RU2483724C2

RU2483724C2 - Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов

Info

Publication number: RU2483724C2
Application number: RU2008144912A
Authority: RU
Inventors: Тедди КОСОГЛОУ; Гарри Р. ДЭВИС; Жилль Жан Бернар ПИКАР; Винг-Ки Филип ШО
Original assignee: Шеринг Корпорейшн
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2008-11-14
Publication date: 2013-06-10

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции или терапевтической комбинации для лечения сосудистых патологических состояний, диабета, ожирения и снижения концентрации стеринов в плазме, включающих: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, выбранный из группы, состоящей из фенофибрата, клофибрата, гемфиброзила, ципрофибрата, безафибрата, клинофибрата, бинифибрата, лифиброла или их смеси, и (b) ингибитор абсорбции стерина, представленный формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и терапевтическим комбинациям, включающим активатор(ы) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (РАПП (PPAR)), и некоторый (некоторые) ингибитор(ы) всасывания стерина, предназначенным для лечения некоторых сосудистых и липидемических патологических состояний, таких как сопутствующие атеросклерозу, гиперхолестеринемии и других сосудистых патологических состояний у млекопитающих.

Предшествующий уровень техники

Атеросклеротическая ишемическая болезнь сердца (ИБС) является главной причиной смерти и возникновения сосудистых заболеваний в западном мире. К факторам риска при атеросклеротической ишемической болезни сердца относятся гипертензия, сахарный диабет, семейный анамнез, мужской пол, курение и концентрация холестерина в сыворотке. Концентрация общего холестерина, превышающая 225-250 мг/дл, связывается со значительным увеличением риска ИБС.

Сложные эфиры холестерина являются основным компонентом атеросклеротических поражений и основной формой хранения холестерина в клетках стенок артерий. Образование сложных эфиров холестерина также является ключевой стадией всасывания пищевого холестерина в кишечнике. Таким образом, ингибирование образования сложного эфира холестерина и снижение концентрации холестерина в сыворотке может ингибировать прогрессирование образования атеросклеротического поражения, снижать накопление сложных эфиров холестерина в стенках сосудов и блокировать происходящее в кишечнике всасывание пищевого холестерина.

Регуляция гомеостаза холестерина во всем организме млекопитающих и животных включает регуляцию пищевого холестерина и модуляцию биосинтеза холестерина, биосинтеза желчных кислот и катаболизма содержащих холестерин липопротеинов плазмы. Печень является основным органом, обеспечивающим биосинтез и катаболизм холестерина, и по этой причине она в основном определяет концентрацию холестерина в плазме. Печень является местом синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), которые затем в кровотоке подвергаются метаболизму в липопротеины низкой плотности (ЛНП). ЛНП являются основными содержащими холестерин липопротеинами плазмы и увеличение их концентрации коррелирует с усилением атеросклероза. Если, независимо от того, с помощью каких средств, всасывание холестерина в кишечнике снижается, в печень поступает меньше холестерина. Следствием этого является уменьшение продуцирования в печени липопротеина (ЛОНП) и увеличение печеночного клиренса холестерина плазмы, в основном в виде ЛНП. Таким образом, суммарным эффектом ингибирования всасывания холестерина в кишечнике является снижение концентрации холестерина в плазме.

Производные фибриновой кислоты ("фибраты"), такие как фенофибрат, гемфиброзил и клофибрат, используются для снижения концентрации триглицеридов, умеренного снижения концентрации ЛНП и повышения концентрации ЛВП. Также известно, что производные фибриновой кислоты являются активаторами рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом.

В патентах США №№5767115, 5624920, 5668990, 5656624 и 5688787 соответственно описаны гидроксизамещенные производные азетидинонов и замещенные β-лактамы, пригодные к использованию для снижения концентрации холестерина и/или ингибирования образования содержащих холестерин поражений в стенках сосудов млекопитающего. В патентах США №№5846966 и 5661145 соответственно раскрыты гидроксизамещенные производные азетидинонов и замещенные β-лактамы в комбинации с ингибиторами HMG СоА-редуктазы, предназначенные для предупреждения или лечения атеросклероза и снижения концентрации холестерина в плазме.

В заявке РСТ № WO 00/38725 описаны сердечно-сосудистые терапевтические комбинации, включая ингибитор транспорта желчных кислот в подвздошной кишке или ингибитор белка-переносчика сложного эфира холестерина в комбинации с производным фибриновой кислоты, производным никотиновой кислоты, антагонистом всасывания холестерина, фитостерином, станолом, гипотензивным препаратом или секвестрантом желчных кислот.

В патенте США №5698527 описаны производные эргостанона, содержащие дисахариды в качестве заместителей, предназначенные для применения в качестве ингибиторов всасывания холестерина, которые используются по отдельности или в комбинации с некоторыми другими препаратами, снижающими концентрацию холестерина, которые пригодны для использования при лечении гиперхолестеролемии и родственных заболеваний.

Несмотря на последние успехи в лечении заболеваний сосудов, в данной области техники сохраняется потребность в улучшенных композициях и способах лечения гиперлипидемии, атеросклероза и других заболеваний сосудов.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b), по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (I):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (I) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (I) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (I):

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, включающей арил и R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R и R² независимо выбраны из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷;

R¹ и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и арил;

q равно 0 или 1;

r равно 0 или 1;

m, n и p независимо выбраны из группы значений, равных 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что, по крайней мере, один из q и r равен 1 и сумма m, n, p, q и r равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и при условии, что, если p равно 0 и r равно 1, то сумма m, q и n равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶, -CH=CH-COOR⁶, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(СН₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил и

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, одно производное фибриновой кислоты; и (b) соединение, представляющее собой соединение приведенной ниже формулы (II):

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или пролекарственную форму соединения формулы (II) или его соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (III):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (III) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (III) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (III):

Ar¹ означает R³-замещенный арил; Ar² означает R⁴-замещенный арил; Ar³ означает R⁵-замещенный арил;

Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

А выбран из группы, включающей -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹ выбран из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷;

R² выбран из группы, включающей водород, низший алкил и арил; или R¹ и R² совместно означают =O;

q равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ означает 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂-низший алкил, -NR⁶SO₂-арил, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-алкил, S(O)_0-2-арил, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, о-галоген, м-галоген, о-низший алкил, м-низший алкил, -(низший алкилен)-COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей R⁵, водород, п-низший алкил, арил, -NO₂, -CF₃ и п-галоген;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил; и

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (IV):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IV) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (IV) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (IV):

А выбран из группы, включающей R²-замещенный гетероциклоалкил, R²-замещенный гетероарил, R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероциклоалкил и R²-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил;

Ar¹ означает арил или R³-замещенный арил;

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Q означает связь или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

и

R¹ выбран из группы, включающей:

-(CH₂)_q-, где q равно 2-6 при условии, что если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1;

-(CH₂)_e-G-(CH₂)_r-, где G означает -O-, -С(O)-, фенилен, -NR⁸- или -S(O)_0-2-, е равно 0-5 и r равно 0-5 при условии, что сумма е и r равна 1-6;

-((С₂-С₆)алкенилен)-; и

-(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R⁵ выбран из группы, включающей:

или

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R⁵ совместно с соседним R⁶, или R⁵ совместно с соседним R⁷ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что если R⁶ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1; при условии, что если R⁷ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1; при условии, что если а равно 2 или 3, то R⁶ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если b равно 2 или 3, то R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

и, если Q означает связь, то R¹ также может быть выбран из группы, включающей:

где М означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН((С₁-С₆)алкил)- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹² независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶ и -O(CO)NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁰ и R¹¹ совместно означают =O, или R¹² и R¹³ совместно означают =O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и p независимо равны 0-4; при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, p, s и t равна 1-6; при условии, что если p равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и при условии, что если p равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

j и k независимо равны 1-5 при условии, что сумма j, k и v равна 1-5;

R² означает 1-3 заместителя у циклических атомов углерода, выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₁₀)алкил, (С₂-С₁₀)алкенил, (С₂-С₁₀)алкинил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкенил, R¹⁷-замещенный арил, R¹⁷-замещенный бензил, R¹⁷-замещенный бензилоксил, R¹⁷-замещенный арилоксил, галоген, -NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴R¹⁵((С₁-C₆)алкилен)-, NR¹⁴R¹⁵C(O)((C₁-C₆)алкилен)-, -NHC(O)R¹⁶, ОН, (С₁-С₆)алкоксил, -OC(O)R¹⁶, -COR¹⁴, гидрокси(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, NO₂, -S(O)_0-2R¹⁶, -SO₂NR¹⁴R¹⁵ и -((С₁-С₆)алкилен)COOR¹⁴; если R² означает заместитель гетероциклоалкильного кольца, то R² является таким, как он определен, или означает =O или

; и, если R² является заместителем у замещаемого атома азота цикла, то он означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил, (С₁-С₆)алкоксил, арилоксил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, арилкарбонил, гидроксил, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,

где J означает -O-, -NH-, -NR¹⁸- или -СН₂-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁴, -O(CO)R¹⁴, -O(CO)OR¹⁶, -O(CH₂)_1-5OR¹⁴, -O(CO)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴(CO)R¹⁵, -NR¹⁴(CO)OR¹⁶, -NR¹⁴(CO)NR¹⁵R¹⁹, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, -COR¹⁴, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, S(O)_0-2R¹⁶, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁴, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁴R¹⁵, -((С₁-С₆)алкилен)-COOR¹⁴, -CH=CH-COOR¹⁴, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R⁸ означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -C(O)R¹⁴ или -COOR¹⁴;

R⁹ и R¹⁷ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁴R¹⁵, ОН и галоген;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R¹⁶ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R¹⁷-замещенный арил;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкил; и

R¹⁹ означает водород, гидроксил или (С₁-С₆)алкоксил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (V):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (V) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (V) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (V):

Ar¹ означает арил, R¹⁰-замещенный арил или гетероарил;

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

Х и Y независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -СН(низший алкил)- и -С(ди-(низший алкил))-;

R означает -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ или -O(CO)NR⁶R⁷; R¹ означает водород, низший алкил или арил; или R и R¹ совместно означают =O;

q равно 0 или 1;

r равно 0, 1 или 2;

m и n независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что сумма m, n и q равна 1, 2, 3, 4 или 5;

R⁴ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶-, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁵ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -О(CH₂)_1-5OR⁶, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂, галоген, -(низший алкилен)COOR⁶ и -CH=CH-COOR⁶;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил;

R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил; и

R¹⁰ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, -S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10CONR⁶R⁷, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VI):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VI) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VI) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VI):

R₁ означает

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей: -СН₂-, -СН(низший алкил)-, -С(ди-(низший алкил))-, -СН=СН- и -С(низший алкил)=СН-; или R₁ совместно с соседним R₂, или R₁ совместно с соседним R₃ образуют группу -СН=СН- или -СН=С(низший алкил)-;

u и v независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что если R₂ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то v равно 1; при условии, что если R₃ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то u равно 1; при условии, что если v равно 2 или 3, то R₂ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если u равно 2 или 3, то R₃ могут быть одинаковыми или разными;

R₄ выбран из группы, включающей В-(СН₂)_mC(O)-, где m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; B-(CH₂)_q-, где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, где Z означает -O-, -С(O)-, фенилен, -N(R₈)- или -S(O)_0-2-, е равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма е и r равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-((С₂-С₆)алкенилен)-; В-((С₄-С₆)алкадиенилен)-; В-(СН₂)_t-Z-((С₂-C₆)алкенилен)-, где Z является таким, как определено выше, и где t равно 0, 1, 2 или 3 при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкениленовой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; В-(СН₂)_f-V-(СН₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1, 2, 3, 4 или 5 и g равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 при условии, что сумма f и g равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; В-(СН₂)_t-V-((С₂-С₆)алкенилен)- или В-((С₂-С₆)алкенилен)-V-(CH₂)_t-, где V и t являются такими, как определено выше, при условии, что сумма t и количества атомов углерода в алкениленовой цепи равна 2, 3, 4, 5 или 6; В-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-, где Z и V являются такими, как определено выше, и а, b и d независимо равны 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 при условии, что сумма a, b и d равна 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и Т-(СН₂)_s-, где Т означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и s равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; или R₁ и R₄ совместно образуют группу

В выбран из группы, включающей инданил, инденил, нафтил, тетрагидронафтил, гетероарил или W-замещенный гетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей пирролил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, тиенил, оксазолил и фуранил, а для азотсодержащих гетероциклов - их N-оксиды, или

W означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, гидрокси-низший алкил, низший алкоксил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкоксил, (низший алкоксиимино)-низший алкил, низший алкандиоил, низший алкил-низший алкандиоил, аллилоксил, -CF₃, -OCF₃, бензил, R₇-бензил, бензилоксил, R₇-бензилоксил, феноксил, R₇-феноксил, диоксоланил, NO₂, -N(R₈)(R₉), N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, ОН, галоген, -CN, -N₃, -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, R₁₁O₂SNH-, (R₁₁O₂S)₂N-, -S(O)₂NH₂, -S(O)_0-2R₈, трет-бутилдиметилсилилоксиметил, -C(O)R₁₂, -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -CH=CHC(O)R₁₂, -низший алкилен-C(O)R₁₂, R₁₀C(O)(низший алкиленилоксил)-, N(R₈)(R₉)С(O)(низший алкиленилоксил)- и

в качестве заместителя для циклических атомов углерода, и заместители замещенных атомов азота гетероарильного кольца, если они имеются, выбраны из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -C(O)OR₁₀, -C(O)R₁₀, ОН, N(R₈)(R₉)-низший алкилен-, N(R₈)(R₉)-низший алкиленилоксил-, -S(O)₂NH₂ и 2-(триметилсилил)-этоксиметил;

R₇ означает 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, -СООН, NO₂, -N(R₈)(R₉), ОН, и галоген;

R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, включающей Н и низший алкил;

R₁₀ выбран из группы, включающей низший алкил, фенил, R₇-фенил, бензил или R₇-бензил;

R₁₁ выбран из группы, включающей ОН, низший алкил, фенил, бензил, R₇-фенил или R₇-бензил;

