Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2561732C2 - Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона - Google Patents

Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона Download PDF

Info

Publication number
RU2561732C2
RU2561732C2 RU2012138345/04A RU2012138345A RU2561732C2 RU 2561732 C2 RU2561732 C2 RU 2561732C2 RU 2012138345/04 A RU2012138345/04 A RU 2012138345/04A RU 2012138345 A RU2012138345 A RU 2012138345A RU 2561732 C2 RU2561732 C2 RU 2561732C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
salt
acid
reducing reagent
Prior art date
Application number
RU2012138345/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012138345A (ru
Inventor
Бин Ван
Дэниэл ЧУ
Юнбо ЛЮ
Цюань ЦЗЯН
Лей ЛЮ
Original Assignee
Байомарин Фармасьютикал Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байомарин Фармасьютикал Инк. filed Critical Байомарин Фармасьютикал Инк.
Publication of RU2012138345A publication Critical patent/RU2012138345A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2561732C2 publication Critical patent/RU2561732C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1):
Figure 00000040
или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (5)
Figure 00000041
или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил; где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (4)
Figure 00000042
или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса, где R представляет собой C1-C6 алкил. Изобретение также относится к альтернативным способам получения соединения формулы (1) и к промежуточным соединениям, структурные формулы которых представлены в формуле изобретения. Технический результат: получение соединения формулы (1) новыми способами с улучшенными выходами и получение новых промежуточных соединений. 6 н. и 41 з.п. ф-лы, 14 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящая заявка раскрывает улучшенные способы синтеза производных дигидропиридофталазинона, например, таких как 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он и его стереоизомеров, которые являются эффективными ингибиторами поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), и новые синтезированные промежуточные соединения.
Уровень техники
Семейство поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) включает в себя приблизительно 18 белков, которые демонстрируют определенный уровень гомологии в их каталитическом домене, но различаются по их клеточным функциям (Ame et al., BioEssays., 26 (8), 882-893 (2004)). PARP-1 и PARP-2 являются уникальными членами семейства, в том отношении, что их каталитическая активность стимулируется образованием разрывов нитей ДНК.
PARP вовлечена в сигнализацию повреждения ДНК, благодаря своей способности распознавать и быстро связываться с одинарными или двойными разрывами нитей ДНК (D'Amours et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Она принимает участие в различных ДНК-связывающих функциях, включая генную амплификацию, клеточное деление, дифференцировку, апоптоз, эксцизионную репарацию оснований ДНК, а также влияние на длину теломер и стабильность хромосом (d´Adda di Fagagna et al., Natura Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
Синтез производных дигидропиридофталазинона был раскрыт в патентной публикации США № US 2010/0035883 A1, содержание которой включено сюда в качестве ссылки в полном объеме. Тем не менее у методов синтеза, раскрытых в US 2010/0035883 A1, имеются, в частности, проблемы масштабирования. Соответственно, существует необходимость в создании улучшенных способов синтеза этого класса соединений, и в частности 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-она и его стереоизомеров.
Сущность изобретения
В настоящем документе представлены улучшенные способы синтеза и новые промежуточные соединения, которые представляют собой масштабируемые и эффективные способы получения 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-она, как показано в формуле (1), и его энантиомеров, как показано в формулах (1а) и (1b):
Figure 00000001
или их солей. В частности, общий выход для синтезов, включенных в настоящий документ, является улучшенным по сравнению с имеющимся в уровне техники.
В первом варианте осуществления этот способ включает следующие этапы:
Этап а) - взаимодействие соединения формулы (2):
Figure 00000002
с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом для получения соединения формулы (3):
Figure 00000003
или его соли;
Этап b) - обработка соединения формулы (3) низшим алифатическим спиртом, например, таким как HO-R, где R=C1-C4 алкил, предпочтительно метанол, для получения соединения формулы (4):
Figure 00000004
или его соли;
Этап с) - взаимодействие соединения формулы (4) или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса для получения соединения формулы (5):
Figure 00000005
или его соли;
Этап d) - осуществление разделения, например, хирального хроматографического разделения соединения формулы (5) до выхода двух энантиомеров формул (6а) и (6b):
Figure 00000006
и
Этап e) - взаимодействие энантиомера формулы (6а) или (6b) с гидразином для получения энантиомера формул (1а) или (1b).
Во втором варианте осуществления энантиомер формулы (1а) или (1b) получают первой обработкой соединения формулы (5) гидразином, чтобы получить рацемат формулы (1), а затем осуществлением хирального хроматографического разделения до выхода двух энантиомеров формул (1а) и (1b).
В третьем варианте осуществления альтернативный метод включает следующие этапы:
Этап а) - взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с гидразин-гидратом для получения соединения формулы (7):
Figure 00000007
или его соли;
Этап b) - взаимодействие соединения формулы (7) с 4-фторбензальдегидом в инертном растворителе при повышенной температуре для получения соединения формулы (8):
Figure 00000008
или его соли;
Этап с) - обработка соединения формулы (8) основанием в инертном растворителе для получения соединения формулы (1); и
Этап d) - осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (1) до выхода двух энантиомеров формул (1а) и (1b).
В четвертом варианте осуществления еще один альтернативный метод включает следующие этапы:
Этап а) - взаимодействие соединения формулы (4) с 4-фторбензальдегидом в присутствии основания для получения соединения формулы (9):
Figure 00000009
или его соли, в котором R представляет собой C1-C6 алкил (низший алкил).
Этап b) - взаимодействие соединения формулы (9) с восстанавливающим реагентом для получения соединения формулы (5) или соединения формулы (10):
Figure 00000010
или его соли, в котором R представляет собой C1-C6 алкил;
Этап c) - восстановление соединения формулы (10) с помощью восстанавливающего реагента для получения соединения формулы (5);
Этап d) - осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (5) для получения энантиомеров формул (6а) и (6b); и
Этап e) - взаимодействие энантиомера формулы (6а) или (6b) с гидразин-гидратом для получения энантиомера формулы (1а) или (1b).
В пятом варианте осуществления еще один способ включает взаимодействие соединения формулы (9) с гидразином для получения соединения формулы (1) и разделение с помощью хирального хроматографического разделения до выхода двух энантиомеров (1а) и (1b).
Подробное описание изобретения
