Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2276135C2 - Производные мутилинов и их применение в качестве антибактериальных средств - Google Patents

Производные мутилинов и их применение в качестве антибактериальных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2276135C2
RU2276135C2 RU2002103219/04A RU2002103219A RU2276135C2 RU 2276135 C2 RU2276135 C2 RU 2276135C2 RU 2002103219/04 A RU2002103219/04 A RU 2002103219/04A RU 2002103219 A RU2002103219 A RU 2002103219A RU 2276135 C2 RU2276135 C2 RU 2276135C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
arom
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2002103219/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002103219A (ru
Inventor
Герд Ашер (AT)
Герд Ашер
Хайнц БЕРНЕР (AT)
Хайнц БЕРНЕР
Иоганнес ХИЛЬДЕБРАНДТ (AT)
Иоганнес ХИЛЬДЕБРАНДТ
Original Assignee
Сандоз Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сандоз Аг filed Critical Сандоз Аг
Publication of RU2002103219A publication Critical patent/RU2002103219A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2276135C2 publication Critical patent/RU2276135C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным мутилинов формулы I
Figure 00000001
в которой R - водород или алкил;
R1 обозначает группу формулы
Figure 00000002
в которой
Х - сера или кислород, NR10 или N+(R'10)2;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, арил, гетероциклил или меркаптогруппу, и если Х обозначает атом кислорода, дополнительным значением R9 является атом водорода;
R2 обозначает фенилен;
R4 - водород или алкил;
R5 - водород или алкил;
R3, R'3, R6, R7 и R8 каждый независимо друг от друга обозначает водород, или дейтерия; или
R и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют 5 или 6-членное кольцо, a R1 обозначает группу формулы
Figure 00000002
Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений I, способ лечения обусловленных микробами заболеваний и применение соединений в качестве антибактериальных средств в медицине и ветеринарии. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим, например, антимикробным, в частности антибактериальным, действием; более конкретно настоящее изобретение относится к мутилинам.
По одному из объектов настоящего изобретения предлагается соединение формулы
Figure 00000005
в которой
R обозначает водородный атом или алкил;
R1 обозначает водородный атом или группу формулы
Figure 00000006
в которой
Х обозначает атом серы или кислорода, NR10, где R10 обозначает водородный атом или алкил, или N+(R'10)2, где R'10 обозначает алкил в присутствии соответствующего аниона;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, арил, гетероциклил или меркаптогруппу, а если Х обозначает атом кислорода, дополнительным значением R9 является водородный атом;
R2 обозначает арилен или гетероциклен;
R4 обозначает водородный атом или алкил;
R5 обозначает водородный атом или алкил;
Р3 и R'3 обозначают атомы водорода или дейтерия;
R6, R7 и R8 обозначают атомы водорода или дейтерия; или
R1 и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют неароматический гетероциклен. a R1 обозначает группу формулы
Figure 00000006
в которой Х и R9 имеют значения, указанные выше.
R обозначает водородный атом или алкил, например С1-С4алкил; предпочтительно водородный атом;
R1 обозначает водородный атом или группу формулы -C(=X)R9, например группу формулы -C(=X)R9;
Х обозначает атом серы или кислорода, NR10, где R10 обозначает водородный атом или алкил, например С1-С4алкил, или N+(R'10)2, где R'10 обозначает алкил, например С1-С4алкил, в присутствии соответствующего аниона, предпочтительно атома кислорода;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, алкокси, например С1-С4алкокси, арил, гетероциклил или меркаптогруппу, например группу формулы -S-R12, в которой R12 обозначает алкил, например С1-С4алкил, а если Х обозначает атом кислорода, R9 обозначает водородный атом, аминогруппу, алкил, алкокси, арил, гетероциклил или меркаптогруппу.
Предпочтительным значением R9 является алкил, например C1-С8алкил, такой, как С1-С4алкил, например незамещенный или замещенный алкил, в частности замещенный группами, которые обычны для химии плевромутилина, например одной или несколькими такими группами, как аминогруппа, атом галогена, такой, как фтор, в частности трифторалкил, такой, как трифторметил; гуанидинил, гидроксил, гетероциклил, например включающий 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 азотных атома, в частности имидазолил. Если R9 обозначает алкил, замещенный аминогруппой, предпочтительным значением R9 является остаток аминокислоты, включая, например, валин, гистидин, аргинин, пипеколиновую кислоту, причем этот остаток включает тот фрагмент аминокислоты, который остается в результате отщепления карбоксильной группы.
