Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2292885C2 - Anti-arrhythmic medicament "tiodaron" - Google Patents

Anti-arrhythmic medicament "tiodaron" Download PDF

Info

Publication number
RU2292885C2
RU2292885C2 RU2004131490/15A RU2004131490A RU2292885C2 RU 2292885 C2 RU2292885 C2 RU 2292885C2 RU 2004131490/15 A RU2004131490/15 A RU 2004131490/15A RU 2004131490 A RU2004131490 A RU 2004131490A RU 2292885 C2 RU2292885 C2 RU 2292885C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amiodarone
drug
antiarrhythmic
tiodarone
dose
Prior art date
Application number
RU2004131490/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2004131490A (en
Inventor
Иван Антонович Мазур (UA)
Иван Антонович Мазур
Александр Кузьмич Ярош (UA)
Александр Кузьмич Ярош
Николай Антонович Мохорт (UA)
Николай Антонович Мохорт
Виталий Романович Стец (UA)
Виталий Романович Стец
чок Василий Владимирович Д (UA)
Василий Владимирович Дячок
Николай Анатольевич Волошин (UA)
Николай Анатольевич Волошин
Николай Александрович Авраменко (UA)
Николай Александрович Авраменко
Роман Витальевич Стец (UA)
Роман Витальевич Стец
Людмила Ивановна Кучеренко (UA)
Людмила Ивановна Кучеренко
Александр Алексеевич Черепок (UA)
Александр Алексеевич Черепок
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон")
АТ "Галичфарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон"), АТ "Галичфарм" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон")
Priority to RU2004131490/15A priority Critical patent/RU2292885C2/en
Publication of RU2004131490A publication Critical patent/RU2004131490A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2292885C2 publication Critical patent/RU2292885C2/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

FIELD: medicine, cardiology, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to an anti-arrhythmic medicament in combination with amiodarone that comprises thiotriazoline in the ratio to amiodarone = 1:2 by dry matter. Proposed medicament possesses the more expressed anti-arrhythmic effect as compared with prototype (preparation amiodarone).
EFFECT: enhanced and valuable medicinal property of agent.
2 cl, 4 tbl, 4 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии, а именно к антиаритмическим лекарственным средствам в виде таблеток, драже, суппозиториев, растворов для инъекций и др. с комбинированной основой активных ингредиентов.The invention relates to medicine, in particular to pharmacotherapy, namely to antiarrhythmic drugs in the form of tablets, dragees, suppositories, solutions for injection, etc. with a combined base of active ingredients.

Одним из наиболее тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний является нарушение ритма сердечной деятельности. Течение инфаркта миокарда до 90% случаев осложняется аритмиями.One of the most serious complications of cardiovascular disease is a disturbance in the rhythm of cardiac activity. Up to 90% of cases of myocardial infarction are complicated by arrhythmias.

Известное лекарственное средство тиотриазолин имеет широкий спектр фармакологического действия: антиоксидантное, мембраностабилизирующее, противоишемическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее, холатостимулирующее, стимулирующее регенерацию клеток, кардиопротекторное, гепатопротекторное, антиаритмическое и другие виды активности.The known drug thiotriazolin has a wide range of pharmacological effects: antioxidant, membrane-stabilizing, anti-ischemic, anti-inflammatory, immunomodulating, cholostimulating, stimulating cell regeneration, cardioprotective, hepatoprotective, antiarrhythmic and other types of activity.

Тиотриазолин выпускается в формах растворов для инъекций, таблеток, мази, суппозиториев, глазных капель и широко используется в медицинской практике, в том числе при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Однако для лечения нарушений ритма сердечной деятельности его применяют недостаточно.Thiotriazolin is available in the form of injectable solutions, tablets, ointments, suppositories, eye drops and is widely used in medical practice, including in the treatment of cardiovascular diseases. However, it is not used enough to treat cardiac arrhythmias.

Среди антиаритмических препаратов обращает особое внимание амиодарон - высокоэффективный препарат на основе модифицированного производного бензофурана - амиодарона гидрохлорида. Он принадлежит к средствам первого ряда для прекращения пароксизмального мерцания и трепетания передсердий, предотвращает и уменьшает частоту внезапной смерти в результате ассимптоматических сложных желудочковых аритмий (Пашнева Р.А., Козаринов М.А. и др. Разработка и исследование отечественного препарата антиаритмического действия - таблеток "Амиодарон" // Фарм. журнал. 1999, №3 - С.93-96).Among antiarrhythmic drugs, amiodarone, a highly effective drug based on a modified benzofuran derivative, amiodarone hydrochloride, draws special attention. It belongs to first-line drugs for stopping paroxysmal flickering and atrial flutter, prevents and reduces the frequency of sudden death as a result of asymptomatic complex ventricular arrhythmias (Pashneva R.A., Kozarinov M.A. et al. Development and study of a domestic antiarrhythmic drug - tablets "Amiodarone" // Pharmaceutical journal. 1999, No. 3 - S.93-96).

