RU2567535C1 - CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567535C1 RU2567535C1 RU2014139611/04A RU2014139611A RU2567535C1 RU 2567535 C1 RU2567535 C1 RU 2567535C1 RU 2014139611/04 A RU2014139611/04 A RU 2014139611/04A RU 2014139611 A RU2014139611 A RU 2014139611A RU 2567535 C1 RU2567535 C1 RU 2567535C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline
- modification
- malate
- dimethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид (сунитиниб - международное непатентованное название) малата, названной нами ε-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (sunitinib is the international non-proprietary name) of malate, the ε-modification we have called, the method for its preparation and the pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.
Известны пиррол замещенные 2-индолинон соединения и их фармацевтические приемлемые соли в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения иммунологических расстройств и опухолевых заболеваний (EA 005996 B2 от 25.08.2005 г.; RU 2007/142007 А от 20.05.2009 г.; RU 2299209 C2 от 20.05.2007 г.; US 6573293 B2 от 3.06.2003 г.; WO 2001/060814 A2 от 23.02.2001 г.; EP 1255752 B1 от 8.08.2007 г.; WO 2010/001167 A2 от 7.01.2010 г.; US 7119209 B2 от 10.10.2006 г.).Pyrrole substituted 2-indolinone compounds and their pharmaceutically acceptable salts are known as protein tyrosine kinase inhibitors, methods for their preparation and compositions containing them for the treatment of immunological disorders and tumor diseases (EA 005996 B2 dated 08.25.2005; RU 2007/142007 A dated 20.05. 2009; RU 2299209 C2 dated 05/20/2007; US 6573293 B2 dated 3.06.2003; WO 2001/060814 A2 dated 02.23.2001; EP 1255752 B1 dated 08/08/2007; WO 2010/001167 A2 dated January 7, 2010; US 7119209 B2 dated October 10, 2006).
Однако в данных патентах не описаны конкретные соли или гидраты солей или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.However, these patents do not describe specific salts or hydrates of salts or solvates thereof. In addition, the synthesized substances were not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification and the parameters of the obtained powders were not determined. These properties ultimately determine the biological activity of the resulting substances.
Известны кристаллические модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид основания, а также соли сунитиниба основания с различными кислотами, в том числе: малеиновой, цикломиновой, бромистоводородной, хлористоводородной, миндальной, уксусной, щавелевой, муравьиной, аскорбиновой, фосфорной, лимонной, п-толуолсульфонной, винной, молочной, яблочной, содержащей на молекулу сунитиниба основания 0,5 молекулы яблочной кислоты, и другими (WO 2009/074862 A1 от 18.06.2009 г.; WO 2010/023471 A2 от 4.03.2010 г.; WO 2009/128083 A1 от 22.10.2009 г.; WO 2010/011834 A2 от 28.01.2010 г.; WO 2010/023474 A1 от 4.03.2010 г.; WO 2001/060814 A2 от 23.08.2001 г.; WO 2003/016305 A1 от 27.02.2003 г.; WO 2010/049449 A2 от 6.05.2010 г.; WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.; WO 2010/011834 A2 от 28.01.2010 г.).Known crystalline modifications of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4 -dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide bases, as well as salts of sunitinib bases with various acids, including: maleic, cyclomic, hydrobromic, hydrochloric, almond, acetic, oxalic, formic, ascorbic, phosphoric, citric, p-toluene , wine, milk, apple, containing 0.5 malic acid molecules on a sunitinib molecule, and others (WO 2009/074862 A1 of 06/18/2009; WO 2010/023471 A2 of 03/03/2010; WO 2009/128083 A1 of 10/22/2009; WO 2010/011834 A2 of 01/28/2010; WO 2010/023474 A1 of 03/03/2010; WO 2001/060814 A2 of 08/23/2001; WO 2003 / 016305 A1 dated February 27, 2003; WO 2010/049449 A2 dated May 6, 2010; WO 2009/067686 A2 dated May 28, 2009; WO 2010/011834 A2 dated January 28, 2010).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой кристаллической ε - модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата наличием в химических формулах анионов других кислот или соотношением молекул сунитиниба основания и аниона яблочной кислоты как 1:0,5.However, all these forms differ from the claimed crystalline ε - modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3- ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate by the presence in the chemical formulas of anions of other acids or the ratio of the molecules of sunitinib base and anion of malic acid as 1: 0.5.