Или предпочтительным значением R9 является гетероциклил, например 5- или 6-членный гетероциклил, в частности содержащий один или два гетероатома, выбранных, например, из атомов азота; например сконденсированный с дополнительным кольцом (кольцевой системой), в частности с дополнительной кольцевой системой, включающей фенил; предпочтительно пиперидинил, пирролидинил, пирролил, пиридинил, бензимидазолил, хинолинил, триазолил; например незамещенный гетероциклил или замещенный гетероциклил, в частности замещенный одним или несколькими алкилами, например метилом, гидроксилом, амино-, нитрогруппой или группой COOR13, в которой R13 обозначает алкил, например С1-С4алкил, такой, как трет-бутил; например предпочтительно замещенный одним или несколькими такими группами, как алкил, гидроксил, амино- и нитрогруппа.
Если R9 обозначает гетероциклил, например пиперидинил, то водородные атомы гетероциклического кольца, например пиперидинила, водородный атом, связанный с азотным атомом кольцевой системы, могут быть замещены атомом дейтерия.
К аминогруппам в качестве значения R9 относятся свободная аминогруппа, алкил- и диалкиламиногруппы, а также аминогруппа, замещенная -COOR11, в которой R11 обозначает алкил, предпочтительно С1-С4алкил.
R2 обозначает арилен, такой, как фенилен, например незамещенный арилен или замещенный арилен, например замещенный группами, которые обычны для химии плевромутилина, например одной или несколькими такими группами, как гидроксил, алкил, например С1-С4алкил; атом галогена, такой, как фтор, в частности трифторалкил; нитрогруппа; или гетероциклен. В настоящем описании понятие "гетероциклен" используют для обозначения гетероциклического кольца, у которого две связи являются связями с соседним азотным атомом и с серной группой у соединения формулы 1. Предпочтительным значением R2 является арилен, например незамещенный арилен или арилен, замещенный одной или несколькими группами, которые обычны для химии плевромутилина, например алкилом, в частности С1-С4алкилом, таким, как метил; атомом галогена, таким, как фтор; трифторалкилом, таким, как трифторметил. В соединении формулы I арилен и гетероциклен, обозначенные R2, связаны с атомом серы и с -N(R)(R1). В соответствующей кольцевой системе обе эти связи могут быть смежными или находиться в другом положении, например в орто-, пара- и мета-положениях. В предпочтительном соединении формулы I гетероциклен связан с атомом серы и с -N(R)(R1) через углеродные атомы гетероциклена.
R4 обозначает водородный атом или алкил, предпочтительно водородный атом или С1-С4алкил, например метил.
R5 обозначает водородный атом или алкил, предпочтительно водородный атом или С1-С4алкил, такой, как метил, например незамещенный алкил или замещенный алкил, в частности замещенный гидроксилом; более предпочтительным значением R5 является водородный атом.
R3 и R'3 обозначают атомы водорода или дейтерия, предпочтительно водорода. R6, R7 и R8 обозначают атомы водорода или дейтерия.
Если R1 обозначает группу формулы -C(=X)-R9, R и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, могут образовывать неароматический гетероциклен, например включающий 5 или 6 кольцевых членов и один гетероатом, в частности азота, предпочтительно включая пиперидинил, пирролидинил, предпочтительно пиперидин. В предпочтительном варианте этот гетероциклен связан с серной группой и с группой -N(R1) через углеродные атомы гетероциклена. Во всех случаях, если не указано иное, гетероциклил или гетероциклен включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из S, О и N, например N, необязательно сконденсирован с дополнительным кольцом (кольцевой системой), в частности сконденсирован с фенильным кольцом, или, например, сконденсирован с гетероциклическим кольцом, включая, например, хинолин, пурин. Понятие "гетероцикл(ен)" охватывает незамещенный или замещенный гетероцикл(ен), в частности замещенный группами, которые обычны для химии плевромутилина, например включая алкил, гидроксил, амино-, нитрогруппы, группу COOR13, в которой R13 обозначает алкил. К алкилам относятся С1-С8алкилы, например С1-С4алкил. Арилы включают фенил.