Это лекарственное средство как наиболее близкое по назначению и эффективности берем в качестве прототипа.This drug as the closest in purpose and effectiveness we take as a prototype.

Недостатками прототипа является узкий спектр фармакологического действия амиодарона и повышенный его расход для достижения фармакологического эффекта лечения сердечного ритма, что может быть причиной нарушения нормального функционирования других органов. При применении таблеток амидорона могут возникнуть многочисленные побочные эффекты со стороны различных систем организма: тошнота, ощущение тяжести в эпигастрии, потеря аппетита, гепатит, кашель, удушье, хрипы в груди, атаксия, тремор, слабость мышц, брадикардия, гипотония, замедление атриоветрикулярной проводимости, снижение остроты зрения, фотосенсибилизация и аллергические реакции (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2002. - Т1. - С.371-374).The disadvantages of the prototype is a narrow spectrum of the pharmacological action of amiodarone and its increased consumption to achieve the pharmacological effect of the treatment of heart rhythm, which can cause a violation of the normal functioning of other organs. When using amidoron tablets, numerous side effects can occur from various body systems: nausea, a feeling of heaviness in the epigastrium, loss of appetite, hepatitis, coughing, suffocation, wheezing, ataxia, tremor, muscle weakness, bradycardia, hypotension, slowing of atrio-veticular conduction, decreased visual acuity, photosensitization and allergic reactions (Mashkovsky M.D. Medicines. Moscow, 2002. - T1. - S.371-374).

В основу изобретения поставлено задание разработки антиаритмического лекарственного средства, которое повышает эффективность биологического действия при уменьшении дозы и расхода препарата на курс лечения активных ингредиентов. Решение поставленного задания обеспечивает антиаритмическое лекарственное средство, которое содержит активный ингредиент амиодарон за счет того, что дополнительно содержит активный ингредиент тиотриазолин в соотношении тиотриазолина и амиодарона - 1:2. Предложенное лекарственное средство, применяется в виде твердой дозированной лекарственной формы "Тиодарон".The basis of the invention is the task of developing an antiarrhythmic drug that increases the effectiveness of the biological effect while reducing the dose and consumption of the drug for the treatment of active ingredients. The solution of this task provides an antiarrhythmic drug that contains the active ingredient amiodarone due to the fact that it additionally contains the active ingredient thiotriazoline in the ratio of thiotriazoline and amiodarone - 1: 2. The proposed drug is used in the form of a solid dosage form "Tiodaron".

Фармакологические преимущества лекарственного средства по изобретению обусловлены взаимопотенциирующим действием тиотриазолина, который обладает антиоксидантным, антиаритмическим, мембраностабилизирующим, церебропротекторным действиями, и амиодарона, который имеет сильное антиаритмическое действие. При этом расход смеси амиодарона с тиотриазолином ("Тиодарон") для устранения аритмии сердца на 20% меньше расхода амиодарона с той же целью.The pharmacological advantages of the drug according to the invention are due to the mutually potentiating action of thiotriazolin, which has antioxidant, antiarrhythmic, membrane-stabilizing, cerebroprotective effects, and amiodarone, which has a strong antiarrhythmic effect. At the same time, the consumption of a mixture of amiodarone with thiotriazolin ("Tiodaron") to eliminate cardiac arrhythmias is 20% less than the consumption of amiodarone for the same purpose.

В оптимальном фармакологическом варианте доза амиодарона, вводимого в смеси, почти в два раза меньше (на 44-46%) его применения в чистом виде (вспомогательные вещества не учитываются), соответственно максимально исключается отрицательное влияние его на организм и снижаются валютные затраты на приобретение субстанции амиодарона.In the optimal pharmacological variant, the dose of amiodarone introduced in the mixture is almost half (44-46%) of its use in its pure form (excipients are not taken into account), accordingly, its negative effect on the body is eliminated as much as possible and foreign exchange costs for acquiring the substance are reduced amiodarone.

Суть изобретения объясняется нижеследующим описанием, с примерами доклинических опытов антиаритмического лекарственного средства "Тиодарон" по изобретению и прототипу - амиодарон и чертежами, где: на фиг.1 графически показана эффективность амиодарона при хлоридкальциевой аритмии, на фиг.2 - эффективность тиодарона при хлоридкальциевой аритмии, на фиг.3 - эффективность амиодарона при аконитиновой аритмии, на фиг.4 - эффективность тиодарона при аконитиновой аритмии. Для опытов использовали таблетки амиодарона и тиодарона. Состав ингредиентов на одну таблетку тиодарона в пересчете на 100% сухого вещества:The essence of the invention is explained by the following description, with examples of preclinical trials of the antiarrhythmic drug "Tiodaron" according to the invention and the prototype - amiodarone and drawings, where: Fig. 1 graphically shows the effectiveness of amiodarone in calcium chloride arrhythmia, in Fig. 2 - the effectiveness of thiodarone in calcium chloride arrhythmia, figure 3 - the effectiveness of amiodarone with aconitine arrhythmia, figure 4 - the effectiveness of tiodarone with aconitine arrhythmia. For experiments, amiodarone and tiodarone tablets were used. The composition of the ingredients per tablet of tiodarone in terms of 100% dry matter:

