Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2593752C1 - Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений - Google Patents

Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2593752C1
RU2593752C1 RU2015113484/04A RU2015113484A RU2593752C1 RU 2593752 C1 RU2593752 C1 RU 2593752C1 RU 2015113484/04 A RU2015113484/04 A RU 2015113484/04A RU 2015113484 A RU2015113484 A RU 2015113484A RU 2593752 C1 RU2593752 C1 RU 2593752C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ccl
compounds
compound
cbr
dimethoxytrifluoroacetanilide
Prior art date
Application number
RU2015113484/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Марио Эмилов ЛОЗАНОВ
Энтони Фрэнк СКУФКА
Эндрю Джордж ЗЕЙЛЕР
Original Assignee
Ресверлоджикс Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ресверлоджикс Корп. filed Critical Ресверлоджикс Корп.
Application granted granted Critical
Publication of RU2593752C1 publication Critical patent/RU2593752C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям Формулы I, которые пригодны для синтеза бензамидных соединений. В Формуле I: R1 выбран из Br и CN; R2 выбран из Н и Br; R3 выбран из Н и
Figure 00000028
; где R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и X выбран из О и S; при условии, что: если R1 представляет собой Br и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3; если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой
Figure 00000028
, где R не представляет собой Н. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[001] Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для синтеза бензамидных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[002] Бензамидные соединения применяют в качестве промежуточных соединений для синтеза многих фармацевтических терапевтических лекарств. Например, 2-амино-4,6-диметоксибензамид был описан в патенте США №3966965 в качестве промежуточного соединения для синтеза производных оксаминовой кислоты для предупреждения гиперчувствительности при аллергических реакциях. В более поздних патентных заявках это соединение описано как ценное промежуточное соединение для получения новых сердечно-сосудистых агентов (US2008/0188467 и WO2008/92231 на имя компании Resverlogix Corp).
[003] 2-Амино-4,6-диметоксибензамид может быть получен из 4,6-диметоксиизатового ангидрида. 4,6-Диметоксиизатовый ангидрид может быть получен по реакции 4,6-диметоксиантраниловой кислоты с фосгеном (патент США №4191840 и Org. Synth. 1947, 27, 45). Альтернативно, для получения 2-амино-4,6-диметоксибензамида можно преобразовать 3,5-диметоксианилин в его гидрохлоридную соль, после чего эта соль взаимодействует с оксалилхлоридом с образованием 4,6-диметоксиизатина. Затем изатин может быть превращен в целевое соединение через нестабильное карбоксильное промежуточное соединение по реакции с
гидроксидом натрия и перекисью водорода с последующим EDCI/HOBt - опосредованным связыванием с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида (WO 2008/92231).
[004] В известных ранее способах синтеза бензамидных соединений и производных зачастую используют нестабильные промежуточные соединения, неэффективные процессы и, в некоторых случаях, большое количество стадий, что приводит к более низкому выходу и увеличению стоимости производства. Следовательно, сохраняется необходимость в способах получения бензамидных соединений и производных, которые являются эффективными, не требуют применения редких или нестабильных реагентов, могут быть выполнены с применением недорогих реагентов и обеспечивают экологически более безопасные процессы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[005] В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые подходят для способа синтеза бензамидных соединений. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения бензамидных соединений с применением недорогих реагентов. Более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах синтеза бензамидных соединений, включающих меньшее количество стадий и/или более эффективные стадии реакции, меньшее количество стадий выделения, более высокие выходы и улучшенную чистоту. Эти и другие особенности настоящего изобретения становятся понятными из следующего описания, графических материалов и приложенной формулы изобретения.
[006] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I:
Figure 00000001
где:
R1 выбран из Br и CN;
R2 выбран из Н и Br;
R3 выбран из Н и
Figure 00000002
; где
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R1 представляет собой Br, и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3;
если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и
если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой
Figure 00000003
[007] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-A:
Figure 00000004
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[008] В другом варианте реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В
Figure 00000005
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[009] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С:
Figure 00000006
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0010] В конкретном варианте реализации соединение настоящего изобретения представляет собой
Figure 00000007
(2-Амино-4,6-диметоксибензонитрил).
[0011] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-А, в которых X представляет собой кислород.
[0012] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-В, в которых X представляет собой кислород.
[0013] В других вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений Формулы I-С, в которых X представляет собой кислород.
[0014] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-А, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
[0015] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-В, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
[0016] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из соединений формулы I-С, в которых R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] В настоящем изобретении предложены соединения, пригодные для синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений.
