -ОН или -NR2;
Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С1 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, или 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем Кольцо С1 возможно замещено -ОН или -SO2-R;
Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)- или -SO2-; и
Кольцо D2 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода, 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, или 9-10-членное бициклическое арильное кольцо, причем Кольцо D2 возможно замещено галогеном или -ORD, где RD представляет собой С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную -NR2;
Тр представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из ковалентной связи, полимера, водорастворимого полимера, возможно замещенного алкила, возможно замещенного гетероалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного гетероциклоалкилалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероциклоалкилалкенилалкила; и
Rp представляет собой детектируемую группу, выбранную из радиоизотопа, биотина, флюоресцентной метки, масс-метки, хемилюминесцентной группы, хромофора, электронн-плотной группы или энергопереносящего агента;
Figure 00001074

где:
R1′ представляет собой двухвалентную активную группу -L-Y, причем
L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена в L возможно независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -О-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;
Y представляет собой двухвалентную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re; и
каждая Re независимо выбрана из -Q-Z, оксо, NO2, галогена, CN, сульфонилокси, алкилсульфонилокси, алкенилсульфонилокси, арилсульфонилокси, ацилокси, диазония или С1-6 алифатической группы, возможно замещенной оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:
Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С2-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно независимо заменены на -N(R)-, -S-, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и
Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN;
X12 представляет собой CR26;
Y12 представляет собой N;
Z12 представляет собой CR28;
Кольцо А12 представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода;
R26 и R28 представляют собой водород;
каждый R независимо представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу;
Кольцо В12 представляет собой группу, выбранную из следующего: 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, или 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем Кольцо В12 возможно замещено -NR2 или C1-6 алифатической группой, где указанная C1-6 алифатическая группа возможно замещена галогеном;
Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-;
Кольцо С12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 9-11-членное насыщенное спиро-бициклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, независимо выбранные из азота, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота;
Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -О-, -N(R)-, -С(О)-, -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-; и
Кольцо D12 отсутствует или представляет собой кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота;
Тр представляет собой двухвалентную связывающую группу, выбранную из ковалентной связи, полимера, водорастворимого полимера, возможно замещенного алкила, возможно замещенного гетероалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного гетероциклоалкилалкенила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и возможно замещенного гетероциклоалкилалкенилалкила; и
Rp представляет собой детектируемую группу, выбранную из радиоизотопа, биотина, флюоресцентной метки, масс-метки, хемилюминесцентной группы, хромофора, электронн-плотной группы или энергопереносящего агента.
19. In vitro способ определения занятости киназы данным необратимым ингибитором, включающий следующие этапы:
(a) обеспечение одной или более тканей, типов клеток или их лизатов, полученных у пациента, которому ввели по меньшей мере одну дозу соединения по п. 18;
(b) приведение в контакт указанной ткани, типа клеток или их лизата с соединением по п. 9, связанного с детектируемой группой с образованием соединения-зонда, что обеспечивает ковалентную модификацию по меньшей мере одной протеинкиназы, присутствующей в указанной ткани, типе клеток или их лизате; и
(c) измерение количества указанной протеинкиназы, ковалентно модифицированной исследуемым соединением, что обеспечивает возможность определить занятость указанной протеинкиназы указанным соединением по п. 9 в сравнении с занятостью указанной протеинкиназы соединением-зондом.
RU2012110024/04A 2009-09-09 2010-09-09 Ингибиторы pi3-киназы и их применение RU2595718C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24094709P 2009-09-09 2009-09-09
US61/240,947 2009-09-09
US37139610P 2010-08-06 2010-08-06
US61/371,396 2010-08-06
PCT/US2010/048317 WO2011031896A2 (en) 2009-09-09 2010-09-09 Pi3 kinase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012110024A RU2012110024A (ru) 2013-11-10
RU2595718C2 true RU2595718C2 (ru) 2016-08-27

