RU2590158C2 - Способ получения производного феноксипиридина - Google Patents
Способ получения производного феноксипиридина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2590158C2 RU2590158C2 RU2013139556/04A RU2013139556A RU2590158C2 RU 2590158 C2 RU2590158 C2 RU 2590158C2 RU 2013139556/04 A RU2013139556/04 A RU 2013139556/04A RU 2013139556 A RU2013139556 A RU 2013139556A RU 2590158 C2 RU2590158 C2 RU 2590158C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- salt
- acid
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- MEAAWTRWNWSLPF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=C1 MEAAWTRWNWSLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZBRCIDIALZIMV-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1CCN(C(=O)NC=2N=CC=C(OC=3C=C(F)C(NC(=O)C4(CC4)C(O)=O)=CC=3)C=2)CC1 VZBRCIDIALZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKAZSQXMPWQQHX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(C(=O)O)CC1 SKAZSQXMPWQQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGFKQLPVAFWGLH-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=C1)OC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C1(CC1)C(=O)O)F Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C1(CC1)C(=O)O)F SGFKQLPVAFWGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWKDPDDCQKBIBI-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-fluoro-4-[2-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]amino]pyridin-4-yl]oxyphenyl]carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C(=O)NC=2N=CC=C(OC=3C=C(F)C(NC(=O)C4(CC4)C(O)=O)=CC=3)C=2)CC1 NWKDPDDCQKBIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQSWBDSQZBARB-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-carbamoylpyridin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)C3(CC3)C(O)=O)=CC=2)=C1 QFQSWBDSQZBARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQOONVJMNCREG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-3-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(OC2=CC(=NC=C2)CC(=O)N)C=C1)F JGQOONVJMNCREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOBRHWHVZDWNB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-fluorophenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(F)C(N)=CC=2)=C1 TYOBRHWHVZDWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- IHPJGQYTTHPYLU-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-fluoro-4-[[2-[1-[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoethyl]cyclopropyl]acetyl]amino]phenoxy]pyridin-2-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC(=NC=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C)NC(=O)CC1(CC1)CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)F IHPJGQYTTHPYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJLOAXRTSUNVFF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CC1)C(OCc1ccccc1)=O)Nc(ccc(Oc1ccnc(NC(Oc2ccccc2)=O)c1)c1)c1F Chemical compound O=C(C1(CC1)C(OCc1ccccc1)=O)Nc(ccc(Oc1ccnc(NC(Oc2ccccc2)=O)c1)c1)c1F LJLOAXRTSUNVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVKZSAUYFVSDGJ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phenyl carbonochloridate Chemical compound CC#N.ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 WVKZSAUYFVSDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTBPRRWWVJCMT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(2-carbamoylpyridin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)C3(CC3)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 WZTBPRRWWVJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N oxolane;pyridine Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=NC=C1 CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения или его соли, представленного формулой (I), который включает реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II), и производного анилина, представленного формулой (III), в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и, главным образом, при отсутствии основания:
Технический результат: разработан новый улучшенный способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I). 1 табл., 5 пр., 2 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения производных феноксипиридина, применимых в качестве противоопухолевого средства и ингибитора метастаза рака, обладающих ингибирующей активностью в отношении рецептора фактора роста гепатоцитов (даже упоминают как ″HGFR″), противоопухолевой активностью, ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза, ингибирующей активностью в отношении метастазирования рака или им подобной.
Уровень техники
[0002] Патентный источник 1 раскрывает производное феноксипиридина, обладающего ингибирующей активностью в отношении к HGFR, и которое применимо в качестве противоопухолевого средства, ингибитора ангиогенеза или ингибитора метастазирования рака,
где R1 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или ей подобную, R2 и R3 каждый представляет собой атом водорода, R4, R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или подобные им, R8 представляет собой атом водорода или подобный ему, R9 представляет собой 3-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или подобную ей, n представляет собой целое число 1 или 2 и X представляет собой группу, представленную формулой -CH= или атомом азота.