PARP играет важную роль в облегчении репарации ДНК, в регуляции транскрипции РНК, в медиации клеточной гибели и в регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP демонстрируют эффективность на многочисленных моделях болезни, в частности на моделях ишемического реперфузионного повреждения, воспалительного заболевания, дегенеративных заболеваний, защиту от вышеуказанных побочных эффектов цитотоксических соединений и потенцирование цитотоксической терапии рака. Ингибиторы PARP эффективны в профилактике ишемического реперфузионного повреждения на моделях инфаркта миокарда, инсульта, другой нейрональной травмы, при трансплантации органов, а также при реперфузии глаз, почек, кишечника и скелетных мышц. Ингибиторы PARP эффективны при воспалительных заболеваниях, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, при воспалениях ЦНС, таких как рассеянный склероз и аллергический энцефалит, при сепсисе, септическом шоке, геморрагическом шоке, легочном фиброзе и увеите. Ингибиторы PARP также оказывают благоприятное воздействие на некоторые модели дегенеративных заболеваний, включая диабет и болезнь Паркинсона. Ингибиторы PARP уменьшают печеночную токсичность вследствие передозировки ацетаминофена, кардиотоксичность и почечную токсичность из-за доксорубицина и противоопухолевых средств на основе платины, а также вторичные поражения кожи в результате воздействия иприта. В различных моделях рака ингибиторы PARP демонстрируют потенцирование лучевой и химиотерапии, увеличивая апоптоз раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазы, а также продлевая выживаемость животных с опухолями.
В настоящем документе представлены улучшенные способы и новые промежуточные вещества для получения производных дигидропиридофталазинона и, в частности, соединения формулы (1) или его энантиомеров формулы (1а) и (1b):
Figure 00000011
или их солей.
Одним из вариантов осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (1), который включает взаимодействие соединения формулы (5):
Figure 00000012
или его соли с моногидратом гидразина. В некоторых вариантах осуществления реакция протекает в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления инертный растворитель может включать воду, спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол или этиленгликоль; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метил-тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как диметилформамид или диметилацетамид; сложный эфир, такой как этилацетат, метилацетат или этилформиат; хлористый углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан; углеводород, такой как гексан, гептаны, бензол, толуол или ксилол; или нитрил, такой как ацетонитрил, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол или этанол.
В некоторых вариантах осуществления температура реакции может иметь любое значение или диапазон и включает от приблизительно 0°C до приблизительно 140°C. Например, в некоторых вариантах осуществления температура реакции может быть от приблизительно 0°C до приблизительно 25°C; от приблизительно 0°C до приблизительно 100°C; от приблизительно 0 до приблизительно 120°C; от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C; от приблизительно 25°C до приблизительно 60°C; от приблизительно 100°C до приблизительно 140°C или приблизительно при 25°С; приблизительно при 40°С; приблизительно при 50°C или приблизительно при 60°C.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (5) или его соли, где R представляет собой C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (4):
Figure 00000013
или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии кислоты или кислоты Льюиса и восстанавливающего реагента в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 80°С в течение приблизительно от 1 до приблизительно 5 часов.
В некоторых вариантах осуществления кислота может быть подходящей неорганической или органической кислотой. Подходящие неорганические кислоты включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. В других вариантах осуществления подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, карбоновых и сульфоновых классов кислот. Примерами таких кислот являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метилсульфоновая, трифторметансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, камфорсульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, трифторуксусная, п-толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. В некоторых вариантах осуществления кислотой является неорганическая кислота. В некоторых вариантах осуществления кислотой является HCl. В других вариантах осуществления кислотой является органическая кислота. В некоторых вариантах осуществления органической кислотой является уксусная кислота. В некоторых вариантах осуществления органической кислотой является трифторуксусная кислота. В некоторых вариантах осуществления кислотой является п-толуолсульфоновая кислота.
В некоторых вариантах осуществления кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из трифлата металла, галогенида металла, перхлората металла или трифторбората металла. Примеры включают трифлаты металлов Li(OTf), Sn(OTf)2, Cu(OTf)2, Bi(OTf)3, Ca(OTf)2, Al(OTf)3, Sm(OTf)3, Yb(OTf)3 и Sc(OTf)3.
Примеры галогенидов металлов включают CeCl3, WC13, ZrCl4, RuCl3, AlCl3, SbCl3, CoCl2, CdCl2, ZnCl2, TaCl5, InCl3, BiCl3, VCl3, SnCl4, TiCl4, ZrCl4, InBr3, MgBr2, SmI2 и SmCl3. Примеры перхлоратов включают LiClO4, NaClO4, Zn(ClO4)2 и Cu(ClO4)2. В некоторых вариантах осуществления кислотой Льюиса является AlCl3.
В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент выбирают из группы, состоящей из борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия, порошкового Fe, TiCl3, SnCl2, гидразина и водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой TiCl3. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой SnCl2.
В некоторых вариантах катализатор на основе переходного металла выбран из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (4) или его соли, где R представляет собой C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (3):
Figure 00000014
или его соли со спиртом либо в присутствии, либо в отсутствии кислоты при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от примерно 1 до примерно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления спирт выбран из группы, состоящей из низших алифатических спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол. В некоторых вариантах осуществления спиртом является метанол. В некоторых вариантах осуществления используются либо неорганическая кислота, такая как HCl, либо органическая кислота, такая как уксусная или трифторуксусная кислоты. В некоторых вариантах осуществления используется уксусная кислота.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (3). В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (2):
Figure 00000015
с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в присутствии основания и нейтрализатора воды в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов.
В некоторых вариантах осуществления основание выбирается либо из неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид калия и гидрид натрия; либо из органического основания, такого как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, лутидин, имидазол и пиперидин. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин.
В некоторых вариантах осуществления нейтрализатор воды выбирается из группы, состоящей из натрия сульфата, магния сульфата, цеолита и ангидридов кислот. В некоторых вариантах осуществления нейтрализатор воды представляет собой уксусный ангидрид.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (5). Способ включает в себя проведение превращения соединения формулы (9):
Figure 00000016
или его соли в присутствии восстанавливающего реагента в инертном растворителе. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой порошковое железо. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой борогидрид натрия. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии катализатора на основе переходного металла. В некоторых вариантах осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой палладий на угле.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (9) превращается в соединение формулы (10):
