RU2201217C2

RU2201217C2 - Tablet with enterosoluble coating and method of preparing

Info

Publication number: RU2201217C2
Application number: RU2001104535/14A
Authority: RU
Inventors: Исмат УЛЛАХ; Гэри Дж. УИЛЕЙ
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2003-03-27
Also published as: NO330554B1; ID27019A; BG105203A; NZ508298A; DE69824319D1; KR100535954B1; AU8898398A; EP1098635B1; ZA993446B; LT2001003A; ATE268165T1; RO121082B1; US6331316B1; LV12638B; JP2002520350A; NO20010260L; AU750388B2; NO20010260D0; ES2221188T3; EE05021B1

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutical technology, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to tablet with enterosoluble coating and method of its making. Tablet comprises medicinal agent exhibiting sensitivity to low values of medium pH lower 3, for example, 2',3'-dideoxyinosine, enterosoluble coating prepared from copolymer of methacrylic acid and plasticizer. Tablets can be made of different size and can be intaken orally singly; or multiple tablets to provide the required dose can be incapsulated into soluble capsule. Tablets exhibit excellent stability against decomposition at pH lower 3 and excellent properties providing release of medicinal substance at pH above 4.2. EFFECT: improved properties of tablet. 40 cl, 4 tbl

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки с энтеросолюбильньм покрытием, которая содержит неустойчивый в кислоте препарат с высокой лекарственной нагрузкой, такой как ddI, чувствительный к среде с рН менее 3, и которая включает энтеросолюбильное покрытие, такое как Eudragit L-30-D55 и пластификатор, не требующий подслоя (субпокрытия). Таблетки обладают превосходной устойчивостью к разрушению при рН менее 3, но прекрасными свойствами по выделению лекарственного вещества при рН выше 4,5. Также раскрывается новый способ приготовления указанной композиции. The invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an enteric-coated tablet that contains an acid-unstable drug with a high drug loading, such as ddI, is sensitive to a medium with a pH of less than 3, and which includes an enteric coating, such as Eudragit L-30-D55 and a plasticizer that does not require a sublayer (subcoating). The tablets have excellent resistance to destruction at pH less than 3, but excellent properties for the release of medicinal substances at pH above 4.5. A new method for preparing said composition is also disclosed.

Энтеросолюбильные покрытия много лет использовались для предотвращения высвобождения лекарственного вещества из перорально вводимых лекарственных форм. В зависимости от композиции и/или вязкости энтеросолюбильные покрытия устойчивы к желудочной кислоте в течение необходимого периода времени прежде, чем они начнут разрушаться, делая возможным медленное выделение лекарственного вещества в нижней части желудка или в верхней части тонкого кишечника. Примеры некоторых энтеросолюбильных покрытий даны в Патенте США 5225202, такие как пчелиный воск и глицеринмоностеарат; пчелиный воск, шеллак и целлюлоза; и цетиловый спирт, смола мастикового дерева и шеллак, а также шеллак и стеариновая кислота (Патент США 2809918); поливинилацетат и этилцеллюлоза (Патент США 3835221); и нейтральный сополимер эфиров полиметакриловой кислоты (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); сополимеры эфиров метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (Эудрагиты, Eudragits), или нейтральный сополимер эфиров полиметакриловой кислоты, содержащий стеараты металлов (Mehta et al., Патенты США 4728512 и 4794001). Enteric coatings have been used for many years to prevent the release of a drug from orally administered dosage forms. Depending on the composition and / or viscosity, the enteric coatings are resistant to stomach acid for a required period of time before they begin to break down, making it possible to slowly release the drug substance in the lower part of the stomach or in the upper part of the small intestine. Examples of some enteric coatings are given in US Pat. No. 5,225,202, such as beeswax and glycerol monostearate; beeswax, shellac and cellulose; and cetyl alcohol, mastic tree resin and shellac, as well as shellac and stearic acid (US Patent 2809918); polyvinyl acetate and ethyl cellulose (US Pat. No. 3,835,221); and a neutral copolymer of polymethacrylic acid esters (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); copolymers of methacrylic acid esters and methacrylic acid methyl ester (Eudragits), or a neutral copolymer of polymethacrylic acid esters containing metal stearates (Mehta et al., US Patents 4,728,512 and 4,794,001).

Большинство энтеросолюбильных полимеров начинает становиться растворимым при рН 5,5 и выше, причем максимальные скорости растворения достигаются при значениях рН выше 6,5. Most enteric polymers begin to become soluble at pH 5.5 and above, and maximum dissolution rates are achieved at pH values above 6.5.

Многие фармацевтические композиции, покрытые энтеросолюбильными оболочками и/или пролонгированного действия, и способы приготовления этих композиций описаны в технике. Композиции предыдущего уровня техники, однако, часто, помимо лекарственных веществ, содержат много дополнительных ингредиентов, таких как наполнители, агенты для буферизации, связующие и смазывающие вещества, которые добавляются для увеличения объема композиции и уменьшения количества активного лекарственного вещества, которое может содержаться в композиции. Процессы приготовления этих вышеуказанных фармацевтических композиций требуют множества длительных стадий, включая стадии нанесения подслоя (субпокрытия) и внешнего покрытия. Кроме того, многие из этих фармацевтических композиций предназначены для доставки в нижние области желудочно-кишечного тракта, т.е. в прямую кишку, в противоположность верхней части кишечника, т.е. двенадцатиперстной кишке тонкого кишечника. Many enteric coated and / or sustained release pharmaceutical compositions and methods for preparing these compositions are described in the art. Compositions of the prior art, however, often, in addition to drugs, contain many additional ingredients, such as fillers, buffering agents, binders and lubricants, which are added to increase the volume of the composition and reduce the amount of active drug substance that may be contained in the composition. The processes for preparing these aforementioned pharmaceutical compositions require many lengthy steps, including the steps of applying a sublayer (subcoating) and an external coating. In addition, many of these pharmaceutical compositions are intended for delivery to the lower gastrointestinal tract, i.e. into the rectum, as opposed to the upper intestine, i.e. the duodenum of the small intestine.

В Патенте США 5225202 описаны фармацевтические композиции с энтеросолюбильными покрытиями, использующие покрытие из нейтрализованного полимера фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР). Описанные фармацевтические композиции содержат основу, дезинтегрант, один или более агентов для буферизации с целью обеспечения дополнительной защиты желудка, помимо энтеросолюбильного покрытия, а также энтеросолюбильное покрытие и пластификатор. Фармацевтическая композиция может также содержать один или более наполнителей - лактозу, сахар или крахмал. Согласно изобретению, охватываемому данной ссылкой, когда основу - ядро - составляет лекарственное вещество, не совместимое со слоем энтеросолюбильного покрытия, тогда для предотвращения взаимодействия неустойчивого в кислоте лекарственного вещества и кислым энтеросолюбильным покрытием используют дополнительный подслой, который ведет себя как физический барьер между ядром и внешним слоем энтеросолюбильной оболочки. Процесс растворения энтеросолюбильной оболочки из НРМСР начинается при рН 5,0. Способ приготовления такой фармацевтической композиции требует многостадийного процесса покрытия для создания подслоя, а затем энтеросолюбильной оболочки. US Pat. No. 5,225,202 describes enteric-coated pharmaceutical compositions using a neutralized hydroxypropyl methylcellulose phthalate polymer coating (HPMC). The described pharmaceutical compositions contain a base, a disintegrant, one or more buffering agents to provide additional protection for the stomach, in addition to the enteric coating, as well as an enteric coating and a plasticizer. The pharmaceutical composition may also contain one or more excipients - lactose, sugar or starch. According to the invention covered by this reference, when the core — the core — is a drug substance that is not compatible with the enteric coating layer, then an additional sublayer is used to prevent the interaction of an unstable drug substance with an acidic enteric coating, which behaves as a physical barrier between the core and the outer enteric coating layer. The process of dissolving the enteric coating from HPMC begins at pH 5.0. A method of preparing such a pharmaceutical composition requires a multi-stage coating process to create a sublayer and then an enteric coating.

