Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2301804C2 - Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность - Google Patents

Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность Download PDF

Info

Publication number
RU2301804C2
RU2301804C2 RU2004114263/04A RU2004114263A RU2301804C2 RU 2301804 C2 RU2301804 C2 RU 2301804C2 RU 2004114263/04 A RU2004114263/04 A RU 2004114263/04A RU 2004114263 A RU2004114263 A RU 2004114263A RU 2301804 C2 RU2301804 C2 RU 2301804C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dichlorophenyl
thiazole
carboxamide
chlorophenyl
group
Prior art date
Application number
RU2004114263/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004114263A (ru
Inventor
Йосефус Х.М. ЛАНГЕ (NL)
Йосефус Х.М. ЛАНГЕ
Корнелис Г. КРЮССЕ (NL)
Корнелис Г. КРЮССЕ
Арнольдус Х.Й. ХЕРРЕМАНС (NL)
Арнольдус Х.Й. Херреманс
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН
Джессика А.Р. ДЕЙКСМАН (NL)
Джессика А.Р. ДЕЙКСМАН
Эндрю К. МАКРИРИ (NL)
Эндрю К. МАКРИРИ
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004114263A publication Critical patent/RU2004114263A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2301804C2 publication Critical patent/RU2301804C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным тиазола, которые являются сильными антагонистами, агонистами или частичными агонистами каннабиноидного CB1 рецептора. Соединения имеют общую формулу (I)
Figure 00000001
в которой R и R1-R4 имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) или их стереоизомеров для получения фармацевтической композиции, и относится к промежуточным соединениям формулы (V)
Figure 00000002
в которой R2 и R8 имеют значения, приведенные в формуле изобретения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к группе новых производных тиазола, к способам получения данных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько из данных соединений в качестве активного компонента.
Вышеупомянутые производные тиазола являются сильными антагонистами каннабиноидного (СВ1) рецептора, агонистами СВ1-рецептора или частичными агонистами СВ1-рецептора, полезные в лечении психиатрических и неврологических заболеваний и других заболеваний, в которые вовлечена нейропередача каннабиноида СВ1.
Производные 4,5-диарилтиазола были описаны в ЕР 388909 и ЕР 377457 как ингибиторы 5-липоксигеназы для лечения тромбоза, гипертонии, аллергии и воспалений. Все приведенные в примерах указанных документов структуры содержат два фенильных кольца, которые п-замещены метокси, фтором, метилтио или метилсульфинильной группой. WO 9603392 описывает сульфониларил-арилтиазолы для лечения воспалений и боли, артрита или лихорадки как связанных с воспалением заболеваний. JP 05345772 относится к 4,5-диарилтиазолам как ингибиторам ацетилхолинэстеразы, а JP 04154773 описывает 4,5-диарилтиазолы, обладающие анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием.
Было неожиданно найдено, что производные 4,5-диарилтиазола формулы (I), их пролекарства и их соли
Figure 00000005
где - R представляет атом водорода или заместитель Х из группы, включающей: разветвленный или неразветвленный С1-3-алкил или алкокси, гидрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил (С1-2)-амино, моно- или диалкил (С1-2)-амидо, разветвленный или неразветвленный (С1-3)-алкоксикарбонил, трифторметилсульфонил, сульфамоил, разветвленный или неразветвленный алкил(С1-3)сульфонил, карбоксил, циано, карбамоил, разветвленный или неразветвленный диалкил(С1-3)-аминосульфонил, разветвленный или неразветвленный моноалкил(С1-3)-аминосульфонил и ацетил;
- R1 представляет атом водорода или 1-4 заместителя Х, где Х имеет вышеупомянутые значения;
- R2 представляет фенильную, тиенильную, пиридильную или пиримидильную группу, которые могут быть замещены 1-4 заместителями Х, где Х имеет вышеупомянутые значения, или R2 представляет нафтил;
- R3 представляет атом водорода, или разветвленную или неразветвленную С1-10 алкильную или циклоалкилалкильную группу, или фенильную, бензильную или фенетильную группу, ароматическое кольцо которой может быть замещено 1-5 заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы разветвленного или неразветвленного С1-3-алкила или алкокси, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил(С1-2)-амино, моно- или диалкил(С1-2)-амидо, разветвленного или неразветвленного (С1-3)-алкилсульфонила, диметилсульфамидо, разветвленного или неразветвленного С1-3-алкоксикарбонила, карбоксила, трифторметилсульфонила, циано, карбамоила, сульфамоила или ацетила, или R3 представляет пиридильную или тиенильную группу;