По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, в которой
R обозначает водородный атом;
R1 обозначает водородный атом или группу формулы
Figure 00000006
в которой Х обозначает атом серы или кислорода, NR10, где R10 обозначает водородный атом или алкил, или N+(R'10)2, где R'10 обозначает алкил в присутствии соответствующего аниона, например Cl-;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, гетероциклил или меркаптогруппу, а если Х обозначает атом кислорода, дополнительным значением R9 является водородный атом;
R2 обозначает фенилен;
R4 обозначает водородный атом или алкил;
R5 обозначает водородный атом;
R3 и R'3 обозначают атомы водорода;
R6, R7 и R8 обозначают атомы водорода или дейтерия; или
R и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют неароматический гетероциклен, а R1 обозначает группу формулы
Figure 00000006
в которой Х обозначает кислородный атом, a R9 обозначает алкил.
По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы
Figure 00000007
в которой R1s обозначает водородный атом или группу формулы
Figure 00000008
например группу формулы
Figure 00000009
в которой R6s обозначает атом водорода или дейтерия;
R2s обозначает водородный атом, метил или трет-бутил;
R7s обозначает водородный атом или метил; а
R3s, R4s и R5s обозначают атомы водорода или дейтерия; и соединение формулы
Figure 00000010
в которой R3ss, R4ss и R5ss обозначают атомы водорода или дейтерия.
Соединения формулы I включают соединения формул Is и Iss.
По другому объекту настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I, включающие, например, соединения формул Is и Iss в форме солей или в форме солей и в форме сольватов, или в форме сольватов.
Кроме того, по другому объекту настоящего изобретения предлагаются
14-O-(3-амино)фенилсульфанилацетил)мутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой;
14-O-(3-амино)фенилсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой или с дейтерированной соляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)фенилсульфанилацетил)мутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)фенилсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой или дейтерированной соляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-2,5-диметилфенилтиометил-карбонил)мутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-2,5-диметилфенилтиометилкарбонил)-2,2,4-тридейтеромутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой или дейтеросоляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-5-трет-бутилфенилсульфанил-ацетил)мутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-5-трет-бутилфенилсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой или дейтерированной соляной кислотой;
14-O-(1-(2-аминоизобутилкарбонил)пиперидин-3-илсульфанилацетил)мутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой; и
14-O-(1-(2-аминоизобутилкарбонил)пиперидин-3-илсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин, например в свободной форме или в форме соли, например с соляной кислотой или дейтерированной соляной кислотой.
Соли соединений формулы I охватывают фармацевтически приемлемые соли, включая, например, соли металлов и кислотно-аддитивные соли. Соли металлов включают, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов; кислотно-аддитивные соли включают соли соединений формулы I с кислотами, например с гидрофумаровой кислотой, фумаровой кислотой, нафталин-1,5-сульфоновой кислотой, соляной кислотой, дейтерированной соляной кислотой, предпочтительно с соляной кислотой и дейтерированной соляной кислотой.
Соединение формулы I в свободной форме можно превращать в соответствующее соединение в форме соли и наоборот. Соединение формулы I в свободной форме или в форме соли и в форме сольвата можно превращать в соответствующее соединение в свободной форме или в форме соли в несольватированной форме и наоборот.
По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы
Figure 00000011
в которой
R1p обозначает водородный атом, аминогруппу, алкил, аминоалкил или необязательно амино- и/или гидрокси- и/или нитрозамещенное 5- или 6-членное гетероароматическое или гетероалициклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 азотных атомов;
R2p обозначает необязательно алкил-, фтор- или трифторметилзамещенное ароматическое, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 азотных атомов, пурин или хинолин;
Р3р обозначает S или О, предпочтительно S;
R4p обозначает водородный атом или метил;
R5p обозначает водородный атом, метил или СН2ОН;
Хр обозначает NH или О; а
R6р, R7p и R8p одинаковы или различны и обозначают атомы водорода или дейтерия; в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной или четвертичной соли.