[0003] В качестве способа получения такого производного феноксипиридина патентный источник 1 раскрывает в примере 48 следующую реакцию в N,N-диметилформамиде в присутствии триэтиламина и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата:
[0004] Патентный источник 2 описывает способ получения, в котором производное анилина и производное карбоновой кислоты реагируют в присутствии конденсирующего средства, как способ получения производного феноксипиридина, подходящий для промышленного крупномасштабного синтеза,
где R1 представляет собой азетидин-1-ильную группу, необязательно замещенную каким-либо заместителем или подобным ему, R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, и R6 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[0005] Патентный источник 3 раскрывает способ получения, изображенный на следующей схеме, в качестве другого способа получения производного феноксипиридина:
где R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу или 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу, R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора при условии, что два или три из R2, R3, R4 и R5 представляют собой атом водорода, R6 представляет собой атом водорода, R6 представляет собой атом водорода или атом фтора, R7 представляет собой защитную группу для аминогруппы, а Ar представляет собой фенильную группу или ей подобную.
Перечень ссылок
Патентный источник
[0006] Патентный источник 1: WO 2007/023768.
Патентный источник 2: WO 2008/026577.
Патентный источник 3: WO 2009/104520.
Краткое описание изобретения
Техническая проблема
[0007] Однако способы получения, описанные выше в патентных источниках 2 и 3, применяемые в качестве промышленных способов получения, никогда не являлись полностью удовлетворительными при достижении более высокого выхода, более высокой чистоты и более короткого времени реакции. Кроме того, в последние годы внимание привлекали экологически чистые технологии, так называемые технологии зеленой химии, как, например, применение минимально возможного количества органического растворителя, однако способы получения, описанные в приведенных выше патентных источниках 2 и 3, не являлись в достаточном объеме экологически безопасными.
Решение проблемы
[0008] Таким образом, настоящие авторы предприняли значительные усилия и обнаружили, что изобретение по настоящей заявке, которое представляет собой способ получения, более пригодно для способа промышленного производства и экологически безопасно.
[0009] Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает:
(1) способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I)
где R1 представляет собой 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу или метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминогруппу, R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, R6 представляет собой атом водорода или атом галогена, включающий реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II)
и производного анилина, представленного формулой (III)
в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, главным образом, при отсутствии основания.
(2) Способ получения согласно (1), где R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу.
(3) Способ получения согласно (1) или (2), где каждый R2, R4 и R5 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой атом фтора.
(4) Способ получения по любому из (1)-(3), где производное анилина, представленное формулой (III), представляет собой 4-фторанилин.
Полезные эффекты изобретения
[0010] Применяют способ получения производного феноксипиридина согласно настоящему изобретению, который в сравнении с общепринятыми способами получения обеспечивает более высокий выход и требует меньшее количество органического растворителя.
Описание вариантов осуществления
[0011] Будут определены символы и термины, используемые в данном документе, и настоящее изобретение будет подробно описано ниже.
[0012] Структурные формулы соединений в настоящем описании для удобства могут представлять только определенные изомерные формы, но изобретение охватывает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе ассиметричных атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси этих изомеров, которые образуются из структур соединений, не будучи ограниченными любой из формул, показанных для удобства, и могут быть либо одним из изомеров, либо их смесью.
[0013] Поэтому соединения настоящего изобретения, представленные в молекулярной и в оптически активной или рацемической форме, иногда могут содержать асимметричные атомы углерода, однако настоящее изобретение не ограничено какой-либо одной, а включает обе. Также не существует ограничений при существовании их полиморфных кристаллических форм, и соединения могут находиться в одной кристаллической форме или в смеси различных кристаллических форм. Кроме того, также включены ангидриды и гидраты соединений настоящего изобретения.
[0014] Способ получения согласно настоящему изобретению подробно описан ниже.
[0015] Настоящая реакция представляет собой реакцию получения соединения или его соли, представленного формулой (I), путем реакции соединения, представленного формулой (II), или его соли и производного анилина, представленного формулой (III), в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, главным образом, при отсутствии основания.
[0016] Соединения или их соли, представленные формулой (II), могут быть получены из общеизвестных соединений, коммерчески доступных соединений или соединений, которые обычно легко получают при помощи способов, применяемых специалистами в данной области техники, из коммерчески доступных соединений.
[0017] Производные анилина, представленные формулой (III), могут быть получены из известных соединений, коммерчески доступных соединений или соединений, которые обычно легко получают при помощи способов, применяемых специалистами в данной области техники, из коммерчески доступных соединений.
[0018] Растворитель, применяемый для данного этапа, может представлять собой, как описано выше, воду в чистом виде или смешанный растворитель из воды и водорастворимого органического растворителя (например, тетрагидрофуран (THF), или ацетонитрил, или им подобные). Предпочтительно, чтобы растворителем была вода, используемая в чистом виде.