- R4 представляет разветвленную или неразветвленную С1-10 алкильную или циклоалкилалкильную группу, разветвленный или неразветвленный С1-10 алкокси, С3-8 циклоалкил, С5-10 бициклоалкил, С6-10 трициклоалкил, разветвленный или неразветвленный С3-10 алкенил, С5-8 циклоалкенил, которые могут содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и эти группы могут быть замещены: гидрокси группой, 1-3 метильными группами, этильной группой или 1-3 атомами фтора, или R4 представляет фенильную, бензильную или фенетильную группу, ароматическое кольцо которой может быть замещено 1-5 заместителями Z, где Z имеет вышеупомянутые значения, или R4 представляет пиридильную или тиенильную группу, или R4 представляет группу NR5R6, где:
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 атомов в кольце, где указанная гетероциклическая группа содержит один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и которая может быть замещена разветвленной или неразветвленной С1-3 алкильной, гидрокси или трифторметильной группой или атомом фтора;
- R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 атомов в кольце, где указанная гетероциклическая группа содержит один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и может быть замещена разветвленной или неразветвленной С1-3 алкильной, гидрокси или трифторметильной группой или атомом фтора,
являются сильными антагонистами, агонистами или частичными агонистами каннабиноидного рецептора СВ1.
Пролекарство представляет собой активное соединение, которое после поглощения превращается в активную форму (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D.King, p. 216).
Благодаря сильной активности по отношению к рецептору СВ1, соединения согласно изобретению пригодны для использования при лечении психиатрических расстройств, таких как психоз, тревога, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, нарушения познавательной способности, расстройства аппетита, тучность, наркомания, аппетенция, зависимость от лекарств, и неврологических расстройств, таких как нейродегенеративные расстройства, слабоумие, дистония, мышечные спазмы, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматические поражения мозга, удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговые травмы, повреждения позвоночника, нейровоспалительных расстройств, тромбосклероза, вирусного энцефалита, расстройств, связанных с демиелинизацией, а также для лечения болевых расстройств, включая невропатические болевые расстройства, и других заболеваний, в которые вовлечена каннабиноидная трансмиссия, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, язв желудка, диареи и сердечно-сосудистых расстройств.
Аффинность соединений по изобретению для каннабиноидных СВ1 рецепторов была определена с использованием препаратов из мембран клеток яичника китайского хомячка (CHO), в которых стабильно трансфицируется каннабиноидный СВ1 рецептор человека в сочетании с [3H]CP-55,940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата клеточных мембран с [3H]-лигандом с добавлением соединений по изобретению или без них проводили разделение связанного и свободного лиганда фильтрацией через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность на фильтре определяли жидкостным сцинтиляционным счетчиком.
Антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую активность по отношению к каннабиноидному СВ1 рецептору соединений по изобретению определяли путем функциональных опытов, используя клетки СНО, в которых стабильно экспрессируются каннабиноидные СВ1 рецепторы человека. Стимулировали аденилилциклазу, используя форсколин, и определяли путем измерения количества аккумулированной циклической АМР. Сопутствующая активация CB1 рецепторов агонистами СВ1 рецепторов (например, CP-55,940 или (R)-WIN-55,212-2) может ослабить индуцированную форсколином аккумуляцию сАМР зависимым от концентрации образом. Такой медиируемый CB1 рецептором отклик может быть антагонизирован антагонистами или частичными агонистами CB1 рецепторов, такими как соединения по изобретению.
Агонистическая или частичная агонистическая активность к каннабиноидному рецептору соединений по изобретению может быть определена согласно опубликованным методам, таким как оценка in vivo каннабимиметических эффектов (Wiley, J.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013).
Антагонисты каннабиноидного рецептора могут вести себя как обратные агонисты (Landsman, R.S., et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1-R2). Биологические данные приведены в Таблице.
Изобретение относится и к рацематам, смесям диастереомеров, и к индивидуальным стереомерам соединений, имеющих формулу (I).