Figure 00000017
или его соль, в котором R представляет собой C1-C6 алкил. В этом случае соединение формулы (10) дополнительно восстанавливается восстанавливающим реагентом до соединения формулы (5).
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (9). В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя взаимодействие соединения формулы (4):
Figure 00000018
или его соли с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в инертном растворителе при условиях протекания альдольной конденсации дегидратации, которые включают, но не ограничиваясь этим, использование основания, выбранного из алкоксида лития, алкоксида натрия, лития диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперидина, пирролидина и пролина при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 60 часов. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой L-пролин, и инертный растворитель представляет собой смесь метанола и дихлорметана. В некоторых вариантах осуществления растворителем является ДМСО.
Другим вариантом осуществления изобретения является альтернативный способ получения соединения формулы (1), который включает взаимодействие соединения формулы (8):
Figure 00000019
или его соли с основанием в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления основанием является гидрид натрия. В некоторых вариантах осуществления основанием является карбонат цезия, и растворителем - тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления температура реакции составляет от приблизительно 50 до приблизительно 60°C.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (8) или его соли. В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие соединения формулы (7):
Figure 00000020
или его соли с 4-фторбензальдегидом в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления растворителем является ацетонитрил.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения соединения формулы (7) или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (3):
Figure 00000021
или его соли с моногидратом гидразина в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре реакции от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления растворителем является тетрагидрофуран, и кислотой является уксусная кислота.
Другим вариантом осуществления изобретения является альтернативный способ получения соединения формулы (1), который включает в себя проведение реакции соединения формулы (9):
Figure 00000022
или его соли с моногидратом гидразина в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов. В некоторых вариантах осуществления инертным растворителем является спирт. В некоторых вариантах осуществления спиртом является метанол.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения энантиомера формулы (1а) или (1b), включающий осуществление хирального хроматографического разделения соединения формулы (1).
Figure 00000023
В некоторых вариантах осуществления хиральное хроматографическое разделение включает использование препаративной ВЭЖХ, препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) или хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB) на хиральной неподвижной фазе. В некоторых вариантах осуществления хиральное разделение достигается с помощью SFC с использованием колонки CHIRALPAK AD или IA и CO2/MeOH или CO2/EtOH в качестве подвижной фазы.
Также вариантом осуществления является способ получения энантиомера формулы (1а) или (1b), включающий обработку энантиомера формулы (6а) или (6b):
Figure 00000024
моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления реакция протекает в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления инертным растворителем является спирт. В некоторых вариантах осуществления растворителем является метанол или этанол.
Также вариантом осуществления является способ получения энантиомера формулы (6а) или (6b), включающий разделение соединения формулы (5), используя хиральное хроматографическое разделение:
Figure 00000025
В некоторых вариантах осуществления хиральное хроматографическое разделение соединения формулы (5) включает в себя использование препаративной ВЭЖХ, препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) или хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB) на хиральной неподвижной фазе. В некоторых вариантах осуществления хиральное разделение достигается с помощью SFC с использованием колонки CHIRALPAK IC и CO2/MeOH в качестве подвижной фазы.
В некоторых вариантах хиральное разделение достигается с помощью SMB с использованием колонки CHIRALPAK IC и ацетонитрила в качестве подвижной фазы.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления соединения получают с помощью различных схем синтеза. Эти примеры не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящей заявке, приведены здесь в качестве ссылки во всей их полноте для любых целей.
Пример 1
(Z)-6-Фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (3)
Figure 00000026
В 80 л стеклянный реактор с рубашкой, оборудованный холодильником, механической мешалкой, термопарой и азотом на входе/выходе, при 15-25°С загружали один за другим безводный 2-метил-тетрагидрофуран (22,7 кг), 6-фтор-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (2) (2,4 кг, 12,2 моль, 1,00 экв.) и 2-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегид (49,6-52,6% концентрации в дихлорметане по данным ГХ, 3,59-3,38 кг, 16,0 моль, 1,31 экв.). Затем в вышеупомянутую реакционную смесь загружали триэтиламин (1,50 кг, 14,8 моль, 1,21 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут. Ангидрид уксусной кислоты (9,09-9,10 кг, 89,0-89,1 моль, 7,30 экв.) загружали в вышеуказанную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20-30 минут. Реакционную смесь нагревали от температуры окружающей среды до температуры флегмы (85-95°С) в течение 80-90 минут, и смесь нагревали с обратным холодильником еще 70-90 минут. Реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, определяя, что количество соединения (2) было снижено до ≤5%. Полученную суспензию охлаждали до 5-15°C в течении 150-250 минут. Суспензию выдерживали при 5-15°C в течение еще 80-90 минут. Суспензию фильтровали и влажный осадок промывали этилацетатом (2 л × 3). Влажный осадок высушивали в вакууме при температуре 40-50°C в течение 8 часов до получения 2,65-2,76 кг (Z)-6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-она (3) в виде желтого твердого вещества (2,66 кг, выход: 75,3%, чистота: 98,6-98,8% по данным ВЭЖХ). LC-MS (ESI) m/z: 291 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,94 (с, 3Н), 7,15 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,40-8,42 (дд, J1=6,4 Гц, J2=2,4 Гц, 1H), 8,58-8,61 (дд, J1=8,8 Гц, J2=2,4 Гц, 1H).
Пример 2
Метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоат (4)
Figure 00000027
Пример 2А
(Z)-6-Фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-он (3) (177 г, 0,6 моль, 1,0 экв.) и HCl (2 н. в метаноле, 3 л, 6 моль, 10 экв.) загружали в 5 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и азотом на входе/выходе. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционную смесь анализировали с помощью ВЭЖХ, определяя, что осталось 0,8% соединения (3). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 40°C досуха и получали метил 5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)ацетил)-3-нитробензоата гидрохлорид (4) в виде желтого твердого вещества (201 г, выход: 93,4%). Это вещество было использовано для следующего этапа без дополнительной очистки. LC-MS (ESI) m/z: 323 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,89 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 7,85 (с, 1H), 8,25-8,28 (дд, J1=8,4 Гц, J2=2,8 Гц, 2H), 8,52-8,54 (дд, J1=8,4 Гц, J2=2,8 Гц, 2H).