Соединения формулы I, включая соединения формул Is, Iss и Ip, могут существовать в форме изомеров и их смесей. Так, например соединения формулы I могут включать асимметричные углеродные атомы и могут, таким образом, существовать в форме диастереоизомеров и их смесей. Смеси изомеров и диастереоизомеров можно соответствующим образом разделять, например в соответствии с обычными методами, с получением соответственно чистых изомеров и диастереоизомеров. Объем настоящего изобретения включает соединения формулы I в любой изомерной и диастереоизомерной формах и в форме любых смесей изомеров и диастереоизомеров. Предпочтительная конфигурация мутилинового кольца соединения формулы такая же, как у образующегося естественным путем.
По другому объекту настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы 1, как оно представлено выше, включающий следующие стадии:
либо
а1. реакция соединения формулы
Figure 00000012
в которой R3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, a R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы, с соединением формулы N(R)(R1)-R2-SH, в которой R, R1 и R2 имеют значения, приведенные в описании формулы I, с получением соединения формулы I, в которой R, R1, R2, Р3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, a R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы; и, если необходимо,
б1. введение атома дейтерия в соединение формулы I, полученное на стадии а1., с получением соединения формулы I, в которой R6, R7 и R8 обозначают атомы дейтерия, a R, R1, R2, R3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I;
либо
а2. реакция соединения формулы II, как оно представлено в описании стадии а1., с тиомочевиной и последующее восстановление с получением соединения формулы
Figure 00000013
в которой R3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, а R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы,
б2. реакция соединения формулы III, как оно представлено в описании стадии а2., с соединением формулы R2(NO2)2, в которой R2 имеет значения, приведенные в описании формулы I; или с неароматическим гетероциклическим кольцом, которое несет группу формулы -C(=X)R9, в которой Х and R9 имеют значения, приведенные в п.1 формулы изобретения, в форме реакционноспособного производного, например мезилата или тозилата, с получением соединения формулы
Figure 00000014
в которой R2, R3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, а R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы,
с2. восстановление нитрогруппы соединения формулы IV, как оно представлено в описании стадии б2., с получением соединения формулы 1, в которой R2, R3, R'3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, a R, R1, R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы, и, если необходимо,
г2. реакция аминогруппы соединения формулы I, как оно представлено в описании стадии в2., с получением соединения формулы I, в которой R1 обозначает группу формулы
Figure 00000006
в которой R, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 и Х имеют значения, приведенные в описании формулы I, а R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы; и, если необходимо,
д2. введение атомов дейтерия в соединение формулы I, как оно представлено в описании стадии г2., с получением соединения формулы I, в которой R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R9 и Х имеют значения, приведенные в описании формулы I, а R6, R7 R8 обозначают атомы дейтерия;
либо
а3. реакция соединения формулы
Figure 00000015
в которой R6, R7 и R8 обозначают водородные атомы, а R3 и R'3 обозначают атомы водорода или дейтерия, с соединением формулы
Figure 00000016
в которой R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании формулы I, a Hal обозначает атом галогена, например хлора, брома или иода; с получением соединения формулы
Figure 00000017
в которой R4, R5, Hal, R6, R7, R8, R3 и R'3 имеют значения, приведенные в описании стадии а3.;
б3. реакция соединения формулы VI, как оно представлено в описании стадии а3., с соединением формулы HS-R2(NO2)2, в которой R2 имеет значения, приведенные в описании формулы I, с получением соединения формулы IV, как оно представлено в описании стадии б2., и последующая реакция соединения формулы IV в соответствии со стадией в2. и, если необходимо, в соответствии с любой из стадий г2. и д2., как изложено выше, с получением соединения формулы I, как оно представлено в описании формулы I.
Любое соединение формулы I, например включая соединение формул Is, Iss или Ip, может быть получено приемлемым образом, например в соответствии с обычным методом, в частности или так, как изложено в настоящем описании. Любое соединение формул Is, Iss и Ip может быть получено, например, аналогичным путем, в соответствии со способом получения соединения формулы I.
Соединение формулы II и формулы V известно или может быть получено в соответствии с обычным методом.