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата являются кристаллические и аморфная формы сунитиниба малата (форма I; форма II; форма II стабильная; форма III; форма IV; форма V; форма VI; форма VII; форма A, форма B, форма III, форма IV и аморфная форма) (US 2003/0069298 A1 от 10.04.2003 г.; WO 2003/016305 A1 от 27.02.2003 г.; EA 006445 B1 от 29.12.2005 г.; WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.; US 2007/0191458 A1 от 16.08.2007 г.; WO 2010/010454 A2 от 28.01.2010 г.; WO 2010/055082 A2 от 20.05.2010 г.; WO 2009/156837 A2 от 30.12.2009 г.; WO 2009/104021 A2 от 27.08.2009 г.; WO 2011/061613 A1 от 26.05.2011 г.).Closest to the claimed new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate are crystalline and amorphous forms of sunitinib malate (form I; form II; form II stable; form III; form IV; form V; form VI; form VII; form A, form B, form III, form IV and amorphous form) (US 2003/0069298 A1 dated 04/10/2003; WO 2003/016305 A1 dated 02.27.2003; EA 006445 B1 dated 29.12 .2005; WO 2009/067686 A2 dated May 28, 2009; US 2007/0191458 A1 dated August 16, 2007; WO 2010/010454 A2 dated January 28, 2010; WO 2010/055082 A2 dated May 20, 2010 g .; WO 2009/156837 A2 dated December 30, 2009; WO 2009/104021 A2 dated August 27, 2009; WO 2011/061613 A1 dated May 26, 2011).
Известные кристаллические и аморфная модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малата представляют собой порошки от оранжевого до желтого цвета, без запаха, малорастворимые в воде и в этаноле, растворимые в диметилсульфоксиде.Known crystalline and amorphous modifications of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2 , 4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate are orange to yellow, odorless powders, sparingly soluble in water and ethanol, soluble in dimethyl sulfoxide.
Известные кристаллические модификации сунитиниба малата характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град, иногда, - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот, = Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении); ИК-спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями и другими.The well-known crystalline modifications of sunitinib malate are characterized by physicochemical methods of analysis such as: nuclear magnetic resonance (NMR), X-ray phase analysis (XRD) - sets of angles 2θ, degrees, sometimes - interplanar distances (d, Å) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) or directly by X-ray diffraction patterns (the diffractograms were obtained by the authors of the above patents on Cu Kα radiation); IR spectrometric methods of analysis, thermoanalytical studies and others.
Рассмотренные выше модификации сунитиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизацией из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе, а также распылительной сушкой и сублимационной сушкой.Modifications of sunitinib discussed above are obtained from the starting components or one of the other in solutions, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, such as crystallization from solutions (usually by replacing solvents or cooling ) followed by filtration, washing and then drying in air, vacuum drying or drying in a rotary evaporator, as well as spray drying and freeze-drying.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения кристаллических модификаций N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малата, заключающийся в приготовлении раствора сунитиниба малата при нагревании до 100°C, замораживании его (скорость замораживания авторы не представили), сублимационной сушке при остаточном давлении 1 mBar, температуре 25°C и дальнейшем отжиге при 38°C в течение 1 часа (WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.).The closest in technical essence is the method of obtaining crystalline modifications of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, which consists in preparing a solution of sunitinib malate when heated to 100 ° C, freezing it (the authors did not provide a freezing rate), freeze-drying at a residual pressure of 1 mBar, 25 ° C and further annealing at 38 ° C for 1 hour (WO 2009/067686 A2 of 05/28/2009).
Сходство заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата с известными кристаллическими модификациями сунитиниба малата заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -
Отличие заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата, от известных кристаллических модификаций сунитиниба малата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): совокупности определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., = Ii/Imax×100, %).The difference between the claimed crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] - 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide of malate, from the known crystalline modifications of sunitinib malate lies in the difference in their diffraction patterns of X-ray phase analysis (XRD): the combination of a certain set of angles 2θ (degrees) - interplanar distances (d, Å) and their intensity (I rel. , = I i / I max × 100,%).