Соединения по изобретению могут быть переведены в формы, пригодные для введения посредством обычных способов с использованием вспомогательных веществ и/или жидких или твердых материалов-носителей.
Подходящим методом синтеза соединений согласно настоящему изобретению является следующий:
Путь синтеза А
Стадия 1 пути А
Гидролиз эфира соединения, имеющего формулу (II), где R7 представляет разветвленную или неразветвленную алкильную группу (C1-4) или бензильную группу.
Figure 00000006
Данная реакция дает соединение, имеющее формулу (III):
Figure 00000007
где R, R1 и R2 имеют значения, которые описаны здесь выше.
Соединения по изобретению, имеющие формулу (II), где R7 представляет разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С1-4) или бензильную группу, могут быть получены по известным методикам, например:.
a) Organic Reactions, Vol. VI (1951), p. 367-409, Ed. R.Adams, John Wiley and Sons Inc., New York
b) J.S.Carter et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. (1999), 9, 1167-1170
c) T.T.Sakai et al., Bioorg.Med.Chem. (1999), 7, 1559-1566
d) A.Tanaka et al., J.Med.Chem. (1994), 37, 1189-1199
e) J.J.Talley et al., WO 9603392: Chem.Abstr. 125, 33628
f) V.Cecchetti et al., Bioorg.Med.Chem. (1994), 2, 799-806
Стадия 2 пути А
Реакция соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу R3R4NH, где R3 и R4 имеют значения, описанные здесь выше, путем методов активации и сочетания, таких как образование активного эфира, или в присутствии так называемых агентов сочетания, таких как, например, DCC, HBTU, BOP, CIP (гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния), PyAOP (гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)-фосфония) и т.п. (Для более подробной информации о методах активации и сочетания см.: a) M.Bodanszky, A.Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K.Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318; c) F.Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
Данная реакция дает нужное производное тиазола, имеющее формулу (I).
Альтернативно, соединение, имеющее формулу (III), реагирует с так называемым галогенирующим агентом, таким как, например, тионилхлорид (SOCl2). Данная реакция дает соответствующий карбонилхлорид (IV):
Figure 00000008
Реакция соединения, имеющего формулу (IV) с соединением, имеющим формулу R3R4NH, где R3 и R4 имеют значения, которые были описаны здесь выше, дает производное тиазола, имеющее формулу (I). Данную реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин.
Альтернативно, соединение, имеющее формулу (II), реагирует по так называемой реакции амидирования с соединением, имеющим формулу R3R4NH, где R3 и R4 имеют значения, которые были описаны выше, давая производное тиазола, имеющее формулу (I). Такие реакции амидирования могут ускоряться при использовании триметилалюминия Al(CH3)3. (Для более подробной информации о медиируемой алюминием конверсии сложных эфиров в амиды см. J.I.Levin, E.Turos, S.M.Weinreb, Synth.Commun. (1982), 12, 989-993).
Альтернативно, соединение, имеющее формулу R3R4NH, может реагировать с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LiHMDS), гексаметилдисилазид калия (KHMDS) или гексаметилдисилазид натрия (NaHMDS) и подобное, образуя in situ соединение, имеющее формулу R3R4NLi, R3R4NK или R3R4NNa, соответственно, которое может затем реагировать с соединением, имеющим формулу (II), образуя производное тиазола, имеющее формулу (I).
Альтернативно, соединение, имеющее формулу (I), где R3 и R4 представляют атом водорода, может реагировать с сильным основанием, таким как LDA, LiHMDS, NaH или подобное, с последующей реакцией с соединением L-R4, где L представляет так называемую уходящую группу, такую как Br, Cl, I и т.п., и R4 представляет разветвленную или неразветвленную С1-10 алкильную группу, циклоалкилалкильную группу или разветвленную или неразветвленную С3-10 алкенильную группу, которые могут содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и которые могут быть замещены 1-3 метильной группой, этильной группой или 1-3 атомами фтора.