Патент США 5026560 охватывает фармацевтическую композицию и способ приготовления указанной фармацевтической композиции, отличающиеся тем, что фармацевтическая композиция содержит ядро размером с семя яблок "чудесница", получающееся путем покрытия сахарозы кукурузным крахмалом, напыления на ядро водного связующего в водном или этанольном растворе и напыляющего порошка, содержащего лекарственное вещество и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения с последующим нанесением энтеросолюбильного покрытия. US patent 5026560 covers a pharmaceutical composition and a method of preparing said pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition comprises a kernel the size of a seed miracle apple, obtained by coating sucrose with corn starch, spraying on the core of an aqueous binder in an aqueous or ethanol solution and spraying powder, containing a drug and hydroxypropyl cellulose with a low degree of substitution followed by an enteric coating.

В Патенте США 4524060 описывается фармацевтическая композиция пролонгированного действия для терапевтического лечения больных гипертензией, которая содержит смесь тонкоизмельченного индорамина или его фармацевтически приемлемой соли водоканалообразователя, смачивающего агента, агента, вызывающего дезинтеграцию, причем смесь находится в виде непрессованной гранулы и имеет энтеросолюбильное покрытие пролонгированного действия, проницаемое для желудочного сока. US Pat. for gastric juice.

Патент США 5536507 относится к фармацевтической композиции с покрытием, обеспечивающим пролонгированное действие, или с энтеросолюбильным покрытием, при этом активный агент находится в таком виде, что основное количество лекарственного вещества выделяется близ входа в толстую кишку или в толстой кишке при рН примерно 6,4-7,0. US Pat. No. 5,536,507 relates to a pharmaceutical composition with a sustained-release or enteric-coated coating, wherein the active agent is in such a state that the bulk of the drug is released near the entrance to the colon or colon at a pH of about 6.4- 7.0.

Фармацевтические композиции, содержащие лекарственное вещество, неустойчивое в кислой среде, такой как среда в желудке, и неадекватно забуференное, требуют энтеросолюбильного защитного покрытия для предотвращения высвобождения такого лекарственного вещества до попадания в кишечник. Pharmaceutical compositions containing a drug substance that is unstable in an acidic environment, such as a medium in the stomach, and inadequately buffered, require an enteric protective coating to prevent the release of such drug substance before it enters the intestines.

ddI (также известный как диданозин или 2',3'-дидезоксиинозин и выпускаемый Bristol-Myers Squibb Co. под торговой маркой Videx^®) является неустойчивым в кислой среде лекарственным веществом формулы

и, как было показано, является эффективным для лечения больных, инфицированных вирусом ВИЧ, вызывающим СПИД. Сообщалось о составе и способе ингибирования ВИЧ-репликации с помощью 2',3'-дидезоксиинозина (см. Патенты США 4861759, 5254539 и 5616566). Совсем недавно Videx^® стал широко применяться как компонент новых терапевтических коктейлей, используемых для лечения СПИД'а. Он также является лекарственным веществом, неустойчивым в кислой среде, чувствительным к низким значениям рН среды и разрушающимся в желудке.ddI (also known as didanosine or 2 ', 3'-dideoxyinosine and sold by Bristol-Myers Squibb Co. under the brand name Videx ^® ) is an acid-unstable drug of the formula

and has been shown to be effective in treating patients infected with the HIV virus that causes AIDS. The composition and method of inhibiting HIV replication using 2 ′, 3′-dideoxyinosine has been reported (see US Patents 4,861,759, 5,254,539 and 5,616,566). More recently, Videx ^{® has} become widely used as a component of new therapeutic cocktails used to treat AIDS. It is also a medicinal substance, unstable in an acidic environment, sensitive to low pH and destroyed in the stomach.

Videx^® обычно выпускают в различных дозировках для пролонгированного приема, включая жевательные/диспергируемые забуференные таблетки с содержанием диданозина 25, 50, 100 или 150 мг. Каждая таблетка забуферена карбонатом кальция и гидроксидом магния. Таблетки Videx^® также содержат аспартам, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, полиплаздон (Polyplasdone^®), ароматизатор с мандарино-апельсиновым запахом и стеарат магния. Videx^® - забуференный порошок для перорального раствора выпускается для перорального приема в виде пакетов с однократной дозой, содержащих 100, 167 или 250 мг диданозина. Каждый пакет, наряду с дозой продукта, содержит также цитрат-фосфатный буфер (состоящий из двухосновного фосфата натрия, цитрата натрия и лимонной кислоты) и сахарозу. Выпускается также Videx^® детский порошок для перорально вводимого раствора в стеклянных флаконах емкостью 4 или 8 унций (~ 118 мл и 236 мл), содержащих 2 или 4 грамма диданозина, соответственно, который надо перед приемом (через рот) смешивать с продажным антацидом.Videx ^{® is} usually available in various dosages for prolonged administration, including chewable / dispersible buffered tablets containing didanosine 25, 50, 100 or 150 mg. Each tablet is buffered with calcium carbonate and magnesium hydroxide. Videx ^® tablets also contain aspartame, sorbitol, microcrystalline cellulose, polyplasdone (Polyplasdone ^® ), a mandarin orange flavor, and magnesium stearate. Videx ^® - buffered powder for oral solution is available for oral administration in the form of single dose packets containing 100, 167 or 250 mg of didanosine. Each packet, along with the dose of the product, also contains citrate-phosphate buffer (consisting of dibasic sodium phosphate, sodium citrate and citric acid) and sucrose. Videx ^® baby powder is also available for oral administration in 4 or 8 ounce glass vials (~ 118 ml and 236 ml) containing 2 or 4 grams of didanosine, respectively, which must be mixed with a commercial antacid before use (by mouth).

При том, что при терапии делается акцент на таблетки, либо принимаемые индивидуально, либо как часть комбинации ("коктейль"), современные жевательные/диспергируемые забуференные таблетки не очень удобны с точки зрения простоты применения больным. В то время как другие продукты, являющиеся частью терапевтического коктейля при СПИД'е, являются капсулами или таблетками и легко глотаются, Videx^® (в данном описании называемый "ddI") жевательные/диспергируемые забуференные таблетки нужно тщательно жевать, вручную измельчить или сделать однородную суспензию в воде перед приемом. Так как ddI быстро распадается при кислотных рН, ddI в жевательной/диспергируемой форме и в виде забуференного порошка для перорального раствора, содержит агенты для буферизации и вводится с антацидами в форме детского порошка. Однако присутствие в рецептуре больших количеств антацидных компонентов может привести к значительному ЖК-дисбалансу, что проявляется в виде сильной диареи. Многие больные также выражают недовольство необходимостью жевать большие таблетки ddI (доза=2 таблетки по 2,1 г каждая), вкусом таблеток или временем, требуемым для диспергирования таблеток и объемом жидкости (4 унции, 118 мл) на одну дозу. Все эти факты в сочетании с тем, что выпускаются лекарственные препараты других нуклеозидных аналогов в более доступной форме (например, капсулы или таблетки меньшего размера), требуют создания новой лекрственной формы ddI, которая легко глотается и не вызывает неприятных побочных эффектов.While therapy focuses on tablets, either taken individually or as part of a combination (“cocktail”), modern chewable / dispersible buffered tablets are not very convenient in terms of ease of use for patients. While other products that are part of the AIDS AIDS therapeutic shake are capsules or tablets and are easy to swallow, Videx ^® (referred to herein as “ddI”) chewable / dispersible, buffered tablets must be chewed carefully, hand crushed or a uniform suspension in water before taking. Since ddI rapidly decomposes at acidic pH, ddI in chewable / dispersible form and as a buffered powder for oral solution contains buffering agents and is administered with antacids in the form of baby powder. However, the presence in the formulation of large amounts of antacid components can lead to significant LCD imbalance, which manifests itself in the form of severe diarrhea. Many patients also express dissatisfaction with the need to chew large ddI tablets (dose = 2 tablets of 2.1 g each), the taste of the tablets, or the time required to disperse the tablets and the volume of liquid (4 ounces, 118 ml) per dose. All these facts, combined with the fact that other nucleoside analogues are produced in a more accessible form (for example, capsules or tablets of a smaller size), require the creation of a new drug form of ddI, which is easy to swallow and does not cause unpleasant side effects.