[0019] Температура реакции, в целом, будет различной, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и составляет предпочтительно 0-50°C, более предпочтительно 0-30°C.
[0020] Время реакции будет, как правило, отличаться, в зависимости от исходных материалов, растворителя и других реагентов, применяемых в реакции, и составляет предпочтительно от 10 минут до 12 часов, более предпочтительно от 30 минут до 6 часов.
[0021] Производное анилина, представленное формулой (III), может быть использовано в количестве 1,0-3,0-кратного молярного эквивалента, предпочтительно 1,0-1,5-кратного молярного эквивалента по отношению к соединению или его соли, представленного формулой (II).
[0022] 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (EDC) может быть использован в количестве 1,0-3,0-кратного молярного эквивалента, предпочтительно 1,0-1,5-кратного молярного эквивалента, по отношению к соединению или его соли, представленного формулой (II).
[0023] Как правило, если амин и карбоновая кислота вступают в реакцию с применением EDC для образования амидной связи, тогда должно присутствовать основание. Однако неожиданно было обнаружено, что настоящая реакция эффективно протекает, главным образом, при отсутствии основания, без снижения выхода и увеличения времени реакции. Выражение ″главным образом, при отсутствии основания″, как указано в настоящем изобретении, означает, что основание отсутствует при реакции или основание может содержаться в таком объеме, в котором оно не оказывает существенного влияния на реакцию настоящего изобретения. Примеры ″основания″ в данном документе включают неорганические основания, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; металлорганические реагенты, такие как бутиллитий, метиллитий, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия; гидриды, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гетероциклы, такие как имидазол, пиридин и 4-диметиламинопиридин; и органические амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин.
[0024] Кроме того, настоящая реакцию может быть проведена с учетам условий реакции, послереакционных стадий, способов очистки и т.п., описанных примерах, которые описывают далее.
[0025] Соли соединения, представленного формулой (I), и соли соединения, представленного формулой (II), в частности, не ограничены, и примеры включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль с кислой или основной аминокислотой.
[0026] Предпочтительно соль неорганической кислоты включает, например, соль соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты или фосфорной кислоты.
Предпочтительно соль органической кислоты включает, например, соль уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты.
[0027] Предпочтительно соль неорганического основания включает, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния, соль алюминия или соль аммония. Предпочтительно соль органического основания включает, например, соль диэтиламина, диэтаноламина, меглумина или N,N-дибензилэтилендиамина.
[0028] Предпочтительно соль с кислой аминокислотой включает, например, соль аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Предпочтительно соль основной аминокислоты включает в себя, например, соль аргинина, лизина или орнитина.
[0029] Соответствующие заместители соединения, представленного формулой (I), формулой (II) или формулой (III), будут описаны ниже.
[Определение R1]
[0030] R1 представляет собой 4-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]пиперидин-1-ильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу, 3-гидроксиазетидин-1-ильную группу или метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминогруппу. Структурная формула каждой группы показана ниже:
Предпочтительно, чтобы R1 был 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильной группой.
[Определение R2, R4 и R5]
[0031] R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора. Все из R2, R3, R4 и R5 могут быть атомом водорода, все они могут быть атомом фтора или некоторые из них могут быть атомом водорода, а остальные могут быть атомом фтора, но предпочтительно, чтобы каждый R2, R3, R4 и R5 был атомом водорода и R3 был атомом фтора.
[Определение R6]
[0032] R6 представляет собой атом водорода или атом галогена. Атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Положение R6 в производном анилина, представленного формулой (III), может быть любым из орто-положений, мета-положений и пара-положений по отношению к аминогруппе. R6 предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом фтора, более предпочтительно атом фтора, присоединенный в пара-положении относительно аминогруппы.
Пример
[0033] Примеры настоящего изобретения пояснены ниже, но настоящее изобретение не ограничено данными примерами.