Отличие способа получения заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата от способа получения известных кристаллических форм сунитиниба малата состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.The difference in the method of obtaining the inventive crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl ] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate from the method for producing known crystalline forms of sunitinib malate consists in the fact that the aqueous solution of sunitinib malate prepared at 25-100 ° C is frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and after freeze-drying, the obtained powder is annealed at temperatures from 70 to 150 ° C for 20-40 hours.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний на основе N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата от известной композиции (ЕПВ 005996 B1 от 25.08.2005 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Сутент/Sutent® - разработан фирмой «Pfizer», зарегистрирован в РФ в 2007 г.) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации сунитиниба малата.The difference between the claimed pharmaceutical composition as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer based on N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate from the known composition (EPO 005996 B1 dated 08/25/2005; Russian Medicines Register - Instructions for the use of Sutent / Sutent ® - developed by the company «Pfizer», registered in Russia in 2007) lies in the fact that the active substance used therapeutically eff su- amount of new, previously unknown, ε-crystal modification of sunitinib malate.
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, development of a method for its preparation and its use in the pharmaceutical composition as an antitumor agent, tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, характеризующейся следующей совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот, = Ii/Imax×100, %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.The goal is achieved by the present invention, namely, obtaining a new, previously unknown, crystalline ε-modification of Ν- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2- oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I from , = I i / I max × 100,%): 15.055 - 40.9%; 14.655 - 45.8%; 11.343 - 68.7%; 10,608 - 41.7%; 9.616 - 58.1%; 9.412 - 45.2%; 7.886 - 32.0%; 7.386 - 40.2%; 7.206 - 76.3%; 7.069 - 47.1%; 6.387 - 50.4%; 6.123 - 86.5%; 5.299 - 46.5%; 5.158 - 45.8%; 5.064 - 42.1%; 4.876 - 45.4%; 4.702 - 50.4%; 4,600 - 49.8%; 4.375 - 46.7%; 4.337 - 47.7%; 4.263 - 43.2%; 4.122 - 43.1%; 4.051 - 47.3%; 3.910 - 59.7%; 3,782 - 71.2%; 3.677 - 57.5%; 3,592 - 57.3%; 3,522 - 51.7%; 3.434 - 48.8%; 3.335 - 73.7%; 3.268-100.0%; 3.224 - 92.9%; 3.170 - 63.3%; 3.043 - 35.3%; 2.964 - 30.9%; 2.825 - 32.0%; 2.545 - 26.6%; 2.459 - 24.9%; 2.245 - 19.7%; 2.041 - 19.5%; 1.924 - 19.5%; 1.646 - 18.5%.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, который состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, which consists in the fact that the aqueous solution of sunitinib malate prepared at 25-100 ° C is frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min, freeze-drying and the resulting powder is annealed at temperatures from 70 to 150 ° C for 20-40 hours.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической ε-модификации сунитиниба малата и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate for the preparation of a pharmaceutical composition as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer containing a therapeutically effective amount of crystalline ε-modification of sunitinib malate and at least one pharmaceutically acceptable carrier Applicant, adjuvant or excipient.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, способ ее получения и применение ее в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.No crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole- 3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, a method for its preparation and its use as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.We discovered a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3 -ilidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, characterized by a specific set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity (I rel. ,%), a method for its preparation and its use for preparing a pharmaceutical composition as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата представляет собой легкий пушистый порошок от оранжевого до желтого цвета, без запаха, малорастворимый в воде и этаноле, растворимый в диметилсульфоксиде.The claimed new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3- ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate is a light fluffy powder from orange to yellow, odorless, sparingly soluble in water and ethanol, soluble in dimethyl sulfoxide.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности Iотн., %) известных кристаллических модификаций сунитиниба малата (форма I; форма II; форма II стабильная; форма III; форма IV; форма V; форма VI; форма VII; форма A, форма B, form III, form IV).Table 1. Angles 2θ, interplanar distances (d, Å) and their intensities I rel. ,%) of the known crystalline modifications of sunitinib malate (form I; form II; form II stable; form III; form IV; form V; form VI; form VII; form A; form B, form III, form IV).
Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин; Iотн., %) известной кристаллической безводной модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).Table 2. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I, pulse / min ; I rel. ,%) Of the known crystalline anhydrous modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China).
Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Ιотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.Table 3. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I, imp / min ; Ι rel. ,%) Of the new, previously unknown, crystalline ε-modification of Ν- [2- (diethylamino) ethyl ] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Рис. 1 - ЯМР 1H - спектр известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).Fig. 1 - 1 H NMR — spectrum of the known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the starting substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China).