В связи с этим предлагается таблетка, содержащая ядро лекарственного препарата и оболочку (покрытие), которая предотвращает выделение препарата в желудок и делает возможным высвобождение лекарственного вещества в тонкой кишке, что делает ненужным применение антацида, который при постоянном употреблении может вызвать ЖК-дисбаланс. Т.е. фармацевтические композиции, содержащие лекарственное вещество, неустойчивое в кислой среде, такой, как в желудке, требуют защитного покрытия для предотвращения высвобождения такого лекарственного вещества до попадания в кишечник. In this regard, it is proposed a tablet containing the core of the drug and the shell (coating), which prevents the release of the drug into the stomach and makes possible the release of the drug in the small intestine, which makes it unnecessary to use antacid, which with constant use can cause LCD imbalance. Those. pharmaceutical compositions containing a drug substance that is unstable in an acidic environment, such as in the stomach, require a protective coating to prevent the release of such drug substance before it enters the intestines.

В соответствии с данным изобретением предлагаются покрытая энтеросолюбильной оболочкой высоконагруженная фармацевтическая композиция и способ получения указанной фармацевтической композиции, содержащей лекарственное вещество, которое может распадаться в среде с низким рН, но не распадается, так как это предотвращает энтеросолюбильное покрытие. Фармацевтическая композиция по изобретению, преимущественно в форме таблеток, включает основу, содержащую лекарственное вещество, такое как ddI, чувствительное к среде с низкими значением рН, и при необходимости связующее или наполнитель, вещество, способствующее дезинтеграции, или вещество, способствующее набуханию, и смазку. Кроме того, имеется энтеросолюбильная оболочка, покрывающая основу, которая содержит сополимер метакриловой кислоты и пластификатор. The present invention provides an enteric coated highly loaded pharmaceutical composition and a method for preparing said pharmaceutical composition containing a drug that can disintegrate in a low pH environment but does not disintegrate, as this prevents enteric coating. The pharmaceutical composition of the invention, preferably in the form of tablets, includes a base containing a drug substance, such as ddI, which is sensitive to a low pH environment and, if necessary, a binder or excipient, a disintegrating agent or a swelling agent, and a lubricant. In addition, there is an enteric coating coating the base, which contains a methacrylic acid copolymer and a plasticizer.

Новый фармацевтический препарат с энтеросолюбильным покрытием по изобретению обеспечивает защиту лекарственного вещества или терапевтически активного агента, такого как ddI, при рН ниже 3 (как в желудке), но разрешает высвобождение лекарствнного вещества при рН 4,5 или выше (как в верхней части кишечника). The new enteric-coated pharmaceutical preparation of the invention protects the drug or therapeutically active agent, such as ddI, at a pH below 3 (as in the stomach), but allows the release of the drug at pH 4.5 or higher (as in the upper intestine) .

Соответственно, фармацевтическая композиция по изобретению обычно содержит лекарственные вещества, химически неустойчивые в кислых средах. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает превосходную защиту в очень кислых средах (рН<3), не препятствуя быстрому высвобождению на участках с рН выше 4, независимо от того, происходит это в верхней части кишечника или в двенадцатиперстной кишке. Accordingly, the pharmaceutical composition of the invention typically contains drugs that are chemically unstable in acidic environments. The pharmaceutical composition according to the invention provides excellent protection in very acidic environments (pH <3), without interfering with the rapid release in areas with a pH above 4, regardless of whether this occurs in the upper intestine or in the duodenum.

Большинство известных в технике материалов для энтеросолюбильного покрытия имеют кислую природу и, следовательно, при контакте с кислотонеустойчивыми ингредиентами могут быть причиной химической нестабильности. Это особенно справедливо при высокой температуре и во влажной атмосфере, при которых осуществляется процесс водного покрытия. Чтобы свести к минимуму эту обусловленную кислотой нестабильность, между частицами, шариками, гранулами, таблетками и т. д. и энтеросолюбильным покрытием обычно помещают защитное покрытие или подслой. Это защитное покрытие физически отделяет лабильное в кислоте лекрственное вещество от кислого энтеросолюбильного покрытия и, следовательно, повышает стабильность рецептуры. Процесс нанесения такого подслоя, однако, часто состоит из множества утомительных и длительных стадий. Кроме того, подслой может замедлять высвобождение лекарственного вещества. Most enteric coating materials known in the art are acidic in nature and therefore can cause chemical instability when in contact with acid-resistant ingredients. This is especially true at high temperatures and in a humid atmosphere, in which the water coating process is carried out. In order to minimize this acid-induced instability, a protective coating or undercoat is usually placed between the particles, balls, granules, tablets, etc., and the enteric coating. This protective coating physically separates an acid labile drug from an acidic enteric coating and, therefore, increases the stability of the formulation. The process of applying such a sublayer, however, often consists of many tedious and lengthy stages. In addition, the sublayer can slow the release of the drug.

Т. е. описывается способ, при котором таблетки, шарики, гранулы и/или частицы, содержащие неустойчивые в кислоте лекарственные вещества, можно с успехом покрывать энтеросолюбильной оболочкой в воде без применения защитного слоя или подслоя. Этот способ включает повышение величины рН суспензии энтеросолюбильного покрытия с помощью подщелачивающих агентов. Величину рН суспензии покрытия повышают до значения, более низкого, чем то, при котором может быть нарушена целостность полимера. Процесс может также включать введение связующих, таких как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, веществ, способствующих дезинтеграции, таких как щелочной крахмал, и других эксципиентов, таких как оксид магния, имеющий относительно щелочной характер, в рецептуру предлагаемого энтеросолюбильного покрытия ядра. Повышение рН суспензии покрытия дает более стабильную композицию неустойчивого в кислоте лекарственного вещества в ядре. В результате отсутствует несовместимость и исчезает необходимость в защитном подслое между неустойчивым в кислой среде лекарственным веществом и кислым энтеросолюбильным покрытием. При этом способе не только отсутствует дополнительно увеличивающая стоимость стадия нанесения подслоя, но также достигается более быстрое высвобождение лекарственного вещества, так как дополнительный подслой замедляет выделение лекарственного вещества. That is, a method is described in which tablets, spheres, granules and / or particles containing acid-unstable drug substances can be successfully coated with an enteric coating in water without the use of a protective layer or undercoat. This method involves increasing the pH of the enteric coating suspension with alkalizing agents. The pH of the coating suspension is increased to a value lower than that at which the integrity of the polymer may be impaired. The process may also include the introduction of binders, such as sodium carboxymethyl cellulose, fillers, such as microcrystalline cellulose, disintegrating agents, such as alkaline starch, and other excipients, such as relatively alkaline magnesium oxide, in the formulation of the proposed enteric coating core . Increasing the pH of the coating suspension gives a more stable composition of an acid-unstable drug substance in the core. As a result, there is no incompatibility and the need for a protective sublayer between the drug substance unstable in an acidic environment and an acidic enteric coating disappears. With this method, not only is there no additional cost-adding step for applying the sublayer, but also a faster release of the drug substance is achieved, since the additional sublayer slows down the release of the drug substance.

Способ по данному изобретению иллюстрирует приготовление таблеток с высоким содержанием (99,5% от непокрытой таблетки) неустойчивых в кислой среде лекарственных веществ, таких как ddI, с использованием водного метода. Не требуется никакого специального оборудования, так как было обнаружено, что для формования и покрытия таблеток годится обычное оборудование для перемешивания, прессования, таблетирования и нанесения покрытия. The method of this invention illustrates the preparation of tablets with a high content (99.5% of an uncoated tablet) of an acid-unstable drug, such as ddI, using an aqueous method. No special equipment is required, as it has been found that conventional equipment for mixing, pressing, tabletting and coating is suitable for molding and coating tablets.