Пример 2B
Альтернативная процедура обработки, показанная в примере 2А, является следующей. Вместо того, чтобы выпаривать реакционную смесь досуха, ее конденсировали до 2 объемов, после чего растворитель замещали 12 объемами ТГФ, а затем 12 объемами гептана. Суспензионную смесь концентрировали в 2-х объемах и фильтровали, до получения продукта. Таким образом, 1,8 кг (Z)-6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитроизобензофуран-1(3Н)-она (3) дают 2,15 кг (выход 96,4%) продукта метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)ацетил)-3-нитробензоата гидрохлорида (4).
Пример 3
Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5)
Figure 00000028
Пример 3A
К суспензии метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (5 г, 15,5 ммоль, 1 экв.) и 4-фторбензальдегида (3,6 г, 29 ммоль, 1,87 экв.) в смеси растворителей тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (5 мл) добавляли хлорид титана(III) (20% по массе раствора в 2 н. соляной кислоте) (80 мл, 6 экв.) по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 30-50°C в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли водой (160 мл) и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл × 4). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл × 3) и водным NaHSO3 (100 мл × 3), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали досуха. Таким образом была получена сырая твердая масса, которую промывали петролейным эфиром (120 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (5,9 г, выход: 95%, чистота 97%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,16-4,19 (д, J2=13,2 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 5,37-5,40 (д, J2=13,2 Гц, 1H), 6,47-6,53 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,80 (с, 1H).
Пример 3B
Альтернативная процедура обработки, показанная в примере 3А, является следующей. После завершения реакции смесь экстрагировали изопропилацетатом (20 объемов × 4) без разбавления водой. Продукт изолировали растворителем с замещением изопропилацетата на гептан с последующим ресуспендированием МТБЭ и фильтрацией. Таким образом, из 3 килограммов метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) получили 2,822 кг указанного в заголовке соединения (5) (выход 81%).
Пример 3C
К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (0,75 мл) и тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляли концентрированный раствор HCl (по массе 37%, 6 мл), затем в реакционную систему медленно добавляли восстанавливающее порошковое Fe (672 мг, 12 ммоль). После того как добавление было завершено, полученную смесь нагревали до 60°C и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов. После исчезновения исходного материала (4), как это было показано LC-MS, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (300 мг, выход 40%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (д, 1H), 4,87 (с, 1H), 5,38 (д, 1H), 6,50 (дд, 2Н), 6,99 (дд, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,80 (с, 1H).
Пример 3D
К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (0,75 мл) и тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляли SnCl2 (2,28 г, 12 ммоль) и концентрированную HCl (по массе 37%, 6 мл), в полученной смеси реакция шла при 45°C в течение 3 часов, до тех пор пока LC-MS не определит исчезновение исходного материала (4) и формирование продукта около 50%. Затем смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг, выход 1,3%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (д, 1H), 4,87 (с, 1H), 5,38 (д, 1H), 6,50 (дд, 2Н), 6,99 (дд, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,80 (с, 1H).
Пример 3E
Раствор метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в метаноле (20 мл) и уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода (1 бар) в присутствии каталитического количества 10% Pd/C (212 мг, 0,2 ммоль). После завершения реакции, катализатор удаляли фильтрованием через слой Celit, растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (63 мг, выход 8%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (дд, 2H), 7,21 (дд, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н).
Пример 4
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1)
Figure 00000029
Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5) (150 г, 0,38 мол, 1,0 экв.) и метанол (1,7 л) загружали в 3 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и азотом на входе/выходе. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Гидразина гидрат (85% чистоты, 78,1 г, 1,33 мол, 3,5 экв.) загружали по каплям в вышеуказанную реакционную смесь в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию анализировали с помощью ВЭЖХ, показывающей, что оставалось примерно 2% соединения (5). Полученную суспензию фильтровали. Влажный осадок суспендировали в метаноле (2 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Вышеуказанную суспензию фильтровали и влажный осадок промывали метанолом (0,5 л). Влажный осадок затем высушивали в вакууме при 45-55°C в течение 12 часов. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (112 г, выход: 78,1%, чистота: 95,98% по данным ВЭЖХ). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,66 (с, 3Н), 4,97-5,04 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J1=2,4, J2=11,2 Гц, 1H), 7,06-7,09 (дд, J1=2,4, J2=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).
Пример 5
5-Амино-7-фтор-4-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он
Figure 00000030
К раствору 6-фтор-3-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метилен)-4-нитрозобензофуран-1(3Н)-она (3) (4,0 г, 135 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли моногидрат гидразина (85%) (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли уксусную кислоту (6 мл) и смесь нагревали и выдерживали при температуре 60°C в течение 18 часов. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,6 г, выход 42%). LC-MS (ESI) m/z: 275 (M +1)+.
Пример 6
(Е)-7-Фтор-5-(4-фторбензилиденамино)-4-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он
Figure 00000031
К суспендированному 5-амино-7-фтор-4-((1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)фталазин-1(2Н)-он (7) (1,6 г, 5,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (2,2 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. Осадок отфильтровывали и промывали смесью растворителей (этилацетат/гексан, 1:1, 10 мл). После сушки в вакууме, получили указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (1,2 г, выход 52%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+.
Пример 7
5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1)
Figure 00000032
К суспензии (E)-7-фтор-5-(4-фторбензилиденамино)-4-((1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)фталазин-1(2Н)-она (8) (2,0 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли карбонат цезия (3,4 г, 10,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 4 часов и охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 80%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,66 (с, 3Н), 4,97-5,04 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J1=2,4, J2=11,2 Гц, 1H), 7,06-7,09 (дд, J1=2,4, J2=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 3Н), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).
Пример 8
(Е)-Метил-5-фтор-2-(3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)акрилоил)-3-нитробензоат (9)
Figure 00000033