Рис. 2 - ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.Fig. 2 - NMR 1 H - spectrum of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H -indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Рис. 3 - Термограмма известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).Fig. 3 - Thermogram of a well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I) - the starting substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China).
Рис. 4 - Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.Fig. 4 - Typical thermogram of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Рис. 5 - Дифрактограмма известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).Fig. 5 - Diffraction pattern of a known crystalline modification of sunitinib malate (Form I) - the starting substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China).
Рис. 6 - Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.Fig. 6 - Typical diffraction pattern of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай), аттестованной производителем, и новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.Initially, using the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR), high performance liquid chromatography (HPLC) and thermoanalytical studies, the chemical formulas of the well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I) were identified as the original substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China), certified by the manufacturer , and a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3 -ilidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Определение химических сдвигов исходного сунитиниба малата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая модификация сунитиниба малата (форма I) - исходная субстанция (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай)], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата), показывает, что ЯМР - 1H - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом.The chemical shifts of the initial sunitinib malate and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in fig. 1 [the well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I) is the starting substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China)], with the data shown in Fig. 2 (new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3 -ilidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate), shows that NMR - 1 H - the spectra of the starting and obtained substances are almost identical, i.e. the resulting substance is N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4 dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (1:1) ацетонитрил:раствор ацетата аммония (6,00 г NH4CH3COO + 600,00 г Н2О) при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 6,927 мин и 7,037 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,7%, одинаковы.Chromatographic mobility of the known crystalline modification of sunitinib malate (Form I) - the starting substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China) and the new, previously unknown crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 obtained from it - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20A chromatograph with an SPD-M20A detector and a column with a length of 150 mm, a diameter of 4.6 mm, and a Grace Apollo C18 Agilent sorbent (USA) with detection at a wavelength of 247 nm. A mixture (1: 1) acetonitrile: a solution of ammonium acetate (6.00 g NH 4 CH 3 COO + 600.00 g H 2 O) was used as an eluent at 42 ° C and a speed of 1 ml / min. The volume of the test sample was 5 μl with a concentration of 1.0 mg / ml. It turned out that chromatograms of the well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China) and the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5- [ (Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate contain one peak of the main component with characteristic retention times of 6.927 min and 7.037 min, respectively. These retention times, within the error of determination of 0.7%, are the same.
Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата распада вещества не происходит.Thus, the experiments performed by HPLC indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2 -dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate decomposition of the substance does not occur.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 2,2-4,5 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата (рис. 4) различаются. До температуры ~200°C (для исходной субстанции сунитиниба малата) и ~180°C (для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации сунитиниба малата) - начало процесса плавления на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей, или других процессов не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) (рис. 3) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (рис. 4) равны 200,5°C и 181,1°C, соответственно.Thermoanalytical studies were performed on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. Weighed samples were 2.2-4.5 mg. The data obtained are shown in Fig. 3 and fig. 4. It is seen that the DSC curves of the known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China) (Fig. 3) and the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [ 2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole -3-carboxamide malate (Fig. 4) are different. Up to a temperature of ~ 200 ° C (for the initial substance of sunitinib malate) and ~ 180 ° C (for a new crystalline ε-modification of sunitinib malate, not previously known) - the beginning of the melting process on the thermogravimetric curves and curves of differential scanning calorimetry of the effects associated with the removal of water, organic solvents, or other processes are not observed. In addition, the melting temperature of the well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China) (Fig. 3) and the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3 β-carboxamide malate (Fig. 4) are 200.5 ° C and 181.1 ° C, respectively.
Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.Thus, the experiments performed indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro -2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate does not decompose. The formation of crystalline hydrates or crystalline solvates also does not occur.
Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - 1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малатом.The experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR - 1 H), high performance liquid chromatography (HPLC), and thermoanalytical studies clearly indicate that the resulting substance is N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5 fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo -3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, an X-ray phase analysis (XRD) was performed.