В пищеварительном тракте покрытые таблетки проходят сначала через желудок. Время прохождения через жедудок составляет примерно два часа и рН на этом участке равен примерно 1-3. Компонент энтеросолюбильного покрытия позволяет ядру с лекарственньм веществом оставаться практически интактным и, следовательно, предотвращает выделение фармакологически активного вещества на этом участке или проникновение кислоты в ядро таблетки. Затем таблетка проходит через тонкий кишечник, при этом основная часть компонента энтеросолюбильного покрытия растворяется и высвобождает фармакологически активное вещество. При нормальном направлении потока тонкий кишечник состоит из двенадцатиперстной кишки и подвздошной кишки. Время прохождения через тонкий кишечник составляет примерно 2-4 часа и рН на этих участках равно примерно 5-7,2. In the digestive tract, coated tablets pass first through the stomach. The transit time through the stomach is approximately two hours and the pH in this area is approximately 1-3. The enteric coating component allows the drug core to remain practically intact and therefore prevents the release of a pharmacologically active substance in this area or the penetration of acid into the tablet core. The tablet then passes through the small intestine, with the bulk of the enteric coating component dissolving and releasing the pharmacologically active substance. In the normal direction of flow, the small intestine consists of the duodenum and ileum. The passage through the small intestine is approximately 2-4 hours and the pH in these areas is approximately 5-7.2.

Применяемый в данном описании термин "энтеросолюбильное покрытие" означает полимерный материал или материалы, который(ые) покрывает(ют) ядро-основу с лекарственным веществом. Полимерный материал энтеросолюбильного покрытия по данному изобретению не содержит никаких активных соединений, т.е. никакого терапевтически активного агента, по данному соединению. Предпочтительно, чтобы значительное или все количество полимерного материала энтеросолюбильного покрытия растворялось, прежде чем лекарственное вещество или терапевтически активный агент высвобождается из лекарственной формы, так, чтобы достигалось пролонгированное растворение основы - лекарственного вещества. Пригодным рН-чувствительным полимером является такой, который растворяется в кишечных соках при более высоких значениях рН (рН выше 4,5), таких как в тонкой кишке, и, следовательно, позволяет высвобождение фармакологически активного вещества в области тонкого кишечника, а не в верхней области ЖК тракта, такой как желудок. As used herein, the term "enteric coating" means a polymeric material or materials that (s) coat the core core with a drug substance. The enteric coating polymer material of this invention does not contain any active compounds, i.e. no therapeutically active agent for this compound. Preferably, a significant or all of the polymer material of the enteric coating is dissolved before the drug substance or therapeutically active agent is released from the dosage form, so that prolonged dissolution of the base drug is achieved. A suitable pH-sensitive polymer is one which dissolves in intestinal juices at higher pH values (pH above 4.5), such as in the small intestine, and therefore allows the release of a pharmacologically active substance in the small intestine, and not in the upper areas of the GI tract, such as the stomach.

Полимерный материал покрытия выбирают так, чтобы терапевтически активный агент выделялся тогда, когда лекарственная форма достигнет тонкой кишки или участка, на котором рН выше 4,5. Предпочтительны рН-чувствительные материалы покрытия, которые остаются интактными при более низком значении рН среды в желудке, но разрушаются или растворяются при значениях рН, обычно наблюдаемых в тонкой кишке больного. Полимерный материал энтеросолюбильного покрытия начинает растворяться в водном растворе при рН примерно 4,5-5,5. Зависимость растворимости энтеросолюбильных полимеров по данному изобретению такова, что заметного растворения полимерного энтеросолюбильного покрытия не происходит до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок. рН в тонкой кишке постепенно повышается примерно от 4,5 до 6,5 в луковице двенадцатиперстной кишки до примерно 7,2 в дистальных областях тонкого кишечника (подвздошная кишка). Чтобы обеспечить прогнозируемое растворение, соответствующее времени прохождения через тонкие кишки - около 3 часов, и воспроизводимое высвобождение в них, покрытие должно начать растворяться в интервале рН в двенадцатиперстной кишке и продолжать растворяться при значениях рН в тонких кишках. Следовательно, количество энтеросолюбильного полимерного покрытия должно быть таким, чтобы оно практически растворялось в течение примерно трех часов - времени прохождения через тонкую кишку. The coating polymer material is selected so that the therapeutically active agent is released when the dosage form reaches the small intestine or the site at which the pH is above 4.5. Preferred are pH-sensitive coating materials that remain intact at a lower pH in the stomach, but break down or dissolve at pH values commonly observed in the patient’s small intestine. The enteric coating polymer material begins to dissolve in an aqueous solution at a pH of about 4.5-5.5. The solubility dependence of the enteric polymers of this invention is such that a noticeable dissolution of the enteric polymer coating does not occur until the dosage form leaves the stomach. The pH in the small intestine gradually rises from about 4.5 to 6.5 in the duodenal bulb to about 7.2 in the distal areas of the small intestine (ileum). To provide a predictable dissolution corresponding to the passage through the small intestines of about 3 hours and reproducible release in them, the coating should begin to dissolve in the pH range in the duodenum and continue to dissolve at pH values in the small intestines. Therefore, the amount of enteric polymer coating should be such that it practically dissolves within about three hours — the time it takes to pass through the small intestine.

Фармацевтическое лекарственное средство в сердцевине является неустойчивым в кислоте лекарственным веществом, таким как ddI, правастатин, эритромицин, дигоксин, панкреатин, ddA, ddC и т.п. Данное изобретение не ограничено этими лекарственными препаратами, другие лекарственные вещества также можно использовать. Данное изобретение особенно пригодно для фармацевтических композиций, таких как таблетки, которые в качестве лекарственного вещества содержат ddI. ddI присутствует в количестве, примерно, до 95% композиции в покрытых таблетках. The pharmaceutical drug in the core is an acid-unstable drug, such as ddI, pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, ddA, ddC and the like. The present invention is not limited to these drugs, other drugs can also be used. This invention is particularly suitable for pharmaceutical compositions, such as tablets, which contain ddI as a drug substance. ddI is present in an amount up to about 95% of the composition in coated tablets.

В ядре (основе) может присутствовать одно или более связующих или наполнителей. Микрокристаллическая целлюлоза (РН-101) является предпочтительным связующим, наиболее пригодным для использования по данному изобретению. Примеры других связующих, которые можно использовать включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу Avicel^TM PH101, Avicel^TM RC 591, Avicel^TM CL-611 (FMC Corp. ), Ceolus (FMC Corp.), ProSolv^TM (Edward Mendell Co.), Methocel^TM E-5 (Dow Corp. ), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), поливинилпирролидон, альгинат калия и альгинат натрия.One or more binders or fillers may be present in the core (base). Microcrystalline cellulose (PH-101) is the preferred binder that is most suitable for use in this invention. Examples of other binders which can be used include sodium carboxymethylcellulose Avicel ^{^TM} PH101, Avicel ^TM RC 591, Avicel ^TM CL-611 (FMC Corp.), Ceolus (FMC Corp.), ProSolv TM (Edward Mendell Co.), Methocel TM E -5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinylpyrrolidone, potassium alginate and sodium alginate.

Ядро (основа) композиции по изобретению может также включать одно или более веществ, способствующих дезинтеграции (измельчению) или набуханию, таких как натриевое производное крахмала (щелочной крахмал), выпускаемое под торговой маркой EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза) (FMC Corp.), натрий-кроскармеллоза, кукурузный крахмал или сшитый поливинилпирролидон. Смазку, такую как стеарат магния, также можно использовать при приготовлении непокрытой таблетки, а именно в качестве смазки при прессовании и таблетировании. The core (base) of the composition of the invention may also include one or more disintegrating (grinding) or swelling substances, such as sodium starch derivative (alkaline starch) sold under the trademark EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (crosslinked sodium carboxymethyl cellulose) (FMC Corp.), croscarmellose sodium, corn starch or crosslinked polyvinylpyrrolidone. A lubricant such as magnesium stearate can also be used in the preparation of an uncoated tablet, namely as a lubricant for pressing and tabletting.