R₁₂ выбран из группы, включающей Н, ОН, алкоксил, феноксил, бензилоксил,

-N(R₈)(R₉), низший алкил, фенил или R₇ фенил;

R₁₃ выбран из группы, включающей -O-, -СН₂-, -NH-, -N(низший алкил)- или -NC(O)R₁₉;

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо выбраны из группы, включающей Н и группы, указанные в определении W; или R₁₅ означает водород и R₁₆ и R₁₇ совместно с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют диоксоланильное кольцо;

R₁₉ означает Н, низший алкил, фенил или фенил-низший алкил; и

R₂₀ и R₂₁ независимо выбраны из группы, включающей фенил, W-замещенный фенил, нафтил, W-замещенный нафтил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, бензодиоксолил, гетероарил, W-замещенный гетероарил, сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил, W-замещенный сконденсированный с бензольным кольцом гетероарил и циклопропил, где гетероарил является таким, как определено выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а), по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VII):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VII) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VII) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VII):

А означает -СН=СН-, -С≡С- или -(СН₂)_p-, где p равно 0, 1 или 2;

В означает

Е означает алкил от С₁₀ до С₂₀ или -С(O)-(от С₉ до С₁₉)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным, насыщенным или содержащим одну или большее количество двойных связей;

R означает водород, (С₁-С₁₅)алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или содержащий одну или большее количество двойных связей, или В-(CH₂)_r-, где r равно 0, 1, 2 или 3;

R₁, R₂, и R₃ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу, (ди-(низший алкил))-аминогруппу, -NHC(O)OR₅, R₆O₂SNH- и -S(O)₂NH₂;

R₄ означает

где n равно 0, 1, 2 или 3;

R₅ означает низший алкил; и

R₆ означает ОН, низший алкил, фенил, бензил или замещенный фенил, в котором заместителями являются 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей низший алкил, низший алкоксил, карбоксил, NO₂, NH₂, ОН, галоген, (низший алкил)-аминогруппу и (ди-(низший алкил))-аминогруппу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой соединение формулы (VIII):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VIII) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (VIII) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (VIII):

R²⁶ означает Н или OG¹;

G и G¹ независимо выбраны из группы, включающей

H,

при условии, что если R²⁶ означает H или ОН, то G означает не Н;

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил и -W-R³⁰;

W независимо выбран из группы, включающей -NH-С(О)-, -О-С(О)-, -О-С(О)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹)- и -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и арил(С₁-С₆)алкил;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(C₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(C₂-C₄)алкенил, R³²-замещенный-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил и R³²-замещенный-(C₃-C₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил;

R³¹ выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₄)алкил;

Т выбран из группы, включающей фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил и пиридил;

R³² независимо выбран из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, (С₁-C₄)алкил, -ОН, феноксил, -CF₃, -NO₂, (С₁-С₄)алкоксил, метилендиоксил, оксогруппу, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-C₄)алкилсульфинил, (С₁-C₄)алкилсульфонил, -N(СН₃)₂, -C(O)-NH(C₁-C₄)алкил, -С(O)-N((С₁-С₄)алкил)₂, -С(O)-(С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкоксил и пирролидинилкарбонил; или R³² означает ковалентную связь и R³¹, атом азота, к которому он присоединен, и R³² образуют пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу, или (С₁-С₄)алкоксикарбонилзамещенную пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу;

Ar¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Ar² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

и

R¹ выбран из группы, включающей -(CH₂)_q-, где q равно 2-6, при условии, что если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1; -(СН₂)_е-Е-(СН₂)_r-, где Е означает -O-, -С(O)-, фенилен, -NR²²- или -S(O)_0-2-, е равно 0-5 и r равно 0-5, при условии что сумма е и r равна 1-6; -(С₂-С₆)алкенилен-; и -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R¹² означает

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей -СН₂-, -CH((C₁-C₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R¹² совместно с соседним R¹³, или R¹² совместно с соседним R¹⁴ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю;

при условии, что если R¹³ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1;

при условии, что если R¹⁴ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1;

при условии, что если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

и, если Q означает связь, то R¹ также может означать:

M означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X, Y и Z независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -СН(С₁-С₆)алкил- и -С(ди-(С₁-С₆)алкил);

R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)_1-5OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵, -NR¹⁹SO₂R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO₂NR¹⁹R²⁰, S(O)_0-2R²¹, -O(CH₂)_1-10-COOR¹⁹, -O(CH₂)_1-10CONR¹⁹R²⁰, -((С₁-С₆)алкилен)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -NO₂ и галоген;

R¹⁵ и R¹⁷ независимо выбраны из группы, включающей -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ и -O(СО)NR¹⁹R²⁰;

R¹⁶ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и арил; или R¹⁵ и R¹⁶ совместно означают =O, или R¹⁷ и R¹⁸ совместно означают =O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

s равно 0 или 1; t равно 0 или 1; m, n и p независимо равны 0-4;

при условии, что, по крайней мере, один из s и t равен 1 и сумма m, n, p, s и t равна 1-6;

при условии, что если p равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и

при условии, что если p равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

и, если Q означает связь и R¹ означает

то Ar¹ также может означать пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, арил и содержащий арильный заместитель (С₁-С₆)алкил;

R²¹ означает (С₁-С₆)алкил, арил или R²⁴-замещенный арил;

R²² означает Н, (С₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -C(O)R¹⁹ или -COOR¹⁹;

R²³ и R²⁴ независимо означают 1-3 группы, независимо выбранные из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, -СООН, NO₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH и галоген; и

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, представляющий собой формулу (IX):

или его изомеры, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IX) или их изомеров, или пролекарственные формы соединений формулы (IX) или их изомеров, солей или сольватов, причем в приведенной выше формуле (IX):

R²⁶ выбран из группы, включающей:

a) ОН;

b) ОСН₃;

c) фтор и

d) хлор.

R¹ выбран из группы, включающей

H,

-SO₃H; природные и неприродные аминокислоты.

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a и R^4a независимо выбраны из группы, включающей Н, (C₁-С₆)алкил, арил(С₁-С₆)алкил, -С(O)(С₁-С₆)алкил и -С(O)арил;

R³⁰ независимо выбран из группы, включающей R³²-замещенный Т, R³²-замещенный-Т-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(C₂-C₄)алкенил, R³²-замещенный-(С₁-С₆)алкил, R³²-замещенный-(С₃-C₇)циклоалкил и R³²-замещенный-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил;

R³¹ независимо выбран из группы, включающей Н и (С₁-С₄)алкил;

Т независимо выбран из группы, включающей фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил и пиридил;

R³² независимо выбран из группы, включающей 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей Н, галоген, (С₁-С₄)алкил, -ОН, феноксил, -CF₃, -NO₂, (С₁-С₄)алкоксил, метилендиоксил, оксогруппу, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-С₄)алкилсульфинил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C₁-С₄)алкил, -С(O)-N((С₁-С₄)алкил)₂, -С(O)-(С₁-С₄)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкоксил и пирролидинилкарбонил; или R³² означает ковалентную связь и R³¹, атом азота, к которому он присоединен, и R³² образуют пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу, или (С₁-С₄)алкоксикарбонилзамещенную пирролидинильную, пиперидинильную, N-метилпиперазинильную, индолинильную или морфолинильную группу;

Ar¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Ar² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

Q означает -(CH₂)_q-, где q равно 2-6, или с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует спирановую группу

R¹² означает

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, включающей -CH₂-, -CH((C₁-C₆)алкил)-, -С(ди-(С₁-С₆)алкил), -СН=СН- и -С((С₁-С₆)алкил)=СН-; или R¹² совместно с соседним R¹³, или R¹² совместно с соседним R¹⁴ образуют группу -СН=СН- или -СН=С((С₁-С₆)алкил)-;

а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что если R¹³ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то а равно 1; при условии, что если R¹⁴ означает -СН=СН- или -С((С₁-С₆)алкил)=СН-, то b равно 1; при условии, что если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

Ar¹ также может означать пиридил, изоксазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил;

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

Также предоставляются терапевтические комбинации, включающие (а) первое количество, по крайней мере, одного активатора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b) второе количество, по крайней мере, одного ингибитора всасывания стерина, представляющего собой соединения указанных выше формул (I-XI), или его изомеров, или фармацевтически приемлемых солей или сольватов соединений формул (I-XI) или их изомеров, или пролекарственных форм соединений формул (I-XI) или их изомеров, солей или сольватов, в которых первое количество и второе количество совместно представляют собой терапевтически эффективное количество для лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего.

Также предоставляются фармацевтические композиции, предназначенные для лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего, включающие терапевтически эффективное количество указанных выше композиций или терапевтических комбинаций и фармацевтически приемлемый носитель.

Также предоставляются способы лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего, включающие стадии введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества указанных выше композиций или терапевтических комбинаций.

За исключением рабочих примеров или наличия других указаний во всех случаях следует понимать, что все числа, характеризующие количества компонентов, условия проведения реакции и т.п., использующиеся в описании и формуле изобретения, изменяются таким образом, что перед ними находится термин "около".

Подробное описание изобретения

Композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, включают, по крайней мере, один (или большее количество) активаторов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП (PPAR)). Эти активаторы выступают в качестве агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Обнаружены три подтипа РАПП и их обозначают, как рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом (РАППα), рецептор-гамма, активируемый пролифератором пероксисом (РАППγ), и рецептор-дельта, активируемый пролифератором пероксисом (РАППδ). Следует отметить, что РАППδ в литературе часто обозначают, как РАППβ и как NUC1, и все эти названия относятся к одному и тому же рецептору.

РАППα регулирует метаболизм липидов. РАППα активируется фибратами и некоторыми жирными кислотами со средней и длинной цепью и он участвует в стимулировании β-окисления жирных кислот. Подтипы рецептора РАППγ участвуют в активации программы дифференциации адипоцитов и не участвуют в стимулировании пролиферации пероксисом в печени. Установлено, что РАППδ полезен для увеличения концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в печени людей. См., например, WO 97/28149.

Соединения, активирующие РАППα, среди прочего, применимы для снижения концентрации триглицеридов, умеренного снижения концентрации ЛНП и повышения концентрации ЛВП. Примеры пригодных для использования активаторов РАППα включают и фибраты.

Неограничивающие примеры подходящих производных фибриновой кислоты ("фибратов") включают клофибрат (такой как этил-2-(п-хлорфенокси)-2-метилпропионат, например, капсулы ATROMID-S®, которые продает компания Wyeth-Ayerst); гемфиброзил (такой как 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентанкарбоновая кислота, например, таблетки LOPID®, которые продает компания Parke Davis); ципрофибрат (регистрационный № C.A.S. (база данных журнала Chemical Abstracts) 52214-84-3, см. патент США №3948973, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); безафибрат (регистрационный № C.A.S. 41859-67-0, см. патент США №3781328, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); клинофибрат (регистрационный № C.A.S. 30299-08-2, см. патент США №3716583, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); бинифибрат (регистрационный № C.A.S. 69047-39-8, см. BE 884722, который включен в настоящее изобретение путем ссылки); лифиброл (регистрационный № C.A.S. 96609-16-4); фенофибрат (такой как тонкоизмельченный фенофибрат TRICOR® (1-метилэтиловый сложный эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропанкарбоновой кислоты), который продает компания Abbott Laboratories, или тонкоизмельченный фенофибрат LIPANTHYL®, который продает Labortoire Founier, France) и их смеси. Эти соединения можно использовать во множестве форм, включая (без наложения ограничений) форму кислоты, форму соли, рацематы, энантиомеры, цвиттер-ионы и таутомеры.

Другие примеры активаторов РАППα, пригодных для использования при осуществлении настоящего изобретения, включают подходящие фторфенильные соединения, раскрытые в патенте США №6028109, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые замещенные фенилпропионовые соединения, такие как раскрытые в WO 00/75103, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАППα, раскрытые в WO 98/43081, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Неограничивающие примеры подходящих активаторов РАППγ, пригодных для использования в композициях, соответствующих настоящему изобретению, включают подходящие производные глитазонов и тиазолидиндионов, такие как троглитазон (такой как троглитазон REZULIN® (5-[[4-[3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метокси]-фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион), продающийся компанией Parke-Davis); росиглитазон (такой как росиглитазонмалеат AVANDIA® (5-[[4-[2-(метил-2-пиридиниламино)-этокси]-фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион, (Z)-2-бутендиоат) (1:1), продающийся компанией SmithKline Beecham) и пиоглитазон (такой как пиоглитазонгидрохлорид ACTOS™ (5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)-этокси]-фенил]-метил]-2,4-]-тиазолидиндионмоногидрохлорид), продающийся компанией Takeda Pharmaceuticals). Другие полезные тиазолидиндионы включают циглитазон, энглитазон, дарглитазон и BRL 49653, раскрытые в WO 98/05331, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы РАППγ, раскрытые в WO 00/76488, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАППγ, раскрытые в патенте США №5994554, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

Другие полезные соединения-активаторы РАППγ включают некоторые ацетилфенолы, раскрытые в патенте США №5859051, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые хинолинфенильные соединения, раскрытые в WO 99/20275, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; арильные соединения, раскрытые в WO 99/38845, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; некоторые 1,4-дизамещенные фенильные соединения, раскрытые в WO 00/63161; некоторые арильные соединения, раскрытые в WO 01/00579, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные бензойной кислоты, раскрытые в WO 01/12612 и WO 01/12187, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; и замещенные производные 4-гидроксифенилалконовой кислоты, раскрытые в WO 97/31907, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Соединения-активаторы РАППδ, в частности, пригодны для снижения концентрации триглицеридов или повышения концентрации ЛВП. Неограничивающие примеры подходящих активаторов РАППδ, пригодных для использования в композициях, соответствующих настоящему изобретению, включают подходящие производные тиазола и оксазола, такие как соединение с регистрационным № C.A.S. 317318-32-4, раскрытое в WO 01/00603, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки); некоторые фтор-, хлор- и тиофеноксифенилуксусные кислоты, раскрытые в WO 97/28149, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; подходящие неокисляющиеся в β-положении аналоги жирной кислоты, раскрытые в патенте США №5093365, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАППδ, раскрытые в WO 99/04815, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Кроме того, в композициях, соответствующих настоящему изобретению, также пригодны для использования соединения, которые содержат множество функциональных групп, активирующих различные комбинации РАППα, РАППγ и РАППδ. Неограничивающие примеры включают некоторые замещенные арильные соединения, такие как раскрытые в патенте США №6248781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; и WO 00/63153, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки, и они описаны, как пригодные для использования соединения-активаторы РАППα и/или РАППγ. Другие неограничивающие примеры пригодных для использования соединений-активаторов РАППα и/или РАППγ включают соединения-активаторы, раскрытые в WO 97/25042, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы, раскрытые в WO 00/63190, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы, раскрытые в WO 01/21181, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; биарил-окса(тиа)зольные соединения, раскрытые в WO 01/16120, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения-активаторы, раскрытые в WO 00/63196 и WO 00/63209, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; замещенные 5-арил-2,4-тиазолидиндионы, раскрытые в патенте США №6008237, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; арилтиазолидиндионы и арилоксазолидиндионы, раскрытые в WO 00/78312 и WO 00/78313G, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; GW2331 или производные (2-(4-[дифторфенил]-1-гептилуреидо)-этил]-фенокси)-2-метилмасляной кислоты, раскрытые в WO 98/05331, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; арильные соединения, раскрытые в патенте США №6166049, который включен в настоящее изобретение путем ссылки; производные оксазола, раскрытые в WO 01/17994, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и производные дитиолана, раскрытые в WO 01/25225 и WO 01/25226, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки.