Замещение водородных атомов в соединении формулы I, например в форме соли, атомами дейтерия может быть осуществлено приемлемым образом, например в соответствии с обычным методом, в частности или в соответствии с методом, изложенным в настоящем описании, например обработкой соединений формулы I, включая, например, соединения формул Is, Iss и Ip, дейтерированной соляной кислотой (DCl) в подходящем растворителе (системе растворителей) и выделением соединений формулы I, например в форме соли, в которой водородные атомы, например в группах, обозначенных R6, R7 и R8, замещены атомами дейтерия.
Процесс получения соединений формулы 1, в которой R3 и R'3 обозначают атомы дейтерия, можно проводить приемлемым путем, например в соответствии с обычным методом, например посредством обработки соединения формулы V, в которой углеродные атомы, несущие R3 и R'3, каждый из которых обозначает водородный атом, совместно образуют двойную связь, и которое является известным соединением, дейтерием с получением соединения формулы V, в которой R3 и R'3 обозначают атомы дейтерия; и последующей реакции соединения формулы V, в которой R3 and R'3 обозначают атомы дейтерия, проводимой приемлемым путем, например в соответствии с обычным методом, в частности в соответствии со стадиями с а3. по б3., как это изложено выше, с получением соединения формулы I.
Соединения формулы I, например включая соединения формул Is, Iss и Ip, в дальнейшем называемые "действующими соединениями по настоящему изобретению", проявляют фармакологическое действие, и поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтических средств. Так, например, действующие соединения по настоящему изобретению проявляют антимикробное, например антибактериальное, действие, направленное против грамотрицательных бактерий, таких, как Escherichia coli, и против грамположительных бактерий, таких, как Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasms, Chalmydia и облигатные анаэробы, например Bacteroides fragilis, in vitro в тесте по методу посева разведений на агаре или тесте микроразведения в соответствии с клиническими лабораторными стандартами Национального комитета (КЛСНК) 1997, Документ М7-А4, том 17, No.2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-издание четвертое, утвержденный стандарт"; и, например in vivo при общем инфицировании мышей.
Действующие соединения по настоящему изобретению проявляют антибактериальное действие in vitro (МИК (мкг/мл)) в тесте по методу посева разведений на агаре или тесте микроразведения от примерно <0,01 мкг/мл до 25 мкг/мл, например против бактерий вышеупомянутых видов, и действие против микроорганизмов Mycoplasms и Chlamydia. МИК обозначает минимальную ингибирующую концентрацию.
Действующие соединения по настоящему изобретению проявляют действие при общем инфицировании мышей, например против микроорганизма Staphylococcus aureus (например, штамма АТСС 49951), в частности при парентеральном или пероральном введении, например в дозах от примерно 8 до 150 мг/кг массы тела. Так, например, при подкожном введении значения ЭД50 для соединения примера 23 составляет 7,55 мг/кг массы тела, а при пероральном введении - 7,72 мг/кг массы тела. ЭД50 означает эффективную дозу в мг/кг массы тела на процедуру, которая позволяет защитить от гибели 50% обработанных животных, рассчитанную анализом по Пробиту (при численности животных в группе 8 особей). Так, например, было установлено, что МИК (мкг/мл) (90%) для соединений примеров 1 и 52 в случаях, в частности, микроорганизма Staphylococcus aureus, например штаммов АТСС 10390, АТСС 29213, АТСС 29506, АТСС 49951 или АТСС 9144, составляет приблизительно ≤0,0125 мкг/мл, тогда как, например, МИК (мкг/мл) (90%) для эритромицина А, технически доступного продукта, равна приблизительно от 0,2 до 0,4.