[0018] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения получают следующими способами:
(i) защитой 3,5-диметоксианилина защитным агентом с образованием защищенного 3,5-диметоксианилина,
(ii) галогенированием защищенного 3,5-диметоксианилина галогенирующим агентом с образованием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина,
(iii) цианированием галогенированного защищенного 3,5-диметоксианилина цианирующим агентом с образованием цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина,
(iv) снятием защиты с цианированного защищенного 3,5-диметоксианилина с образованием цианированного 3,5-диметоксианилина.
(v) кристаллизацией цианированного 3,5-диметоксианилина и
(vi) гидратированием цианированного 3,5-диметоксианилина с образованием 2-амино-4,6-диметоксибензамида.
[0019] В зависимости от исходного соединения и заданного бензамидного соединения, которое нужно синтезировать, может потребоваться защита некоторых функциональных групп. Специалисты в данной области техники могут использовать любые известные способы для защиты определенной функциональной группы (групп) от нежелательной реакции на стадиях галогенирования, цианирования и/или гидратации.
[0020] В некоторых вариантах реализации соединения настоящего изобретения выбраны из:
Figure 00000008
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида [А],
Figure 00000009
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида [В],
Figure 00000010
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида [С] и
Figure 00000011
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D].
[0021] В одном примере синтез 2-амино-4,6-диметоксибензамида включает защиту 3,5-диметоксианилина по меньшей мере одним защитным агентом с образованием защищенного анилинового соединения. Стадия защиты включает взаимодействие 3,5-диметоксианилина с защитным агентом, таким как трифторуксусный ангидрид, с применением триэтиламина в толуоле с образованием защищенного анилинового соединения или, в этом примере, 3,5-диметоксианилин образует 3,5-диметокситрифторацетанилид. В одном из вариантов реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, после промывания водой. В другом варианте реализации изобретения раствор, содержащий толуол, используют непосредственно на следующей стадии, на стадии галогенирования, без промывания водой.
[0022] Альтернативно, специалисты в данной области техники могут удалить, уменьшить или увеличить количество толуола и/или промежуточных соединений, и/или удалить воду перед галогенированием
соединения, как, например, удаление воды азеотропной перегонкой толуола и воды. Хотя один из вариантов реализации защитной группы в данном примере представляет собой трифторацетил, для защиты функциональной группы NH2 в анилиновом соединении можно использовать также другие защитные группы, такие как ацетильные, различные моногалогенацетильные, дигалогенацетильные и тригалогенацетильные группы. Обнаружено, что трифторацетильная защитная группа обусловливает улучшенную селективность на стадии галогенирования, по сравнению с ацетильной защитной группой.
[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-А:
Figure 00000012
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0024] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-В:
Figure 00000013
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0025] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение Формулы I-C:
Figure 00000014
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
[0026] В некоторых вариантах реализации соединение настоящего изобретения выбраны из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.
[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:
Figure 00000015
где:
R выбран из Н, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:
Figure 00000016
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:
Figure 00000017
где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X представляет собой О.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-A:
Figure 00000018
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и X выбран из О и S.
[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-B:
Figure 00000019
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и
X выбран из О и S.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I-C:
Figure 00000020
где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2; и
X выбран из О и S.
[0033] Следующие примеры представлены для иллюстрации, и они не предназначены для какого-либо ограничения объема границ настоящего изобретения.
[0034] На схеме ниже показан процесс получения амино-4,6-диметоксибензонитрила, начиная с синтеза 3,5-диметокситрифторацетанилида, согласно приведенным далее примерам 1-4.
Figure 00000021
ПРИМЕР 1
Figure 00000022
3,5-диметокситрифторацетанилид
[0035] В 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили 3,5-диметоксианилин (120 г), толуол (1335 г) и триэтиламин (87 г). Смесь перемешивали при 18-20°С до полного растворения твердых веществ. Трифторуксусный ангидрид (185 г) добавляли в течение по меньшей мере 1 часа, поддерживая температуру реакции в диапазоне 18-25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа, а затем проверили полноту протекания реакции по ВЭЖХ. В смесь добавили воду (250 г) и нагревали реакционную смесь до 40-45°С, и перемешивали в течение по меньшей мере 10 минут. Прекратили перемешивание и разделили фазы. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (250 г) в толуольный слой с продуктом. Смесь перемешивали при 40-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Затем толуольный раствор продукта, 3,5-диметокситрифторацетанилида, охладили до температуры ниже 0°С, подготовив его к стадии получения бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. 1Н-ЯМР (Ацетон-d6): δ 10,10 (ш с, 1Н), 6,97 (д, J=2,1 Гц, 2 Н), 6,38 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н). ГХ-МС: 249,15.
ПРИМЕР 2
Figure 00000023
2-Бром-3,5-диметокситрифторацетанилид [А]