- амиодарон - 0,20 г;- amiodarone - 0.20 g;

- тиотриазолин - 0,10 г;- thiotriazoline - 0.10 g;

- вспомогательные вещества - до 0,50 г;- excipients - up to 0.50 g;

- вес готовой таблетки - 0,50 г.- the weight of the finished tablet is 0.50 g.

То есть таблетка (твердая форма лекарственного средства) содержит 60% активных ингредиентов в общей массе смеси при соотношении тиотриазолина к амиодарону - 1:2 и 40% вспомогательных ингредиентов.That is, a tablet (solid form of the drug) contains 60% of the active ingredients in the total weight of the mixture with a ratio of thiotriazoline to amiodarone of 1: 2 and 40% of auxiliary ingredients.

Для опытов таблетки тиодарона были изготовлены Центральной лабораторией АО "Галичфарм". Для сравнения их эффективности использовали таблетки амиодарона заводского производства.For experiments, tiodarone tablets were manufactured by the Central Laboratory of JSC Halichfarm. Factory-made amiodarone tablets were used to compare their effectiveness.

Антиаритмическую активность лекарственных средств оценивали по показателям терапевтического индекса (ТИ) с использованием среднесмертельной (ЛД50: амиодарона - 4810 мг/кг и тиодарона - 5310 мг/кг соответственно) и среднетерапевтической (ЕД50) доз. ТИ=ЛД50 к ЕД50. Терапевтический индекс определяли на моделях хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии при курсовом введении препаратов сравнения.The antiarrhythmic activity of drugs was evaluated according to the therapeutic index (TI) using the average lethal (LD 50 : amiodarone - 4810 mg / kg and tiodarone - 5310 mg / kg, respectively) and the average therapeutic (ED 50 ) dose. TI = LD 50 to ED 50 . The therapeutic index was determined on the models of calcium chloride and aconitine arrhythmias with the course introduction of comparison drugs.

Пример I.Example I.

Изучение антиаритмических свойств препарата тиодарон на хлоридкальциевой модели при курсовом введенииThe study of antiarrhythmic properties of the drug tiodarone on calcium chloride model with a course introduction

Аритмии желудочкового типа вызывали внутривенным введением кальция хлорида в дозе 250 мг/кг массы животного. Возникновение аритмий связано с увеличением концентрации внутриклеточного кальция со следующим выбросом гормонов, увеличением активности аденилатциклазы и цАМФ. Нарушения сердечного ритма проявляются на протяжении 10 секунд после введения кальция хлорида в виде трепетания желудочков (около 90% случаев) или систолией с последующим мерцанием желудочков (около 10% случаев). На протяжении 120 секунд все животные погибают.Ventricular arrhythmias were caused by intravenous administration of calcium chloride at a dose of 250 mg / kg of animal weight. The occurrence of arrhythmias is associated with an increase in the concentration of intracellular calcium with the following release of hormones, an increase in the activity of adenylate cyclase and cAMP. Heart rhythm disturbances occur within 10 seconds after the administration of calcium chloride in the form of ventricular flutter (about 90% of cases) or systole followed by ventricular fibrillation (about 10% of cases). Within 120 seconds, all animals die.

Антиаритмическое действие препаратов оценивали по выживаниемости животных, а также по характеру, длительности и выраженности нарушений сердечного ритма - показателями электрокардиограммы, которую регистрировали во 2-м стандартном отведении в начале опыта и через каждые 10 секунд после введения кальция хлорида.The antiarrhythmic effect of the drugs was evaluated by the survival of the animals, as well as by the nature, duration and severity of heart rhythm disturbances - by the electrocardiogram indices, which were recorded in the 2nd standard lead at the beginning of the experiment and every 10 seconds after the administration of calcium chloride.