Другие пригодные для использования соединения-активаторы РАПП включают замещенные бензилтиазолидин-2,4-дионы, раскрытые в WO 01/14349, WO 01/14350 и WO/01/04351, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки; меркаптокарбоксильные соединения, раскрытые в WO 00/50392, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; аскофураноны, раскрытые в WO 00/53563, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; карбоксильные соединения, раскрытые в WO 99/46232, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; соединения, раскрытые в WO 99/12534, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные бензола, раскрытые в WO 99/15520, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; производные о-анизамида, раскрытые в WO 01/21578, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки; и соединения-активаторы РАПП, раскрытые в WO 01/40192, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Активатор(ы) рецептора(рецепторов), активируемого пролифератором пероксисом, для лечения указанных патологических состояний вводятся в терапевтически эффективном количестве, например, в суточной дозе, которая может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки, предпочтительно - в диапазоне от около 0,25 до около 50 мг/сутки, а более предпочтительно - около 10 мг/сутки, вводимой в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точную дозу определяет лечащий врач и она зависит от таких факторов, как активность вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество содержащегося в композиции терапевтического препарата, такого как активатор(ы) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, ингибитор(ы) всасывания стерина и другие фармакологические или терапевтические препараты, описанные ниже, которое обеспечит биологическую или медицинскую реакции ткани, системы, животного или млекопитающего, проявления которой добивается назначивший лечение (такой как исследователь, врач или ветеринар), в число которых входят частичное снятие симптомов патологического состояния или заболевания, подвергающегося лечению, и предупреждение, замедление или остановку прогрессирования одного или большего количества патологических состояний, например сосудистых патологических состояний, таких как гиперлипидемия (например, атеросклероза, гиперхолестеринемии или ситостеролемии), воспаления сосудов, удара, диабета, ожирения и/или снижения в плазме концентрации стерина(стеринов) (такого как холестерин).

При использовании в настоящем изобретении "комбинированная терапия" или "терапевтическая комбинация" означают введение двух или большего количества терапевтических препаратов, таких как активатор(ы) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитор(ы) всасывания стерина, предназначенное для предупреждения или лечения патологического состояния, например, сосудистого патологического состояния, такого как гиперлипидемия (например, атеросклероза, гиперхолестеринемии или ситостеролемии), воспаления сосудов, удара, диабета, ожирения и/или снижения в плазме концентрации стерина(стеринов) (такого как холестерин). При использовании в настоящем изобретении "сосудистый" означает сердечно-сосудистый, цереброваскулярный и их комбинации. Композиции, комбинации и препараты, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить любыми подходящими способами, которые обеспечивают взаимодействие этих соединений с участком воздействия в организме, например в плазме, печени или тонкой кишке млекопитающего или человека. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических препаратов в основном одновременно, такое как в одной таблетке или капсуле, обладающей постоянным отношением количеств активных компонентов, или в нескольких, отдельных капсулах для каждого терапевтического препарата. Такое введение также включает использование каждого типа терапевтического препарата последовательным образом. В любом случае лечение, при котором используется комбинированная терапия, приведет к благоприятным эффектам при лечении патологического состояния. Потенциальным преимуществом комбинированной терапии, раскрытой в настоящем изобретении, может быть уменьшение требующегося количества отдельного терапевтического соединения или общего полного количества терапевтических соединений, которые эффективны для лечения патологического состояния. По сравнению со случаем монотерапии при использовании комбинации терапевтических препаратов можно ослабить побочные эффекты индивидуальных препаратов, что может способствовать тому, что пациенты будут лучше соблюдать режим лечения. Кроме того, можно выбрать терапевтические препараты, которые обеспечивают широкий диапазон дополнительных эффектов или дополнительных направлений воздействия.

Как показано выше, композиции, фармацевтические композиции и терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, включают одно или большее количество производных азетидинона или β-лактамов - ингибиторов всасывания холестерина, подробно рассмотренных ниже. При использовании в настоящем изобретении "ингибитор всасывания стерина" означает соединение, способное ингибировать всасывание одного или большего количества стеринов, включая (без наложения ограничений) холестерин, фитостерины (такие как ситостерол, кампестерин, стигмастерин и авеностерин), 5α-станолы (такие как холестанол, 5α-кампестанол, 5α-ситостанол) и их смеси при введении млекопитающему или человеку в терапевтически эффективном (ингибирующем всасывание стерина) количестве.

В предпочтительном варианте осуществления ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (I):

или изомеры соединений формулы (I), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (I) или изомеров соединений формулы (I), или пролекарственные формы соединений формулы (I) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (I), где в приведенной выше формуле (I):

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

q равно 0 или 1; r равно 0 или 1; m, n и p независимо выбраны из группы значений, равных 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что, по крайней мере, один из q и r равен 1 и сумма m, n, p, q и r равна 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и при условии, что если p равно 0 и r равно 1, сумма m, q и n равна 1, 2, 3, 4 или 5;

Предпочтительно, чтобы R⁴ означал 1-3 независимо выбранных заместителя и предпочтительно, чтобы R⁵ означал 1-3 независимо выбранных заместителя.

При использовании в настоящем изобретении термины "алкил" или "низший алкил" означают линейные или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а "алкоксил" аналогичным образом означает алкоксильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих низших алкильных групп включают, например, метильную, этильную, пропильную и бутильную группы.

"Алкенил" означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие в цепи одну или большее количество двойных связей, сопряженных или несопряженных. Аналогичным образом "алкинил" означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие в цепи одну или большее количество тройных связей. Если алкильная, алкенильная или алкинильная цепь соединяет две других группы и поэтому является двухвалентной, используются термины "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен".

"Циклоалкил" означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, а "циклоалкилен" означает соответствующее двухвалентное кольцо, в котором положения присоединения к другим группам включают все позиционные изомеры.

"Галоген" означает радикалы фтора, хлора, брома или йода.

"Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил.

"Фенилен" означает двухвалентную фенильную группу, включая орто-, мета- и пара-замещение.

Утверждение, в котором, например, говорится, что R, R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы заместителей, означает, что R, R¹, R² и R³ выбраны независимо, а также и то, что, когда группы R, R¹, R² и R³ содержатся в молекуле более одного раза, они выбираются независимо (например, если R означает -OR⁶, где R⁶ означает водород, то R² может означать -OR⁶, в котором R⁶ означает низший алкил). Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что размер и форма заместителя (заместителей) будут влиять на количество заместителей, которые могут содержаться в молекуле.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают, по крайней мере, одним асимметрическим атомом углерода и поэтому предполагается, что все изомеры, включая энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры, рацематы соединений формул (I-XI) (если они существуют), являются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает d- и l-изомеры как в чистом виде, так и в смеси, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить с помощью обычных методик или путем введения в реакцию оптически чистых или обогащенных каким-либо оптическим изомером исходных веществ, или путем разделения изомеров соединения формул I-XI. Изомеры могут включать геометрические изомеры, например, когда присутствует двойная связь.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что для некоторых соединений формул I-XI один изомер будет обладать большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для образования соли, являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие неорганические и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли готовят путем взаимодействия свободного основания с количеством необходимой кислоты, достаточным для получения соли. Свободные основания можно выделить путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Свободные основания немного отличаются от соответствующих солей по некоторым физическим характеристикам, таким как растворимость в полярных растворителях, но для задач настоящего изобретения в остальном соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.

Некоторые соединения, соответствующие настоящему изобретению, по своей природе являются кислотными (например, соединения, в которых содержатся карбоксильная группа). Эти соединения образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, золота и серебра. Также предполагается, что настоящее изобретение охватывает соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамин и т.п.

При использовании в настоящем изобретении "сольват" означает молекулярный или ионный комплекс молекул или ионов растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества (например, с одним или большим количеством соединений формул I-XI, изомеров соединений формул I-XI или пролекарственных форм соединений формул I-XI). Неограничивающие примеры пригодных для использования растворителей включают полярные, протонные растворители, такие как вода и/или спирты (например, метанол).

При использовании в настоящем изобретении "пролекарственная форма" означает соединения, которые являются предшественниками лекарственных препаратов, которые после введения пациенту выделяют лекарственный препарат in vivo посредством некоторого химического или физиологического процесса (например, пролекарственная форма в условиях физиологического значения рН или под воздействием фермента превращается в необходимую лекарственную форму).

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых Ar¹означает фенил или R⁴-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁴)-замещенный фенил. Ar² предпочтительно означает фенил или R⁴-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁴)-замещенный фенил. Ar³ предпочтительно означает R⁵-замещенный фенил, более предпочтительно - (4-R⁵)-замещенный фенил. Если Ar¹означает (4-R⁴)-замещенный фенил, то R⁴ предпочтительно означает галоген. Если Ar² и Ar³ означают R⁴- и R⁵-замещенный фенил соответственно, то R⁴ предпочтительно означает галоген или -OR⁶ и R⁵ предпочтительно означает -OR⁶, где R⁶ означает низший алкил или водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹и Ar² означают 4-фторфенил и Ar³ означает 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил.

X, Y и Z предпочтительно означают -СН₂-. R¹ и R³ предпочтительно означают водород. R и R² предпочтительно означают -OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше).

Сумма m, n, p, q и r предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 3. Предпочтительными являются соединения, в которых m, n и r равны нулю, q равно 1 и p равно 2.

Также предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых p, q и n равны нулю, r равно 1 и m равно 2 или 3. Более предпочтительными являются соединения, в которых m, n и r равны нулю, q равно 1, p равно 2, Z означает -СН₂- и R означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород.

Также более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых p, q и n равны нулю, r равно 1, m равно 2, Х означает -СН₂- и R² означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород.

Другой группой предпочтительных соединений формулы (I) являются соединения, в которых Ar¹означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Ar² означает фенил или R⁴-замещенный фенил и Ar³ означает R⁵-замещенный фенил. Также предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Ar² означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Ar³ означает R⁵-замещенный фенил и сумма m, n, p, q и r равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 3. Более предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Ar² означает фенил или R⁴-замещенный фенил, Ar³ означает R⁵-замещенный фенил, и в которых m, n и r равны нулю, q равно 1 и p равно 2, или где все p, q и n равны нулю, r равно 1 и m равно 2 или 3.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор всасывания стерина формулы (I), пригодный для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляет собой соединение приведенной ниже формулы (II) (эзетимиб):

или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединения формулы (II), или пролекарственные формы соединения формулы (II) или солей, или сольватов соединения формулы (II).

Соединения формулы I можно получить множеством способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, такими, как описанные в патентах США №№5631365, 5767115, 5846966, 6207822, предварительной заявке на патент США №60/279288, поданной 28 марта 2001 г., и заявке на патент PCT WO 93/02048, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки, и в приведенном ниже Примере. Например, пригодные для использования соединения формулы I можно получить способом, включающим стадии:

(а) обработка лактона формулы А или В сильным основанием:

где R' и R^2' означают R и R² соответственно или означают гидроксильные группы, содержащие подходящие защитные группы; Ar¹⁰ означает Ar¹, содержащий подходящие защитные группы гидроксизамещенный арил или содержащий подходящие защитные группы аминозамещенный арил; и остальные заместители являются такими, как определено выше для формулы I, при условии, что если в лактоне формулы В параметры n и r равны нулю, то p равно 1-4;

(b) введение продукта, полученного на стадии (а) в реакцию с имином формулы

где Ar²⁰ означает Ar², содержащий подходящие защитные группы гидроксизамещенный арил или содержащий подходящие защитные группы аминозамещенный арил; и Ar³⁰ означает Ar³, содержащий подходящие защитные группы гидроксизамещенный арил или содержащий подходящие защитные группы аминозамещенный арил;

c) остановка реакции с помощью кислоты;

d) необязательное удаление защитных групп от R', R^2', Ar¹⁰, Ar²⁰ и Ar³⁰, если эти группы имеются; и

е) необязательная функционализация гидрокси- или амино-заместителей при R, R², Ar¹, Ar² и Ar³.

При использовании указанных выше лактонов получают следующие соединения формул IA и IB:

где обозначения являются такими, как определено выше; и

где обозначения являются такими, как определено выше.

Альтернативные ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (III):

или изомеры соединений формулы (III), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (III) или изомеров соединений формулы (III), или пролекарственные формы соединений формулы (III) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (III), где в приведенной выше формуле (III):

Ar¹ означает R³-замещенный арил;

Ar² означает R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает R⁵-замещенный арил;

q равно 1, 2 или 3;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил и содержащий арильный заместитель низший алкил; и R⁹ означает низший алкил, арил или содержащий арильный заместитель низший алкил.