Пример 1: Синтез N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксиамида
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (493,2 г) добавляли при 15°C к водному (7,5 кг) раствору дигидрата тригидрохлорида 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (1495,5 г) и 4-фторанилина (250 г) и перемешивали в течение 1 часа. Ацетон (6,95 кг) и водный раствор 5N гидроксида натрия (1,92 кг) добавляли к реакционной смеси, pH доводили до щелочного и добавляли к ней затравку кристаллов (1,5 г) N-(2-фтор-4-{[2-({[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}амино)пиридин-4-ил]окси}фенил)-N′-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксиамид, полученную по способу, описанному в WO 2008/026577. Реакционную смесь перемешивали в течение 16,5 часов при 15°C и после подтверждения осаждения кристаллов добавляли вод (8,82 кг), и затем смесь перемешивали в течение 23 часов. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили для получения 1,29 кг титульного соединения.
[0034] Применяя способ, аналогичный примеру 9 (способ 3), описанный в WO 2008026577, как сравнительный пример, время реакции конденсации, ее выход и чистоту сравнивали с таковыми способа, описанного в примере 1, и оба они приведены в таблице ниже. Чистота означает числовую величину, полученную путем деления площади пика целевого соединения на сумму всех площадей пиков в анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
| [Таблица 1] | |||
| Время реакции конденсации | Выход | Чистота | |
| Пример 1 | Приблизительно 1 час | 89,7% | 98,5% |
| Сравнительный пример | Приблизительно 5 часов | 47,4% | 96,7% |
[0035] Соединение, представленное формулой (II), используемое в изобретении настоящей заявки в качестве исходного вещества, может быть альтернативно синтезировано с применением следующих справочных примеров.
[0036] (Справочный пример 1)
Сложный бензиновый эфир
1[4-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты
Тионил хлорид добавляли при -20°C к раствору 1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (97,98 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и N-метилпирролидоне (200 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Раствор 4(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксиамида (100 г) и N-металморфолина(40,91 г) в N-метилпирролидоне (600 мл) добавляли к реакционной смеси при такой же температуре и перемешивали в течение 1 часа при 10°C. Воду (100 г) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 1 часа при 20°C. После подтверждения осаждения кристаллов добавляли водный раствор (1 л) 1N гидроксида натрия и затем перемешивали в течение 19 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой (500 г). Полученное твердое вещество сушили в течение 20 часов при 60°C, чтобы получить 176,7 г титульного соединения.
[0037] (Справочный пример 2)
Дигидрат тригидрохлорида
1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты
Водный раствор (40 мл) 5N гидроксида натрия добавляли при комнатной температуре к раствору тригидрохлорида сложного бензинового эфира 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и перемешивали в течение 2 часов и 42 минут. После окончания реакции реакционную смесь отстаивали и разделяли слои. Полученный органический слой добавляли по каплям в течение 1 часа и 5 минут при комнатной температуре к суспензии раствора ацетона (200 мл), воды (20 мл), 35% соляной кислоты (16 мл) и затравки кристаллов (0,2 г) дигидрата тригидрохлорида 1-[2-фтор-4-(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты, полученных по способу, описанному в примере 8-2 в WO 2008/026577. Смесь перемешивали в течение 2 часов и 28 минут при комнатной температуре и после подтверждения осаждения кристаллов добавляли ацетон (100 мл) и затем смесь перемешивали в течение 1 часа и 25 минут Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили, чтобы получить 19,2 г титульного соединения.
[0038] (Справочный пример 3)
Сложный бензиновый эфир 1-[2-фтор-4-(2-феноксикарбониламинопиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты
Пиридин (50 мл) смешивали с тетрагидрофураном (40 мл) и охлаждали до 10°C. Раствор фенилхлорформиата (4,83 г) в ацетонитриле (50 мл) и раствор бензинового эфира 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (10,00 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли по каплям к раствору тетрагидрофуран-пиридина в течение 2 часов при 10°C. На данном этапе количества раствора фенилхлорформиат-ацетонитрил и раствора тетрагидрофуран/сложный бензиновый эфир 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты, добавляемого по каплям, доводили до постоянной скорости так, чтобы каждый раствор добавляли по каплям в течение 2 часов. В то время как растворы смешивали по каплям, кристаллы выпадали в осадок. После завершения добавления по каплям окончание реакции подтверждали с применением устройства ВЭЖХ. Затем добавляли смешанный раствор воды (10 мл) и ацетонитрила (50 мл) к реакционной смеси. Кристаллы собирали путем фильтрования и промывали смешанным растворам тетрагидрофурана (15 мл) и ацетонитрила (15 мл) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить титульное соединение (12,74 г). Наблюдаемый выход 98,0%, чистота 94,6% (процентное отношение площади ВЭЖХ).