Ядро (основу), используемое в фармацевтической композиции по изобретению, получают в форме таблетки, предпочтительно круглой, двояковыпуклой таблетки, примерно 3/16 дюйма (4,76 мм). Данное изобретение, однако, не ограничивает размера таблетки и таблетки можно готовить разного размера. Таблетки меньшего размера, однако, предпочтительны, так как они легче проходят через желудок, чем таблетки большего размера. Эксперименты показали, что таблетка по данному изобретению с ddI, содержащемся в ядре в качестве лекарственного вещества, имеет ту же биодоступность, что и гранула, описываемая в одновременно рассматриеваемой заявке США 09/083597, поданной 22 мая 1998. В зависимости от размера таблеток их можно глотать по отдельности, или множество таблеток, достаточное для получения конкретной дозы, можно инкапсулировать в растворимую капсулу. The core (base) used in the pharmaceutical composition of the invention is obtained in the form of a tablet, preferably a round, biconvex tablet, about 3/16 inch (4.76 mm). The present invention, however, does not limit the size of the tablets and tablets can be prepared in different sizes. Smaller tablets, however, are preferred as they pass through the stomach more easily than larger tablets. Experiments have shown that a tablet of the invention with ddI contained in the core as a drug has the same bioavailability as the granule described in US Patent Application 09/083597, filed May 22, 1998. Depending on the size of the tablets, they can swallow individually, or many tablets sufficient to produce a specific dose, can be encapsulated in a soluble capsule.

В альтернативном варианте данного изобретения ядро можно приготовить по способу влажной грануляции, используя (если необходимо) одно из связующих для влажной грануляции, обычно применяемых в технике, такое как предварительно желатинированный крахмал, поливинилпирролидон, НРМС, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, альгинат калия или натрия. Способ влажной грануляции содержит стадии приготовления гранул, пригодных для таблетирования путем смешения компонентов: лекарственного вещества, связующего и, при необходимости, вещества, способствующего измельчению, и наполнителя; добавления заданного количества воды или растворителя для грануляции для образования влажной смеси; рассева влажной смеси в гранулы, что способствует сушке; сушки влажных гранул для удаления избыточной влаги; рассева высушенных гранул в гранулы, пригодные для таблетирования, и добавления смазки, одного или более наполнителей, одного или более сухих связующих, при необходимости вещества, способствующего измельчению, и других эксципиентов, необходимых для таблетирования гранул. In an alternative embodiment of the present invention, the core can be prepared by the wet granulation method, using (if necessary) one of the wet granulation binders commonly used in the art, such as pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, HPMC, sodium carboxymethyl cellulose, potassium or sodium alginate. The wet granulation method comprises the steps of preparing granules suitable for tabletting by mixing the components: a drug substance, a binder and, if necessary, a grinding aid and a filler; adding a predetermined amount of water or a granulation solvent to form a wet mixture; sieving the wet mixture into granules, which contributes to drying; drying wet granules to remove excess moisture; sieving the dried granules into granules suitable for tabletting and adding a lubricant, one or more fillers, one or more dry binders, optionally a grinding aid, and other excipients necessary for tabletting the granules.

Энтеросолюбильное покрытие по данному изобретению включает сополимер метакриловой кислоты, пластификатор и достаточное количество NaOH для корректировки рН суспензии. Можно также применять другие подщелачивающие агенты, такие как гидроксид калия, карбонат кальция, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, оксид магния и гидроксид магния. The enteric coating of this invention includes a methacrylic acid copolymer, a plasticizer, and a sufficient amount of NaOH to adjust the pH of the suspension. Other alkalizing agents such as potassium hydroxide, calcium carbonate, sodium carboxymethyl cellulose, magnesium oxide and magnesium hydroxide may also be used.

Для получения покрытой энтеросолюбильной оболочкой фармацевтической композиции по данному изобретению используется раствор энтеросолюбильного покрытия Eudragit L-30-D55. Eudragit L-30-D55 представляет собой водную дисперсию акрилового полимера; анионный сополимер, полученный из метакриловой кислоты и этилакрилата, с соотношением свободных карбоксильных групп к сложноэфирным примерно 1:1 и со средним молекулярным весом около 250000, выпускается в виде водной дисперсии, содержащей 30 вес.% сухого лака, и поставляется фирмой Rohn-Pharma Co., Германия. Так как покрытие на водной основе, то не используются никакие опасные или экологически вредные органические растворители. To obtain the enteric coated pharmaceutical composition of this invention, an enteric coating solution of Eudragit L-30-D55 is used. Eudragit L-30-D55 is an aqueous dispersion of an acrylic polymer; an anionic copolymer derived from methacrylic acid and ethyl acrylate, with a ratio of free carboxyl to ester groups of about 1: 1 and with an average molecular weight of about 250,000, is available as an aqueous dispersion containing 30 wt.% dry varnish and is supplied by Rohn-Pharma Co ., Germany. Since the coating is water-based, no hazardous or environmentally harmful organic solvents are used.

Хотя Eudragit L-30-D55 является предпочтительным полимером для покрытия, изобретение не ограничено в этом отношении и можно применять другие энтеросолюбильные полимерные покрытия, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы НР50 (НРМСР-НР55) (USP/NF 220824), НР55 (НРМСР-НР55) (USP/NF тип 200731) и HP55S, выпускаемый Shin-Etsu Chemical, Coateric^TM (поливинилацетатфталат) (Colorcon Ltd.), Sureteric Ф (поливинилацетатфталат) (Colorcon Ltd.) или Aquateric^TM (ацетатфталат целлюлозы) (FMC Corp.) и т.п.Although Eudragit L-30-D55 is the preferred coating polymer, the invention is not limited in this regard, and other enteric polymer coatings such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate HP50 (HPMCP-HP55) (USP / NF 220824), HP55 (HPMP-HP55) can be used. (USP / NF type 200731) and HP55S manufactured by Shin-Etsu Chemical, Coateric ^TM (polyvinyl acetate phthalate) (Colorcon Ltd.), Sureteric F (polyvinyl acetate phthalate) (Colorcon Ltd.) or Aquateric ^TM (cellulose acetate phthalate) (FMC Corp.) and etc.

Энтеросолюбильное покрытие предпочтительно содержит пластификатор, которым предпочтительно является диэтилфталат, хотя изобретение не ограничено в этом отношении и можно использовать другие пластификаторы, такие как триэтилцитрат (Citroflex-2), триацетин, трибутилсебацинат или полиэтиленгликоль. The enteric coating preferably contains a plasticizer, which is preferably diethyl phthalate, although the invention is not limited in this regard, and other plasticizers such as triethyl citrate (Citroflex-2), triacetin, tributyl sebacinate or polyethylene glycol can be used.

Энтеросолюбильное покрытие, используемое в данном изобретении, значительно легче обрабатывать, чем ранее описанные системы для покрытия, и особенно предпочтительны при покрытиии частиц (таблеток) малого диаметра с малой массой, вызывая малые проблемы при работе (прилипание/сортировка) и не требуя органических растворителей. The enteric coating used in this invention is much easier to handle than the previously described coating systems, and is particularly preferred when coating particles (tablets) of small diameter with a small mass, causing small problems during operation (adhesion / grading) and without requiring organic solvents.

Вообще, в тех случаях, когда ядро содержит лекарственное вещество, несовместимое с энтеросолюбильным покрытием, применяется подслой, который может содержать один или более пленкообразователей или пластификаторов, и который ведет себя как физический барьер между ядром и наружным слоем энтеросолюбильного покрытия. Однако в отличие от ранее описанных покрытий, таких как в Патенте США 5225202, новая фармацевтическая композиция по данному изобретению в результате нового способа, используемого при приготовлении композиции по данному изобретению, и корректировки рН покрытия не требуется подслоя, так как необходимость в таком изолирующем слое исчезает вследствие повышения рН водной суспензии покрытия. Так как покрытие создано так, чтобы разрушаться при рН 5,5, энтеросолюбильное покрытие при применении его при рН 5 обеспечивает относительно быстрое разрушение в кишечнике, так как требуется небольшое увеличение щелочности для достижения рН 5,5. In general, in cases where the core contains a drug that is incompatible with the enteric coating, a sublayer is used that may contain one or more film formers or plasticizers and which behaves as a physical barrier between the core and the outer layer of the enteric coating. However, unlike the previously described coatings, such as in US Pat. No. 5,225,202, the new pharmaceutical composition of this invention as a result of the new method used in preparing the composition of this invention and adjusting the pH of the coating does not require a sublayer, since the need for such an insulating layer disappears due to an increase in the pH of the aqueous suspension of the coating. Since the coating is designed to break down at pH 5.5, the enteric coating, when applied at pH 5, provides a relatively rapid breakdown in the intestine, since a slight increase in alkalinity is required to achieve a pH of 5.5.