К перемешиваемому раствору метил-5-фтор-2-(2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата (4) (580 мг, 2 ммоль) и 4-фторбензальдегида (488 мг, 4 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли L-пролин (230 мг, 2 ммоль). Полученную смесь выдерживали при перемешивании при 45°C в течение 48 часов. Затем реакционную систему распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл) и органическую фазу промывали водой (20 мл × 3), сушили Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (9) в виде бледно-желтой пены (340 мг, выход 40%). LC-MS (ESI) m/z: 429 (M+1)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (дд, 2Н), 7,21 (дд, 2Н), 7,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,56 (дд, 1H).
Пример 9
Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (10)
Figure 00000034
К раствору (Е)-метил-5-фтор-2-(3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)акрилоил)-3-нитробензоата (9) (200 мг, 0,467 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% Pd/C (24 мг). После добавления смесь перемешивали в H2 (1 атм) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем реакционную систему фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (10) (110 мг, выход 57%) в виде не совсем белой пены. LC-MS (ESI) m/z: 415 (М+Н)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,53 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 5,08 (д, 2H), 5,27 (д, 2H), 6,95 (дд, 1H), 7,08 (дд, 2Н), 7,15 (дд, 1H), 7,42 (дд, 2Н), 7,77 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 10
Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5)
Figure 00000035
К перемешиваемому раствору метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилата (10) (41,4 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли концентрированную HCl (по массе 37%, 1 мл) и восстанавливающее порошковое Fe (56 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После исчезновения соединения (10), как это было показано LC-MS, реакционная система была разделена между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), а затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) в виде бледно-желтого твердого вещества (12 мг, выход 30%). LC-MS (ESI) m/z: 399 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,58 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,17 (д, 1H), 4,87 (с, 1H), 5,38 (д, 1H), 6,50 (дд, 2Н), 6,99 (дд, 2Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,80 (с, 1H).
Пример 11
Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (5)
Figure 00000036
К раствору (Е)-метил-5-фтор-2-(3-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)акрилоил)-3-нитробензоата (9) (214 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли концентрированную HCl (по массе 37%, 1 мл), затем в реакционную систему медленно добавляли восстанавливающий порошок Fe (140 мг, 2,5 ммоль). После добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь фильтровали, концентрировали, нейтрализовали насыщенным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5) (30 мг, выход 15%) в виде не совсем белой пены. LC-MS (ESI) m/z: 399 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,56 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (дд, 2Н), 7,21 (дд, 2Н), 7,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,56 (дд, 1H).
Пример 12
(8R,9S)-5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7H)-он (1а) и (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1b)
Figure 00000037
Хиральное разделение 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3 (7H)-она (1) (52,5 г) осуществляли на устройстве для сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) с использованием колонки CHIRALPAK IA и CO2/метанола/диэтиламина (80/30/0,1) в качестве подвижной фазы. Таким образом были получены два энантиомера с временем удерживания 7,9 мин (23,6 г, восстановление 90%, >98% энантиомерного избытка (эи)) и 9,5 минуты (20,4 г, восстановление 78%, >98% эи), как проанализировано с помощью колонки CHIRALPAK IA 0,46 см × 15 см и СО2/метанола/диэтиламина (80/30/0,1) в качестве подвижной фазы при скорости потока 2 г/мин.
Пример 13
(2R,3R)-Метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (6а) и (2S,3S)-метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолина-5-карбоксилат (6b)
Figure 00000038
Пример 13A
Хиральное разделение соединения (5) проводили на устройстве SFC с 5 мкм колонкой CHIRALPAK®IC 3 см (внутренний диаметр) × 25 см, используя СО2/MeOH (80/20) в качестве подвижной фазы при скорости потока 65 г/мин, поддерживая при этом температуру колонки 35°C и с детекцией длины волны УФ 254 нм. Таким образом, рацемат соединения (5) (5 г) в растворе метанола разделили, в результате чего получили два энантиомера с временем удерживания 2,35 мин (2,2 г, 88% восстановление, >98% эи) и 4,25 минуты (2,3 г, 92% на восстановление, >98% эи), соответственно, когда анализировали с помощью колонки CHIRALPAK®IC 0,46 см × 15 см и CO2/MeOH (80/20) в качестве подвижной фазы при скорости потока скоростью 2 мл/мин.
Пример 13B
Хиральное разделение соединения (5) проводили на устройстве SFC с 5 мкм колонкой CHIRALPAK®IC 5 см (внутренний диаметр) × 25 см, используя СО2/MeOH (75/25) в качестве подвижной фазы при скорости потока 200 мл/мин, поддерживая при этом температуру колонки 40°C и с детекцией длины волны УФ 255 нм. Таким образом, рацемат соединения (5) (1,25 кг) в растворе метанола разделили, в результате чего получили два энантиомера с выходом приблизительно 83% и 97,4% чистоты.
Пример 13C
Альтернативно, разделение также может быть достигнуто на устройстве для хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB), с колонкой CHIRALPAK®IC и ацетонитрилом в качестве подвижной фазы. Время удерживания для двух энантиомеров составляет 3,3 и 4,1 минуты соответственно. В некоторых вариантах осуществления производительность может быть больше, чем 6 кг сырья/сут/кг конечного продукта.
Пример 14
(8R,9S)-5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1а) и (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-де]фталазин-3(7Н)-он (1b)
Figure 00000039
Пример 14A
К раствору (2R,3R)-метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (6а) или (2S,3S)-метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (6b) (400 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли гидразина моногидрат (85%, 2,0 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем полученный раствор концентрировали до объема 2 мл и фильтровали и полученный осадок промывали этанолом (1 мл). После сушки в вакууме при 50°C было получено указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (209 мг, выход 55%). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (м.д.): 3,681 (с, 3Н), 4,99-5,06 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 7,16-7,21 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).
Пример 14B
К раствору (2R,3R)-метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (6а) или (2S,3S)-метил-7-фтор-2-(4-фторфенил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-карбоксилата (6b) (446 г) в ацетонитриле (10 объемов) добавляли моногидрат гидразина (2,9 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем полученный раствор концентрировали до объема 2 мл и фильтровали. Сырой продукт суспендировали с водой (3-5 объемов) при 15-16°C. После сушки в вакууме при 50°C было получено указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (329 г, выход 77%, 99,93% чистоты). LC-MS (ESI) m/z: 381 (M+1)+; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (м.д.): 3,681 (с, 3Н), 4,99-5,06 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 7,16-7,21 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 12,35 (с, 1Н).
Множество вариантов было описано в настоящем документе. Однако следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты входят в объем следующей формулы.