Предпочтительные соединения формулы I включают такие соединения, в которых Ar¹означает R³-замещенный фенил, в особенности (4-R³)-замещенный фенил. Ar² предпочтительно означает R⁴-замещенный фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Ar³ предпочтительно означает R⁵-замещенный фенил, в особенности (4-R⁵)-замещенный фенил. Предпочтительными является монозамещение всех Ar¹, Ar² и Ar³.

Y и Z предпочтительно означают -CH₂-. R² предпочтительно означает водород. R¹ предпочтительно означает -OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше). Также предпочтительными являются соединения, в которых R¹ и R² совместно означают =O.

Сумма q и p предпочтительно равна 1 или 2, более предпочтительно - 1. Предпочтительными являются соединения, в которых p равно нулю и q равно 1. Более предпочтительными являются соединения, в которых p равно нулю, q равно 1, Y означает -СН₂- и R¹ означает -OR⁶, особенно если R⁶ означает водород.

Другой группой предпочтительных соединении являются такие, в которых Ar¹означает R³-замещенный фенил, Ar² означает R⁴-замещенный фенил и Ar³ означает R⁵-замещенный фенил.

Также предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹означает R³-замещенный фенил, Ar² означает R⁴-замещенный фенил, Ar³ означает R⁵-замещенный фенил и сумма p и q равна 1 или 2, в особенности - 1. Более предпочтительными являются соединения, в которых Ar¹означает R³-замещенный фенил, Ar² означает R⁴-замещенный фенил, Ar³ означает R⁵-замещенный фенил, p равно нулю и q равно 1.

А предпочтительно означает -O-.

R³ предпочтительно означает -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, S(O)_0-2-алкил, S(O)_0-2-арил, NO₂ или галоген. Более предпочтительным значением R³ является галоген, в особенности фтор или хлор.

R⁴ предпочтительно означает водород, низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, COR⁶ или галоген, где R⁶ и R⁷ предпочтительно независимо означают водород или низший алкил, и R⁹ предпочтительно означает низший алкил. Более предпочтительным значением R⁴ является водород или галоген, в особенности фтор или хлор.

R⁵ предпочтительно означает -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(СО)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -(низший алкилен)-COOR⁶ или -CH=CH-COOR⁶, где R⁶ и R⁷ предпочтительно независимо означают водород или низший алкил, и R⁹ предпочтительно означает низший алкил. Более предпочтительными значениями R⁵ являются -OR⁶, -(низший алкилен)-COOR⁶ или -CH=CH-COOR⁶, где R⁶ предпочтительно означает водород или низший алкил.

Способы получения соединений формулы III хорошо известны специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры подходящих способов описаны в патенте США №5688990, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

В другом варианте осуществления ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (IV):

или изомеры соединений формулы (IV), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IV) или изомеров соединений формулы (IV), или пролекарственные формы соединений формулы (IV) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (IV), где в приведенной выше формуле (IV):

Ar¹означает арил или R³-замещенный арил;

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

и

R¹ выбран из группы, включающей:

-((С₂-С₆)алкенилен)-; и

R⁵ выбран из группы, включающей:

где М означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

v равно 0 или 1;

и, если R² является заместителем у замещаемого атома азота цикла, то он означает водород, (С₁-С₆)алкил, арил, (С₁-С₆)алкоксил, арилоксил, (С₁-С₆)алкилкарбонил, арилкарбонил, гидроксил, -(CH₂)_1-6CONR¹⁸R¹⁸,

где J означает -O-, -NH-, -NR¹⁸- или -СН₂-;

R¹⁸ означает водород или (С₁-С₆)алкил; и

При использовании в приведенной выше формуле (IV) "А" предпочтительно означает R²-замещенное, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота. Предпочтительными гетероциклоалкильными кольцами являются пиперидинильная, пиперазинильная и морфолинильная группы. Предпочтительно, чтобы кольцо "А" было соединено с фенильным кольцом через циклический атом азота. Предпочтительными заместителями R² являются водород и низший алкил. R¹⁹ предпочтительно означает водород.

Ar² предпочтительно означает фенил или R⁴-фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Предпочтительными значениями R⁴ являются низший алкоксил, в особенности метоксил, и галоген, в особенности фтор.

Ar¹ предпочтительно означает фенил или R³-замещенный фенил, в особенности (4-R³)-замещенный фенил.

Имеется несколько предпочтительных значений для комбинации групп -R¹-Q-:

Q означает связь и R¹ означает низший алкилен, предпочтительно - пропилен;

Q означает спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно, чтобы R⁶ и R⁷ означали этилен и R⁵ означал

Q означает связь и R¹ означает

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -O-CH₂-CH(OH)-;

Q означает связь и R¹ означает

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -CH(OH)-(CH₂)₂-; и

Q означает связь и R¹ означает

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -CH(OH)-CH₂-S(O)_0-2-.

Способы получения соединений формулы IV хорошо известны специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры подходящих способов раскрыты в патенте США №5656624, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

В другом варианте осуществления ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (V):

или изомеры соединений формулы (V), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (V) или изомеров соединений формулы (V), или пролекарственные формы соединений формулы (V) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (V), где в приведенной выше формуле (V):

Ar² означает арил или R⁴-замещенный арил;

Ar³ означает арил или R⁵-замещенный арил;

q равно 0 или 1;

r равно 0, 1 или 2;

R¹⁰ означает 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR⁶, -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹, -O(CH₂)_1-5OR⁶, -O(CO)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -NR⁶(CO)R⁷, -NR⁶(CO)OR⁹, -NR⁶(CO)NR⁷R⁸, -NR⁶SO₂R⁹, -COOR⁶, -CONR⁶R⁷, -COR⁶, -SO₂NR⁶R⁷, -S(O)_0-2R⁹, -O(CH₂)_1-10-COOR⁶, -O(CH₂)_1-10 CONR ⁶ R ⁷, -CF ₃, -CN, -NO₂ и галоген;

Из числа систем, описывающихся формулой V, включаются две предпочтительные структуры. В формуле VA q равно нулю и остальные параметры являются такими, как определено выше, а в формуле VB q равно 1 и остальные параметры являются такими, как определено выше:

все R⁴, R⁵ и R¹⁰ предпочтительно означают 1-3 независимо выбранных заместителя, как это указано выше. Предпочтительными являются соединения формулы (V), в которых Ar¹означает фенил, R¹⁰-замещенный фенил или тиенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил или тиенил. Ar² предпочтительно означает R⁴-замещенный фенил, в особенности (4-R⁴)-замещенный фенил. Ar³ предпочтительно означает фенил или R⁵-замещенный фенил, в особенности (4-R⁵)-замещенный фенил. Если Ar¹означает R¹⁰-замещенный фенил, то R¹⁰ предпочтительно означает галоген, в особенности фтор. Если Ar² означает R⁴-замещенный фенил, то R⁴ предпочтительно означает -OR⁶, в особенности если R⁶ означает водород или низший алкил. Если Ar³ означает R⁵-замещенный фенил, то R⁵ предпочтительно означает галоген, в особенности фтор. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (V), в которых Ar¹означает фенил, 4-фторфенил или тиенил, Ar² означает 4-(алкокси- или -гидрокси)-фенил и Ar³ означает фенил или 4-фторфенил.

Х и Y предпочтительно означают -СН₂-. Сумма m, n и q предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 2. Если q равно 1, то n предпочтительно равно от 1 до 5.

Предпочтительные значения X, Y, Ar¹, Ar² и Ar³ в формулах (VA) и (VB) являются одинаковыми.

В соединениях формулы (VA) сумма m и n предпочтительно равна 2, 3 или 4, более предпочтительно - 2. Также предпочтительными являются соединения, в которых сумма m и n равна 2 и r равно 0 или 1.

В соединениях формулы (VB) сумма m и n предпочтительно равна 1, 2 или 3, более предпочтительно - 1. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых m равно нулю и n равно 1. R¹ предпочтительно означает водород и R предпочтительно означает - OR⁶, где R⁶ означает водород, или группу, легко подвергающуюся метаболизму в гидроксил (такую как -O(CO)R⁶, -O(CO)OR⁹ и -O(CO)NR⁶R⁷, определенные выше), или R и R¹ совместно образуют группу =O.

Способы получения соединений формулы V хорошо известны специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры подходящих способов раскрыты в патенте США №5624920, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

В другом варианте осуществления ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (VI):

или изомеры соединений формулы (VI), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VI) или изомеров соединений формулы (VI), или пролекарственные формы соединений формулы (VI) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (VI), где

R₁ означает

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей:

-СН₂-, -СН(низший алкил)-, -С(ди-(низший алкил))-, -СН=СН- и -С(низший алкил)=СН-; или R₁ совместно с соседним R₂, или R₁ совместно с соседним R₃ образуют группу -СН=СН- или -СН=С(низший алкил)-;

u и v независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что они оба не равны нулю; при условии, что,если R₂ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то v равно 1; при условии, что если R₃ означает -СН=СН- или -С(низший алкил)=СН-, то u равно 1; при условии, что если v равно 2 или 3, то R₂ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что если u равно 2 или 3, то R₃ могут быть одинаковыми или разными;

-N(R₈)(R₉), низший алкил, фенил или R₇-фенил;

Одной группой предпочтительных соединений формулы VI являются такие соединения, в которых R₂₁ выбран из группы, включающей фенил, W-замещенный фенил, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрагидронафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, хинолил или циклопропил, где W означает низший алкил, низший алкоксил, ОН, галоген, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(O)_0-2-(низший алкил), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, феноксил, бензилоксил, -OCF₃, -CH=C(O)R₁₂ или трет-бутилдиметилсилилоксил, где R₈, R₉, R₁₀, R₁₂ и R₁₉ являются такими, как определено для формулы IV. Если W означает 2 или 3 заместителя, то заместители могут быть одинаковыми или разными.

Другой группой предпочтительных соединений формулы VI являются такие соединения, в которых R₂₀ означает фенил или W-замещенный фенил, где предпочтительные значения W являются такими, как определено выше для предпочтительных значений R₂₁.

Более предпочтительными являются соединения формулы VI, в которых R₂₀ означает фенил или W-замещенный фенил и R₂₁ означает фенил, W-замещенный фенил, инданил, бензофуранил, бензодиоксолил, тетрагидронафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, хинолил или циклопропил; где W означает низший алкил, низший алкоксил, ОН, галоген, -N(R₈)(R₉), -NHC(O)OR₁₀, -NHC(O)R₁₀, NO₂, -CN, -N₃, -SH, -S(О)_0-2-(низший алкил), -COOR₁₉, -CON(R₈)(R₉), -COR₁₂, феноксил, бензилоксил, -CH=CHC(O)R₁₂, -OCF₃ или трет-бутилдиметилсилилоксил, где, если W OCF₃ или трет-бутилдиметилсилилоксил, где если W означает 2 или 3 заместителя, то заместители могут быть одинаковыми или разными, и где R₈, R₉, R₁₀, R₁₂ и R₁₉ являются такими, как определено для формулы VI.

Также предпочтительными являются соединения формулы VI, в которых R₁ означает

или

.

Другой группой предпочтительных соединений формулы VI являются такие соединения, в которых R₂ и R₃ означают -СН₂- и сумма u и v равна 2, 3 или 4, причем более предпочтительными являются u=v=2.

R₄ предпочтительно означает B-(CH₂)_q- или B-(CH₂)_e-Z-(CH₂)_r-, где В, Z, q, e и r являются такими, как определено выше. В предпочтительно означает

где R₁₆ и R₁₇ означают водород и где R₁₅ предпочтительно означает Н, ОН, низший алкоксил, в особенности метоксил, или галоген, в особенности хлор.

Предпочтительно, когда Z означает -O-, е равно 0, и r равно 0.

Предпочтительно, когда q равно 0-2.

R₂₀ предпочтительно означает фенил или W-замещенный фенил.

Предпочтительными заместителями W для R₂₀ являются низшие алкоксилы, в особенности метоксил и этоксил, ОН и -C(O)R₁₂, где R₁₂ предпочтительно означает низший алкоксил.

Предпочтительно, чтобы R₂₁ был выбран из группы, включающей фенил, низший алкоксил-замещенный фенил и F-фенил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы VI, в которых R₁ означает

или

, R₂ и R₃ означают -СН₂-, u=v=2, R₄ означает B-(CH₂)_q-, где В означает фенил или фенил, замещенный низшим алкоксилом или хлором, q равно 0-2, R₂₀ означает фенил, ОН-фенил, (низший алкоксил)-замещенный фенил или (низший алкоксилкарбонил)-замещенный фенил, и R₂₁ означает фенил, (низший алкоксил)-замещенный фенил или F-фенил.

Способы получения соединений формулы VI хорошо известны специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры подходящих способов раскрыты в патенте США №5698548, который включен в настоящее изобретение путем ссылки.

В другом варианте осуществления ингибиторы всасывания стерина, пригодные для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (VII):

или изомеры соединений формулы (VII), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VII) или изомеров соединений формулы (VII), или пролекарственные формы соединений формулы (VII) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (VII), где в приведенной выше формуле (VII):

В означает

R₄ означает

где n равно 0, 1, 2 или 3;

R₅ означает низший алкил; и

Предпочтительными соединениями формулы (VII) являются такие, в которых R означает водород, метил, этил, фенил или фенилпропил. Другой группой предпочтительных соединений формулы (VII) являются соединения, в которых R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил. Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (VII) являются соединения, в которых А означает этилен или связь. Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (VII) являются соединения, в которых Е означает децил, олеоил или 7-Z-гексадеценил. Предпочтительно, чтобы R₁, R₂ и R₃ означали водород.

Более предпочтительными являются такие соединения формулы (VII), в которых R означает водород, метил, этил, фенил или фенилпропил; R₄ означает п-метоксифенил или 2,4,6-триметоксифенил; А означает этилен или связь; Е означает децил, олеоил или 7-Z-гексадеценил; и R₁, R₂ и R₃ означают водород.

Предпочтительными являются такие соединения формулы (VII), в которых Е означает децил, R означает водород, В-А означает фенил и R₄ означает п-метоксифенил.