[0036] Толуольный раствор 3,5-диметокситрифторацетанилида, содержащийся в 2 л колбе, оснащенной рубашкой, охладили до температуры -5-0°С. К холодной суспензии 3,5-диметокситрифторацетанилида добавляли твердый N-бромсукцинимид (145 г) порциями по 5-10 г в течение по меньшей мере 1 часа. Во время добавления поддерживали температуру ниже 0°С.После завершения добавления смесь оставили нагреваться до 15-23°С и перемешивали в течение по меньшей мере 1 часа. Завершение реакции контролировали по ВЭЖХ. После завершения реакции в смесь добавили воду (235 г) и нагрели реакционную смесь до 35-45°С, и выдерживали в течение по меньшей мере 10 минут. Перемешивание прекратили и оставили фазы разделяться. Нижнюю водную фазу удалили и добавили воду (235 г) в толуольный раствор бром-3,5-диметокситрифторацетанилида. Смесь перемешивали при 35-45°С в течение по меньшей мере 10 минут и разделили фазы, удалив нижнюю водную фазу. Толуольный раствор 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида перенесли в 2 л четырехгорлую круглодонную колбу, оснащенную дистиллятором и колбонагревателем. Раствор нагревали до кипения и перегоняли толуол до достижения температуры смеси 125-140°С.Смесь охладили до температуры менее 80°С под азотом и добавили к ней N,N′-диметилформамид (ДМФ; 1215 г). Смесь перемешали и охладили до температуры менее 80°С. Раствор использовали на стадии получения 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9,69 (ш с, 1Н), 7,05 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н); 13С ЯМР (ацетон-d6) δ 161,2, 158,2, 156,0 (к, J=37,3 Гц), 138,2, 117,0 (к, J=288 Гц), 104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.
Figure 00000024
2,4-Дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид [В]
[0037] Соединение В можно выделить в качестве подходящего побочного продукта синтеза соединения А, например, хроматографией. ГХ-МС m/z 407,00 (м), 328 (м-Br).
ПРИМЕР 3
Figure 00000025
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид [С]
[0038] К раствору 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида в ДМФ в 2 л круглодонной колбе добавили 89 г цианида меди (CuCN). Смесь нагревали на бане до 98-120°С и выдерживали в течение по меньшей мере 6 часов. Завершение реакции проверили при помощи анализа ВЭЖХ. После завершения реакционную смесь охладили до температуры менее 60°С и вакуумировали сосуд, и выполнили перегонку ДМФ. Дистилляцию продолжали до объема смеси приблизительно 570 мл. Остаток охладили до температуры менее 40°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,63 (ш с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н). ГХ-МС: 274,15 (м).
ПРИМЕР 4
Figure 00000026
2-амино-4,6-диметоксибензонитрил [D]
[0039] В отдельную 2 л колбу, оснащенную рубашкой, загрузили воду (1065 г) и этилендиамин (390 г). Водный раствор нагрели до 50-55°С и выдерживали при этой температуре. К остатку, содержащему 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид и ДМФ, полученному на предыдущей стадии, добавляли полученную водную смесь в течение по меньшей мере 15 минут. Реакционный раствор перемешивали при 50-55°С в течение по меньшей мере 2 часов. Анализ проверки завершения реакции выполнили при помощи ВЭЖХ. После завершения реакции смесь довели до 35-37°С и выдерживали при этой температуре для образования суспензии. Полученную суспензию медленно охлаждали до 5-15°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 5-15°С в течение 2 часов, а затем фильтрованием выделили продукт, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли водой для удаления маточного раствора. Полученный влажный осадок на фильтре высушили и анализировали при помощи ВЭЖХ. В этом процессе получили 123 грамма продукта, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D], с выходом 88% от исходного 3,5-диметоксианилина. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 6,03 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,89 (д, J=1,9, 1Н), 5,44 (ш с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н); 13С ЯМР (ацетон-d6) δ 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. ГХ-МС: 178,15 (м).
Перекристаллизация 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила [D]
[0040] В 1 л четырехгорлую круглодонную колбу загрузили 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил (90 г) и изопропиловый спирт (720 мл). К колбе присоединили холодильник и колбонагреватель. К перемешиваемой смеси добавили уголь (1,8 г) и нагревали смесь с обратным холодильником до кипения (82-83°С). Смесь выдерживали при кипении в течение 1 часа, а затем охладили до 75-77°С и выдерживали по меньшей мере в течение 6 часов. Затем отфильтровали уголь, а фильтрат собрали в чистую 1 л четырехгорлую круглодонную колбу. Фильтрат медленно охладили до 60-62°С и выдерживали до начала кристаллизации. Полученную суспензию медленно охлаждали до 0-5°С в течение по меньшей мере 2 часов. Смесь выдерживали при 0-5°С в течение по меньшей мере 0,5 часа и отфильтровали, чтобы собрать продукт. Осадок на фильтре, 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил, промыли изопропиловым спиртом и высушили в вакуумной печи при 50°С и под вакуумом в 22 дюйма ртутного столба. В процессе получили 83,8 г очищенного 2-амино-4,6-диметоксибензонитрила (выход 84%) [D].
[0041] За исключением тех случаев, в которых явно указано иное, использование терминов в единственном числе не является ограничением, и это не следует толковать как ограничение настоящего описания или пункта формулы изобретения до одного элемента, использованного в единственном числе. Скорее, применение единственного числа в настоящем документе предназначено для охвата одного или нескольких таких элементов, если в тексте явно не указано иное.
[0042] Любой и каждый патент или патентная заявка, или опубликованный документ, упомянутый в любой части настоящего описания,
in toto включен в настоящее описание посредством ссылки, как если бы он был полностью изложен в настоящем документе.
[0043] В отношении настоящего изобретения могут быть выполнены многочисленные изменения, входящие в общую идею и объем границ приложенной формулы изобретения.