Исследования проведены на 66 крысах линии Вистар обоего пола массой 170-200 г. Опытные животные были разделены на 11 групп (по 6 животных в каждой). Крысам 1-5 групп на протяжении 7-и дней к началу моделирования патологии один раз в сутки внутрижелудочно (внутрь) дробно вводили препарат тиодарон в диапазоне доз 30-50 мг/кг (в пересчете на активные ингредиенты - тиотриазолин и амиодарон), а крысам 6-10 групп - препарат сравнения - амиодарон (аритмил, БХФЗ) в диапазоне доз 40-60 мг/кг. Для приготовления раствора лекарственных средств применялись соответствующие таблетки амиодарона заводского изготовления и таблетки тиодарона, изготовленные в центральной лаборатории АО "Галичфарм" для доклинических исследований.The studies were conducted on 66 Wistar rats of both sexes weighing 170-200 g. Experimental animals were divided into 11 groups (6 animals each). Rats of 1-5 groups for 7 days to the beginning of pathology modeling once a day intragastrically (inside) were fractionally injected with tiodarone in a dose range of 30-50 mg / kg (in terms of the active ingredients - thiotriazolin and amiodarone), and in rats 6-10 groups - comparison drug - amiodarone (arrhythmil, BCP) in the dose range of 40-60 mg / kg. To prepare a solution of drugs, appropriate factory-made amiodarone tablets and tiodarone tablets manufactured in the central laboratory of Galichfarm JSC for preclinical studies were used.

Введение кальция хлорида проводилось через 1 час после последнего введения лекарственных средств. Одиннадцатая группа была контролем на развитие патологии.The introduction of calcium chloride was carried out 1 hour after the last injection of drugs. The eleventh group was a control for the development of pathology.

Результаты наблюденийObservation results

Вызванная хлоридом кальция аритмия у крыс контрольной группы проявлялась на протяжении 2-5 секунд в виде мерцания и трепетания желудочков со следующей асистолией и гибелью 100% животных через 30 секунд после введения аритмогена. Отсутствие нарушений сердечного ритма на протяжении 5 минут после инфузии кальция хлорида было свидетельством эффективности предыдущего введения антиаритмического средства.The arrhythmia caused by calcium chloride in rats of the control group manifested itself for 2-5 seconds in the form of flickering and trembling of the ventricles with the following asystole and death of 100% of the animals 30 seconds after the introduction of the arrhythmogen. The absence of cardiac arrhythmias for 5 minutes after the infusion of calcium chloride was evidence of the effectiveness of the previous administration of the antiarrhythmic agent.

Оба препарата ослабляли токсичное действие хлорида кальция на сердце, способствовали более легкому течению аритмии (табл.1, 2; фиг.1, 2).Both drugs weakened the toxic effect of calcium chloride on the heart, contributed to a milder course of arrhythmia (table 1, 2; figure 1, 2).

Среднеэффективные дозы таблеток тиодорона и препарата сравнения составляли соответственно 53,1±1,7 и 42,0±3,1 мг/кг массы животных, а терапевтический индекс составил соответственно 90,6 и 129,5.The average effective doses of thiodoron tablets and the comparison drug were 53.1 ± 1.7 and 42.0 ± 3.1 mg / kg of animal weight, respectively, and the therapeutic index was 90.6 and 129.5, respectively.

Таблица 1.
Эффективность амиодарона при хлоридкальциевой аритмии
Table 1.
The effectiveness of amiodarone in calcium chloride arrhythmia
Количество животныхNumber of animals Доза, мг/ кгDose mg / kg 4040 4545 50fifty 5555 6060 погибло (абс.)perished (abs.) 55 4four 33 1one 00 выжило (абс.)survived (abs.) 1one 22 33 55 66 Живых (%)Live (%) 16,6616.66 33,3333.33 50fifty 83,3283.32 100one hundred

Тенденцию тиодарона к повышению антиаритмической активности и выживанию животных можно объяснить расширением влияния действия препарата тиодарон на патогенные зоны хлоридкальциевой аритмии благодаря действию активного ингредиента - тиотриазолина на обменные процессы в миокарде.The tendency of tiodarone to increase antiarrhythmic activity and animal survival can be explained by the expansion of the effect of the drug tiodarone on the pathogenic zones of calcium chloride arrhythmia due to the action of the active ingredient thiotriazolin on metabolic processes in the myocardium.

Введение амиодарона в дозе 60 мг/кг и препарата тиодарон в дозе 50 мг/кг на сутки полностью устраняло (в 100% случаев) развитие хлоридкальциевой аритмии.The introduction of amiodarone at a dose of 60 mg / kg and the drug tiodarone at a dose of 50 mg / kg per day completely eliminated (in 100% of cases) the development of calcium chloride arrhythmia.

Таблица 2.
Эффективность тиодарона при хлоридкальциевой аритмии
Table 2.
The effectiveness of tiodarone in calcium chloride arrhythmia
Количество животныхNumber of animals Доза, мг/кгDose mg / kg 30 (20)30 (20) 35 (23)35 (23) 40 (26,7)40 (26.7) 45 (30)45 (30) 50 (33,3)50 (33.3) погибло (абс.)perished (abs.) 55 4four 33 1one 00 выжило (абс.)survived (abs.) 1one 22 33 55 66 живых (%)live (%) 16,6616.66 33,3333.33 50fifty 83,3283.32 100one hundred Примечание: в скобках представлена доза амиодарона в смесиNote: in parentheses is the dose of amiodarone in the mixture.