[0039] (Справочный пример 4)
Сложный бензиновый эфир 1-[2-фтор-4-(2-феноксикарбониламинопиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты
Сложный бензиновый эфир 1-[4-(2-аминопиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (176,0 кг), тетрагидрофуран (1876 кг), ацетонитрил (692 кг) и пиридин (860 кг) смешивали и охлаждали до 10°C. Фенилхлорформиат (105 кг) добавляли по каплям к смешанному раствору в течение 1 часа при 10°C. В то время как раствор добавляли по каплям, кристаллы выпадали в осадок. После завершения добавления по каплям окончание реакции подтверждали используя устройство ВЭЖХ. Затем к реакционной смеси добавляли ацетонитрил (692 кг). Кристаллы собирали путем фильтрования, промывали смешанным раствором тетрагидрофурана (234 кг) и ацетонитрила (207 кг) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить неочищенные кристаллы бензилового эфира 1-[2-фтор-4-(2-феноксикарбониламинопиридин-4-илокси)фенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты (202,9 кг). Неочищенные кристаллы (202,9 кг), ацетонитрил (638 кг) и воду (812 л) перемешивали в течение 1 часа при 20°C. Кристаллы собирали с помощью фильтрования, промывали ацетонитрилом (319 кг) и сушили при пониженном давлении, чтобы получить указанное соединение (174,8 кг). Наблюдаемый выход 77,1%, чистота 93,9% (процентное отношение площади ВЭЖХ).
[0040] (Справочный пример 5)
Сложный бензиловый эфир 1-[4-(2-карбамоилпиридин-4-илокси)-2-фторфенилкарбамоил]циклопропанкарбоновой кислоты
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (1,16 г) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-(4-амино-3-фторфенокси)пиридин-2-карбоксамида (1,0 г) и 1-(бензилоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,07 г) в ацетоне (10 мл), воде (10 мл) и 5N растворе соляной кислоты (1,4 мл) и перемешивали в течение 5 минут. После подтверждения протекания реакции полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (5 мл) и сушили для получения 1,52 г титульного соединения.
Claims (3)
1. Способ получения соединения или его соли, представленного формулой (I)
,
где R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,
R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена,
который включает введение в реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II)
,
и производного анилина, представленного формулой (III)
,
в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, по сути, при отсутствии основания.
где R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ильную группу,
R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена,
который включает введение в реакцию соединения или его соли, представленного формулой (II)
и производного анилина, представленного формулой (III)
в воде или смешанном растворителе из воды и органического растворителя в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида и, по сути, при отсутствии основания.
2. Способ получения по п.1, где каждый из R2, R4 и R5 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой атом фтора.
3. Способ получения по п.1, где производное анилина, представленное формулой (III), представляет собой 4-фторанилин.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011072231 | 2011-03-29 | ||
| JP2011-072231 | 2011-03-29 | ||
| PCT/JP2012/057949 WO2012133416A1 (ja) | 2011-03-29 | 2012-03-27 | フェノキシピリジン誘導体の製造方法（３） |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013139556A RU2013139556A (ru) | 2015-05-10 |
| RU2590158C2 true RU2590158C2 (ru) | 2016-07-10 |
Family
ID=46931132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013139556/04A RU2590158C2 (ru) | 2011-03-29 | 2012-03-27 | Способ получения производного феноксипиридина |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8759530B2 (ru) |
| EP (1) | EP2692725A4 (ru) |
| JP (1) | JPWO2012133416A1 (ru) |
| CN (1) | CN103415514B (ru) |
| BR (1) | BR112013021570A2 (ru) |
| CA (1) | CA2826404A1 (ru) |
| IL (1) | IL227777A0 (ru) |
| MX (1) | MX2013009606A (ru) |
| RU (1) | RU2590158C2 (ru) |
| SG (1) | SG192273A1 (ru) |
| WO (1) | WO2012133416A1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026577A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Procédé de production d'un dérivé de phénoxypyridine |
| RU2330021C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2008-07-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1) |
| WO2008102870A1 (ja) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｈｇｆｒ遺伝子増幅細胞株に優れた細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すピリジン誘導体またはピリミジン誘導体 |
| RU2350603C2 (ru) * | 2004-04-23 | 2009-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Моноциклические гетероциклы, ингибирующие киназу |
| WO2009104520A1 (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２） |
| WO2010051373A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| DK1889836T3 (da) | 2005-08-24 | 2013-08-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Hidtil ukendt pyridinderivat og pyrimidinderivat |