Пример I
Часть А: Магний (3,04 г, 0,125 моль) суспендировали в безводном диэтиловом эфире (500 мл) в атмосфере азота и добавляли кристалл йода. Медленно добавляли раствор 4-хлорбензолхлорида (20,12 г, 0,125 моль) в безводном диэтиловом эфире (100 мл), так, чтобы поддерживать слабое кипение с обратным холодильником. После охлаждения полученной смеси до комнатной температуры медленно добавляли раствор 2,4-дихлорбензонитрила (17,2 г, 0,10 моль) в толуоле (100 мл). Температура поднималась до 135°С, и диэтиловый эфир удаляли дистилляцией (отгонкой), добавляли толуол и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительно двух часов. После охлаждения до комнатной температуры медленно добавляли раствор HCl (1Н, 400 мл) при охлаждении и перемешивании. Полученную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография (дихлорметан) дает 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон в виде желтого масла (19,96 г, выход 67%). Кристаллизация из циклогексана дает чистый 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон. Температура плавления: 65-66°С. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,02-7,45 (м, 7Н), 4,22 (с, 2Н).
Часть В: К раствору 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанона (2,82 г, 9,42 ммоль) в бензоле (25 мл) добавляли бром (0,48 мл, 1,49 г, 9,31 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Добавляли дихлорметан и полученный раствор промывали водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме, получая 3,55 г (количественный выход) 2-бром-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанона в виде желтого масла (чистота ≈ 95% согласно анализу ВЭЖХ). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,00-7,50 (м, 7Н), 6,16 (с, 1Н).
Аналогично был получен:
2-бром-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)этанон. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,95 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,23-7,62 (м, 5Н), 6,77 (с, 1Н).
Часть С: 2-Бром-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (9,83 г, 26,0 ммоль) и этилтиооксамат (5,28 г, 39,6 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (50 мл). Полученный красный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. После выпаривания в вакууме сырое красное вещество (14 г) суспендировали в смеси дихлорметана и метил-трет-бутилового эфира. Образовавшиеся твердые вещества удаляли фильтрацией. Полученный фильтрат очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан, Rf ≈0,4), получая этил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат в виде желтого масла (5,21 г, выход 48%), которое медленно отверждалось. Температура плавления: 117-118°С. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,53 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,40 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 7,22-7,35 (м, 4Н), 4,52 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7 Гц, 3Н).
Аналогично был получен:
Этил-4-(4-хлорфенил)-5-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат
Часть D: Этил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (1,00 г, 2,42 ммоль) добавляли к 1-аминопиперидину (10 мл) и полученную смесь при перемешивании нагревали при 50оС в течение 4 часов. Добавляли дихлорметан и полученный раствор дважды промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли большую часть дихлорметана выпариванием в вакууме. Добавляли диизопропиловый эфир и образовавшийся осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (этилацетат: петролейный эфир (40-60)=1:3 (по объему)) для того, чтобы получить 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)тиазол-2-карбоксамид (330 мг, выход 29%) в виде белой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,92 (с, 1Н), 7,47 (т, J=2 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (м, 4Н), 7,13 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 2,85-2,93 (м, 4Н), 1,40-1,82 (м, 6Н).
Аналогично были получены:
4-(4-Хлорфенил)-5-(2,4-дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 190-191°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,03 (с, 1Н), 7,51 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 6Н), 2,90-2,97 (м, 4Н), 1,75-1,84 (м, 4Н), 1,44-1,52 (м, 2Н).
5-(4-Хлорфенил)-N-циклогептил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 159-161°С.
5-(4-Хлорфенил)-N-циклопентил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 111-113°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 109°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-метилциклогексил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 134-147°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 142-144°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-метилциклогексил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 165-166°С.
5-(4-Хлорфенил)-N-(цис-4-метилциклогексил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 72°С.
Пример 2
Часть А: Этил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (4,10 г, 9,93 ммоль) суспендировали в метаноле (75 мл). Добавляли раствор КОН (1,98 г, 30 ммоль) в воде (75 мл) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученному желтому раствору давали достичь комнатной температуры, выливали его в воду и подкисляли 1Н водной HCl, получив белый осадок. Осадок собирали фильтрацией и дважды промывали водой. Сушка в вакууме дает 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (2,59 г, выход 68%). 1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6): δ 9,25 (с, 1Н), 7,65-7,72 (м, 1Н), 7,28-7,52 (м, 6Н).
Аналогично была получена 4-(4-хлорфенил)-5-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновая кислота.