Claims (47)

1. Способ получения соединения формулы (1):
Figure 00000040

или его соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (5)
Figure 00000041

или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил;
где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (4):
Figure 00000042

или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса, где R представляет собой C1-C6 алкил.
2. Способ по п.1, в котором восстанавливающий реагент представляет собой галогенид металла.
3. Способ по п.2, в котором галогенид металла представляет собой TiCl3 или SnCl2.
4. Способ по п.1, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
5. Способ по п.1, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии металлического катализатора.
6. Способ по п.5, в котором металлический катализатор выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
7. Способ по п.1, в котором восстанавливающий реагент представляет собой MCNBH3, где M выбирают из группы, состоящей из Li, Na, K, и Bu4N.
8. Способ по п.1, в котором кислота представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, H2SO4 и H3PO4.
9. Способ по п.1, в котором кислота представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и метилсульфоновой кислоты.
10. Способ по п.1, в котором кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из AlCl3, TiCl4, SnCl4 и ZnCl2.
11. Способ по п.1, в котором соединение формулы (4) или его соль получают обработкой соединения формулы (3):
Figure 00000043

или его соли соединением R-OH в присутствии кислоты, где R выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила и изобутила; и кислоту выбирают из группы, состоящей из HCl, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
12. Способ по п.11, в котором соединение формулы (3) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (2):
Figure 00000044

с 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-карбальдегидом в условиях конденсации.
13. Способ по п.12, в котором условия конденсации включают использование основания в присутствии нейтрализатора воды при температуре от приблизительно 80 до приблизительно 90°C.
14. Способ по п.13, в котором основание представляет собой триэтиламин, и нейтрализатор воды представляет собой уксусный ангидрид.
15. Способ получения соединения формулы (1):
Figure 00000045

или его соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (8):
Figure 00000046

или его соли с основанием.
16. Способ по п.15, в котором основание представляет собой карбонат металла или гидрид металла.
17. Способ по п.16, в котором карбонат металла выбирают из группы, состоящей из Na2CO3, K2CO3 и Cs2CO3.
18. Способ по п.16, в котором гидрид металла представляет собой NaH или KH.
19. Способ по п.16, в котором соединение (8) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (7):
Figure 00000047

или его соли с 4-фторбензальдегидом.
20. Способ по п.19, в котором соединение формулы (7) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (3):
Figure 00000048

или его соли с моногидратом гидразина в присутствии кислоты.
21. Способ по п.20, в котором кислоту выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, HCl и п-толуолсульфоновой кислоты.
22. Способ получения соединения формулы (1):
Figure 00000049

или его соли, включающий: взаимодействие соединения формулы (5)
Figure 00000050

или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил;
где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (9):
Figure 00000051

или его соли с восстанавливающим реагентом в инертном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 140°C в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов, где R представляет собой C1-C6 алкил.
23. Способ по п.22, в котором восстанавливающий реагент представляет собой боргидрид металла.
24. Способ по п.22, в котором боргидрид металла представляет собой NaBH4 или NaCNBH3.
25. Способ по п.22, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
26. Способ по п.22, в котором восстанавливающий реагент представляет собой TiCl3 или SnCl2.
27. Способ по п.22, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии переходного металла.
28. Способ по п.27, в котором переходный металл выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
29. Способ получения соединения формулы (1):
Figure 00000052

или его соли, включающий:
взаимодействие соединения формулы (5)
Figure 00000053

или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил;
где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (10):
Figure 00000054

или его соли с восстанавливающим реагентом, где R представляет собой C1-C6 алкил.
30. Способ по п.29, в котором восстанавливающий реагент представляет собой порошковое Fe.
31. Способ по п.29, в котором восстанавливающий реагент представляет собой боргидрид металла.
32. Способ по п.31, в котором боргидрид металла представляет собой NaBH4.
33. Способ по п.29, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород в присутствии переходного металла.
34. Способ по п.33, в котором переходный металл выбирают из группы, состоящей из палладия, никеля и платины.
35. Способ по п.29, в котором соединение формулы (10) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (9):
Figure 00000055