Claims (15)

1. Соединение Формулы I:
Figure 00000027

где:
R1 выбран из Br и CN;
R2 выбран из Н и Br;
R3 выбран из Н и
Figure 00000028
; где
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S;
при условии, что:
если R1 представляет собой Br и R2 представляет собой Н, то R не представляет собой СН3;
если R1 представляет собой CN, то R2 представляет собой Н; и
если R1 представляет собой Br, то R3 представляет собой
Figure 00000028
, где
R не представляет собой Н.
2. Соединение в соответствии с Формулой I-А:
Figure 00000029

где:
R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, ССl2Н, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
3. Соединение в соответствии с Формулой I-В:
Figure 00000030

где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
4. Соединение в соответствии с Формулой I-С:
Figure 00000031

где:
R выбран из Н, СН3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H и CBrH2; и
X выбран из О и S.
5. Соединение, выбранное из:
2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилида,
2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилида и
2-амино-4,6-диметоксибензонитрила.
6. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что X представляет собой кислород.
9. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
10. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
11. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R выбран из CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H и CClH2.
12. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-бром-3,5-диметокситрифторацетанилид.
13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2,4-дибром-3,5-диметокситрифторацетанилид.
14. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-циано-3,5-диметокситрифторацетанилид.
15. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что соединение представляет собой 2-амино-4,6-диметоксибензонитрил.
RU2015113484/04A 2012-10-15 2013-10-09 Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений RU2593752C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713711P 2012-10-15 2012-10-15
US61/713,711 2012-10-15
PCT/IB2013/003031 WO2014060852A2 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2593752C1 true RU2593752C1 (ru) 2016-08-10