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. В табл. 1 представлены литературные данные РФА модификаций сунитиниба малата. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5 и на рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок сунитиниба малата является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малатом.X-ray phase analysis (XRD) of the known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China) and the substance obtained from it, was performed on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKα radiation (λ = 1.54056 Å). The results obtained for the well-known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), are shown in Table 2 and Fig. 5, and for the substance obtained from it, in Table 3 and Fig. 6. Literature data of XRD modifications of sunitinib malate are presented in Table 1. A comparison of the data presented in Tables 1, 2 and Table 3, as well as in Fig. 5 and Fig. 6, indicates that the obtained powder sunitinib malate is a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethyl foreign) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide malate.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом. Она характеризуется, отличными от других кристаллических модификаций сунитиниба малата, совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1 , 2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate. It is characterized by a combination of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. ,%), Different from other crystalline modifications of sunitinib malate, (I rel. ,%): 15.055 - 40.9%; 14.655 - 45.8%; 11.343 - 68.7%; 10,608 - 41.7%; 9.616 - 58.1%; 9.412 - 45.2%; 7.886 - 32.0%; 7.386 - 40.2%; 7.206 - 76.3%; 7.069 - 47.1%; 6.387 - 50.4%; 6.123 - 86.5%; 5.299 - 46.5%; 5.158 - 45.8%; 5.064 - 42.1%; 4.876 - 45.4%; 4.702 - 50.4%; 4,600 - 49.8%; 4.375 - 46.7%; 4.337 - 47.7%; 4.263 - 43.2%; 4.122 - 43.1%; 4.051 - 47.3%; 3.910 - 59.7%; 3,782 - 71.2%; 3.677 - 57.5%; 3,592 - 57.3%; 3,522 - 51.7%; 3.434 - 48.8%; 3.335 - 73.7%; 3.268-100.0%; 3.224 - 92.9%; 3.170 - 63.3%; 3.043 - 35.3%; 2.964 - 30.9%; 2.825 - 32.0%; 2.545 - 26.6%; 2.459 - 24.9%; 2.245 - 19.7%; 2.041 - 19.5%; 1.924 - 19.5%; 1.646 - 18.5%.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата заключается в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.The method of obtaining a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3 -ilidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate lies in the fact that the aqueous solution of sunitinib malate prepared at 25-100 ° C is frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and after freeze-drying the resulting powder is annealed at temperatures from 70 to 150 ° C for 20-40 hours.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата от способа получения известных кристаллических форм сунитиниба малата состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.The difference in the method of obtaining the claimed new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate from the method for producing known crystalline forms of sunitinib malate is that the aqueous solution of sunitinib malate prepared at 25-100 ° C is frozen at a cooling rate not lower than 60 deg / min and after freeze-drying, the resulting powder is annealed at temperatures from 70 to 150 ° C for 20-40 hours.
Предложенная нами совокупность, а именно: замораживание приготовленного при 25-100°C водного раствора сунитиниба малата при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, сублимационной сушки и отжига полученного порошка при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов приводит к получению новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.Our set, namely: freezing an aqueous solution of sunitinib malate prepared at 25-100 ° C at a cooling rate of at least 60 deg / min, freeze-drying and annealing of the obtained powder at temperatures from 70 to 150 ° C for 20-40 hours to obtain a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3 -ilidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
Уменьшение температуры приготовления водного раствора сунитиниба малата ниже комнатной температуры ~25°C нецелесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы, и приводит к получению достаточно концентрированных растворов.A decrease in the temperature of preparation of an aqueous solution of sunitinib malate below room temperature of ~ 25 ° C is impractical, since it requires additional energy for cooling the system, and leads to the production of sufficiently concentrated solutions.
Увеличение температуры приготовления водного раствора сунитиниба малата выше 100°C также нецелесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.An increase in the temperature of the preparation of an aqueous solution of sunitinib malate above 100 ° C is also impractical due to the need for special equipment.
При уменьшении скорости замораживания раствора сунитиниба малата ниже 60 град/мин скорость криокристаллизации раствора N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Новую кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата в чистом виде получить не удается.When the speed of freezing a solution of sunitinib malate decreases below 60 deg / min, the cryocrystallization rate of a solution of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate decreases and approaches the equilibrium process. This leads to the already known modifications. New crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2 , 4-Dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate in its pure form can not be obtained.