В другом варианте осуществления ингибиторы стерина, пригодные для использования в композициях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения формулы (VIII):

или изомеры соединений формулы (VIII), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (VIII) или изомеров соединений формулы (VIII), или пролекарственные формы соединений формулы (VIII) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (VIII), где в приведенной выше формуле (VIII):

R²⁶ означает Н или OG¹;

H,

при условии, что, если R²⁶ означает H или ОН, G означает не Н;

Ar¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Ar² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

R¹ выбран из группы, включающей -(CH₂)_q-, где q равно 2-6, при условии, что если Q образует спирановое кольцо, то q также может быть равно нулю или 1; -(СН₂)_е-Е-(СН₂)_r-, где Е означает -O-, -С(O)-, фенилен, -NR²²- или -S(O)_0-2-, е равно 0-5 и r равно 0-5, при условии, что сумма е и r равна 1-6; -(С₂-С₆)алкенилен-; и -(CH₂)_f-V-(CH₂)_g-, где V означает (С₃-С₆)циклоалкилен, f равно 1-5 и g равно 0-5 при условии, что сумма f и g равна 1-6;

R¹² означает

при условии, что если а равно 2 или 3, то R¹³ могут быть одинаковыми или разными; и при условии, что, если b равно 2 или 3, то R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

M означает -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹⁶ и R¹⁸ независимо выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил и арил;

или R¹⁵ и R¹⁶ совместно означают =O, или R¹⁷ и R¹⁸ совместно означают =O;

d равно 1, 2 или 3;

h равно 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если p равно 0 и t равно 1, то сумма m, s и n равна 1-5; и при условии, что если p равно 0 и s равно 1, то сумма m, t и n равна 1-5;

v равно 0 или 1;

и, если Q означает связь и R¹ означает

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

Ar² предпочтительно означает фенил или R¹¹-фенил, в особенности (4-R¹¹)-замещенный фенил. Предпочтительными значениями R¹¹ являются низший алкоксил, в особенности метоксил, и галоген, в особенности фтор.

Ar¹предпочтительно означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил. Предпочтительным значением R¹⁰ является галоген, более предпочтительно - фтор.

Q означает спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен, и R¹² означал

и R¹ означал -(CH₂)_q, где q равно 0-6;

Q означает связь и R¹ означает

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -O-СН₂-СН(ОН)-;

Q означает связь и R¹ означает

где заместители выбраны так, чтобы R¹ означал -СН(ОН)-(СН₂)₂-; и

Q означает связь и R¹ означает

Поэтому предпочтительным соединением формулы (VIII) является такое соединение, в котором G и G¹ являются такими, как определено выше, и в котором остальные заместители обладают следующими значениями:

Ar¹ означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, где R¹⁰ означает галоген;

Ar² означает фенил или R¹¹-фенил, где R¹¹ означает от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (С₁-С₆)алкоксил и галоген;

Q означает связь и R¹ означает низший алкилен; Q с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует группу

где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и а и b равнялись 1, и где R¹² означает

Q означает связь и R¹ означает -O-CH₂-CH(OH)-; Q означает связь и R¹ означает -СН(ОН)-(СН₂)₂-; или Q означает связь и R¹ означает -СН(ОН)-СН₂-S(O)_0-2-.

Предпочтительными значениями групп G или G¹ в формуле:

являются следующие:

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, (C₁-С₆)алкил, бензил и ацетил.

являются следующие:

R³, R^3a, R⁴ и R^4a выбраны из группы, включающей Н, (С₁-С₆)алкил, бензил и ацетил;

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкоксил и -W-R³⁰, где W означает -О-С(О)- или -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ означает Н и R³⁰ означает (С₁-C₆)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₆)алкил, Т, Т-(С₁-С₆)алкил, или Т или Т-(С₁-С₆)алкил, где Т в качестве заместителей содержит один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы.

Предпочтительные заместители R³⁰ выбраны из группы, включающей 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метилфенил, 2-тиенилметил, 2-метоксикарбонилэтил, тиазол-2-илметил, 2-фурил, 2-метоксикарбонилбутил и фенил.

Предпочтительными комбинациями R, R^a и R^b являются следующие:

1) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-C(O)-NH-R³⁰, в особенности если R^a означает -ОН и R и R^b означают -O-C(O)-NH-R³⁰ и R³⁰ выбран из группы предпочтительных заместителей, описанной выше, или если R и R^a означают -ОН и R^b означает -O-C(O)-NH-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил;

2) R^a означает -ОН, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)-алкокси(С₁-С₆)алкоксил, R^b означает Н, галоген, азидогруппу или (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкоксил, и R означает -O-C(O)-NH-R³⁰, в особенности соединения, в которых R^a означает -ОН, R^b означает Н и R³⁰ означает 2-фторфенил;

3) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или -O-C(O)-R³⁰ и R³⁰ означает (С₁-С₆)алкил, Т, или Т, в качестве заместителей содержащий один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы, в особенности соединения, в которых R означает -ОН и R^a и R^b означают -O-C(O)-R³⁰, где R³⁰ означает 2-фурил; и

4) R, R^a и R^b независимо означают -ОН или галоген. Тремя дополнительными классами предпочтительных соединений являются такие, в которых оксигруппа у аномерного атома С^1' находится в бета-конфигурации, в которых оксигруппа у аномерного атома С^2' находится в бета-конфигурации, и в которых группа R находится в альфа-конфигурации.

G и G¹ предпочтительно выбраны из группы, включающей:

где Ас означает ацетил и Ph означает фенил.

Предпочтительно, чтобы R²⁶ означал Н или ОН, более предпочтительно - Н. Предпочтительно, чтобы заместитель -O-G находился в положении 4 фенильного кольца, к которому он присоединен.

В другом варианте осуществления ингибиторы стерина, пригодные для использования в композициях и способах, соответствующих настоящему изобретению, представляют собой соединения приведенной ниже формулы (IX):

или изомеры соединений формулы (IX), или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы (IX) или изомеров соединений формулы (IX), или пролекарственные формы соединений формулы (IX) или изомеров, солей или сольватов соединений формулы (IX), где в приведенной выше формуле (IX):

R²⁶ выбран из группы, включающей:

a) ОН;

b) ОСН₃;

c) фтор и

d) хлор.

R¹ выбран из группы, включающей

Ar¹ означает арил или R¹⁰-замещенный арил;

Ar² означает арил или R¹¹-замещенный арил;

R¹² означает

R²⁵ означает Н, -ОН или (С₁-С₆)алкоксил.

Ar¹ предпочтительно означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, в особенности (4-R¹⁰)-замещенный фенил. Предпочтительным значением R¹⁰ означает галоген, в особенности фтор.

Предпочтительно, чтобы Q означал низший алкил или спирановую группу, определенную выше, где предпочтительно, чтобы R¹³ и R¹⁴ означали этилен и R¹² означал

Поэтому предпочтительным соединением формулы IX является такое, в котором R¹ является таким, как определено выше, и в котором остальные заместители обладают следующими значениями:

Ar¹означает фенил или R¹⁰-замещенный фенил, где R¹⁰ означает галоген;

Q означает низший алкил (т.е. от С-1 до С-2) и предпочтительным является Q=С-2, или Q с циклическим атомом углерода, находящимся в положении 3 азетидинона, образует группу

Предпочтительными значениями групп R¹ в формулах

являются следующие:

R², R³, R⁴, R⁵ R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, включающей Н, (C₁-С₆)алкил, бензил и ацетил.

Предпочтительными значениями группы R¹ в формуле

являются следующие:

R, R^a и R^b независимо выбраны из группы, включающей Н, -ОН, галоген, -NH₂, азидогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкоксил и -W-R³⁰, где W означает -О-С(О)- или -O-C(O)-NR³¹-, R³¹ означает Н и R³⁰ означает (С₁-С₆)алкил, -С(O)-(С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₆)алкил, Т, Т-(С₁-С₆)алкил, или Т или Т-(С₁-С₆)алкил, где Т в качестве заместителей содержит один или два галогена или (С₁-С₆)алкильные группы.

Предпочтительными заместителями R³⁰ являются 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метилфенил, 2-тиенилметил, 2-метоксикарбонилэтил, тиазол-2-илметил, 2-фурил, 2-метоксикарбонилбутил и фенил.

R¹ предпочтительно выбран из группы, включающей:

где Ас означает ацетил и Ph означает фенил.

Примером соединения, пригодного для использования в настоящем изобретении, является соединение, представляющее собой соединение формулы X:

где R¹ является таким, как определено выше, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединения формулы (X), или пролекарственные формы соединения формулы (X) или солей или сольватов соединения формулы (X).

Более предпочтительным является соединение, представляющее собой соединение формулы XI:

или фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединения формулы (XI), или пролекарственные формы соединения формулы (XI) или солей или сольватов соединения формулы (XI).

В другом варианте осуществления предоставляются композиции, фармацевтические композиции, терапевтические комбинации, наборы и способы лечения, описанные выше, которые включают (а), по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, в которых первое количество и второе количество, взятые совместно во всей своей полноте (вводимые совместно или последовательно), представляют собой терапевтически эффективное количество для лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего.

Пригодные для использования замещенные азетидиноны или замещенные β-лактамы можно выбрать из любых соединений, описанных выше формулами I-XI. Другие пригодные для использования замещенные азетидиноны включают N-сульфонил-2-азетидиноны, такие как раскрытые в патенте США №4983597 и этил-4-(2-оксоазетидин-4-ил)-феноксиалканоаты, такие как раскрытые в работе Ram et al., Indian J. Chem. Sect. В. 29В, 12 (1990), p.1134-7, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки.

Соединения формул I-XI можно получить известными способами, включая способы, рассмотренные выше; и, например, в, WO 93/02048 описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает алкилен, алкенилен или алкилен, содержащий гетероатом, фенилен или циклоалкилен; в WO 94/17038 описано получение соединений, в которых Q означает спироциклическую группу; в WO 95/08532 описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенную алкиленовую группу; в PCT/US 95/03196 описаны соединения, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенный алкилен, присоединенный к фрагменту Ar¹через группу -О- или S(O)_0-2-; и в заявке на патент США с порядковым номером 08/463619, поданной 5 июня 1995 г., описано получение соединений, в которых -R¹-Q- означает гидроксизамещенную алкиленовую группу, присоединенную к азетидиноновому кольцу с помощью группы -S(O)_0-2-.

Суточная доза ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки, предпочтительно - от около 0,25 до около 50 мг/сутки, а более предпочтительно - около 10 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз. Однако точную дозу определяет лечащий врач и она зависит от активности вводимого соединения, возраста, массы, состояния и реакции пациента.

При введении фармацевтически приемлемых солей указанных выше соединений означают массы, указанные выше, относятся к массе кислого эквивалента или основного эквивалента терапевтического соединения, образующегося из соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции или терапевтические комбинации могу дополнительно содержать один или большее количество фармакологических или терапевтических препаратов или лекарственных препаратов, таких как ингибиторы биосинтеза холестерина и/или препараты, снижающие концентрацию липидов, рассмотренные ниже.

В другом варианте осуществления композиция или препарат могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов биосинтеза холестерина, вводимых совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

Неограничивающие примеры ингибиторов биосинтеза стерина, предназначенных для использования в композициях, терапевтических комбинациях и способах, соответствующих настоящему изобретению, включают конкурентные ингибиторы HMG СоА-редуктазы, определяющие лимитирующую стадию биосинтеза холестерина, ингибиторы скваленсинтазы, ингибиторы скваленэпоксидазы и их смеси. Неограничивающие примеры ингибиторов HMG СоА-редуктазы включают статины, такие как ловастатин (например, MEVACOR®, выпускающийся компанией Merck & Co.), правастатин (например, PRAVACHOL®, выпускающийся компанией Bristol Meyers Squibb), флувастатин, симвастатин (например, ZOCOR®, выпускающийся компанией Merck & Со.), аторвастатин, церивастатин, CI-981, ривастатин (7-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептаноат натрия), росувастатин, питавастатин (такой как NK-104 выпускающийся компанией Negma Kowa of Japan); ингибиторы HMG СоА-синтетазы, например, L-659699 ((E,E)-11-[3'R-(гидроксиметил)-4'-оксо-2'R-оксетанил]-3,5,7R-триметил-2,4-ундекадиенкарбоновая кислота); ингибиторы синтеза сквалена, например, сквалестатин 1; и ингибиторы скваленэпоксидазы, например, NB-598 ((Е)-N-этил-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-3-[(3,3'-битиофен-5-ил)-метокси]-бензолметанамингидрохлорид) и другие ингибиторы биосинтеза стерина, такие как DMP-565. Предпочтительные ингибиторы HMG СоА-редуктазы включают ловастатин, правастатин и симвастатин. Наиболее предпочтительным ингибитором HMG СоА-редуктазы является симвастатин.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) биосинтеза холестерина может составлять от около 0,1 до около 160 мг/сутки, предпочтительно - от около 0,2 до около 80 мг/сутки, и вводиться в виде разовой дозы или 2-3 разделенных доз.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция или препарат включает соединение формулы (II) в комбинации с одним или большим количеством активатора (активаторов) рецептора (рецепторов), активируемого пролифератором пероксисом, и с одним или большим количеством ингибиторов биосинтеза холестерина. В этом варианте осуществления предпочтительным активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, являются производные фибриновой кислоты, выбранные из группы, включающей гемфиброзил, клофибрат и/или фенофибрат. Предпочтительный ингибитор биосинтеза холестерина включает один или большее количество ингибиторов HMG СоА-редуктазы, таких как, например, ловастатин, правастатин и/или симвастатин. Более предпочтительно, чтобы композиция или препарат включали соединение формулы (II) в комбинации с симвастатином и гемфиброзилом или фенофибратом.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество секвестрантов желчных кислот (нерастворимых анионообменных смол), которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) РАПП и ингибитором (инигибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

Секвестранты желчных кислот связывают желчные кислоты в кишечнике, прерывая энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и вызывая усиление выведения стероидов с фекалиями. Применение секвестрантов желчных кислот является желательным, поскольку их воздействие является несистемным. Секвестранты желчных кислот могут снижать концентрацию холестерина в печени и стимулировать синтез рецепторов аро-В/Е (ЛНП) (ЛНП - липопротеин низкой плотности), которые связывают ЛНП плазмы и тем самым дополнительно снижают концентрацию холестерина в крови.