Часть В: 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновую кислоту (1,00 г, 2,6 ммоль) суспендировали в безводном ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Последовательно добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,36 мл, 7,8 ммоль), гексафторфосфат о-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) (1,08 г, 2,85 ммоль) и о-трет-бутилгидроксиламин-гидрохлорид (0,35 г, 25,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме и добавляли дихлорметан. Полученный раствор последовательно промывали водой и раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Последующая флэш-хроматография (этилацетат:петролейный эфир (40-60)=1:3 по объему) дает N-(трет-бутокси)-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид (0,60 г, выход 51%) в виде белой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,20 (с, 1Н), 7,47 (т, J=2 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 4H), 7,14 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).
Аналогично были получены:
N-(трет-бутокси)-4-(4-хлорфенил)-5-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,23 (с, 1Н), 7,52 (д, J=2 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2H), 7,23-7,31 (м, 4Н), 1,40 (с, 9H).
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(н-пентил)тиазол-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46 (с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 5H), 7,14 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 3,42-3,48 (м, 2Н), 1,59-1,67 (м, 2Н), 1,30-1,40 (м, 4Н), 0,90 (т, J=7 Гц, 3Н).
5-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,46 (с, 1Н), 7,24-7,35 (м, 4H), 7,05-7,17 (м, 3Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 1,72-1,82 (м, 2Н), 1,14-1,70 (м, 6Н).
Пример 3
Часть А: К 4-бромбензальдегиду (25 г, 0,135 моль) последовательно добавляли 2,4-дихлорфенилуксусную кислоту (27,7 г, 0,135 моль), уксусный ангидрид (100 мл) и триэтиламин (19 мл, 0,136 моль) и образовавшуюся смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до 110°С и медленно добавляли воду (100 мл). Полученной смеси давали достичь комнатной температуры и добавляли этилацетат. Этилацетатный слой дважды промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 3-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)акриловую кислоту в виде белого твердого вещества (26,56 г, выход 53%).
Часть В: 3-(4-Бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)акриловую кислоту (26,55 г, 71 ммоль) растворяли в безводном толуоле (130 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли триэтиламин (7,40 г, 73 ммоль) и дифенилфосфорилазид (19,8 г, 72 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С и в течение 150 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и диэтиловый эфир удаляли в вакууме. Полученный толуольный слой медленно добавляли к кипящему толуолу (150 мл). Спустя 90 минут добавляли трет-бутанол и нагрев при температуре кипения с обратным холодильником продолжали в течение 1 часа, после чего следовало медленное добавление концентрированной хлористоводородной кислоты (5 мл). После перемешивания полученного раствора в течение ночи при 90°С раствору давали достичь комнатной температуры, дважды промывали его водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая желтое масло. Данное масло кристаллизовали из н-гексана, получая 2-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (14,72 г, выход 60%). Температура плавления: 69-70°С.
Часть С: К раствору 2-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанона (5,00 г, 15 ммоль) в бензоле (50 мл) по каплям добавляли бром (0,75 мл, 15 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Добавляли дихлорметан и полученный раствор промывали раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая 2-бром-2-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон в виде масла (5,96 г, выход 94%).
Часть D: Раствор, содержащий 2-бром-2-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (5,96 г, 14 ммоль) и этилтиооксамат (2,80 г, 21 ммоль) в этаноле (30 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение четырех часов. После охлаждения до комнатной температуры осажденный кристаллический материал удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное вещество (7,56 г оранжевого масла) очищали флэш-хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/3 по объему) и затем кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая этил-5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (2,11 г, выход 33%). Температура плавления: 129-130°С.
Часть Е: Смесь, содержащую этил-5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (1,00 г, 2,2 ммоль) и 1-аминопиперидин (10 мл) при перемешивании нагревали в течение ночи при 50°С. Полученной смеси давали возможность достичь комнатной температуры, добавляли дихлорметан и полученный раствор дважды промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Очистка данного масла флэш-хроматографией (этилацетат/петролейный эфир=1/3 по объему) дает 5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)тиазол-2-карбоксамид (870 мг, выход 78%). Температура плавления: 171-173°С.
Аналогично были получены:
4-(2,4-Дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)-5-(4-(трифторметил)-фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 181-183°С.
N-Циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 140-142°С.
4-(2,4-Дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 184-185°С.
4-(2,4-Дихлорфенил)-N-(4-морфолинил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 95°С.
