RU2544168C1

RU2544168C1 - Method for forming immunological memory to streptococcus pneumoniae antigens in patients with chronic obstructive pulmonary disease

Info

Publication number: RU2544168C1
Application number: RU2014101476/15A
Authority: RU
Inventors: Андрей Дмитриевич Протасов; Александр Викторович Жестков; Михаил Петрович Костинов; Павел Николаевич Золотарев; Юрий Владимирович Тезиков
Original assignee: Андрей Дмитриевич Протасов; Александр Викторович Жестков; Михаил Петрович Костинов; Павел Николаевич Золотарев; Юрий Владимирович Тезиков
Priority date: 2014-01-17
Filing date: 2014-01-17
Publication date: 2015-03-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention is implemented by single vaccination of the non-acute COPD patients against pneumococcal disease with the preparation Prevenar-13.

EFFECT: method is sage for the COPD patients; it is available for health care facilities, increases the clinical effectiveness in the patients suffering chronic obstructive pulmonary disease.

Description

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения [Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.: Издательский дом “Атмосфера”, 2008. - 568 с.].Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most common human diseases. COPD causes significant economic damage associated with temporary and permanent disability of the most active part of the population [Chuchalin A.G. Chronic obstructive pulmonary disease. Monograph. M.: Atmosphere Publishing House, 2008. - 568 p.].

Основное место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяются из мокроты у 40-50% пациентов с признаками обострения. Ключевое положение среди бактериальных возбудителей ХОБЛ занимают Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis [Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и терапии / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Справочник поликлинического врача. - 2007. - №11. - С.46-57].The main place in the development of infectious exacerbations of COPD is occupied by bacterial pathogens, which are excreted from sputum in 40-50% of patients with signs of exacerbation. The key position among the bacterial pathogens of COPD is occupied by N. influenzae, S. pneumoniae and M. catarrhalis [Sinopalnikov A.I. Infectious exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: modern approaches to diagnosis and therapy / A.I. Sinopalnikov A.G. Romanovskikh // Directory of outpatient physician. - 2007. - No. 11. - S. 46-57].

Обострения ХОБЛ являются основной причиной обращения больных за медицинской помощью. По современным представлениям, до 75-80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу [Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и терапии / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Справочник поликлинического врача. - 2007. - №11. - С.46-57].Exacerbations of COPD are the main reason for patients to seek medical help. According to modern ideas, up to 75-80% of exacerbations of COPD are of an infectious nature [Sinopalnikov A.I. Infectious exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: modern approaches to diagnosis and therapy / A.I. Sinopalnikov A.G. Romanovskikh // Directory of outpatient physician. - 2007. - No. 11. - S. 46-57].

Обострение ХОБЛ связано с действием определенных инфекционных агентов, основными из которых являются вирус гриппа, S. pneumoniae, Н. influenzae тип b, М. catarrhalis. Обычно в течение года больной ХОБЛ переносит от одного до четырех и более обострений. Каждое очередное обострение у пациентов с ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию болезни и снижению качества жизни, увеличивает затраты на лечение [Ландышев Ю.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Ю.С. Ландышев, М.В. Бабич // Пульмонология. - 2010. - №3. - С.97-101]. Тяжелое обострение может явиться причиной смерти больных с ХОБЛ вследствие развития острой дыхательной недостаточности.Aggravation of COPD is associated with the action of certain infectious agents, the main of which are the influenza virus, S. pneumoniae, H. influenzae type b, M. catarrhalis. Typically, over the course of a year, a patient with COPD suffers from one to four or more exacerbations. Each subsequent exacerbation in patients with COPD leads to a more rapid progression of the disease and a decrease in the quality of life, increases the cost of treatment [Landyshev Yu.S. Pharmacoeconomic evaluation of the effectiveness of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia associated with chronic obstructive pulmonary disease / Yu.S. Landyshev, M.V. Babich // Pulmonology. - 2010. - No. 3. - S.97-101]. Severe exacerbation can cause the death of patients with COPD due to the development of acute respiratory failure.

В связи с вышесказанным для пациентов с ХОБЛ чрезвычайно важным является вакцинопрофилактика респираторных инфекций, в том числе пневмококковой. Традиционно, в нашей стране у пациентов с ХОБЛ для профилактики пневмококковой инфекции использовалась 23-валентная полисахаридная пневмококковая вакцина «Пневмо-23», а в последнее время стал доступен препарат «Превенар-13».In connection with the foregoing, vaccine prophylaxis of respiratory infections, including pneumococcal, is extremely important for patients with COPD. Traditionally, in our country, patients with COPD used the 23-valent polysaccharide pneumococcal pneumatic vaccine “Pneumo-23” to prevent pneumococcal infection, and recently the drug “Prevenar-13” has become available.