Неограничивающие примеры подходящих секвестрантов желчных кислот включают холестирамин (сополимер стирол-дивинилбензол, содержащий четвертичные аммониевые катионные группы, способные связывать желчные кислоты, такой как QUESTRAN® или QUESTRAN LIGHT®, выпускающиеся компанией Bristol-Myers Squibb), колестипол (сополимер диэтилентетрамина с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном, такой как таблетки COLESTID®, выпускающиеся компанией Pharmacia), колесевеламгидрохлорид (такой как таблетки WelChol® (поли(аллиламингидрохлорид) сшитый эпихлоргидрином и алкилированный 1-бромдеканом и (6-бромгексил)-триметиламмонийбромидом), выпускающийся компанией Sankyo), растворимые в воде производные, такие как 3,3-иоен, N-(циклоалкил)-алкиламины и полиглусам, нерастворимые, содержащие четвертичные основные группы полистиролы, сапонины и их смеси. Другие пригодные для использования секвестранты желчных кислот раскрыты в заявках на патенты РСТ №№ WO 97/11345 и WO 98/57652 и в патентах США №№3692895 и 5703188, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки. Подходящие неорганические секвестранты холестерина включают салицилат висмута с добавлением монтмориллонитной глины, антацидов - гидроксида алюминия и карбоната кальция.

Обычно суточная доза секвестранта (секвестрантов) желчных кислот может составлять от около 1 до около 50 г/сутки, а более предпочтительно - от около 2 до около 16 г/сутки в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (ТЖКП) (или апикальных натрийзависимых ингибиторов транспорта желчных кислот (АНЖК)), вводимых совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, обсужденными выше. Ингибиторы ТЖКП могут ингибировать транспорт желчных кислот для снижения концентраций ЛНП-холестерина. Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов ТЖКП включают бензотиепины, такие как терапевтические соединения, содержащие 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензитиепин-1,1-диоксидные структуры, такие как раскрытые в заявке на патент PCT WO 00/38727, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) ТЖКП может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 0,1 до около 50 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или препараты, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать никотиновую кислоту (ниацин) и/или ее производные, которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

При использовании в настоящем изобретении "производное никотиновой кислоты" означает соединение, содержащее пиридин-3-карбоксилатную структуру или пиразин-2-карбоксилатную структуру, включая кислотные формы, соли, сложные эфиры, цвиттерионы и таутомеры, если они имеются. Примеры производных никотиновой кислоты включают ницеритрол, никофуранозу и аципимокс (4-оксид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты). Никотиновая кислота и ее производные ингибируют выработку в печени ЛОНП и его метаболита ЛНП и увеличивают концентрации ЛВП и аро-А-1. Примером подходящего продукта, содержащего никотиновую кислоту, является NIASPAN® (таблетки ниацина пролонгированного действия), выпускающиеся компанией Kos.

Обычно полная суточная доза никотиновой кислоты или ее производного может составлять от около 500 до около 10000 мг/сутки, предпочтительно - от около 1000 до около 8000 мг/сутки, более предпочтительно - от около 3000 до около 6000 мг/сутки и вводиться в виде разовой или разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или препараты, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов AcylCoA:холестерин O-ацилтрансферазы (АХАТ), которые могут снизить концентрации ЛНП и ЛОНП и которые вводят совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. АХАТ является ферментом, обеспечивающим этерификацию избытка внутриклеточного холестерина, и он может уменьшать синтез ЛОНП, который является продуктом этерификации холестерина, и избыточную выработку липопротеинов, содержащих аро-В-100.

Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов АХАТ включают авасимиб (2,6-бис-(1-метилэтил)-фениловый сложный эфир [[2,4,6-трис(1-метилэтил)-фенил]-ацетил]-сульфаминовой кислоты, ранее называвшийся, как CI-1011), HL-004, лецимибид (DuP-128) и CL-277082 (N-(2,4-дифторфенил)-N-[[4-(2,2-диметилпропил)-фенил]-метил]-N-гептилмочевина). См. работу Р.Chang et al., "Current, New и Future Treatments in Dyslipidaemia и Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) АХАТ может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или препараты, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество ингибиторов белка-переносчика сложного эфира холестерина (БПЭХ), которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. БПЭХ обеспечивает обмен или транспорт ЛВП, содержащих сложный эфир холестерина, и триглицеридов в ЛОНП.

Неограничивающие примеры пригодных для использования ингибиторов БПЭХ раскрыты в заявке на патент РСТ № WO 00/38721 и в патенте США №6147090, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки. Ингибиторы панкреатической гидролазы сложного эфира холестерина (пСЭХ), такие как WAY-121898, также можно вводить совместно или в комбинации с активатором рецептора (рецепторов), активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше.

Обычно полная суточная доза ингибитора (ингибиторов) БПЭХ может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 0,5 до около 20 мг/(кг массы тела)/сутки и вводиться в виде разовой дозы или разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать пробукол или его производные (такие как AGI-1067 и другие производные, раскрытые в патентах США №№6121319 и 6147250), которые могут снижать концентрации ЛНП, вводимые совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, обсужденными выше.

Обычно полная суточная доза пробукола или его производных может составлять от около 10 до около 2000 мг/сутки, а предпочтительно - от около 500 до около 1500 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать активаторы рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП), которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Неограничивающие примеры пригодных для использования активаторов рецептора ЛНП включают НОЕ-402, производное имидазолидинилпиримидина, которое непосредственно стимулирует активность рецептора ЛНП. См. М.Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Обычно полная суточная доза активатора (активаторов) рецептора ЛНП может составлять от около 1 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать рыбий жир, содержащий омега-3-жирные кислоты (3-ПНЖК), который может снижать концентрации ЛОНП и триглицеридов и который вводится совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза рыбьего жира или омега-3-жирных кислот может составлять от около 1 до около 30 г/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать натуральные растворимые в воде волокна, такие как волокна псиллиума, гуаровой камеди, овса и пектина, которые могут снижать концентрации холестерина и которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза натурального растворимого в воде волокна может составлять от около 0,1 до около 10 г/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать растительные стерины, растительные станолы и/или сложные эфиры жирных кислот и растительных станолов, такие как сложный эфир ситостанола, использующийся в маргарине BENECOL®, которые могут снижать концентрации холестерина и которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза растительных стеринов, растительных станолов и/или сложных эфиров жирных кислот и растительных станолов может составлять от около 0,5 до около 20 г/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать антиоксиданты, такие как пробукол, токоферол, аскорбиновую кислоту, β-каротин и селен, или витамины, такие как витамин B₆ или витамин B₁₂, которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и с ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза антиоксидантов или витаминов может составлять от около 0,05 до около 10 г/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В другом альтернативном варианте осуществления композиции или лечение, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать ингибиторы моноцитов или макрофагов, такие как полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), тиреоидные гормоны, включая аналоги троксина, такие как CGS-26214 (производное тироксина с фторированным циклом), препараты, использующиеся при генной терапии, и рекомбинантные белки, такие как рекомбинантный аро-Е, которые вводятся совместно или в комбинации с активатором (активаторами) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитором (ингибиторами) всасывания стерина, рассмотренными выше. Обычно полная суточная доза этих препаратов может составлять от около 0,01 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В настоящем изобретении также могут использоваться композиции или терапевтические комбинации, которые могут дополнительно содержать гормонозамещающие препараты и композиции. Пригодные для использования гормональные препараты и композиции для гормонозамещающей терапии, соответствующей настоящему изобретению, включают андрогены, эстрогены, прогестины, их фармацевтически приемлемые соли и производные. Также пригодны для использования комбинации и композиции этих препаратов.

Дозировка комбинаций андрогенов и эстрогенов предпочтительно составляет от около 1 до около 4 мг андрогена и от около 1 до около 3 мг эстрогена. Примеры (без наложения ограничений) включают комбинации андрогенов и эстрогенов, такие как комбинация этерифицированных эстрогенов (эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия) и метилтестостерона (17-гидрокси-17-метил-, (17В)-андрост-4-ен-3-он), выпускающаяся компанией Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, под торговым названием Estratest.

Дозировка эстрогенов и комбинаций эстрогенов может составлять от около 0,01 до около 8 мг, предпочтительно - от около 0,3 до около 3,0 мг. Примеры пригодных для использования эстрогенов и комбинаций эстрогенов включают:

(a) смесь девяти (9) синтетических эстрогенов, включающую эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилининсульфат натрия, 17β-дигидроэквилининсульфат натрия, эквилининсульфат натрия и 17β-эстрадиолсульфат натрия; выпускающуюся компанией Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, ОН, под торговым названием Cenestin;

(b) этинилэстрадиол (19-нор-17α-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17-диол; выпускающийся компанией Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, под торговым названием Estinyl;

(c) комбинации этерифицированных эстрогенов, таких как эстронсульфат натрия и эквилинсульфат натрия; выпускающуюся компанией Solvay под торговым названием Estratab и компанией Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, под торговым названием Menest;

(d) эстропипат (пиперазин-эстра-1,3,5(10)-триен-17-он, 3-(сульфоокси)- эстронсульфат); выпускающийся компанией Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, под торговым названием Ogen и компанией Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, под торговым названием Ortho-Est; и

(e) конъюгированные эстрогены (17α-дигидроэквилин, 17α-эстрадиол и 17β-дигидроэквилин); выпускающиеся компанией Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, под торговым названием Premarin.

Прогестины и эстрогены можно вводить в разных дозах, обычно от около 0,05 до около 2,0 мг прогестина и от около 0,001 до около 2,0 мг эстрогена, предпочтительно - от около 0,1 до около 1 мг прогестина и от около 0,01 до около 0,5 мг эстрогена. Примеры комбинаций прогестина и эстрогена, дозировка и режим приема которых могут меняться, включают:

(a) комбинацию эстрадиола (полугидрата эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола) и норетиндрона (17β-ацетокси-19-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3-она); выпускающуюся компанией Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, под торговым названием Activella;

(b) комбинацию левоногестрела (d(-)-13β-этил-17α-этинил-17β-гидроксигон-4-ен-3-она) и этинилэстрадиаля; выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Alesse, компанией Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, под торговыми названиями Levora и Trivora, компанией Monarch Pharmaceuticals, под торговым названием Nordette, и компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Triphasil;

(c) комбинацию этинодиолдиацетата (19-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3β,17-диол диацетат) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией G.D.Searle & Co., Chicago, IL, под торговым названием Demulen и компанией Watson под торговым названием Zovia;

(d) комбинацию десогестреля (13-этил-11-метилен-18,19-динор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Organon под торговыми названиями Desogen и Mircette и компанией Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, под торговым названием Ortho-Cept;

(e) комбинацию норэтиндрона и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Parke-Davis, Morris Plains, NJ, под торговыми названиями Estrostep и femhrt, компанией Watson под торговыми названиями Microgestin, Necon и Tri-Norinyl, компанией Ortho-McNeil под торговыми названиями Modicon и Ortho-Novum, и компанией Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, под торговым названием Ovcon;

(f) комбинацию норгестреля ((±)-13-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17α-прег-4-ен-20-ин-3-она) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговыми названиями Ovral и Lo/Ovral, и компанией Watson под торговыми названиями Ogestrel и Low-Ogestrel;

(g) комбинацию норэтиндрона, этинилэстрадиола и местранола (3-метокси-19-нор-17α-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-17-ола); выпускающуюся компанией Watson под торговыми названиями Brevicon и Norinyl;

(h) комбинацию 17β-эстрадиола (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола) и тонкоизмельченного норгестимата (17α-17-(ацетилоксил)-13-этил-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он-3-оксима); выпускающуюся компанией Ortho-McNeil под торговым названием Ortho-Prefest;

(i) комбинацию норгестимата (18,19-динор-17-прегн-4-ен-20-ин-3-она, 17-(ацетилокси)-13-этилоксима, (17(α)-(+)-) и этинилэстрадиола; выпускающуюся компанией Ortho-McNeil под торговыми названиями Ortho Cyclen и Ortho Tri-Cyclen; и

(j) комбинацию конъюгированных эстрогенов (эстронсульфата натрия и эквилинсульфата натрия) и медроксипрогестеронацетата (20-дион, 17-(ацетокси)-6-метил-, (6(α))-прегн-4-ена-3); выпускающуюся компанией Wyeth-Ayerst под торговыми названиями Premphase и Prempro.

Обычно доза прогестинов может составлять от около 0,05 до около 10 мг или до около 200 мг, если вводят тонкоизмельченный прогестерон. Примеры прогестинов включают норэтиндрон, выпускающийся компанией ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, под торговым названием Aygestin, компанией Ortho-McNeil под торговым названием Micronor и компанией Watson под торговым названием Nor-QD; норгестрел, выпускающийся компанией Wyeth-Ayerst под торговым названием Ovrette; тонкоизмельченный прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), выпускающийся компанией Solvay под торговым названием Prometrium; и медроксипрогестеронацетат, выпускающийся компанией Pharmacia & Upjohn под торговым названием Provera.