Пример 4
Часть А: Этил-5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (1,80 г, 3,94 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли раствор КОН (0,65 г (85%), 9,85 ммоль) в воде (20 мл). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, выливали в воду и подкисляли хлористоводородной кислотой (1Н раствор). Образовавшееся осадочное вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме при комнатной температуре, получая количественный выход 5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновой кислоты. Температура плавления: 94-95°С.
Часть В: 5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновую кислоту (0,50 г, 1,17 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,02 мл, 5,85 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 7-аза-1-гидроксибензотриазол (HOAt) (0,11 г, 0,81 ммоль) и гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (CIP) (0,50 г, 1,76 ммоль), после чего следовало добавление н-пентиламина (0,15 г, 1,76 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка флэш-хроматографией (дихлорметан) дает 5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(н-пентил)тиазол-2-карбоксамид в виде аморфного твердого вещества (0,28 г, выход 48%).
Аналогично были получены:
5-(4-Бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидро(1Н)азепин-1-ил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 206-207°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(морфолин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид. Аморфное твердое вещество.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 179-181°С.
Пример 5
Часть А: К раствору 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли 1-аминогексагидро(1Н)азепин (0,15 г, 1,30 ммоль), 7-аза-1-гидроксибензотриазол (0,18 г, 1,30 ммоль), гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (PyAOP) (0,68 г, 1,30 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,34 г, 1,95 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрирование в вакууме дает сырое масло (2,01 г), которое очищали флэш-хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/3 по объему) с получением 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидро(1Н)азепин-1-ил)тиазол-2-карбоксамида (0,350 г, выход 56%). Температура плавления: 185-186°С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира).
Аналогично были получены:
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента-[c]пиррол-2(1Н)-ил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 173-174°С.
N-Бензил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 141-144°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-(трифторметил)бензил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 174-176оС.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 194-195°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 181-183°С.
4-(2,5-Дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 170°С.
N-(Циклогексил)-4-(2,5-дихлорфенил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 75°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 85°С.
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(5,5,5-трифторпентил)тиазол-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (шир. с, 1Н), 7,24-7,31 (м, 5Н), 7,14 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 3,49 (кв, J=7 Гц, 2Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 4Н).
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)тиазол-2-карбоксамид. Аморфное твердое вещество. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52-7,58 (м, 1Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,24-7,32 (м, 4Н), 7,14 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,61 (дт, J=47 Гц, J=5 Гц, 2Н), 3,72-3,84 (м, 2Н).
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторпентил)тиазол-2-карбоксамид. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,47 (шир.с, 1Н), 7,24-7,30 (м, 5Н), 7,14 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,45 (дт, J=47 Гц, J=6 Гц, 2Н), 3,45-3,51 (м, 2Н), 1,64-1,82 (м, 4Н), 1,48-1,56 (м, 2Н).
4-(2,5-Дихлорфенил)-N-(4-морфолинил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 155-157°С.
Пример 6
Этил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилат (1,65 г, 4,0 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (25 мл) и добавляли анилин (0,37 мл, 4,0 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли гексаметилдисилазид натрия (4,4 мл 1М раствора в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-фенилтиазол-2-карбоксамид (1,42 г, выход 77%). Температура плавления: 167-168°С.
Пример 7
Часть А: Газообразный NH3 пропускали через перемешиваемый раствор этил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксилата (1,65 г, 4,0 ммоль) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре. Добавляли небольшой кусочек металлического натрия. После перемешивания полученной смеси в течение трех часов осадок собирали фильтрацией, промывали небольшой порцией метанола и сушили, получая 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид (1,16 г, выход 76%), температура плавления 195-198°С. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ 7,48 (шир.с, 1Н), 7,22-7,35 (м, 4Н), 7,05-7,20 (м, 3Н), 5,55-5,65 (м, 1Н).
Часть В: К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамида (1,16 г, 3,02 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) в атмосфере азота добавляли NaH (0,13 г 60% дисперсии). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли избыток 4,4,4-трифтор-1-бромбутана (0,7 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выливали в воду/лед и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Собранные диэтилэфирные слои дважды промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток далее очищали колоночной хроматографией (силикагель: элюент: дихлорметан), получая 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4,4,4-трифторбутил)тиазол-2-карбоксамид. Температура плавления: 99-101°С.