Сублимационная сушка замороженного раствора сунитиниба малата необходима для выделения соединения из раствора и получения неагрегированного порошка, состоящего из отдельных кристаллитов. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)×100-2 Торр в течение 22-26 ч.Freeze-drying of a frozen solution of sunitinib malate is necessary to isolate the compound from the solution and obtain a non-aggregated powder consisting of individual crystallites. The preferred mode of freeze-drying is drying, which is carried out at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on the product -196 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) × 100 -2 Torr for 22-26 hours
Отжиг порошка сунитиниба малата после сублимационной сушки необходим для получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.Annealing of sunitinib malate powder after freeze-drying is necessary to obtain a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2 -oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate.
При температурах отжига меньше 70°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде не удается.At annealing temperatures below 70 ° C, a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo -3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate in its pure form fails.
Увеличение температуры отжига порошка сунитиниба малата выше 150°C нецелесообразно, так как может привести к частичной перекристаллизации системы. Это не позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде.An increase in the temperature of annealing of sunitinib malate powder above 150 ° C is impractical, since it can lead to partial recrystallization of the system. This does not allow to obtain a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole -3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate in its pure form.
При времени термической обработки кристаллитов сунитиниба малата меньше 20 часов при температурах от 70 до 150°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде не удается.When the time of heat treatment of crystallites of sunitinib malate is less than 20 hours at temperatures from 70 to 150 ° C, to obtain a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5- fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate in its pure form fails.
Увеличение времени термической обработки кристаллитов сунитиниба малата более 40 часов при температурах от 70 до 150°C нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и лишь удорожает процесс.The increase in the time of heat treatment of crystallites of sunitinib malate for more than 40 hours at temperatures from 70 to 150 ° C is impractical, since it does not increase the yield of the target product - a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate and only increases the cost of the process.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 100 мл 1 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 40°C, наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 60 град/мин погружением дна поддона в смесь ацетон-сухой лед (T=-78°C), а затем после криокристаллизации - в жидкий азот (Ткип=-196°C). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (8-5)·10-2 Торр в течение 22 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок оранжевого цвета помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 0,96 г (96 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,032 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индсл-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (179,7±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 1. 100 ml of 1 wt. % aqueous solution of sunitinib malate prepared from the starting material N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate and water at 40 ° C, poured into a stainless steel tray and frozen at a speed of 60 deg / min by immersing the bottom of the tray in an acetone-dry ice mixture ( T = -78 ° C), and then after cryocrystallization, into liquid nitrogen (T bale = -196 ° C). The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -50 ... -56 ° C; on the product -196 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (8-5) · 10 -2 Torr for 22 hours. The product of freeze-drying - a light, fluffy orange powder is placed in a chemical heat-resistant glass with a capacity of 400 ml, make it in a preheated to 70 ° C drying oven and maintained at this temperature for 20 hours. The product yield was 0.96 g (96 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1, 2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, are shown in table. 3. According to HPLC, performed according to the method described above, the chromatogram of the obtained powder contains one peak of the main component with a characteristic retention time of 7.032 min, which, within the limits of the determination error, corresponds to the retention time of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2 - (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole- 3-carboxamide malate. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new crystalline ε-modification of Ν- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indles-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate. The melting point of the obtained product is equal to (179.7 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.
Пример 2. 200 мл 0,5 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 25°C, замораживают со скоростью 3×102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 150°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 0,94 г (94 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,029 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,4±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 2. 200 ml of 0.5 wt. % aqueous solution of sunitinib malate prepared from the starting material N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate and water at 25 ° C, frozen at a rate of 3 × 10 2 deg / min by pouring the solution into pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T boiling = -196 ° C) stainless steel tray. The resulting frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -48 ... -56 ° C; on the product -196 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (8-6) · 10 -2 Torr for 24 hours. The resulting freeze-dried product is a light fluffy orange powder, placed in a 400 ml chemical heat-resistant glass, introduced it in a preheated to 150 ° C drying oven and maintained at this temperature for 40 hours. The product yield was 0.94 g (94 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1, 2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, are shown in table. 3. According to the HPLC performed according to the method described above, the chromatogram of the obtained powder contains one peak of the main component with a characteristic retention time of 7.029 min, which, within the limits of the determination error, corresponds to the retention time of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2 - (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole- 3-carboxamide malate. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate. The melting point of the obtained product is equal to (181.4 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.