Family

ID=43733099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012110024/04A RU2595718C2 (ru) 2009-09-09 2010-09-09 Ингибиторы pi3-киназы и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110230476A1 (ru)
EP (1) EP2475375A4 (ru)
JP (1) JP2013504325A (ru)
KR (1) KR20120063515A (ru)
CN (1) CN102625708A (ru)
AU (1) AU2010292198A1 (ru)
BR (1) BR112012008385A2 (ru)
CA (1) CA2773848A1 (ru)
IL (1) IL218555A0 (ru)
MX (1) MX339584B (ru)
NZ (2) NZ598808A (ru)
RU (1) RU2595718C2 (ru)
SG (2) SG10201405598QA (ru)
TW (2) TW201609747A (ru)
WO (1) WO2011031896A2 (ru)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127183A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
IN2012DN02534A (ru) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG181965A1 (en) 2009-12-30 2012-08-30 Avila Therapeutics Inc Ligand-directed covalent modification of protein
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CA2829558A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Celgene Avilomics Research, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
EP2704572B1 (en) 2011-05-04 2015-12-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2012154608A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
WO2012154610A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN103857396A (zh) 2011-07-13 2014-06-11 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
WO2013144180A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9458462B2 (en) 2012-04-26 2016-10-04 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating and preventing seborrheic keratosis
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
WO2013173454A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 New York University Phosphatidylinositol-3-kinase c2 beta modulators and methods of use thereof
WO2014012093A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Wake Forest University Health Sciences Prostate cancer targeted prodrugs and methods of use thereof
US9572811B2 (en) 2012-08-03 2017-02-21 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
HUE058912T2 (hu) * 2012-08-21 2022-09-28 Opko Pharmaceuticals Llc Liposzóma készítmények
US11458199B2 (en) 2012-08-21 2022-10-04 Opko Pharmaceuticals, Llc Liposome formulations
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
NZ708864A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
NZ708870A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9353123B2 (en) * 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
PL2970205T3 (pl) 2013-03-14 2019-10-31 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibitory jak2 i alk2 oraz sposoby ich zastosowania
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
JP6473133B2 (ja) * 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
WO2014151147A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
TW201800403A (zh) * 2013-05-01 2018-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 二雜芳基化合物及其用途
WO2014186663A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The General Hospital Corporation Methods for detecting and treating variants of seborrheic keratoses
KR101709436B1 (ko) 2013-06-14 2017-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
MA38961A1 (fr) 2013-09-30 2018-05-31 Pharmacyclics Llc Composés 3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine substitués inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton utilisés pour traiter par exemple les maladies auto-immunes, respiratoires et inflammatoires, cancer, mastocytose et osteoporose
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
HUE048706T2 (hu) 2013-10-14 2020-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd Szelektíven szubsztituált kinolin-vegyületek
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
AU2014337122B2 (en) * 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
EP3072893B1 (en) * 2013-11-20 2020-03-18 Beijing Forelandpharma Co. Ltd. Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof
MX2016007128A (es) 2013-12-02 2016-08-11 Chemocentryx Inc Compuestos del receptor 6 de quimiocina (ccr6).
JP6504548B2 (ja) 2014-02-21 2019-04-24 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤の塩および固体形態
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
PT3236983T (pt) 2014-12-24 2019-07-23 Kither Biotech S R L Novo péptido inibidor de pi3k gama para tratamento de doenças do sistema respiratório
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
WO2016172952A1 (zh) 2015-04-30 2016-11-03 江苏挪贝肽医药科技有限公司 PI4KIIIα蛋白及相关的膜蛋白复合体在治疗阿尔茨海默病中的应用
WO2016185443A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
RU2617694C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения
RU2617409C1 (ru) * 2015-12-24 2017-04-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
GB201602527D0 (en) * 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
EP3464275B1 (en) 2016-05-26 2024-05-08 Recurium IP Holdings, LLC Egfr inhibitor compounds
KR102391693B1 (ko) 2016-06-29 2022-04-29 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 변형 방출 제제
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
JP2020500930A (ja) 2016-11-23 2020-01-16 ノバルティス アーゲー エベロリムス、ダクトリシブまたは両方で免疫応答を増強する方法
CN106755343A (zh) * 2016-12-01 2017-05-31 北京致成生物医学科技有限公司 胰腺癌预后诊断分子标记物
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018195649A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as ido-1 inhibitors and uses thereof
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
US11236079B2 (en) 2018-04-10 2022-02-01 Neuropore Therapies, Inc. Morpholine derivates as inhibitors of Vps34
WO2019199864A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
US20220047567A1 (en) * 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of neurofibromatosis
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022548135A (ja) * 2019-09-19 2022-11-16 トータス メディスンズ インコーポレイテッド 治療用コンジュゲート
CA3158150A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 The Regents Of The University Of California 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders
EP4087843A1 (en) * 2020-01-10 2022-11-16 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
TW202245800A (zh) 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CA3171648A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CN113045582B (zh) * 2021-02-05 2022-12-23 中国药科大学 Parp-1/pi3k双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途
EP4308121A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
WO2022204112A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Incyte Corporation Imidazole and triazole kras inhibitors
IL307565A (en) * 2021-04-09 2023-12-01 Universit?T Basel Triazine derivatives as reversible and irreversible covalent inhibitors of PI3K
JP2024512771A (ja) 2021-04-16 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法
WO2023009785A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
CN113754680B (zh) * 2021-09-28 2022-07-22 云白药征武科技(上海)有限公司 一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
WO2024182447A1 (en) * 2023-02-28 2024-09-06 Vividion Therapeutics, Inc. Compounds and methods for modulating ras-pi3k