N СВt сродство Функциональная активность
  РК pA2
1 6.7 8.1
3 7.7 -
4 6.6 -
5 6.8 -
6 71 -
7 7.1 -
8 8.3 -
9 7.6  
10 6.5 7.0
12 7.3 8.2
13 7.8 8.6
14 7.2 8.7
15 7.1 -
16 6.7 -
17 6.7 -
18 6.4 .
19 7.3 9.3
20 7.7 8.8
21 7.0 7.2
22 7.4 9.1
23 7.2 -
24 7.5 8.6
25 7.4 7.5
26 8.0 -
27 8.7 -
28 7.8 -
32 6.2 -
34 7.5 -
35 6.6  
36 6.5 7.1
37 6.9  

Claims (5)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000009
где R представляет галоген;
R1 представляет атом водорода или атом галогена;
R2 представляет фенильную группу, которая может быть замещена 1-4 атомами галогена или трифторметильными группами;
R3 представляет атом водорода, или разветвленную или неразветвленную C1-3 алкильную группу;
R4 представляет разветвленную или неразветвленную C1-10 алкильную группу, разветвленную или неразветвленную C1-10 алкоксигруппу, С3-8 циклоалкил, C5-10 бициклоалкил, которые могут быть замещены гидроксигруппой, 1-3 метильными группами, этильной группой или 1-3 атомами фтора, или R4 представляет C5-7 циклоалкильную группу, которая содержит N и/или О в качестве гетероатома, или C5-10 бициклоалкил, включающий N в качестве гетероатома, причем все эти группы могут быть замещены гидроксигруппой, 1-3 метильными группами, этильной группой или 1-3 атомами фтора, или R4 представляет бензильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена или трифторметила,
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-N-циклогептил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-гидроксициклогексил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-метилциклогексил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-метилциклогексил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-N-(цис-4-метилциклогексил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид;
N-(трет-бутокси)-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(н-пентил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)тиазол-2-карбоксамид;
4-(2,4-дихлорфенил)-N-(1-пиперидинил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид;
N-циклогексил-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид;
4-(2,4-дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-(4- (трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид;
4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-морфолинил)-5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(н-пентил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-бромфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидро-(1Н)азепин-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(морфолин-4-ил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидро(1Н)азепин-1-ил)тиазол-2-карбоксамида;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента-[с]пиррол-2(1Н)-ил)тиазол-2-карбоксамид;
N-бензил-5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-трифторметил)бензил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)тиазол-2-карбоксамид;
4-(2,5-дихлорфенил)-N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид;
N-(циклогексил)-4-(2,5-дихлорфенил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(5,5,5-трифторпентил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(5-фторпентил)тиазол-2-карбоксамид;
4-(2,5-дихлорфенил)-N-(4-морфолинил)-5-(фенил)тиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-фенилтиазол-2-карбоксамид;
5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-N-(4,4,4-трифторбутил)тиазол-2-карбоксамид.
3. Соединение по любому пп.1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, обладающего антагонистической, агонистической или частично агонистической активностью в отношении рецептора CB1 каннабиноидной нейротрансмиссии.
4. Применение соединения по любому из пп.1 и 2 и его стереоизомеров для получения фармацевтической композиции, обладающей антагонистической, агонистической или частично агонистической активностью в отношении рецептора CB1 каннабиноидной нейротрансмиссии.
5. Соединение формулы (V)
Figure 00000010
где R2 представляет фенильную группу, которая может быть замещена 1-4 атомами галогена или трифторметильными группами; и
R8 представляет гидроксигруппу, разветвленную или неразветвленную алкокси (C1-4) группу, бензилоксигруппу или атом хлора.