Предпочтительная рецептура для приготовления таблетки 50 мг без покрытия представлена в табл. 1. The preferred formulation for the preparation of 50 mg uncoated tablets is presented in table. 1.

Предпочтительная рецептура для приготовления суспензии энтеросолюбильного пленочного покрытия для нанесения на таблетки - 50 мг - без покрытия представлена в табл. 2. The preferred formulation for the preparation of a suspension of enteric film coating for coating tablets — 50 mg — without coating is shown in Table 1. 2.

Процентное содержание ингредиентов (интервалы) в вышепредставленных рецептурах для таблетки без покрытия и энтеросолюбильного пленочного покрытия представлены на табл. 3. The percentage of ingredients (intervals) in the above formulations for uncoated tablets and enteric film coatings are presented in table. 3.

Фармацевтическую композицию в форме таблетки с энтеросолюбильным покрытием можно приготовить способом, который включает стадии смешения неустойчивого в кислой среде лекарственного вещества, связующего/наполнителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза, вещества, способствующего измельчению, такого как щелочной (Na) крахмал, и первой порции смазки, такой как стеарат магния, для уплотнения в смесителе барабанного типа с образованием сухой смеси. Затем смесь проссеивают и снова помещают в смеситель для повторного перемешивания. Образовавшуюся смесь комкуют или уплотняют, а затем рассеивают с образованием малых гранул. Затем рассчитывают вторую порцию смазки - стеарата магния - для таблетирования и смешивают в барабанном смесителе с просеянными гранулами. Образовавшуюся смесь затем формуют в виде таблеток (без покрытия) с заданным весом и твердостью. An enteric-coated tablet pharmaceutical composition can be prepared by a process that includes the steps of mixing an acid-unstable drug, a binder / excipient, such as microcrystalline cellulose, a milling aid, such as alkaline (Na) starch, and a first portion of a lubricant, such as magnesium stearate, for densification in a drum type mixer to form a dry mixture. The mixture is then rinsed and again placed in the mixer for re-mixing. The resulting mixture is crumpled or compacted, and then dispersed to form small granules. Then calculate the second portion of the lubricant - magnesium stearate - for tabletting and mixed in a drum mixer with sieved granules. The resulting mixture is then molded in the form of tablets (without coating) with a given weight and hardness.

Затем таблетки можно покрывать суспензией энтеросолюбильного пленочного покрытия, содержащей Eudragit L-30-D55 и пластификатор (диэтилфталат) в аппарате с верхним соплом с псевдоожиженным слоем покрытия, таком как стол Aeromatic STREA-1, а затем сушить. При приготовлении суспензии пленочного покрытия к суспензии добавляют раствор NaOH до рН 5,0±0,1. Корректировка рН суспензии энтеросолюбильного пленочного покрытия до значения 5 избавляет от необходимости в подслое или в изолирующем слое. Преимущество здесь заключается в том, что нанесение энтеросолюбильного покрытия при рН 5 делает возможным его относительно быстрое разрушение в кишечнике, так как требуется лишь небольшое увеличение щелочности для доведения рН до 5,5. Корректировка рН суспензии до 5±0,1 не является опасной. Значение рН можно довести вплоть до 5,4, если это требуется для конкретной рецептуры. Хотя предпочтительным является аппарат с верхним соплом для псевдоожиженного слоя, изобретение не ограничено в этом отношении, и можно также использовать любые подходящие средства распыления покрытия, включая аппарат с нижним соплом или устройство для нанесения покрытий типа чана. The tablets can then be coated with a suspension of an enteric film coating containing Eudragit L-30-D55 and a plasticizer (diethyl phthalate) in an apparatus with an upper nozzle with a fluidized bed, such as an Aeromatic STREA-1 table, and then dried. When preparing a suspension of a film coating, a NaOH solution is added to the suspension to a pH of 5.0 ± 0.1. Adjusting the pH of the suspension of the enteric film coating to a value of 5 eliminates the need for a sublayer or an insulating layer. The advantage here is that the application of an enteric coating at pH 5 makes it possible for it to break down relatively quickly in the intestine, since only a slight increase in alkalinity is required to bring the pH to 5.5. Adjustment of the pH of the suspension to 5 ± 0.1 is not dangerous. The pH value can be brought up to 5.4, if required for a particular formulation. Although an upper fluidized bed apparatus is preferred, the invention is not limited in this regard, and any suitable coating spraying apparatus can be used, including a lower nozzle apparatus or a tub type coating apparatus.

В зависимости от размера таблетки могут глотаться по отдельности или в другом варианте изобретения могут заполнять растворимые капсулы с твердой оболочкой, такие как желатиновые капсулы различных размеров в зависимости от дозировки заданного лекарственного вещества. Если таблетки нужно инкапсулировать, к покрытым пленкой таблеткам добавляют гидрофобный антиадгезив (0,1-4 вес.%) и перемешивают. Depending on the size of the tablets, they can be swallowed individually or, in another embodiment of the invention, they can fill soluble hard-shell capsules, such as gelatine capsules of various sizes, depending on the dosage of a given drug substance. If tablets need to be encapsulated, a hydrophobic release agent (0.1-4 wt.%) Is added to the film-coated tablets and mixed.

В примерах представлены предпочтительные варианты данного изобретения. Следующие примеры дополнительно описывают материалы и методы, используемые для осуществления данного изобретения и предназначены только для иллюстративных целей, но ни в коем случае не претендуют на ограничение объема или сущности данного изобретения или Формулы изобретения. Все температуры выдержаны в градусах Цельсия, если не указано иначе, и все размеры - количество меш - соответствуют стандартам ASTM. In the examples, preferred embodiments of the present invention are presented. The following examples further describe the materials and methods used to implement the present invention and are intended for illustrative purposes only, but in no way claim to limit the scope or essence of this invention or the claims. All temperatures are degrees Celsius unless otherwise stated, and all dimensions — mesh quantity — are ASTM standards.

ПРИМЕР 1
ddI-рецептура таблетки 50 мг следующего состава была приготовлена как описано в табл. 4.EXAMPLE 1
The ddI formulation of a 50 mg tablet of the following composition was prepared as described in Table 1. 4.

Получение ddI-таблеток начинают помещая ddI, микрокристаллическую целлюлозу, щелочной крахмал и первую порцию стеарата магния для уплотнения в барабанный смеситель. Ингредиенты смешивают 10±2 минуты. Перед смешением все начальные ингредиенты, содержащие комки, пропускают через сито #20 меш. Preparation of ddI tablets is started by placing ddI, microcrystalline cellulose, alkaline starch and the first portion of magnesium stearate for compaction in a drum mixer. The ingredients are mixed for 10 ± 2 minutes. Before mixing, all of the starting ingredients containing lumps are passed through a # 20 mesh sieve.

Смесь после перемешивания пропускают через сито #40 меш, снова переносят в барабанный смеситель и снова перемешивают 10±2 минуты. Образовавшуюся смесь затем штампуют пуансоном 3/4" с ровной поверхностью. Заготовки после штамповки пропускают через сита #10 и #20 меш для сортировки (рассева). After stirring, the mixture is passed through a # 40 mesh sieve, transferred again to the drum mixer and mixed again for 10 ± 2 minutes. The resulting mixture is then stamped with a 3/4 "punch with a flat surface. The blanks after stamping are passed through sieves # 10 and # 20 mesh for sorting (sieving).