Пример 3. 250 мл 1,5 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 70°C, замораживают со скоростью примерно 105 град/мин резким выливанием тонкого слоя раствора в предварительно охлажденный до температуры -196°C поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 150°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 3,65 г (97,3 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,037 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,3±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 3. 250 ml of 1.5 wt. % aqueous solution of sunitinib malate prepared from the starting material N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate and water at 70 ° C, frozen at a rate of about 10 5 deg / min by sharp pouring a thin layer of the solution into a tray pre-cooled to a temperature of -196 ° C from of stainless steel. The resulting frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -48 ... -56 ° C; on the product -196 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-7) · 10 -2 Torr for 24 hours. The resulting freeze-dried product is a light fluffy orange powder, placed in a 400 ml chemical heat-resistant glass, introduced it in a preheated to 150 ° C drying oven and maintained at this temperature for 20 hours. The product yield was 3.65 g (97.3 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities that coincide with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1, 2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, are shown in table. 3. According to the HPLC performed according to the method described above, the chromatogram of the obtained powder contains one peak of the main component with a characteristic retention time of 7.037 min, which, within the limits of the determination error, corresponds to the retention time of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2 - (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole- 3-carboxamide malate. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate. The melting point of the obtained product is equal to (181.3 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.
Пример 4. 200 мл 2 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 100°C, замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Tкип=-196°C). Полученные криогранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 26 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 3,8 г (95 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,041 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,1±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 4. 200 ml of 2 wt. % aqueous solution of sunitinib malate prepared from the starting material N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene ) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate and water at 100 ° C, frozen at a rate of about 10 3 deg / min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an overpressure of 0.7 kg / cm 2 in the reactor filled with liquid nitrogen (T bales = -196 ° C). The obtained cryogranules of the frozen solution are transferred to a stainless steel tray and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on the product -196 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-7) · 10 -2 Torr for 26 hours. The resulting freeze-dried product is a light fluffy orange powder, placed in a 400 ml chemical heat-resistant glass, introduced it in a preheated to 70 ° C drying oven and maintained at this temperature for 40 hours. The product yield was 3.8 g (95 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities that coincide with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1, 2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, are shown in table. 3. According to the HPLC performed according to the method described above, the chromatogram of the obtained powder contains one peak of the main component with a characteristic retention time of 7.041 min, which, within the limits of the determination error, corresponds to the retention time of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2 - (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole- 3-carboxamide malate. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate. The melting point of the resulting product is (181.1 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.
Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию сунитиниба малата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):Example 5. The pharmaceutical composition. To prepare 10.00 g of the known composition, including as an active substance, crystalline modification of sunitinib malate and excipients in the ratio (wt.%):
8,68 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (6,50 г в пересчете на сунитиниб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 2,35 г маннита (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,60 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,50 г повидона (К29-32) (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,05 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА, в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3.8.68 g of powder of a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (6.50 g in terms of sunitinib base) is mixed for 10 minutes in a ceramic mortar with excipients: 2.35 g mannitol (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.60 g of croscarmellose sodium (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.50 g of povidone (K29-32) (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia) and 0.05 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar spacings and their intensities that match the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, are shown in table. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной, исходной субстанции сунитиниба малата (форма I) (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай). По данным РФА, в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для известной N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (форма I) - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), представленными в табл. 2.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared on the basis of the known, starting substance sunitinib malate (Form I) (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China). According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the known N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1, 2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate (Form I) - the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), presented in table. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления сунитиниба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 5,0 мг смеси (4,34 мг сунитиниба малата или 3,25 мг сунитиниба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата, время появления сунитиниба малата в крови кроликов равно 12±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию сунитиниба малата (форма I) - исходную субстанцию производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) - 24±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results, parallel series of experiments using not less than 5 five rabbits. The determination of the time of appearance of sunitinib base in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by the collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal was 5.0 mg of the mixture (4.34 mg of sunitinib malate or 3.25 mg of sunitinib base). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo- 3H-indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, the time of appearance of sunitinib malate in the blood of rabbits is 12 ± 3 min, and for the known composition containing known active ingredient crystalline modification of sunitinib malate (Form I) - the starting substance of the production of AFINE CHEMICALS LTD (China) - 24 ± 3 min.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.Thus, we discovered a new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H- indol-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as an antitumor agent, tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer are proposed.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата характеризуется отличным от известных кристаллических модификаций сунитиниба малата: формы I (исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD»), формы II, формы II стабильной; формы III, формы IV, формы V, формы VI, формы VII, формы A, формы B, формы III, формы IV и аморфной формы набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.The obtained new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3- ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate is characterized by different crystalline modifications of sunitinib malate: form I (starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD), form II, form II stable; form III, form IV, form V, form VI, form VII, form A, form B, form III, form IV and amorphous form by a set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. ,%): 15,055 - 40.9%; 14.655 - 45.8%; 11.343 - 68.7%; 10,608 - 41.7%; 9.616 - 58.1%; 9.412 - 45.2%; 7.886 - 32.0%; 7.386 - 40.2%; 7.206 - 76.3%; 7.069 - 47.1%; 6.387 - 50.4%; 6.123 - 86.5%; 5.299 - 46.5%; 5.158 - 45.8%; 5.064 - 42.1%; 4.876 - 45.4%; 4.702 - 50.4%; 4,600 - 49.8%; 4.375 - 46.7%; 4.337 - 47.7%; 4.263 - 43.2%; 4.122 - 43.1%; 4.051 - 47.3%; 3.910 - 59.7%; 3,782 - 71.2%; 3.677 - 57.5%; 3,592 - 57.3%; 3,522 - 51.7%; 3.434 - 48.8%; 3.335 - 73.7%; 3.268-100.0%; 3.224 - 92.9%; 3.170 - 63.3%; 3.043 - 35.3%; 2.964 - 30.9%; 2.825 - 32.0%; 2.545 - 26.6%; 2.459 - 24.9%; 2.245 - 19.7%; 2.041 - 19.5%; 1.924 - 19.5%; 1.646 - 18.5%.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).In addition, a new crystalline ε-modification of - [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Ζ) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole- 3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate is characterized by increased biological activity in the pharmaceutical composition compared with the known crystalline modification of sunitinib malate (Form I), the starting substance produced by AFINE CHEMICALS LTD "(China).
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown, crystalline ε-modification of N- [2- (diethylamino) ethyl] -5 - [(Z) - (5-fluoro-1,2-dihydro-2 -oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] -2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide malate, a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as an antitumor agent, a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer are new and meet the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014139611/04A RU2567535C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014139611/04A RU2567535C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2567535C1 true RU2567535C1 (en) | 2015-11-10 |
Family
ID=54537071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014139611/04A RU2567535C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2567535C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006445B1 (en) * | 2001-08-15 | 2005-12-29 | Фармация Энд Апджон Компани | Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
| WO2009067686A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof |
| WO2010076805A2 (en) * | 2009-01-02 | 2010-07-08 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of sunitinib malate |
| EA020067B1 (en) * | 2008-03-06 | 2014-08-29 | Рациофарм Гмбх | Polymorph form iiiof n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide and method for preparation thereof |
-
2014
- 2014-10-01 RU RU2014139611/04A patent/RU2567535C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA006445B1 (en) * | 2001-08-15 | 2005-12-29 | Фармация Энд Апджон Компани | Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
| WO2009067686A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof |
| EA020067B1 (en) * | 2008-03-06 | 2014-08-29 | Рациофарм Гмбх | Polymorph form iiiof n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide and method for preparation thereof |
| WO2010076805A2 (en) * | 2009-01-02 | 2010-07-08 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of sunitinib malate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230242515A1 (en) | Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide | |
| CA2688695C (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| KR20170032330A (en) | Crystalline free bases of c-met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof | |
| JP2016527242A (en) | Crystalline form of dasatinib salt | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| EA028351B1 (en) | Solid state forms of vemurafenib hydrochloride | |
| WO2018006870A1 (en) | Galunisertib crystal form and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| JP6193762B2 (en) | 1-{(2S) -2-amino-4- [2,4-bis (trifluoromethyl) -5,8-dihydropyrido [3,4-d] pyrimidine-7 (6H) -i | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| US11192882B2 (en) | Crystal form of small molecule immune compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| WO2014193887A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2627691C1 (en) | Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2656228C1 (en) | WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2551359C9 (en) | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| EA030029B1 (en) | STABLE POLYMORPH OF THE SALT OF (2R)-4-OXO-4-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-5,6-DIHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-α]PYRAZIN-7(8H)-YL]-1-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-2-AMINE WITH L-TARTARIC ACID | |
| EP3004101A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| KR100806464B1 (en) | Pseudopolymorph of --cis-2-2-chlorophenyl-5,7-dihydroxy-8[4r-3s-hydroxy-1-methylpiperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180323 |
|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20210625 |