Family

ID=50475926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015113484/04A RU2593752C1 (ru) 2012-10-15 2013-10-09 Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8884046B2 (ru)
EP (1) EP2906531B1 (ru)
JP (2) JP6307087B2 (ru)
KR (1) KR101532570B1 (ru)
CN (1) CN104884427B (ru)
AU (1) AU2013333575B2 (ru)
BR (1) BR112015008389B1 (ru)
CA (1) CA2888378C (ru)
CY (1) CY1119862T1 (ru)
DK (1) DK2906531T3 (ru)
ES (1) ES2658221T3 (ru)
HK (1) HK1207623A1 (ru)
HR (1) HRP20180176T1 (ru)
HU (1) HUE036421T2 (ru)
IL (2) IL238186A (ru)
LT (1) LT2906531T (ru)
MX (1) MX338885B (ru)
NO (1) NO2992016T3 (ru)
NZ (1) NZ707276A (ru)
PL (1) PL2906531T3 (ru)
PT (1) PT2906531T (ru)
RS (1) RS56846B1 (ru)
RU (1) RU2593752C1 (ru)
SA (1) SA515360284B1 (ru)
SI (1) SI2906531T1 (ru)
WO (1) WO2014060852A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2747417C (en) 2009-01-08 2017-01-03 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
NZ708314A (en) 2009-03-18 2017-08-25 Resverlogix Corp Quinazolinones for use as anticancer agents
PL2421533T3 (pl) 2009-04-22 2019-05-31 Resverlogix Corp Nowe środki przeciwzapalne
TR201909777T4 (tr) 2011-11-01 2019-07-22 Resverlogix Corp Sübsti̇tüe ki̇nazoli̇nonlara yöneli̇k oral çabuk salimli formülasyonlar
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
EP2935253B1 (en) 2012-12-21 2018-08-01 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2261861C1 (ru) * 2001-08-01 2005-10-10 Пфайзер Инк. Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов
CA2676984A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2012052102A1 (de) * 2010-10-20 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
JP2007509035A (ja) 2003-10-10 2007-04-12 レスバーロジックス コーポレイション Ｅｇｒ−１エンハンサー要素に関連する疾患の処置
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006045096A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
CA2691100A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
ES2532402T3 (es) 2008-06-26 2015-03-26 Resverlogix Corporation Métodos de preparación de derivados de quinazolinona
CA2747417C (en) 2009-01-08 2017-01-03 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
NZ708314A (en) 2009-03-18 2017-08-25 Resverlogix Corp Quinazolinones for use as anticancer agents
PL2421533T3 (pl) 2009-04-22 2019-05-31 Resverlogix Corp Nowe środki przeciwzapalne
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TR201909777T4 (tr) 2011-11-01 2019-07-22 Resverlogix Corp Sübsti̇tüe ki̇nazoli̇nonlara yöneli̇k oral çabuk salimli formülasyonlar
EP2906530B1 (en) * 2012-10-15 2018-01-03 Albemarle Corporation Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds
TWI574789B (zh) * 2012-11-13 2017-03-21 氣體產品及化學品股份公司 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2261861C1 (ru) * 2001-08-01 2005-10-10 Пфайзер Инк. Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов
CA2676984A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2012052102A1 (de) * 2010-10-20 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Peter S.R. Mitchell et al, Bromination of 4,6-dimethoxyindoles. Tetrahedron, 68(39), 8163-8171. *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2906531T1 (en) 2018-03-30
BR112015008389A2 (pt) 2017-07-04
KR101532570B1 (ko) 2015-06-30
HK1207623A1 (en) 2016-02-05
EP2906531A2 (en) 2015-08-19
NO2992016T3 (ru) 2018-03-17
HRP20180176T1 (hr) 2018-03-09
AU2013333575B2 (en) 2015-07-16
MX338885B (es) 2016-05-04
LT2906531T (lt) 2018-02-26
NZ707276A (en) 2016-02-26
JP2015531403A (ja) 2015-11-02
AU2013333575A1 (en) 2015-05-28
DK2906531T3 (en) 2018-02-05
US20140107369A1 (en) 2014-04-17
CA2888378A1 (en) 2014-04-24
JP6307087B2 (ja) 2018-04-04
JP2017088632A (ja) 2017-05-25
ES2658221T3 (es) 2018-03-08
MX2015004764A (es) 2015-08-14
WO2014060852A2 (en) 2014-04-24
RS56846B1 (sr) 2018-04-30
IL238186A (en) 2016-03-31
WO2014060852A3 (en) 2014-07-24
KR20150061661A (ko) 2015-06-04
CY1119862T1 (el) 2018-06-27
SA515360284B1 (ar) 2016-04-19
CN104884427B (zh) 2016-09-07
BR112015008389B1 (pt) 2020-12-15
US8884046B2 (en) 2014-11-11
EP2906531B1 (en) 2018-01-17
EP2906531A4 (en) 2016-06-01
HUE036421T2 (hu) 2018-07-30
PL2906531T3 (pl) 2018-04-30
IL244099A0 (en) 2016-04-21
CN104884427A (zh) 2015-09-02
PT2906531T (pt) 2018-02-06
CA2888378C (en) 2015-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2593752C1 (ru) Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений
WO2014027330A1 (en) Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
KR102266680B1 (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
RU2650110C2 (ru) Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений
EP2723709B1 (en) Manufacture of a triiodinated contrast agent
NO328627B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri
KR20090085062A (ko) 순수한 아나스트로졸의 제조방법
HUE033534T2 (en) Asymmetric synthesis of substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CN112272665B (zh) 制备立他司特的方法
JP3771334B2 (ja) ２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアルデヒドの製法
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
JPWO2005063678A1 (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
WO2014037307A1 (en) Process for preparing 6-iodo-2-oxindole
JP2000026382A (ja) オキサゾリン類への金属塩触媒方法およびその後のクロロケトン類の製造方法
JP4997463B2 (ja) ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法
WO2006108491A1 (en) Improved process for preparing oxazole nitriles
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JPH06157494A (ja) α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用
JP2002265462A (ja) ニトリル誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JP2003096076A (ja) ナフチリジン誘導体の製造方法