Пример II.Example II

Изучение антиаритмических свойств препарата тиодарон на аконитиновой моделиThe study of antiarrhythmic properties of the drug tiodarone on aconitine model

Аритмию смешанного предсердно-желудочкового типа воспроизводили у подвергнутых действию наркоза белых крыс (этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг вводили в брюшную полость) с помощью внутривенного введения аконитина в дозе 40 мкг/кг. Аконитин вызывает нарушение сердечного ритма через 2,5 минуты в 40%, а через 7 минут в 100% животных, что сопровождается экстрасистолией, пароксизмальной тахикардией, трепетанием предсердий и желудочков, нарушением проводимости. Через 60 минут происходит постепенное возобновление ритма сердечных сокращений или животные погибают. На протяжении 24 часов наблюдается гибель около 70% животных. Аконитин приводит к появлению многочисленных пейсмейкеров. При действии аконитина на миокард активируется направленный внутрь клеток быстрый натриевый и медленный кальциевый потоки на фоне неизмененного калиевого выхода, что возбуждает мембранный потенциал к уровню регенеративного ответа.Mixed arrhythmias of the atrioventricular type were reproduced in anesthetized white rats (ethinal sodium at a dose of 30 mg / kg was injected into the abdominal cavity) using intravenous administration of aconitine at a dose of 40 μg / kg. Aconitin causes a violation of the heart rhythm after 2.5 minutes in 40%, and after 7 minutes in 100% of the animals, which is accompanied by extrasystole, paroxysmal tachycardia, atrial and ventricular flutter, and conduction disturbance. After 60 minutes, a gradual resumption of the rhythm of the heartbeat occurs or the animals die. Over 24 hours, the death of about 70% of the animals. Aconitine leads to the appearance of numerous pacemakers. Under the action of aconitine on the myocardium, fast sodium and slow calcium flows directed towards the cells are activated against the background of unchanged potassium output, which excites the membrane potential to the level of the regenerative response.

Антиаритмическое действие препаратов сравнения оценивали по количеству животных, которые выжили, а также по продолжительности и выраженности нарушений сердечного ритма. Для контроля сердечной деятельности использовалась электрокардиограмма, которую регистрировали в начале опыта и через каждые 2,5 минуты после введения аконитина.The antiarrhythmic effect of the comparison drugs was evaluated by the number of animals that survived, as well as by the duration and severity of heart rhythm disturbances. To control cardiac activity, an electrocardiogram was used, which was recorded at the beginning of the experiment and every 2.5 minutes after administration of aconitine.

Исследования провели на 66 крысах линии Вистар обоего пола массой 180-210 г. Опытные животные были разделены на 11 групп (по 6 животных в каждой). Крысам 1-5 групп на протяжении 7-и суток к началу моделирования патологии один раз на день внутрижелудочно вводили препарат тиодарон в диапазоне доз 20-40 мг/кг, а крысам 6-10 групп - препарат сравнения - амиодарон в диапазоне доз 30-50 мг/кг. Для приготовления раствора лекарственных средств применялись соответствующие таблетки заводского и лабораторного изготовления.Studies were performed on 66 Wistar rats of both sexes weighing 180-210 g. Experimental animals were divided into 11 groups (6 animals each). Rats of 1-5 groups for 7 days to the beginning of the simulation of pathology once a day were administered intragastrically the drug tiodarone in the dose range of 20-40 mg / kg, and to rats of 6-10 groups - the comparison drug - amiodarone in the dose range of 30-50 mg / kg To prepare a solution of drugs, appropriate tablets of factory and laboratory manufacture were used.

Введение аконитина проводилось через один час после последнего введения препарата, который изучался. Одиннадцатая группа была контролем на развитие патологии.The introduction of aconitine was carried out one hour after the last injection of the drug, which was studied. The eleventh group was a control for the development of pathology.

Результаты наблюденийObservation results

Введение аконитина подвергнутым действию наркоза крысам в дозе 40 мг/кг на протяжении нескольких минут приводило к развитию политопной экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцания предсердий, снижению двигательной активности, нарушения функции дыхания.The administration of aconitine to anesthetized rats at a dose of 40 mg / kg for several minutes led to the development of polytopic extrasystole, paroxysmal tachycardia, atrial fibrillation, decreased motor activity, and impaired respiratory function.

Без применения лекарств (в контрольной группе животных) на протяжении 3 часов после начала нарушений сердечного ритма погибло 66,6% крыс.Without the use of drugs (in the control group of animals), 66.6% of rats died within 3 hours after the onset of cardiac arrhythmias.

Отсутствие нарушения сердечного ритма на протяжении 40 минут после инфузии аконитина свидетельствовало об эффективности предыдущего введения антиаритмического средства.The absence of cardiac arrhythmias for 40 minutes after the infusion of aconitine indicated the effectiveness of the previous administration of the antiarrhythmic agent.