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ожирения. Пригодные для использования лекарственные препараты, предназначенные для лечения ожирения, включают (без наложения ограничений) лекарственные препараты, которые снижают поступление энергии или подавляют аппетит, лекарственные препараты, которые увеличивают расход энергии, и агенты, которые разделяют питательные вещества. Пригодные для использования лекарственные препараты, предназначенные для лечения ожирения, включают (без наложения ограничений) норадренергические агенты (такие какдиэтилпропион, мазиндол, фенилпропаноламин, фентермин, фендиметразин, фендиаминтартрат, метамфетамин и фендиметразинтартрат); серотонергические агенты (такие как сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, флуоксетин, флувоксамин и парокстин); термогенные агенты (такие как эфедрин, кофеин, теофиллин и селективные β3-адренергические агонисты); альфа-блокирующие агенты; каинит или антагонисты рецептора АМПА; рецепторы стимулирования липолиза липтина; ингибиторы фермента фосфодиэстеразы; соединения, содержащие нуклеотидную последовательность гена mahogany; полипептиды фактора-10 роста фибробластов; ингибиторы моноаминоксидазы (такие как бефлоксатон, моклобенимид, брофаромин, феноксатин, эсупрон, бефол, толоксатон, пирлиндол, амифламин, серклоремин, базинаприн, лазабемид, мимацемид и кароксанзон); соединения, усиливающие метаболизм липидов (такие как эводиаминовые соединения); и ингибиторы липазы (такие как орлистат). Обычно полная доза указанных выше лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ожирения, может составлять от 1 до 3000 мг/сутки, предпочтительно - около от 1 до 1000 мг/сутки, а более предпочтительно - около от 1 до 200 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество модификаторов крови, которые химически отличаются от рассмотренных выше замещенных азетидинонов и замещенных β-лактамов (таких как приведенные выше соединения I-XI) и рассмотренные выше активаторы рецептора РАПП, например, они содержат один или большее количество других атомов, обладают другим расположением атомов или другим количеством одного или большего количества атомов, чем ингибитор(ы) всасывания стерина или активаторы рецептора РАПП, рассмотренные выше. Пригодные для использования модификаторы крови включают (без наложения ограничений) антикоагулянты (аргатробан, бивалирудин, далтепарин-натрий, десирудин, дикумарол, лиаполат-натрий, нафамостатмезилат, фенпрокумон, тинзапарин-натрий, варфарин-натрий); антитромботические препараты (анагрелидгидрохлорид, бивалирудин, цилостазол, далтепарин-натрий, данапароид-натрий, дазоксибенгидрохлорид, эфегатрансульфат, эноксапарин-натрий, флуретофен, ифетробан, ифетробан-натрий, ламифибан, лотрафибангидрохлорид, напсагатран, орбофибанацетат, роксифибан ацетат, сибрафибан, тинзапарин-натрий, трифенагрел, абсиксимаб, золимомаб аритокс); антагонисты фибриногенового рецептора (роксифибанацетат, фрадафибан, орбофибан, лотрафибангидрохлорид, тирофибан, ксемилофибан, моноклональное антитело 7Е3, сибрафибан); ингибиторы тромбоцитов (килостазол, клопидогрелбисульфат, эпопростенол, эпопростенол-натрий, тиклопидингидрохлорид, аспирин, ибупрофен, напроксен, сулиндае, идометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенах, сульфинпиразон, пироксикам, дипиридамол); ингибиторы агрегации тромбоцитов (акадесин, берапрост, берапрост-натрий, ципростен-кальций, итазигрел, лифаризин, лотрафибангидрохлорид, орбофибанацетат, оксагрелат, фрадафибан, орбофибан, тирофибан, ксемилофибан); агенты, меняющие реологические характеристики крови (пентоксифиллин); ассоциированные с липопротеинами ингибиторы свертывания крови; ингибиторы фактора VIIa (4Н-31-бензоксазин-4-оны, 4H-3,1-бензоксазин-4-тионы, хиназолин-4-оны, хиназолин-4-тионы, бензотиазин-4-оны, аналоги пептидов - производные имидазолилбороновой кислоты, пептиды - производные ИМТФ, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролидин-3-(S)-ил}-амидтрифторацетат нафталин-2-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминометил)-бензил]-5-оксо-пирролидин-3-ил}-амиддибензо-фуран-2-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролидин-3-(S)-ил}-амидтрифторацетат толуол-4-сульфоновой кислоты, {1-[3-(аминоиминометил)-бензил]-2-оксопирролин-3-(S)-ил}-амидтрифторацетат 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-сульфоновой кислоты); ингибиторы фактора Ха (дизамещенные пиразолины, дизамещенные триазолины, замещенные н-[(аминоиминометил)-фенил-пропиламиды, замещенные н-[(аминометил)-фенил-пропиламиды, ингибитор пути тканевого фактора (ИМТФ), низкомолекулярные гепарины, гепариноиды, бензимидазолины, бензоксазолиноны, бензопиперазиноны, инданоны, двухосновные (амидиноарильные) производные пропанкарбоновой кислоты, амидинофенилпирролидины, амидинофенилпирролины, амидинофенилизоксазолидины, амидиноиндолы, амидиноазолы, производные бис-арилсульфониламинобензамида, ингибиторы пептидного фактора Ха).

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество сердечно-сосудистых препаратов, которые по химическому строению отличаются от рассмотренных выше замещенных азетидинонов и замещенных β-лактамов (таких как приведенные выше соединения I-XI) и рассмотренные выше активаторы рецептора РАПП, например, они содержат один или большее количество других атомов, обладают другим расположением атомов или другим количеством одного или большего количества атомов, чем ингибитор(ы) всасывания стерина или активаторы рецептора РАПП, рассмотренные выше. Пригодные для использования сердечно-сосудистые агенты включают (без наложения ограничений) блокаторы кальциевых каналов (такие как клентиаземмалеат, амлодипинбесилат, исрадипин, нимодипин, фелодипин, нилвадипин, нифедипин, телудипингидрохлорид, дилтиа-земгидрохлорид, белфосдил, верапамилгидрохлорид, фостедил); адренергические блокаторы (фенспиридгидрохлорид, лабеталолгидрохлорид, пророксан, алфузодингидрохлорид, ацебутолол, ацебутололгидрохлорид, алпренололгидрохлорид, атенолол, бунолол гидрохлорид, картеололгидрохлорид, целипрололгидрохлорид, цетамололгидрохлорид, циклопрололгидрохлорид, декспропранололгидрохлорид, диацетололгидрохлорид, дилевалолгидрохлорид, эстмололгидрохлорид, эксапрололгидрохлорид, флестололсульфат, лабеталолгидрохлорид, левобексатололгидрохлорид, левобунололгидрохлорид, металолгидрохлорид, метопролол, метопрололтартрат, надолол, паматололсульфат, пенбутололсульфат, практолол, пропранололгидрохлорид, солатололгидрохлорид, тимолол, тимололмалеат, типренололгидрохлорид, толамолол, бисопролол, бисопрололфумарат, небиволол); адренергические стимуляторы; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) (беназеприлгидрохлорид, беназеприлат, каптоприл, делаприлгидрохлорид, фосиноприл-натрий, либензаприл, моексиприлгидрохлорид, пентоприл, перинодоприл, квинаприлгидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, спираприлгидрохлорид, спираприлат, тепротид, эналаприлмалеат, лизиноприл, зофеноприл-кальций, периндоприл эрбумин); гипотензивные препараты (алтиазид, бензтиазид, каптоприл, карведилол, хлоротиазид-натрий, клонидингидрохлорид, циклотиазид, делаприлгидрохлорид, дилевалолгидрохлорид, доксазосинмезилат, фосиноприл-натрий, гванфацингидрохлорид, метилдофа, метопрололсукцинат, моэксиприлгидрохлорид, монатепилмалеат, пелансерин-гидрохлорид, феноксибензамингидрохлорид, празосингидрохлорид, примидолол, квинаприлгидрохлорид, квинаприлат, рамиприл, теразосингидрохлорид, кандесартан, кандесартан-цилексетил, термисартан, амлодипинбесилат, амлодипинмалеат, бевантололгидрохлорид); антагонисты рецептора II ангиотензина (кандесартан, ирбесартан, лосартан-калий, кандесартан цилексетил, телмисартан); противостенокардитические препараты (амлодипинбесилат, амлодипинмалеат, бетаксололгидрохлорид, бевантололгидрохлорид, бутопрозингидрохлорид, карведилол, цинепазетмалеат, метопрололсукцинат, молсидомин, монатепилмалеат, примидолол, ранолазингидрохлорид, тосифен, верапамилгидрохлорид); коронарные сосудорасширяющие препараты (фостедил, азаклорзингидрохлорид, хромонаргидрохлорид, клонитрат, дилтиаземгидрохлорид, дипиридамол, дропрениламид, эритритилтетранитрат, изосорбиддинитрат, изосорбидмононитрат, лидофлазин, миофлазингидрохлорид, миксидин, молсидомин, никорандил, нифедипин, нисолдипин, нитроглицерин, окспренололгидрохлорид, пентринитрол, пергексилинмалеат, прениламин, пропатилнитрат, теродилингидрохлорид, толамолол, верапамил); диуретики (продукт, являющийся комбинацией гидрохлортиазида и спиролактона, и продукт, являющийся комбинацией гидрохлортиазида и триамтерена).

Композиции, терапевтические комбинации или способы, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать один или большее количество противодиабетических препаратов, предназначенных для снижения концентраций глюкозы в крови человека. Различные противодиабетические препараты включают (без наложения ограничений) лекарственные препараты, которые снижают поступление энергии или подавляют аппетит, лекарственные препараты, которые увеличивают расход энергии, и препараты, которые разделяют питательные вещества. Пригодные для использования противодиабетические препараты включают (без наложения ограничений) сульфонилмочевину (такую как ацетогексамид, хлорпропамид, глутамилид, гликлазид, глимепирид, глипизид, глибурид, глибенкламид, толазамид и толбутамид), меглитинид (такой как репаглинид и натеглинид), бигуанид (такой как метформин и буформин); ингибитор альфа-глюкозидазы (такой как акарбоза, миглитол, камиглибоза и воглибоза), некоторые пептиды (такие как амлинтид, прамлинтид, эксендин и GLP-1 агонистические пептиды) и вводимые перорально инсулин или композиции инсулина, предназначенные для его выделения в кишечнике. Обычно полная доза описанных выше противодиабетических препаратов может составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки и вводиться в виде разовой дозы или 2-4 разделенных доз.

В композициях и терапевтических комбинациях, соответствующих настоящему изобретению, можно использовать смеси любых фармакологических или терапевтических препаратов, описанных выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а), по крайней мере, один ингибитор AcylCoA:холестерин O-ацилтрансферазы и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а) пробукол или его производное и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а) по крайней мере, один активатор рецептора липопротеинов низкой плотности и (b) по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а), по крайней мере, одну омега-3-жирную кислоту и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а), по крайней мере, одно натуральное растворимое в воде волокно и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а), по крайней мере, один из растительных стеринов, растительных станолов или сложных эфиров жирных кислот и растительных станолов и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции или терапевтической комбинации, включающей (а), по крайней мере, один антиоксидант или витамин и (b), по крайней мере, один замещенный азетидинон или, по крайней мере, один замещенный β-лактам, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама.

В композициях и терапевтических комбинациях этих других вариантов осуществления настоящего изобретения можно использовать смеси любых фармакологических или терапевтических препаратов, описанных выше.

Композиции или терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве для лечения одного или большего количества патологических состояний, например сосудистых патологических состояний, таких как атеросклероз, гиперлипидемия (включая (без наложения ограничений) гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, ситостеролемию), воспаление сосудов, удар, диабет, ожирение и/или для снижения концентрации стерина (стеринов) в плазме. Композиции и препараты можно вводить любыми подходящими способами, которые обеспечивают взаимодействие этих соединений с участком воздействия в организме, например в плазме, печени или тонкой кишке млекопитающего или человека.

Суточную дозу различных композиций и терапевтических комбинаций, описанных выше, при необходимости можно вводить пациенту в виде разовой дозы или множества разделенных доз. Разделенные дозы можно вводить, например, от 2 до 6 раз в сутки. Можно использовать дозы, например, от 2 до 6 раз в сутки. Можно использовать дозы замедленного выделения. Если активатор рецептора (рецепторов), активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитор (ингибиторы) всасывания стерина вводятся в отдельных дозах, то количество доз каждого компонента, вводимых в сутки, не обязательно одинаково, например, один компонент может характеризоваться большей длительностью действия и поэтому его необходимо вводить менее часто.

Фармацевтические лечебные композиции и терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно содержать один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, один или большее количество инертных наполнителей и/или одну или большее количество добавок. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей включают твердые вещества и/или жидкости, такие как этанол, глицерин, воду и т.п. Количество наполнителя в лечебной композиции может составлять от около 5 до около 99 мас.% от полной массы лечебной композиции или терапевтической комбинации. Неограничивающие примеры пригодных для использования фармацевтически приемлемых инертных наполнителей и добавок включают нетоксичные совместимые наполнители, связующие, такие как крахмал, вещества, обеспечивающие распадаемость, буферные системы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, вкусовые добавки, загустители, окрашивающие вещества, эмульгаторы и т.п. Количество инертного наполнителя или добавки может составлять от около 0,1 до около 90 мас.% от полной массы лечебной композиции или терапевтической комбинации. Специалист в данной области техники должен понимать, что количества носителя (носителей), инертных наполнителей и добавок (если они содержатся) могут меняться.

Лечебные композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить в любой обычной дозировочной форме, предпочтительно - в пероральной дозировочной форме, такой как капсула, таблетка, порошок, облатка, суспензия или раствор. Рецептуры и фармацевтические композиции можно приготовить с помощью обычных фармацевтически приемлемых и обычных способов. Ниже приведено несколько примеров приготовления дозировочных рецептур.

Приведенные ниже рецептуры являются примерами некоторых дозировочных форм, соответствующих настоящему изобретению. В каждой рецептуре термин "активное соединение I" означает замещенный азетидинон, β-лактам или любое из соединений формул I-XI, описанных выше в настоящем изобретении, или изомеры, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или любого из соединений формул I-XI, или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или любого из соединений формул I-XI или изомеров, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или любого из соединений формул I-XI, или пролекарственные формы, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или любого из соединений формул I-XI или изомеров, солей или сольватов, по крайней мере, одного замещенного азетидинона или, по крайней мере, одного замещенного β-лактама или любого из соединений формул I-XI, и термин "активное соединение II" означает активатор РАПП, описанный выше в настоящем изобретении.

ПРИМЕР

Таблетки

№	Компонент	мг/таблетка
1	Активное соединение I	10
2	Лактозы моногидрат NF*	55
3	Микрокристаллическая целлюлоза NF	20
4	Повидон (К29-32) Фармакопеи США	4
5	Натриевая соль кроскармелозы NF	8
6	Лаурилсульфат натрия	2
7	Стеарат магния, NF	1
	Всего	100
* Национальный фармацевтический справочник.