Затем вычисляют вторую порцию стеарата магния, необходимую для таблетирования, и вносят в барабанный смеситель с грануляцией для сортировки (рассева) зерен и перемешивают 10±2 минуты. Образовавшуюся смесь затем таблетируют для получения таблетки заданного веса и твердости. Then calculate the second portion of magnesium stearate, necessary for tabletting, and put in a drum mixer with granulation for sorting (sieving) grains and mix for 10 ± 2 minutes. The resulting mixture is then tableted to obtain tablets of a given weight and hardness.

Для получения пленочного покрытия в количествах, достаточных для нанесения на таблетки, Eudragit L-30-D55 пропускают через сито #60 меш, чтобы удалить все имеющиеся там комки. Профильтрованный Eudragit взвешивают и затем вносят при перемешивании в просмоленный сосуд, содержащий половину количества требуемой воды. Смесь непрерывно перемешивают в течение 5 минут или до тех пор, пока однородность смеси не станет явной. При непрерывном перемешивании в сосуд добавляют диэтилфталат и продолжают перемешивание 20 минут или до тех пор, пока однородность смеси не станет явной. Затем проводят стандартизацию рН-метра, используя буферы рН 4 и рН 7. При продолжающемся перемешивании в сосуд добавляют раствор NaOH до достижения значения рН 5,0±0,1. Рецептурного веса суспензии покрытия достигают корректируя количество воды и перемешивание продолжают еще 10 минут. To obtain a film coating in quantities sufficient to be applied to tablets, Eudragit L-30-D55 is passed through a # 60 mesh sieve to remove all lumps present therein. The filtered Eudragit is weighed and then introduced with stirring into a tarred vessel containing half the amount of water required. The mixture is continuously stirred for 5 minutes or until the uniformity of the mixture becomes apparent. With continuous stirring, diethyl phthalate is added to the vessel and stirring is continued for 20 minutes or until the uniformity of the mixture becomes apparent. Then the pH meter is standardized using pH 4 and pH 7 buffers. With continued stirring, a NaOH solution is added to the vessel until a pH of 5.0 ± 0.1 is reached. The prescription weight of the coating suspension is achieved by adjusting the amount of water and stirring is continued for another 10 minutes.

Для покрытия таблеток используют аппарат для работы в псевдоожиженном слое с верхним соплом и подходящей распределительной тарелкой, позволяющей осуществлять флюидизацию продукта (таблетки) в центре. For coating tablets, an apparatus for working in a fluidized bed with an upper nozzle and a suitable distribution plate is used, which allows fluidization of the product (tablet) in the center.

Перед нанесением покрытия таблетки предварительно нагревают в устройстве для нанесения покрытия до температуры 45-50^oС. Было определено, что температура на входе 50±2^oС является достаточной. Скорость распыления устанавливают такой, чтобы обеспечить равномерное покрытие и удовлетворительную сушку покрытия. Найдено, что увеличение веса на 8±0,5% за счет пленочного покрытия является достаточным. После нанесения покрытия таблетки сушат около 10 минут при температуре на входе около 50^oС.Before coating the tablets are preheated in a coating device to a temperature of 45-50 ^° C. It has been determined that an inlet temperature of 50 ± 2 ^{° C.} is sufficient. The spraying speed is set so as to ensure uniform coating and satisfactory drying of the coating. It was found that an increase in weight of 8 ± 0.5% due to the film coating is sufficient. After coating, the tablets are dried for about 10 minutes at an inlet temperature of about 50 ^o C.

Найдено, что полученный таким образом покрытый энтеросолюбильной оболочкой ddI-продукт отлично защищает от желудочной кислоты (рН 3), но прекрасно выделяет ddI при рН>5. It was found that the thus obtained enteric-coated ddI product perfectly protects against stomach acid (pH 3), but emits ddI perfectly at pH> 5.

ПРИМЕР 2
Предпочтительную рецептуру с 50 мг ddI в форме таблеток с энтеросолюбильным покрытием готовят как описано ниже. ddI (50,00 мг), микрокристаллическую целлюлозу (17,00 мг), щелочной крахмал (2,10 мг) и первую порцию стеарата магния для уплотнения (0,60 мг) загружают в соответствующий барабанный смеситель и перемешивают 10±2 минуты. Перед смешением, если требуется избавиться от комков в ингредиентах, их пропускают через сито #20 меш.EXAMPLE 2
A preferred formulation with 50 mg ddI in the form of enteric coated tablets is prepared as described below. ddI (50.00 mg), microcrystalline cellulose (17.00 mg), alkaline starch (2.10 mg) and the first portion of magnesium stearate for compaction (0.60 mg) are loaded into an appropriate drum mixer and mixed for 10 ± 2 minutes. Before mixing, if you want to get rid of lumps in the ingredients, they are passed through a # 20 mesh sieve.

Затем смесь пропускают через сито #40 меш и снова помещают в барабанный смеситель и снова перемешивают 10±2 минуты. Затем полученную смесь штампуют с помощью 3/4" пуансонов с ровной поверхностью, получая заготовки весом 1±0,2 г и с твердостью 15-20 SCU. Заготовки затем пропускают через сита #10 и #20. Then the mixture is passed through a # 40 mesh sieve and again placed in a drum mixer and mixed again for 10 ± 2 minutes. Then, the resulting mixture is stamped with 3/4 "punches with a flat surface, obtaining blanks weighing 1 ± 0.2 g and with a hardness of 15-20 SCU. The blanks are then passed through sieves # 10 and # 20.

Затем в барабанный смеситель с заготовками вносят вторую порцию стеарата магния (0,3 г) для таблетирования и перемешивают 10±2 минуты. Полученную смесь затем таблетируют, используя 3/16" круглые, гладкие, глубоковогнутые пуансоны (штампы), в таблетки заданного веса при твердости их 3-6 SCU. Then, a second portion of magnesium stearate (0.3 g) is added to the drum mixer with preforms for tabletting and mixed for 10 ± 2 minutes. The resulting mixture is then tabletted using 3/16 "round, smooth, deep-concave punches (dies) into tablets of a given weight with a hardness of 3-6 SCU.

Количество (в г) суспензии пленочного покрытия на 100 г для покрытия таблеток, содержащих 50 мг ddI, получают, добавляют около 50 г воды в соответствующую емкость с мешалкой. При умеренной скорости перемешивания воды к ней медленно добавляют 33,33 г Eudragit L-30-D55. Перед добавлением в воду Eudragit L-30-D55 пропускают через сито #60 меш. The amount (in g) of a suspension of a film coating per 100 g for coating tablets containing 50 mg of ddI is obtained, about 50 g of water is added to an appropriate container with a stirrer. At a moderate stirring speed of water, 33.33 g of Eudragit L-30-D55 is slowly added to it. Before being added to water, Eudragit L-30-D55 is passed through a # 60 mesh sieve.

Продолжая перемешивание, к смеси вода/Eudragit прибавляют 1,50 г диэтилфталата до полного растворения диэтилфталата. При перемешивании медленно добавляют раствор гидроксида натрия (0,1-1 N) для того, чтобы довести рН суспензии до 5,0. Продолжая перемешивать, добавляют воду до достижения рецептурного веса и перемешивают суспензию еще 10 минут. While stirring, 1.50 g of diethyl phthalate is added to the water / Eudragit mixture until the diethyl phthalate is completely dissolved. With stirring, a solution of sodium hydroxide (0.1-1 N) is slowly added in order to bring the pH of the suspension to 5.0. Continuing to mix, add water until the formulation weight is reached and the suspension is mixed for another 10 minutes.