Результаты исследования показали, что профилактическое назначение исследуемых препаратов снижало частоту или полностью предупреждало развитие аконитиновой аритмии, повышало частоту сердечных сокращений, внутрижелудочковой проводимости и возбудимости предсердий.The results of the study showed that the prophylactic administration of the studied drugs reduced the frequency or completely prevented the development of aconitine arrhythmia, increased the heart rate, intraventricular conduction and atrial excitability.

На основе данных антиаритмичного действия (табл.3, 4; фиг.3, 4) при аконитиновой аритмии и показателей острой токсичности препаратов (ЛД50), которые изучались, проведен расчет среднеэффективной дозы (ЕД50) амиодарона и препарата тиодарон. Они составляли соответственно 37,6±3,6 и 29,2±3,3 мг/кг массы животных, а терапевтический индекс (ТИ) соответственно 128,0 и 182,0.Based on the data of antiarrhythmic action (Tables 3, 4; Figs. 3, 4) with aconitine arrhythmia and acute toxicity indicators of drugs (LD 50 ), which were studied, the average effective dose (ED 50 ) of amiodarone and tiodarone was calculated. They were 37.6 ± 3.6 and 29.2 ± 3.3 mg / kg of animal weight, respectively, and the therapeutic index (TI) was 128.0 and 182.0, respectively.

Таблица 3.
Эффективность амиодарона при аконитиновой аритмии
Table 3.
The effectiveness of amiodarone in aconitine arrhythmia
Количество животныхNumber of animals Доза, мг/кгDose mg / kg 30thirty 3535 4040 4545 50fifty погибло (абс.)perished (abs.) 55 4four 22 1one 00 выжило (абс.)survived (abs.) 1one 22 4four 55 66 живых (%)live (%) 16,6616.66 33,3333.33 66,6566.65 83,3283.32 100one hundred

Таблица 4.
Эффективность препарата тиодарон при аконитиновой аритмии
Table 4.
The effectiveness of the drug tiodarone with aconitine arrhythmia
Количество животныхNumber of animals Доза, мг/кгDose mg / kg 20 (13,3)20 (13.3) 25 (16,7)25 (16.7) 30 (20)30 (20) 35 (23)35 (23) 40 (26,7)40 (26.7) погибло (абс.)perished (abs.) 66 55 33 1one 00 выжило (абс.)survived (abs.) 00 1one 33 55 66 живых (%)live (%) 00 16,6616.66 50fifty 83,3283.32 100one hundred Примечание: в скобках указана доза амиодарона в смеси.Note: in parentheses is the dose of amiodarone in the mixture.

Предварительное введение амиодарона в дозе 50 мг/кг и препарата тиодарон в дозе 40 мг/кг в сутки полностью устраняло развитие аконитиновой аритмии в 100% случаев.Preliminary administration of amiodarone at a dose of 50 mg / kg and thiodarone at a dose of 40 mg / kg per day completely eliminated the development of aconitine arrhythmia in 100% of cases.

Обобщение и выводыGeneralization and conclusions

Антиаритмическую активность препаратов амиодарон и тиодарон исследовали при курсовом (7 суток) введении в условиях нарушений сердечного ритма, разных по характеру и механизму развития.The antiarrhythmic activity of the drugs amiodarone and tiodarone was studied with a course (7 days) administration under conditions of cardiac arrhythmias, different in nature and mechanism of development.

При этом среднеэффективные дозы лекарственных средств составили: 50,1±1,7 мг/кг для амиодарона и 41,0±3,1 мг/кг для препарата тиодарон при хлоридкальциевий аритмии и соответственно 37,6±3,6 мг/кг и 29,2±3,3 мг/кг массы животных при аконитиновой аритмии.In this case, the average effective doses of drugs were: 50.1 ± 1.7 mg / kg for amiodarone and 41.0 ± 3.1 mg / kg for the drug tiodarone with calcium chloride arrhythmias and, respectively, 37.6 ± 3.6 mg / kg and 29.2 ± 3.3 mg / kg of animal weight with aconitine arrhythmia.

Терапевтический индекс составил - 96,0 для амиодарона и 129,5 - для препарата тиодарон при хлоридкальциевий аритмии и соответственно 128,0 и 182,0 при аконитиновий аритмии, при более низких значениях ЛД50 в тиодароне - 5310 мг/кг по сравнению с 4810 мг/кг в амиодароне.The therapeutic index was 96.0 for amiodarone and 129.5 for tiodarone for calcium chloride arrhythmias and 128.0 and 182.0 for aconitine arrhythmias, respectively, at lower LD 50 values in tiodarone - 5310 mg / kg compared to 4810 mg / kg in amiodarone.