Вакцина «Пневмо-23» (Санофи Пастер, Франция) состоит из очищенных капсульных полисахаридных антигенов пневмококков 23 серотипов. При создании этой вакцины каждый полисахарид был экстрагирован раздельно и включен в конечный продукт. В каждой дозе вакцины содержится по 25 мкг полисахаридного антигена S. pneumoniae каждого из 23 серотипов (1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), консервант - фенол до 1,25 мг, изотонический буферный раствор до 0,5 мл [World Health Organization. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2008; 83:373-384].The Pneumo-23 vaccine (Sanofi Pasteur, France) consists of purified capsule polysaccharide pneumococcal antigens of 23 serotypes. When creating this vaccine, each polysaccharide was extracted separately and included in the final product. Each dose of the vaccine contains 25 μg of the S. pneumoniae polysaccharide antigen of each of the 23 serotypes (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), preservative - phenol up to 1.25 mg, isotonic buffer solution up to 0.5 ml [World Health Organization. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine: WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2008; 83: 373-384].

Вакцина «Превенар-13» («Пфайзер», США) представляет собой капсульные полисахариды 13 серотипов пневмококка (1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19A, 19F, 23F), индивидуально конъюгированные с дифтерийным белком CRM₁₉₇ и адсорбированные на алюминии фосфате. В состав вакцины входит по 2,2 мкг полисахаридов всех перечисленных серотипов, за исключением полисахарида серотипа 6В, количество которого составляет 4,4 мкг. Указанные полисахариды конъюгированы с ~32 мкг белка-носителя CRM₁₉₇. Вспомогательные вещества: алюминия фосфат - 0,5 мг, натрия хлорид - 4,25 мг, янтарная кислота - 0,295 мг, Полисорбат 80-0,1 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл. Антигенный состав вакцины «Превенар-13» актуален на территории Российской Федерации [WHO position paper on pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol. Rec. 2012; 14:129-144. www.who.wer.int.; Сидоренко С.В., Савинова T.A. Популяционная структура пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину и перспективы антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибактериальной резистентности. Антибиотики и химиотер. 2011; 56 (5-6):11-18].The Prevenar-13 vaccine (Pfizer, USA) is a capsular polysaccharide of 13 serotypes of pneumococcus (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F), individually conjugated with diphtheria protein CRM ₁₉₇ and adsorbed on aluminum phosphate. The vaccine contains 2.2 μg of polysaccharides of all of the listed serotypes, with the exception of serotype 6B polysaccharide, the amount of which is 4.4 μg. These polysaccharides are conjugated to ~ 32 μg of CRM ₁₉₇ carrier protein. Excipients: aluminum phosphate - 0.5 mg, sodium chloride - 4.25 mg, succinic acid - 0.295 mg, Polysorbate 80-0.1 mg, water for injection - up to 0.5 ml. The antigenic composition of the Prevenar-13 vaccine is relevant in the Russian Federation [WHO position paper on pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol. Rec. 2012; 14: 129-144. www.who.wer.int .; Sidorenko SV, Savinova TA The population structure of pneumococci with reduced sensitivity to penicillin and the prospects of anti-pneumococcal vaccination to inhibit the spread of antibacterial resistance. Antibiotics and a chemotherapy. 2011; 56 (5-6): 11-18].

Принципиальным отличием вакцины «Превенар-13» от препарата «Пневмо-23» является ее конъюгированный характер. Технология конъюгирования полисахарида с дифтерийным белком CRM₁₉₇ обеспечивает принципиально иной механизм действия такой вакцины. Механизм действия 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины направлен на активацию В-лимфоцитов с последующим образованием плазматических клеток и синтезом специфических антител.The principal difference between the Prevenar-13 vaccine and the Pneumo-23 preparation is its conjugated nature. The conjugation technology of the polysaccharide with diphtheria protein CRM ₁₉₇ provides a fundamentally different mechanism of action of such a vaccine. The mechanism of action of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine is aimed at the activation of B-lymphocytes with the subsequent formation of plasma cells and the synthesis of specific antibodies.

Конъюгированная пневмококковая вакцина «Превенар-13», помимо активации В-лимфоцитов и синтеза специфических антител, также способствует активации Т-лимфоцитов с возможным формированием иммунологической памяти [Weinberger В. Biology of immune responses to vaccines in elderly persons / B. Weinberger, D. Herndler-Brandstetter, A. Schwanninger et al. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - 46:1078-1084].Conjugated pneumococcal vaccine Prevenar-13, in addition to the activation of B-lymphocytes and the synthesis of specific antibodies, also promotes the activation of T-lymphocytes with the possible formation of immunological memory [Weinberger B. Biology of immune responses to vaccines in elderly persons / B. Weinberger, D. Herndler-Brandstetter, A. Schwanninger et al. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - 46: 1078-1084].