| CA2627598C (en) | 2005-11-07 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
| JP5190365B2 (ja) | 2006-08-23 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | フェノキシピリジン誘導体の塩またはその結晶およびそれらの製造方法 |
| KR20090108086A (ko) | 2007-01-19 | 2009-10-14 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 췌장암 치료용 조성물 |
| WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
| JP5399926B2 (ja) | 2008-01-29 | 2014-01-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
| US20110104161A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-05-05 | Burgess Teresa L | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
-
2012
- 2012-03-27 JP JP2013507619A patent/JPWO2012133416A1/ja not_active Ceased
- 2012-03-27 SG SG2013059480A patent/SG192273A1/en unknown
- 2012-03-27 CA CA2826404A patent/CA2826404A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-27 US US13/983,891 patent/US8759530B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-27 MX MX2013009606A patent/MX2013009606A/es active IP Right Grant
- 2012-03-27 BR BR112013021570A patent/BR112013021570A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-03-27 EP EP12763854.2A patent/EP2692725A4/en not_active Withdrawn
- 2012-03-27 CN CN201280010427.9A patent/CN103415514B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-27 RU RU2013139556/04A patent/RU2590158C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-27 WO PCT/JP2012/057949 patent/WO2012133416A1/ja active Application Filing
-
2013
- 2013-08-01 IL IL227777A patent/IL227777A0/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2330021C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2008-07-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1) |
| RU2350603C2 (ru) * | 2004-04-23 | 2009-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Моноциклические гетероциклы, ингибирующие киназу |
| WO2008026577A1 (fr) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Procédé de production d'un dérivé de phénoxypyridine |
| WO2008102870A1 (ja) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Ｈｇｆｒ遺伝子増幅細胞株に優れた細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すピリジン誘導体またはピリミジン誘導体 |
| WO2009104520A1 (ja) * | 2008-02-18 | 2009-08-27 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２） |
| WO2010051373A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ?. RU 2362771 |C2, 27.07.2009. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140011999A1 (en) | 2014-01-09 |
| CN103415514A (zh) | 2013-11-27 |
| RU2013139556A (ru) | 2015-05-10 |
| US8759530B2 (en) | 2014-06-24 |
| EP2692725A4 (en) | 2014-09-17 |
| JPWO2012133416A1 (ja) | 2014-07-28 |
| CN103415514B (zh) | 2015-09-30 |
| WO2012133416A1 (ja) | 2012-10-04 |
| IL227777A0 (en) | 2013-09-30 |
| CA2826404A1 (en) | 2012-10-04 |
| EP2692725A1 (en) | 2014-02-05 |
| SG192273A1 (en) | 2013-09-30 |
| BR112013021570A2 (pt) | 2016-11-08 |
| MX2013009606A (es) | 2013-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012002538A1 (ja) | 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法 | |
| AU2015414743B2 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| JP2011037909A (ja) | Ｎ−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるｎ−ヘテロアリール−ｎ−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス | |
| KR20090061068A (ko) | 이매티닙의 제조 방법 | |
| JPWO2014157612A1 (ja) | （１ｓ，４ｓ，５ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの製造方法 | |
| CZ2008669A3 (cs) | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty | |
| WO2014192030A2 (en) | An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| WO2014009966A2 (en) | An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and its intermediates thereof | |
| JP2018518486A (ja) | タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法 | |
| JP6632127B2 (ja) | トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物およびその中間体の製造方法 | |
| RU2736722C2 (ru) | Способ получения соединения пиразоламида | |
| US20100311972A1 (en) | Method for producing phenoxypyridine derivative | |
| WO2003076374A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique | |
| JP2013531004A (ja) | トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法 | |
| US11434238B2 (en) | Method for producing triazolopyridine compound | |
| EP0933362B1 (en) | A process for the preparation of pyridine dicarboxylate derivatives | |
| RU2590158C2 (ru) | Способ получения производного феноксипиридина | |
| JP2012051805A (ja) | テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の製造方法 | |
| EP4186890A1 (en) | Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin | |
| US20120142932A1 (en) | Method for manufacturing 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivative | |
| JPWO2018003867A1 (ja) | Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ｎ−メチル−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法 | |
| JP2013100279A (ja) | マンデル酸アミド誘導体の製造方法及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170328 |