После приема тиодарона терапевтический эффект устранения аритмий достигается при значительно меньшей концентрации амиодарона, чем после монотерапии амиодароном (в 1,8 раза при хлоркальциевой аритмии и 1,7 раза - при аконитиновой аритмии). Это обусловленно потенцирующим действием тиотриазолина за счет стабилизации мембран кардиомиоцитов, что способствует более полному проявлению антиаритмичных свойств амиодарона в меньших концентрациях и уменьшает его токсичность.After taking tiodarone, the therapeutic effect of eliminating arrhythmias is achieved at a much lower concentration of amiodarone than after monotherapy with amiodarone (1.8 times with potassium chloride arrhythmia and 1.7 times with aconitine arrhythmia). This is due to the potentiating action of thiotriazolin due to stabilization of the membranes of cardiomyocytes, which contributes to a more complete manifestation of the antiarrhythmic properties of amiodarone in lower concentrations and reduces its toxicity.

Таким образом, основываясь на данных об антиаритмичной активности, полученных в условиях моделирования хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии, можно сделать вывод, что препарат тиодарон (амиодарон - 200 мг + тиотриазолин - 100 мг) более эффективен и меньше токсичен, чем референтный препарат - амиодарон (таблетки по 200 мг) и является перспективным для последующего приминения в клинических условиях.Thus, based on the data on antiarrhythmic activity obtained under modeling calcium chloride and aconitine arrhythmias, we can conclude that the drug tiodarone (amiodarone - 200 mg + thiotriazolin - 100 mg) is more effective and less toxic than the reference drug - amiodarone (tablets 200 mg) and is promising for subsequent application in a clinical setting.

Источники информацииInformation sources

1. Береговая Е.Г., Дунаев В.В., Мазур И.А., Кныш Е.Г., Коваленко С.И., Стец А.В., Дуева О.В., Бобров В.А. Антиаритмическая активность производных триазола и хиназолина. // Сб. научн. трудов Запорож. мед. ин-та. - Запорожье, 1991. - С.312-314.1. Beregovaya EG, Dunaev VV, Mazur I.A., Knysh EG, Kovalenko S.I., Stets A.V., Dueva O.V., Bobrov V.A. Antiarrhythmic activity of triazole derivatives and quinazoline. // Sat scientific Proceedings of Zaporozhye. honey. in-that. - Zaporozhye, 1991 .-- S.312-314.

2. Визир А.Д., Дунаев В.В., Мазур И.А., Волошин Н.А., Стец В.Р. Тиотриазолин. - Запорожье: НПО Фарматрон. - 1996. - 27 с.2. Vizir A.D., Dunaev V.V., Mazur I.A., Voloshin N.A., Stets V.R. Thiotriazolinum. - Zaporozhye: NPO Farmatron. - 1996. - 27 p.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 2002. - Т1. - С.371-374.3. Mashkovsky M.D. Medicines A manual for doctors, 2002. - T1. - S. 371-374.

4. Пашнева P.O., Казарiнов М.О. та iн. Розробка та дослiдження вiтчизняного препарату антиаритмiчноï дiï - таблеток "Амiодарон" // Фарм. журнал. 1999, №3 - С.93-96.4. Pashneva P.O., Kazarinov M.O. that in. Rozrobka and the achievement of a significant preparation for antiarrhythmic dii - Amiodaron tablets // Pharm. Journal. 1999, No. 3 - S.93-96.

5. Сичов О.С. Профiлактика та лiкування шлуночкових аритмiй: Факти доказовой медицини. // Доказова медицина та огляд консенсусiв в лiкуванii хвороб органiв кровообiгу: Вибранi лекцiï Украïнськоï кардiологiчноï школи iм. М.Д.Стражеска. - К.: Максимов, 2003. - С.93-124.5. Sichov O.S. Prevention and treatment of slut arrhythmias: Facts of evidence-based medicine. // Proof of medicine and looking for consensus in the ills of twigs of organs of blood circulation: Vibrani lectures of the Ukrainian cardiology school. M.D. Strazheska. - K .: Maksimov, 2003 .-- S.93-124.

6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 1995. - С.259.6. Reference Vidal. Medicines in Russia. M .: AstraPharmService, 1995.- P.259.

7. Amiodarone Trial Meta-Analysis Ivestigators: Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and m congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. // Lancet, 1997. - Vol.350. - P.1417-1424.7. Amiodarone Trial Meta-Analysis Ivestigators: Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and m congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. // Lancet, 1997 .-- Vol. 350. - P.1417-1424.