Для нанесения покрытия на таблетки используют Aeromatic Table-top (STREA-1) аппарат для псевдоожиженного слоя с верхним соплом и подходящей распределительной тарелкой, такой, чтобы флюидизация продуктов (таблетки) происходила в центре. Условия нанесения покрытия, используемые в процессе, следующие:
Загрузка - 250 г
Установка температуры - 60^oС
Установка вентилятора - 14
Температура на входе - 50^oС
Время предварительного нагрева - 5 мин
Скорость напыления в первые 5 мин - 4 г/мин
Скорость напыления конечная - 8 г/мин
Отверстие сопла - 1,1 мм
Воздушный объем - 120
Температура на выходе - 36^oС
Прибавка в весе - 8%
Окончательная сушка при установке вентилятора 10 - 10 мин
Перед напылением таблетки предварительно нагревают в устройстве нанесения покрытия до температуры 45-50^oС. Найдено, что температура на входе 50±2^oС достаточна. Скорость впуска (напыления) регулируют, чтобы обеспечить равномерное покрытие и удовлетворительную его сушку. Найдено, что увеличение веса на 8±0,5% за счет пленочного покрытия является достаточным. После нанесения покрытия таблетки сушат около 10 минут при температуре на входе примерно 50^oС.For coating tablets, an Aeromatic Table-top (STREA-1) fluidized bed apparatus with an upper nozzle and a suitable distribution plate is used such that fluidization of the products (tablets) takes place in the center. The coating conditions used in the process are as follows:
Loading - 250 g
Temperature setting - 60 ^o С
Fan Installation - 14
Inlet temperature - 50 ^o С
Preheating time - 5 min.
Spraying rate in the first 5 min - 4 g / min
Final spraying speed - 8 g / min
Nozzle hole - 1.1 mm
Air Volume - 120
Outlet temperature - 36 ^o С
Weight gain - 8%
Final drying with fan installation 10 - 10 min
Before spraying, the tablets are preheated in the coating device to a temperature of 45-50 ^o C. It is found that the inlet temperature of 50 ± 2 ^o C is sufficient. The inlet (spraying) speed is controlled to ensure uniform coating and satisfactory drying. It was found that an increase in weight of 8 ± 0.5% due to the film coating is sufficient. After coating, the tablets are dried for about 10 minutes at an inlet temperature of about 50 ^° C.

Было найдено, что полученный таким образом ddI-продукт с энтеросолюбильным покрытием обеспечивает отличную защиту от желудочной кислоты (при рН 3), но прекрасное выделение ddI при рН>5. It was found that the enteric-coated ddI product thus obtained provides excellent protection against stomach acid (at pH 3), but excellent ddI release at pH> 5.

Claims

1. Pharmaceutical composition with an enteric coating, consisting of a tablet-shaped core containing an acid-unstable drug substance, such as 2'3'-dideoxyinosine, pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, 2'3'-dideoxyadenosine or 2'3 an α-dideoxycytosine without alkalizing agents and an enteric coating surrounding the tablet, said coating containing at least one alkalizing agent that increases the pH of the enteric coating material to minimize inconsistent of enteric coating and an acid-unstable core, and the coating protects the specified core in such a way that the core becomes protected at pH 3 or lower and at the same time is capable of releasing the drug at pH 4.5 or higher, while between the core and enteric coating no protective layer.

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the material used to form the enteric coating comprises an enteric coating polymer.

3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the pH of the enteric coating material is from 4.9 to 5.4.

4. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the acid-unstable drug substance is 2'3'-dideoxyinosine.

5. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that said acid-unstable drug substance is pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, 2'3'-dideoxyadenosine or 2'3'-dideoxycytosine.

6. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the material used to form the enteric coating contains an enteric coating polymer and at least one alkalizing agent that increases the pH of the enteric coating material to minimize the incompatibility of the enteric coating and the acid-unstable core .

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the pH of the enteric coating material is from 4.9 to 5.4.

8. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the alkalizing agent is NaOH.

9. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the alkalizing agent is selected from the group consisting of potassium hydroxide, calcium carbonate, sodium carboxymethyl cellulose, magnesium oxide and magnesium hydroxide.

10. The pharmaceutical composition of claim 6, wherein the enteric coating polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate and cellulose acetate phthalate.

11. The pharmaceutical composition according to p. 6, characterized in that the enteric coating is a methacrylic acid copolymer.

12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein said enteric coating polymer comprises an aqueous dispersion of an acrylic polymer of an anionic copolymer obtained from methacrylic acid and ethyl acrylate with a ratio of free carboxyl groups to ether groups of about 1: 1 and with an average molecular weight of about 250,000, produced in the form of an aqueous dispersion containing 30 weight. % dry varnish (Eudragit ^® L-30-D55).

13. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the enteric coating further comprises a plasticizer.

14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein said plasticizer is triethyl citrate, triacetin, tributyl sebacinate or polyethylene glycol.

15. The pharmaceutical composition of claim 13, wherein said plasticizer is diethyl phthalate.

16. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the core further comprises a binder.

17. The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the binder is selected from the group consisting of sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, potassium alginate or sodium alginate.

18. The pharmaceutical composition according to p. 16, characterized in that the binder is a microcrystalline cellulose.

19. The pharmaceutical composition according to p. 16, characterized in that the core further comprises a lubricant.

20. The pharmaceutical composition according to p. 19, characterized in that said lubricant is magnesium stearate.

21. The pharmaceutical composition according to claim 16, characterized in that the core additionally contains a substance that promotes grinding.

22. The pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that said grinding aid is Na alkaline starch, croscarmellose sodium, corn starch or crosslinked polyvinylpyrrolidone.

23. The pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that said grinding aid is a Na-alkaline starch.

24. The pharmaceutical composition according to claim 6, having the following composition,%:
Core
Medicinal substance (didanosine) - 15-97.5
Microcrystalline Cellulose - 0-40
Na-alkaline starch - 0-6
Magnesium Stearate - 0-3
Eudragit L-30-D55 Coating - 2-30
Diethyl phthalate - 0.5-6.0
25. The pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the tablet contains 2 ', 3'-dideoxyinosine in an amount at which a daily dose is reached twice a day.

26. The pharmaceutical composition according to p. 6, characterized in that the tablet contains 2 ', 3'-dideoxyinosine in an amount corresponding to a daily dose, and is taken once a day.

27. A method of obtaining a pharmaceutical composition with an enteric coating, comprising the steps of (a) mixing an acid-unstable drug, such as 2 ', 3'-dideoxyinosine, pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, 2'3'-dideoxyadenosine or 2', 3'-dideoxycytosine and optional components, with the exception of alkalizing agents, to obtain a mixture suitable for tabletting, (b) tabletting the mixture to obtain a tablet core, (c) mixing the enteric coating polymer with the base a reducing agent that increases the pH of the enteric coating material to minimize the incompatibility of the enteric coating and the acid-unstable core, and (d) applying said enteric coating material to the tablet core.

28. The method according to p. 27, characterized in that said mixture contains an unstable drug substance, a binder and a lubricant.

29. The method according to p. 27, wherein said acid-unstable drug substance is 2 ′, 3′-dideoxyinosine.

30. The method according to p. 27, wherein said acid-unstable drug substance is pravastatin, erythromycin, digoxin, pancreatin, 2 ', 3'-dideoxyadenosine or 2', 3'-dideoxycytosine.

31. The method of claim 29, further comprising the step of screening the core of the tablets with the retention of the nuclei, for further coating, having a size of approximately # 10 to # 20 mesh.

32. The method according to p. 29, characterized in that said tablets have a hardness of 3-6 SCU.

33. The method according to p. 29, characterized in that the preparation of said coating further comprises the steps of (a) mixing the enteric coating polymer with water to obtain a polymer / water mixture, (b) mixing the plasticizer with the mixture obtained in stage (a), and (c) mixing the alkalizing agent with the mixture obtained in stage (b) to increase the pH of the mixture from 4.9 to 5.4.

34. The method according to p. 29, characterized in that said coating step further comprises the steps of (a) preheating said tablets in a fluidized bed spraying apparatus to about 45-50 ^{° C.} , (b) spraying said tablets with said coating , and (c) drying said tablets.

35. The method according to p. 29, characterized in that the binder is a microcrystalline cellulose.

36. The method according to p. 29, characterized in that said lubricant is magnesium stearate.

37. The method according to p. 29, characterized in that the specified substance, contributing to grinding, is an alkaline starch.

38. The method according to p. 29, characterized in that the enteric coating comprises a methacrylic acid copolymer and a plasticizer.

39. The method of claim 38, wherein said plasticizer is diethyl phthalate.

40. The method according to p. 38, characterized in that said methacrylic acid copolymer is Eudragit L-30-D55.