В настоящем изобретении описанную выше таблетку можно вводить совместно с таблеткой, капсулой и т.п., содержащей дозу активного соединения II, например, капсулу TRICOR®, описанную выше.

Способ изготовления

Компонент №4 смешивают в подходящем смесителе с очищенной водой, получая раствор связующего. Для гранулирования компонентов раствор связующего, а затем воду распыляют на компоненты №№1, 2, 6 и часть компонента №5, находящиеся в аппарате с псевдоожиженным слоем. Псевдоожижение проводят до высушивания влажных гранул. Высушенные гранулы пропускают через сито и смешивают с компонентом №3 и оставшейся частью компонента №5. Прибавляют компонент №7 и перемешивают. Смесь прессуют в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетировочной машине.

Типичные композиции, содержащие ингибитор всасывания холестерина, такой как рассмотренные выше, и предназначенные для совместного введения в отдельных таблетках или капсулах, хорошо известны в данной области техники и типичные композиции, содержащие активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, такой как рассмотренные выше, хорошо известны в данной области техники. Подразумевается, что если эти два активных компонента вводятся в виде одной композиции, то дозировочные формы, раскрытые выше для замещенных азетидинонов или β-лактамов, можно легко модифицировать, используя знания специалиста в данной области техники.

Поскольку настоящее изобретение относится к лечению патологических состояний, рассмотренному выше, такому как снижение в плазме концентраций или уровней стерина (в особенности холестерина) посредством лечения с помощью комбинации активных компонентов, при котором активные компоненты могут вводиться по отдельности, то настоящее изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в виде набора. Это означает, что в объем настоящего изобретения входит набор, в котором объединены два элемента: фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, один активатор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и отдельная фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, описанные выше. Предпочтительно, чтобы в набор были включены инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно полезной, когда отдельные компоненты необходимо вводить в различных дозировочных формах (например, пероральной и парентеральной) или принимать через разные промежутки времени.

Как показано в приведенном ниже Примере, лечебные композиции и терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут ингибировать всасывание холестерина в кишечнике млекопитающих и поэтому могут применяться для лечения и/или предупреждения патологических состояний, например сосудистых патологических состояний, таких как атеросклероз, гиперхолестеринемия и ситостеролемия, удар и ожирение, и снижения концентрации холестерина в плазме млекопитающих, в частности людей.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции и терапевтические комбинации, соответствующие настоящему изобретению, могут ингибировать всасывание стерина или снижать в плазме концентрации, по крайней мере, одного стерина, выбранного из группы, включающей фитостерины (такие как ситостерол, кампестерин, стигмастерин и авеностерин), 5α-станолы (такие как холестанол, 5α-кампестанол, 5α-ситостанол), холестерин и их смеси. Концентрации в плазме можно снизить путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества, по крайней мере, одной терапевтической композиции или терапевтической комбинации, содержащей, по крайней мере, один активатор РАПП и, по крайней мере, один ингибитор всасывания стерина, описанный выше. Снижение концентрации стеринов в плазме и/или тканях может составлять от около 1 до около 70%, а предпочтительно - от около 10 до около 50%. Способы измерения концентрации общего холестерина и общего ЛНП-холестерина в сыворотке крови хорошо известны специалистам в данной области техники и, например, включают раскрытые в PCT WO 99/38498 стр.11, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки. Способы определения концентраций других стеринов в сыворотке раскрыты в работе Н.Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), которая включена в настоящее изобретение путем ссылки.

Настоящее изобретение иллюстрируют приведенные ниже примеры, и приведенные в них подробности все же не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Если не указано иного, все приведенные в представленных ниже примерах, а также во всей заявке значения, выраженные в частях и процентах, являются массовыми.

ПРИМЕРЫ

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II)

Стадия 1): К раствору (S)-4-фенил-2-оксазолидинона (41 г, 0,25 моль) в CH₂Cl₂ (200 мл) прибавляют 4-диметиламинопиридин (2,5 г, 0,02 моль) и триэтиламин (84,7 мл, 0,61 моль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С.

Метил-4-(хлорформил)-бутират (50 г, 0,3 моль) прибавляют в воде раствора в CH₂Cl₂ (375 мл) по каплям в течение 1 ч и реакционной смеси дают нагреться до 22°С. Через 17 ч прибавляют воду и H₂SO₄ (2 н., 100 мл), слои разделяют и органический слой последовательно промывают с помощью NaOH (10%), NaCl (насыщенный раствор) и воды. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют, получая полукристаллический продукт.

Стадия 2): К раствору TiCl₄ (18,2 мл, 0,165 моль) в CH₂Cl₂ (600 мл) при 0°С прибавляют изопропоксид титана (16,5 мл, 0,055 моль). Через 15 мин продукт, полученный на стадии 1 (49,0 г, 0,17 моль), прибавляют в виде раствора в CH₂Cl₂ (100 мл). Через 5 мин прибавляют диизопропилэтиламин (DIPEA) (65,2 мл, 0,37 моль) и реакционную смесь 1 ч перемешивают при 0°С, реакционную смесь охлаждают до -20°С и в виде твердого вещества прибавляют 4-бензилоксибензилидин-(4-фтор)-анилин (114,3 г, 0,37 моль). Реакционную смесь 4 ч энергично перемешивают при -20°С, затем по каплям в течение 15 мин прибавляют уксусную кислоту в виде раствора в CH₂Cl₂, реакционной смеси дают нагреться до 0°С и слои разделяют, промывают водой, разделяют и органический слой сушат. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол/вода и получают чистый промежуточный продукт.

Стадия 3): К раствору продукта, полученного на стадии 2 (8,9 г, 14,9 ммоль), в толуоле (100 мл) при 50°С прибавляют N,O-бис(триметилсилил)-ацетамид (BSA) (7,50 мл, 30,3 ммоль). Через 0,5 ч прибавляют твердый TBAF (0,39 г, 1,5 ммоль) и реакционную смесь еще 3 ч перемешивают при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до 22°С и прибавляют СН₃ОН (10 мл). Реакционную смесь промывают с помощью HCl (1 н), NaHCO₃ (1 н) и NaCl (насыщенный раствор) и органический слой сушат над MgSO₄.

Стадия 4): К раствору продукта, полученного на стадии 3 (0,94 г, 2,2 ммоль), в СН₃ОН (3 мл) прибавляют воду (1 мл) и LiOH·H₂O (102 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь 1 ч перемешивают при 22°С и затем прибавляют дополнительное количество LiOH·H₂O (54 мг, 1,3 ммоль). По истечении суммарного времени, равного 2 ч, прибавляют HCl (1 н) и EtOAc, слои разделяют, органический слой сушат и концентрируют в вакууме. К раствору полученного продукта (0,91 г, 2,2 ммоль) в CH₂Cl₂ при 22°С прибавляют ClCOCOCl (0,29 мл, 3,3 ммоль) и смесь 16 перемешивают. Растворитель удаляют в вакууме.

Стадия 5): При энергичном перемешивании к суспензии хлорида 4-фторфенилцинка (4,4 ммоль), полученной из 4-фторфенилмагнийбромида (1 М раствор в ТГФ (тетрагидрофуране), 4,4 мл, 4,4 ммоль) и ZnCl₂ (0,6 г, 4,4 ммоль), при 4°С прибавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,25 г, 0,21 ммоль), а затем продукт, полученный на стадии 4 (0,94 г, 2,2 ммоль), в виде раствора в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь 1 ч перемешивают при 0°С и затем 0,5 ч при 22°С. Прибавляют HCl (1 н. раствор, 5 мл) и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой концентрируют с получением масла и очищают хроматографией на силикагеле, получая 1-(4-фторфенил)-4(S)-(4-гидроксифенил)-3(R)-(3-оксо-3-фенилпропил)-2-азетидинон: МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения): рассчитано для C₂₄H₁₉F₂NO₃=408,1429, найдено 408,1411.

Стадия 6): К раствору продукта, полученного на стадии 5 (0,95 г, 1,91 ммоль), в ТГФ (3 мл) прибавляют (R)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло-[1,2-с][1,3,2]-оксазаборол (120 мг, 0,43 ммоль) и смесь охлаждают до -20°С. Через 5 мин по каплям в течение 0,5 ч прибавляют комплекс борогидрид-диметилсульфид (2 М раствор в ТГФ, 0,85 мл, 1,7 ммоль). По истечении суммарного времени, равного 1,5 ч, прибавляют СН₃ОН а затем HCl (1 н. раствор) и реакционную смесь экстрагируют с помощью EtOAc, получая 1-(4-фторфенил)-3(S)-[3(S)-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил)]-4(S)-[4-(фенилметокси)-фенил]-2-азетидинон (соединение 6А-1) в виде масла. ¹H в CDCl₃ d Н3=4,68. J=2,3 Гц. ХИ (химическая ионизация) (М⁺Н) 500.

Использование (S)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло-[1,2-с][1,3,2]-оксазаборола дает соответствующий 3(R)-гидроксипропилазетидинон (соединение 6В-1). ¹H в CDCl₃ d Н3=4,69. J=2,3 Гц. ХИ (М⁺Н) 500.

К раствору соединения 6А-1 (0,4 г, 0,8 ммоль) в этаноле (2 мл) прибавляют 10% Pd/C (0,03 г) и реакционную смесь 16 ч перемешивают при давлении газообразного Н₂, равном 60 фунтов/дюйм². Реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют, получая соединение 6А. Температура плавления 164-166°С; ХИ (М⁺Н) 410. [α]²⁵ _D=-28.1° (с3, CH₃OH). Элементный анализ: рассчитано для C₂₄H₂₁F₂NO₃: С 70,41; Н 5,17; N 3,42; найдено С 70,25; Н 5,19; N 3,54.

Аналогичная обработка соединения 6В-1 дает соединение 6В.

Температура плавления 129,5-132,5°С; ХИ (М⁺H) 410. Элементный анализ: рассчитано для C₂₄H₂₁F₂NO₃: С 70,41; Н 5,17; N 3,42; найдено С 70,30; Н 5,14; N 3,52.

Стадия 6' (альтернативная методика): К раствору продукта, полученного на стадии 5 (0,14 г, 0,3 ммоль), в этаноле (2 мл), прибавляют 10% Pd/C (0,03 г) и реакционную смесь 16 ч перемешивают при давлении газообразного Н₂, равном 60 фунтов/дюйм². Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют, получая смесь соединений 6А и 6В состава 1:1.

Испытания in vivo

В рандомизированном слепом для исследователей испытании в параллельных группах при контроле с помощью плацебо 32 здоровых пациентов, страдающих гиперхолистеринемией (скрининг ЛНП-Х≥130 мг/дл), стабилизированных и содержащихся на диете NCEP (Национальная образовательная программа по холестерину) Стадия 1, случайным образом распределяют на следующие четыре группы лечения:

Лечение А - перорально вводят плацебо в виде 1 дозы в сутки;

Лечение В - перорально вводят 10 мг соединения II в виде 1 дозы в сутки;

Лечение С - перорально вводят 200 мг тонкоизмельченного фенофибрата LIPANTHYL® (производства компании Labortoire Fournier of France) в виде 1 дозы в сутки;

Лечение D - перорально вводят 200 мг тонкоизмельченного фенофибрата LIPANTHYL® и 10 мг соединения II в виде 1 дозы в сутки каждое утро в течение 14 суток.

Концентрации липидов в сыворотке определяют до приема дозы (после голодания в течение не менее 10 ч) в 1-й день (базовая линия), 7-й день и 14-й день.

Результаты: Выраженные в процентах (%) средние изменения (в скобках - стандартные отклонения) концентраций липидов в сыворотке (n=8) приведены ниже в таблице 1:

Лечение	ЛНП-Х*	Общий X	ЛВП-Х	ТГ*
А	-10,1 (4,9)	-8,38 (4,0)	-14,1 (2,2)	19,1 (13,9)
В	-22,3 (5,7)	-19,6 (4,0)	-13,3 (4,4)	-4,57 (12,8)
С	-13,5 (3,1)	-13,0 (2,4)	-6,1 (3,6)	0,28 (11,4)
D	-36,3 (3,5)	-27,8 (1,7)	-1,97 (4,7)	-32,4 (4,5)
*Х - холестерин, ТГ - триглицериды.

Одновременно введенные 10 мг соединения II и 200 мг фенофибрата (лечение D) хорошо переносятся и приводят к статистически значимому (p<0,03) снижению концентрации ЛНП-Х по сравнению со случаями приема одного из двух лекарственных препаратов или плацебо. В этом испытании, проведенном в стационаре, при котором физическая активность испытуемых является ограниченной, в целом наблюдается тенденция к снижению концентрации ЛВП-Х и к повышению концентрации триглицеридов. В группе, получавшей лечение С, снижение концентраций ЛВП-Х было наименьшим, а снижение концентраций триглицеридов - наибольшим.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в описанные выше варианты осуществления можно внести изменения, не отклоняясь от понимаемой в широком смысле сущности настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается раскрытыми конкретными вариантами осуществления, а предполагается, что оно охватывает модификации, которые соответствуют объему и сущности настоящего изобретения, описанным в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего, включающая:
(a) по крайней мере один активатор рецептора, активированного пролифератором пероксисом, выбранный из группы, состоящей из фенофибрата, клофибрата, гемфиброзила, ципрофибрата, безафибрата, клинофибрата, бинифибрата, лифиброла или их смеси, и
(b) ингибитор абсорбции стерина, представленный формулой (II)

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активатором рецептора, активированного пролифератором пероксисом, является фенофибрат.

3. Терапевтическая комбинация для лечения или предупреждения сосудистого патологического состояния, диабета, ожирения или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего, включающая:
(а) по меньшей мере один активатор рецептора, активированного пролифератором пероксисом, выбранный из группы, состоящей из фенофибрата, клофибрата, гемфиброзила, ципрофибрата, безафибрата, клинофибрата, бинифибрата, лифиброла или их смеси, и
(b) ингибитор абсорбции стерина, представленный формулой (II)

или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Терапевтическая комбинация по п.3, в которой активатором рецептора, активированного пролифератором пероксисом, является фенофибрат.