или его соли с восстанавливающим реагентом, где R представляет собой C1-C6 алкил.
36. Способ по п.35, в котором восстанавливающий реагент представляет собой водород при атмосферном давлении при комнатной температуре.
37. Способ получения соединения формулы (1a) или (1b):
Figure 00000056

или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (6a) или (6b):
Figure 00000057

или его соли с гидразином в спирте, где R представляет собой C1-C6 алкил.
38. Способ по п.37, в котором соединение формулы (6a) или (6b) получают, осуществляя хиральное хроматографическое разделение соединения формулы (5):
Figure 00000058
39. Способ по п.38, в котором хиральное разделение достигается с помощью устройства для сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).
40. Способ по п.39, дополнительно включающий использование хиральной неподвижной фазы, в котором хиральная неподвижная фаза представляет собой колонку CHIRALPAK.
41. Способ по п.40, в котором колонка CHIRALPAK представляет собой колонку IC или IA.
42. Способ по п.39, дополнительно включающий использование подвижной фазы, где подвижная фаза содержит CO2 и MeOH.
43. Способ по п.38, в котором хиральное разделение достигается с помощью устройства для хроматографии псевдоподвижного слоя (SMB).
44. Способ по п.43, дополнительно включающий использование хиральной неподвижной фазы, в котором хиральная неподвижная фаза представляет собой колонку CHIRALPAK.
45. Способ по п.44, в котором колонка CHIRALPAK представляет собой колонку IC.
46. Способ по п.43, дополнительно включающий использование подвижной фазы, где подвижная фаза представляет собой ацетонитрил.
47. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061

Figure 00000062
,
Figure 00000063
и
Figure 00000064

где R представляет собой C1-C6 алкил.
RU2012138345/04A 2010-02-08 2011-02-08 Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона RU2561732C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30245710P 2010-02-08 2010-02-08
US61/302,457 2010-02-08
PCT/US2011/023965 WO2011097602A1 (en) 2010-02-08 2011-02-08 Processes of synthesizing dihydropyridophthalazinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012138345A RU2012138345A (ru) 2014-03-20
RU2561732C2 true RU2561732C2 (ru) 2015-09-10