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266780A1 (en) * 2000-04-25 2004-12-30 Chanchal Sadhu Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2006089106A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2008151183A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2443706C2 (ru) * 2006-04-26 2012-02-27 Дженентек, Инк. Фармацевтические соединения

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2326881C9 (ru) * 2002-09-30 2009-04-10 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Конденсированные производные азолпиримидина, обладающие свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (pi3k)
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
ES2873875T3 (es) * 2004-05-13 2021-11-04 Icos Corp Quinazolinonas como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta humano
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007127183A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB0611152D0 (en) * 2006-06-06 2006-07-19 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2008018426A1 (fr) * 2006-08-08 2008-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
BRPI0816769A2 (pt) * 2007-09-12 2016-11-29 Hoffmann La Roche combinações de compostos inibidores de fosfoinositida 3-cinase e agentes quimioterapêuticos, e métodos de uso
ES2439705T3 (es) * 2007-10-25 2014-01-24 Genentech, Inc. Proceso para la preparación de compuestos de tienopirimidina
GB0805818D0 (en) * 2008-03-31 2008-04-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8367663B2 (en) * 2009-01-08 2013-02-05 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040266780A1 (en) * 2000-04-25 2004-12-30 Chanchal Sadhu Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2006089106A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
RU2443706C2 (ru) * 2006-04-26 2012-02-27 Дженентек, Инк. Фармацевтические соединения
WO2008151183A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBLE ET AL: 'Protein Kinase Inhibitors: Insights into Drug Design' SCIENCE vol. 303, 2004, page 1800. ZHANG ET AL: 'Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors' NATURE vol. 9, 28 January 2009, page 32. KNIGHT ET AL: 'Chemically targeting the PI3K family' BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTIONS vol. 35, no. 2, 2007, pages 245 - 249. ZUNDER ET AL: 'Discovery of drug-resistant and drug-sensitizing mutations in the oncogenic PI3K isoform p110alpha' CANCER CELL vol. 14, no. 2, 12 August 2008, pages 180 - 192. WISSNER ET AL: '2-(Quinazolin-4-ylamino)-[1,4]benzoquinone s as Covalent-Binding, Irreversible Inhibitors of the Kinase Domain of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2' J. MED. CHEM. vol. 48, no. 24, 2005, pages 7560 - 7581. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013504325A (ja) 2013-02-07
MX339584B (es) 2016-06-01
KR20120063515A (ko) 2012-06-15
TW201609747A (zh) 2016-03-16
NZ598808A (en) 2014-07-25
WO2011031896A3 (en) 2011-05-12
EP2475375A4 (en) 2013-02-20
MX2012002972A (es) 2012-06-25
CA2773848A1 (en) 2011-03-17
BR112012008385A2 (pt) 2019-09-24
AU2010292198A1 (en) 2012-04-05
IL218555A0 (en) 2012-05-31
TW201120047A (en) 2011-06-16
NZ626650A (en) 2015-12-24
RU2012110024A (ru) 2013-11-10
TWI499592B (zh) 2015-09-11
EP2475375A2 (en) 2012-07-18
US20110230476A1 (en) 2011-09-22
CN102625708A (zh) 2012-08-01
SG179085A1 (en) 2012-04-27
WO2011031896A2 (en) 2011-03-17
SG10201405598QA (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2595718C2 (ru) Ингибиторы pi3-киназы и их применение
AU2012225382B2 (en) PI3 kinase inhibitors and uses thereof
JP7530360B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US20230391797A1 (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11174264B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
JP2015528801A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
CN105142639A (zh) Irak抑制剂和其用途
JP2016531870A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
KR20130031234A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
US20140018361A1 (en) Irak inhibitors and uses thereof
AU2012310168B2 (en) 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
TW200911810A (en) Substituted imidazopyridazines and pyrrolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
JP2014506601A (ja) 複素環化合物およびその使用
JP2024160253A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150520

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20150709

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170910