Задача, решаемая изобретением, заключается в формировании иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ за счет использования конъюгированной пневмококковой вакцины «Превенар-13», что обеспечит длительную защиту, возможно, без необходимости ревакцинаций. Данная возможность особенно актуальна для пациентов с терминальными стадиями ХОБЛ, готовящихся к трансплантации легких. Указанный технический результат достигается тем, что в способе формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ предусматривается проведение однократной вакцинации данной категории больных, находящихся в периоде ремиссии, против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13». Данное вмешательство обеспечит синтез антител и формирование длительно существующих Т-клеток памяти к 13 серотипам пневмококка. В случае необходимости в последующем защиту можно расширить до 23 серотипов, используя вакцину «Пневмо-23».The problem solved by the invention is the formation of immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD using the conjugated pneumococcal vaccine Prevenar-13, which will provide long-term protection, possibly without the need for booster vaccines. This possibility is especially relevant for patients with terminal stages of COPD who are preparing for lung transplantation. The specified technical result is achieved by the fact that in the method of forming immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD, a single vaccination of this category of patients in remission is provided against pneumococcal infection with Prevenar-13. This intervention will ensure the synthesis of antibodies and the formation of long-existing memory T-cells to 13 serotypes of pneumococcus. If necessary, subsequent protection can be expanded to 23 serotypes using the Pneumo-23 vaccine.

Способ формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ осуществляется следующим образом. Больным ХОБЛ, находящимся в состоянии ремиссии, проводится вакцинация против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13» путем внутримышечного ее введения в дельтовидную мышцу плеча (Регистрационный номер ЛП-000798).A method for the formation of immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD is as follows. Patients with COPD who are in remission are vaccinated against pneumococcal infection with Prevenar-13 by intramuscular injection into the deltoid muscle of the shoulder (Registration number LP-000798).

Для оценки эффективности предлагаемого способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ использовался CD45-тест. Сущность данного теста заключается в том, что в качестве маркера степени и валентности специфической сенсибилизации используют отношение стимулированной и спонтанной интенсивности флюоресценции (ИФ) меченых ФИТЦ CD45+ - лейкоцитов. Спонтанную ИФ определяют после инкубации цельной гепаринизированной крови с раствором Хенкса, стимулированную ИФ определяют после инкубации крови с исследуемыми вакцинами. Данный показатель исследовался исходно до вакцинации, а также через 12 месяцев после иммунизации [Васнева Ж.П. Лекарственная непереносимость: Монография. - Самара. - 2006. - 160 с.].To assess the effectiveness of the proposed method for the formation of immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD, the CD45 test was used. The essence of this test is that as a marker of the degree and valency of specific sensitization, the ratio of stimulated and spontaneous fluorescence intensity (IF) of FITC-labeled CD45 + leukocytes is used. Spontaneous IF is determined after incubation of whole heparinized blood with Hanks solution, stimulated IF is determined after incubation of blood with the studied vaccines. This indicator was studied initially before vaccination, as well as 12 months after immunization [Vasneva Zh.P. Drug Intolerance: Monograph. - Samara. - 2006. - 160 p.].

Анализ эффективности предлагаемого способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ проведен по результатам ведения 30 больных ХОБЛ. 15 пациентов с ХОБЛ были вакцинированы против пневмококковой инфекции препаратом «Превенар-13», а 15 человек получили вакцину «Пневмо-23». У всех испытуемых с использованием CD45-теста определяли значение коэффициента сенсибилизации исходно, а также через 12 месяцев после вакцинации. Значимым свидетельствующим о наличии клеток памяти является значение коэффициента сенсибилизации 0,2 и выше [Васнева Ж.П. Лекарственная непереносимость: Монография. - Самара. - 2006. - 160 с.].Analysis of the effectiveness of the proposed method for the formation of immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD was carried out according to the results of the management of 30 patients with COPD. 15 patients with COPD were vaccinated against pneumococcal infection with Prevenar-13, and 15 people received the Pneumo-23 vaccine. All subjects using the CD45 test determined the value of the coefficient of sensitization at baseline, as well as 12 months after vaccination. Significant evidence of the presence of memory cells is the value of the coefficient of sensitization of 0.2 and above [Vasneva Zh.P. Drug Intolerance: Monograph. - Samara. - 2006. - 160 p.].