Family

ID=44354222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012138345/04A RU2561732C2 (ru) 2010-02-08 2011-02-08 Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8765945B2 (ru)
EP (1) EP2533640B1 (ru)
JP (1) JP5735988B2 (ru)
KR (1) KR101826652B1 (ru)
CN (1) CN102834008B (ru)
AU (1) AU2011213584B2 (ru)
BR (1) BR112012019648B1 (ru)
CA (1) CA2788114C (ru)
CY (1) CY1118575T1 (ru)
DK (1) DK2533640T3 (ru)
ES (1) ES2606174T3 (ru)
HU (1) HUE030794T2 (ru)
IL (1) IL221170A (ru)
MX (1) MX340319B (ru)
PL (1) PL2533640T3 (ru)
PT (1) PT2533640T (ru)
RU (1) RU2561732C2 (ru)
SG (1) SG182784A1 (ru)
SI (1) SI2533640T1 (ru)
WO (1) WO2011097602A1 (ru)
ZA (1) ZA201205538B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2767537T (pt) 2008-08-06 2017-07-17 Medivation Technologies Inc Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(adp-ribose)polimerase (parp)
CN102869258A (zh) * 2010-02-03 2013-01-09 生物马林药物股份有限公司 用于pten基因缺失相关疾病的治疗的聚（adp-核糖）聚合酶（parp）的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
RU2561732C2 (ru) 2010-02-08 2015-09-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
PL2630146T3 (pl) 2010-10-21 2020-11-02 Medivation Technologies Llc Krystaliczna sól tosylanowa (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol-5-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyno-3(7H)-onu
EP3038600B1 (en) 2013-08-27 2020-06-03 Northeastern University Nanoparticle drug delivery system and method of treating cancer and neurotrauma
EP3066084A1 (en) * 2013-11-07 2016-09-14 Medivation Technologies, Inc. Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
CN107155326B (zh) * 2014-07-31 2021-03-05 麦迪韦逊科技有限公司 一种共形成体盐及其制备方法
CN104557917A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种5-卤代氮杂环吲哚的制备方法
WO2016188945A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Dsm Ip Assets B.V. Separation of chiral isomers by sfc
US9708319B1 (en) * 2016-06-13 2017-07-18 Yong Xu Synthesis of PARP inhibitor talazoparib
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
CA3078806A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Merck Patent Gmbh Combination of a parp inhibitor and a pd-1 axis binding antagonist
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
WO2020095184A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combinations for treating cancer
EP4118105A2 (en) 2020-03-09 2023-01-18 Pfizer Inc. Cd80-fc fusion protein and uses thereof
US20230414522A1 (en) 2020-11-13 2023-12-28 Pfizer Inc. Talazoparib soft gelatin capsule dosage form
US20240052423A1 (en) 2020-12-07 2024-02-15 Pfizer Inc. Methods of identifying a tumor that is sensitive to treatment with talazoparib and methods of treatment thereof
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2023131894A1 (en) 2022-01-08 2023-07-13 Pfizer Inc. Genomic loss of heterozygosity as a predictive biomarker for treatment with talazoparib and methods of treatment thereof
TW202425975A (zh) 2022-10-02 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0778275A1 (en) * 1991-01-23 1997-06-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Process for the preparation of imidazole, triazole and tetrazole derivatives and their use as selective 5-HT-1 receptor agonists
WO2004080976A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
RU2004127932A (ru) * 2002-02-19 2005-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента
US20060004028A1 (en) * 2002-11-12 2006-01-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel PARP inhibitor
US20090098084A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-16 Mgi Gp, Inc. Parp inhibitor compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4415504A (en) 1981-09-21 1983-11-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine
JPS58225065A (ja) 1982-06-21 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ２−キノロン誘導体
US5328905A (en) 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
GB9505538D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Ciba Geigy Ag New compounds
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
DE19727410A1 (de) 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
TW430656B (en) 1997-12-03 2001-04-21 Dainippon Ink & Chemicals Quinolinone derivative, method for preparing the same, and anti-allergic agent
EP1077946A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
JP2001302669A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Meiji Seika Kaisha Ltd 三環性フタラジノン誘導体
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
EP1340819A1 (en) 2002-02-28 2003-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Microsatellite markers
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1400244A1 (en) 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
US7268138B2 (en) 2003-05-28 2007-09-11 Mgi Gp, Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
US7269138B2 (en) * 2003-06-04 2007-09-11 Motorola, Inc. Distributed MAC protocol facilitating collaborative ranging in communications networks
MY145075A (en) 2004-02-18 2011-12-15 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists.
GB0612971D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
GEP20125379B (en) 2007-05-03 2012-01-10 Pfizer Ltd 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
CA2697246A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 4Sc Ag Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (eg5)
CN101998959B (zh) 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
PT2767537T (pt) 2008-08-06 2017-07-17 Medivation Technologies Inc Inibidores de di-hidropiridoftalazinona de poli(adp-ribose)polimerase (parp)
KR20110053424A (ko) 2008-08-12 2011-05-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 사이클로알킬-치환된 피페라진 화합물의 제조 방법
CN102869258A (zh) 2010-02-03 2013-01-09 生物马林药物股份有限公司 用于pten基因缺失相关疾病的治疗的聚（adp-核糖）聚合酶（parp）的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
US20110190266A1 (en) 2010-02-04 2011-08-04 Daniel Chu 5,6,6a,7,8,9-HEXAHYDRO-2H-PYRIDOPHTHALAZINONE INHIBITORS OF POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE (PARP)
RU2561732C2 (ru) 2010-02-08 2015-09-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
WO2011130661A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp)
WO2011140009A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
PL2630146T3 (pl) 2010-10-21 2020-11-02 Medivation Technologies Llc Krystaliczna sól tosylanowa (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol-5-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyno-3(7H)-onu
WO2012166151A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Use of dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) in the treatment of myelodysplastic syndrome (mds) and acute myeloid leukaemia (aml)
WO2013028495A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
US20130053365A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP3066084A1 (en) 2013-11-07 2016-09-14 Medivation Technologies, Inc. Triazole intermediates useful in the synthesis of protected n-alkyltriazolecarbaldehydes
CN107155326B (zh) 2014-07-31 2021-03-05 麦迪韦逊科技有限公司 一种共形成体盐及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0778275A1 (en) * 1991-01-23 1997-06-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Process for the preparation of imidazole, triazole and tetrazole derivatives and their use as selective 5-HT-1 receptor agonists
RU2004127932A (ru) * 2002-02-19 2005-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента
US20060004028A1 (en) * 2002-11-12 2006-01-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel PARP inhibitor
WO2004080976A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US20090098084A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-16 Mgi Gp, Inc. Parp inhibitor compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN102834008B (zh) 2014-04-23
EP2533640A1 (en) 2012-12-19
KR101826652B1 (ko) 2018-02-07
KR20120125630A (ko) 2012-11-16
JP2013518910A (ja) 2013-05-23
EP2533640B1 (en) 2016-09-28
US20110196153A1 (en) 2011-08-11
US9926303B2 (en) 2018-03-27
HUE030794T2 (en) 2017-06-28
JP5735988B2 (ja) 2015-06-17
AU2011213584B2 (en) 2016-05-12
WO2011097602A1 (en) 2011-08-11
SG182784A1 (en) 2012-09-27
CN102834008A (zh) 2012-12-19
PT2533640T (pt) 2017-01-03
BR112012019648B1 (pt) 2022-04-19
CA2788114A1 (en) 2011-08-11
US20140323725A1 (en) 2014-10-30
MX2012008903A (es) 2012-08-17
PL2533640T3 (pl) 2017-06-30
MX340319B (es) 2016-07-06
US8765945B2 (en) 2014-07-01
CA2788114C (en) 2018-11-06
IL221170A (en) 2015-05-31
ZA201205538B (en) 2013-09-25
BR112012019648A2 (pt) 2016-08-09
RU2012138345A (ru) 2014-03-20
IL221170A0 (en) 2012-09-24
CY1118575T1 (el) 2017-07-12
SI2533640T1 (sl) 2017-02-28
DK2533640T3 (en) 2017-01-23
ES2606174T3 (es) 2017-03-23
AU2011213584A1 (en) 2012-08-16
EP2533640A4 (en) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2561732C2 (ru) Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
AU2019236369B2 (en) Preparative process of two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives
JP6439050B2 (ja) Ａｓｋ１阻害剤を調製するプロセス
JP6691115B2 (ja) コパンリシブおよびそれの二塩酸塩の合成
EP2225202B1 (en) Preparation of dihydropyrrol derivatives as intermediates
WO2007091570A1 (ja) スフィンゴシン－１－リン酸結合阻害物質
JP2006517218A (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
US20220024908A1 (en) Preparation method for deuterated macrocyclic compound
WO2010004198A2 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2024028458A2 (en) Muscarinic receptor agonists
EP3741744A1 (en) A pharmaceutical intermediate
WO2015067230A1 (en) A production method and a new crystalline form of an intermediate of synthesis of ticagrelor
CN116367832A (zh) 取代的杂芳基化合物及其用途
Ruddarraju et al. Month 2016 Efficient Synthesis of Pyrrolo [2, 3-d] Pyrimidines Containing 1, 4-Disubstituted-1, 2, 3-Triazole Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170330

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20170515