RU2004114263/04A 2002-03-18 2003-03-17 Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность RU2301804C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076481 2002-03-18
EP02076481.7 2002-03-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004114263A RU2004114263A (ru) 2005-09-10
RU2301804C2 true RU2301804C2 (ru) 2007-06-27

Family

ID=27838121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004114263/04A RU2301804C2 (ru) 2002-03-18 2003-03-17 Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7342032B2 (ru)
EP (1) EP1492779A1 (ru)
JP (2) JP2005529855A (ru)
KR (1) KR100942672B1 (ru)
CN (2) CN101550114A (ru)
AR (1) AR038966A1 (ru)
AU (1) AU2003219164B2 (ru)
BR (1) BR0306150A (ru)
CA (1) CA2462692C (ru)
HR (1) HRP20040274A2 (ru)
IL (2) IL160945A0 (ru)
MX (1) MXPA04004741A (ru)
NO (1) NO329617B1 (ru)
PL (1) PL371429A1 (ru)
RU (1) RU2301804C2 (ru)
UA (1) UA77280C2 (ru)
WO (1) WO2003078413A1 (ru)
ZA (1) ZA200404742B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7292333B2 (en) * 2003-06-24 2007-11-06 Corning Incorporated Optical interrogation system and method for 2-D sensor arrays
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2543338A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
AU2004299198A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
FR2866340B1 (fr) 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
PL1725536T3 (pl) * 2004-02-19 2009-04-30 Solvay Pharm Bv Pochodne imidazoliny mające czynność CB1-antagonistyczną
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
AR047613A1 (es) * 2004-02-19 2006-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
JP4958784B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083993A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
BRPI0517434A (pt) * 2004-10-25 2008-10-07 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo antagonistas do receptor canabinóide cb1 e abridores de canal de potássio para o tratamento de diabetes mellitus do tipo i, obesidade e estados relacionados
KR100896353B1 (ko) 2004-11-09 2009-05-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이벤조슈베론 유도체
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
WO2006076568A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
FR2880890B1 (fr) * 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2009534439A (ja) * 2006-04-27 2009-09-24 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂｘカンナビノイド受容体モジュレータ及びカリウムチャンネルモジュレータを含む医薬組成物
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
PT2114933E (pt) 2007-01-04 2011-12-20 Prosidion Ltd Agonistas do gpcr de piperidina
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
DE102009038123A1 (de) 2009-08-17 2011-02-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
US8461965B2 (en) * 2010-01-13 2013-06-11 The Boeing Company Portable radio frequency identification (RFID) reader

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3003148B2 (ja) 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
DE69821132T2 (de) * 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20044319L (no) 2004-10-12
CN1592744A (zh) 2005-03-09
PL371429A1 (en) 2005-06-13
BR0306150A (pt) 2004-10-19
EP1492779A1 (en) 2005-01-05
HRP20040274A2 (en) 2005-04-30
NO329617B1 (no) 2010-11-22
IL160945A0 (en) 2004-08-31
RU2004114263A (ru) 2005-09-10
UA77280C2 (en) 2006-11-15
JP2011105734A (ja) 2011-06-02
KR100942672B1 (ko) 2010-02-17
US7342032B2 (en) 2008-03-11
CA2462692A1 (en) 2003-09-25
AU2003219164B2 (en) 2008-07-17
CN101550114A (zh) 2009-10-07
KR20040106297A (ko) 2004-12-17
MXPA04004741A (es) 2004-08-02
CA2462692C (en) 2010-11-09
ZA200404742B (en) 2005-08-29
IL160945A (en) 2010-02-17
AU2003219164A1 (en) 2003-09-29
WO2003078413A1 (en) 2003-09-25
JP2005529855A (ja) 2005-10-06
AR038966A1 (es) 2005-02-02
US20040266841A1 (en) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2301804C2 (ru) Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность
JP4393869B2 (ja) Ｃｂ１作動活性、ｃｂ１部分作動活性またはｃｂ１−拮抗活性を有する１ｈ−イミダゾール誘導体
CA2491394C (en) 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
RU2348620C2 (ru) Производные тиазола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
EP1440052B1 (en) Benzamide derivatives as antagonists of orexin receptors
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
RU2410377C2 (ru) Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2
CN105120860B (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
JP6832946B2 (ja) キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
JP7368365B2 (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
JP2006524687A (ja) バニロイド受容体で阻害活性を示す新規複素環アミド
KR100707320B1 (ko) 신규 아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 제약 조성물
IL195632A (en) Preserved carboxamides, pharmaceuticals containing them and their use in the preparation of pain medication
TWI330181B (en) Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity
KR20070107130A (ko) 카나비노이드 ｃｂ2 수용체 조절제로서의 1ｈ-이미다졸유도체
CA2461034A1 (en) Tetrahydroisochinolines, their production and the use thereof as analgesics
KR20060076780A (ko) 카나비노이드 수용체 조절자로서의 티아졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120318