Claims (2)

1. Антиаритмическое лекарственное средство с амиодароном, отличающееся тем, что содержит тиотриазолин в соотношении к амиодарону - 1:2 сухого вещества.1. Antiarrhythmic drug with amiodarone, characterized in that it contains thiotriazolin in the ratio to amiodarone - 1: 2 dry matter. 2. Антиаритмическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что изготовлено в виде твердой дозированной формы, например, таблетки, содержащей 60% смеси амиодарона с тиотриазолином, остальное - вспомогательные вещества.2. The antiarrhythmic drug according to claim 1, characterized in that it is made in the form of a solid dosage form, for example, a tablet containing 60% of a mixture of amiodarone with thiotriazoline, the rest is excipients.
RU2004131490/15A 2004-10-28 2004-10-28 Anti-arrhythmic medicament "tiodaron" RU2292885C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004131490/15A RU2292885C2 (en) 2004-10-28 2004-10-28 Anti-arrhythmic medicament "tiodaron"

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004131490/15A RU2292885C2 (en) 2004-10-28 2004-10-28 Anti-arrhythmic medicament "tiodaron"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004131490A RU2004131490A (en) 2006-04-10
RU2292885C2 true RU2292885C2 (en) 2007-02-10

Family

ID=36458712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131490/15A RU2292885C2 (en) 2004-10-28 2004-10-28 Anti-arrhythmic medicament "tiodaron"

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2292885C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059119A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Astrazeneca Ab A combination of tert -butyl (2-{7- [2- (4-cyano-2- f luorophenoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3- yl } ethyl) carbamate and certain antiarrhythmic benzofurans

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БЕРЕГОВАЯ Е.Г., ДУНАЕВ В.В., МАЗУР И.А. и др. Антиаритмическая активность производных триазола и хиназолина. - Сборник науч. трудов Запорож. мед. ин-та. - Запорожье, 1991, с.312-314. *
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, в 2-х т. 14-е изд., перераб. - Изд. ООО "Издательство Новая Волна", изд. С.Б.Дивов, т.1, с.371-372. БОЯРСКАЯ Л.Н., МАЗУР B.И. СОЛОДОВА И.В. и др. Тиотриазолин в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и подростков [он-лайн], Запорожский медицинский государственный университет, Областной кардиологический диспансер, ГДКБ №5 (г.Запорожье), №6, 2003. Найдено из Интернет:<URL:http://www.provisor.com.ua/archive/2003/N6/art_22.htm>. ПАШНЕВА Р.А., КОЗАРИНОВ М.А. и др. Разработка и исследование отечественного препарата антиаритмического действия - таблеток "Амиодарон". - Фарм. журнал, 1999, №3, с.93-96. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010059119A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Astrazeneca Ab A combination of tert -butyl (2-{7- [2- (4-cyano-2- f luorophenoxy) ethyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3- yl } ethyl) carbamate and certain antiarrhythmic benzofurans

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004131490A (en) 2006-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vaagenes et al. Asphyxiation versus ventricular fibrillation cardiac arrest in dogs.: Differences in cerebral resuscitation effects—a preliminary study
Alm et al. The effects of pilocarpine and neostigmine on the blood flow through the anterior uvea in monkeys. A study with radioactively labelled microspheres
US4978668A (en) Treatment to reduce ischemic tissue injury
US4513007A (en) Method for treating heart disease
JPH04506667A (en) Thyroid hormone cardiac therapy
US3557292A (en) Compositions and methods for treating parkinson&#39;s disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine
EP2190430A1 (en) Use of compounds derived from cycloheximide for the treatment or prevention of, in particular, ischaemias and cardiopathies
RU2292885C2 (en) Anti-arrhythmic medicament &#34;tiodaron&#34;
DE3234537C2 (en) Use of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate for the treatment of cardiovascular diseases
JPS591415A (en) Remedy for circulatory disease
DE69109721T2 (en) Pharmaceutical preparation with an effect on the cardiovascular system, which contains 3-methylthiopropionyl L-carnitine.
EP1121930B1 (en) Drug preparation &#34;histochrome&#34; for treating acute myocardial infarction and ischaemic heart diseases
US11911477B2 (en) Use of fructose in preparing drug for treating ischemic injury
CN102065856A (en) Combination of dronedarone and at least one diuretic and therapeutic use thereof
RU2336076C2 (en) Peroral medical product for offset of magnesium deficiency in organism
JPS6061527A (en) Antiarrhythmic medicinal composition
RU2538674C2 (en) Pharmaceutical composition possessing prolonged antiarrhythmic activity
UA74982C2 (en) Antiarrhythmic drug
CN101012240A (en) Creatine phosphate arginine salt and preparing method thereof
CN109820855A (en) Halofuginone hydrobromide is in preparation for treating and preventing the application in ischemic heart medicine
CN108997449A (en) A kind of Preparation method and use for the double salt that glucuronic acid or Glucurolactone and matrine and/or kushenin are formed
JPS6253924A (en) Cardiac and musclar metabolism protector
RU2697717C1 (en) 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide l-glutamate, having prolonged antiarrhythmic activity, pharmaceutical composition
CN114984005B (en) Application of sulbactam sodium sulfate in preparation of medicines for resisting renal failure
JPH02111722A (en) Preventive and remedy for ischemic organopathy