Пациенты с ХОБЛ из группы вакцинированных «Пневмо-23» исходно (до вакцинации) имели значения коэффициента сенсибилизации 0 и 0,08, при инкубации с препаратами «Пневмо-23» и «Превенар-13», соответственно. Это свидетельствует об исходном отсутствии иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у испытуемых. Через 12 месяцев в данной группе коэффициент сенсибилизации составил 0,16 при инкубации крови с вакциной «Пневмо-23», и 0,076 при инкубации крови с вакциной «Превенар-13», что свидетельствует об отсутствии формирования клеток памяти у пациентов с ХОБЛ при вакцинации с использованием 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо-23».Patients with COPD from the Pneumo-23 vaccinated group initially (before vaccination) had sensitization ratios of 0 and 0.08 when incubated with the Pneumo-23 and Prevenar-13 drugs, respectively. This indicates the initial lack of immunological memory for S. pneumoniae antigens in the subjects. After 12 months in this group, the sensitization coefficient was 0.16 for blood incubation with the Pneumo-23 vaccine, and 0.076 for blood incubation with the Prevenar-13 vaccine, which indicates the absence of memory cells in patients with COPD during vaccination with using the 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine "Pneumo-23".

Пациенты с ХОБЛ из группы вакцинированных «Превенар-13» исходно (до вакцинации) имели значения коэффициента сенсибилизации 0 и 0,06, при инкубации с препаратами «Пневмо-23» и «Превенар-13», соответственно, что свидетельствует об исходном отсутствии иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у испытуемых. Через 12 месяцев в данной группе коэффициент сенсибилизации составил 0,15 при инкубации крови с вакциной «Пневмо-23», и 0,426 при инкубации крови с вакциной «Превенар-13». Это свидетельствует о формирования иммунологической памяти у пациентов с ХОБЛ при вакцинации с использованием 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины «Превенар-13».Patients with COPD from the Prevenar-13 vaccinated group initially (before vaccination) had sensitization ratios of 0 and 0.06, when incubated with Pneumo-23 and Prevenar-13, respectively, which indicates the initial absence of immunological memory to S. pneumoniae antigens in subjects. After 12 months in this group, the sensitization coefficient was 0.15 for blood incubation with the Pneumo-23 vaccine, and 0.426 for blood incubation with the Prevenar-13 vaccine. This indicates the formation of immunological memory in patients with COPD during vaccination using the 13-valent conjugated pneumococcal vaccine Prevenar-13.

К 12 мес. после вакцинации выявленное повышение коэффициента сенсибилизации в группе пациентов с ХОБЛ, вакцинированных конъюгированной 13-валентной пневмококковой вакциной «Превенар-13», имеет достоверную значимость.By 12 months after vaccination, the detected increase in the coefficient of sensitization in the group of patients with COPD vaccinated with the conjugated 13-valent pneumococcal vaccine Prevenar-13 has significant significance.

Таким образом, вакцинация пациентов с ХОБЛ против пневмококковой инфекции с использованием 13-валентной конъюгированной вакцины «Превенар-13» приводит к формированию клеток иммунологической памяти, способных к длительному, возможно, пожизненному существованию. Преимуществом метода является выраженная длительная защита пациентов с ХОБЛ против пневмококковой инфекции, возможно, без необходимости последующих ревакцинаций. Данный эффект не наблюдается при введении вакцины «Пневмо-23». Значимых местных или общих реакций при использовании данного метода формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ отмечено не было. Способ безопасен, доступен для современных медицинских учреждений.Thus, vaccination of patients with COPD against pneumococcal infection using the 13-valent conjugated vaccine “Prevenar-13” leads to the formation of immunological memory cells capable of long-term, possibly lifelong, existence. The advantage of the method is the pronounced long-term protection of patients with COPD against pneumococcal infection, possibly without the need for subsequent revaccinations. This effect is not observed with the introduction of the vaccine "Pneumo-23." Significant local or general reactions when using this method of forming immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD were not noted. The method is safe, available for modern medical institutions.

На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».At the filing date, the applicants did not find a way to form an immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD with the claimed set of symptoms, as a result of which we conclude that the claimed technical solution meets the criteria of the invention of “novelty”.

По результатам анализа совокупность признаков заявляемого способа обеспечивает ему новые свойства в виде повышения эффективности ведения больных с ХОБЛ, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».According to the results of the analysis, the totality of the features of the proposed method provides it with new properties in the form of increasing the efficiency of management of patients with COPD, that is, according to the applicants, ensures that the proposed method meets the criterion of "inventive step".

Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ формирования иммунологической памяти к антигенам S. pneumoniae у пациентов с ХОБЛ может быть успешно массово применен.The criteria of the invention "industrial applicability" is confirmed by the fact that the claimed method of forming an immunological memory for S. pneumoniae antigens in patients with COPD can be successfully massively applied.

Claims

A method for the formation of immunological memory for Streptococcus pneumoniae antigens in patients with chronic obstructive pulmonary disease, including a single vaccination of COPD patients who are not exacerbating the disease against pneumococcal infection with Prevenar-13.