Действующие соединения по настоящему изобретению проявляют, что оказалось неожиданным, полный спектр действия. Так, например, было установлено, что действующие соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданное действие, направленное против микроорганизма Enterococcus faecium, включая ванкомицин-резистентные штаммы; против микроорганизма Staphylococcus aureus, включая чувствительные к метициллину (MSSA) и не чувствительные к метициллину (MRSA) штаммы; и против микроорганизма Streptococcus pneumoniae, включая пенициллин-резистентные штаммы, например в тесте по методу посева разведении на агаре или тесте микроразведения в агаре Мюллера-Хинтона или в питательной среде Мюллера-Хинтона с добавками или без добавок в соответствии с принятыми стандартными сравнительными методами клинических лабораторных стандартов Национального комитета (КЛСНК), Документ М7-А4 для аэробных бактерий. Так, например, было установлено, что МИК (мкг/мл) для соединений примеров 1 и 52 (оба испытывали в гидрохлоридной форме) при их действии против, например, микроорганизма Staphylococcus aureus MSSA, составляла приблизительно 0,025, тогда как МИК (мкг/мл) для технически доступного азитромицина была равной приблизительно 1,6; МИК (мкг/мл) для соединения примера 1 при их действии против, например, микроорганизма Staphylococcus aureus MRSA, составляла приблизительно ≤0,0125; в то время как МИК (мкг/мл) для технически доступного азитромицина была равной приблизительно >25,6; МИК (мкг/мл) для соединений примеров 1 и 52 при их действии против, например, резистентного к пенициллину микроорганизма Streptococcus pneumoniae была равной приблизительно ≤0,0125; тогда как МИК (мкг/мл) для технически доступного азитромицина была равной приблизительно >2,56; а МИК для соединений примеров 1 и 52 при их действии против, например, ванкомицин-резистентного микроорганизма Enterococcus faecium составляла приблизительно от ≤0,0125 до 0,025.
По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I для применения в качестве фармацевтического средства, предпочтительно антимикробного, такого, как, например антибиотическое и антианаэробное.
По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I для применения при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения обусловленных микробами заболеваний, например заболеваний, вызванных бактериями, в частности выбранных из микроорганизмов Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasms, Chalmydia и облигатных анаэробов; например включая штаммы, резистентные к пенициллину или множеству лекарств, в частности Streptococcus pneumoniae; например включая ванкомицин-резистентные штаммы, в частности Enterococcus faecium; например и включая метициллин-резистентные штаммы, в частности Staphylococcus aureus.
По другому объекту настоящего изобретения предлагается способ лечения обусловленных микробами заболеваний, который включает введение в организм субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I, например в форме фармацевтической композиции.
Для лечения обусловленных микробами заболеваний соответствующая доза обычно зависит, например, от конкретно используемого соединения по настоящему изобретению, реципиента, пути введения в организм, природы и серьезности заболевания, при котором проводят лечение. Однако обычно для достижения удовлетворительных результатов у более крупных млекопитающих, например у людей, целесообразная ежедневная доза действующего соединения по настоящему изобретению находится в интервале от примерно 0,5 до 3 г; его вводят в организм, в частности, в виде дробных доз для приема до четырех раз в день. Действующее соединение по настоящему изобретению можно вводить любым обычным путем, в частности перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов или суспензий для ин"екций, например аналогично введению эритромицинов, в частности азитромицина.
Соединения примеров 1, 12, 21, 23, 35 и 52 являются предпочтительными соединениями по настоящему изобретению для применения в качестве антимикробного средства.
Было установлено, что МИК (мкг/мл) для соединений примеров 1 и 52 (оба испытывали в гидрохлоридной форме), когда определяли их действие против, например, микроорганизма Enterococcus faecalis штамма АТСС 29212, составляла приблизительно от 0,8 до 6,4, тогда как, например, технически доступный эритромицин А проявлял значения МИК (мкг/мл) приблизительно 1,6. Это указывает на то, что предпочтительные соединения по настоящему изобретению при лечении заболеваний, обусловленных микробами, в частности заболеваний, вызванных бактериями, можно вводить более крупным млекопитающим, например людям, используя такие же пути введения и те же дозы, как в случаях эритромицинов, в частности эритромицина А или азитромицина.
Действующие соединения по настоящему изобретению можно вводить в организм в форме фармацевтически приемлемой соли, например кислотно-аддитивной соли или соли металла, или в свободной форме, необязательно в форме сольвата. Действующие соединения по настоящему изобретению в форме соли проявляют действие такого же порядка, как действующие соединения по настоящему изобретению в свободной форме.
По настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например и/или в форме сольвата; в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Такие композиции можно готовить в соответствии с обычным методом. Препаративная форма в дозе на один прием может содержать, например, от примерно 100 мг до примерно 1 г действующего соединения.
Кроме того, действующие соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве ветеринарных средств, например ветеринарных действующих соединений, в частности при профилактике и лечении заболеваний, обусловленных микробами, в частности бактериями, у таких животных, как домашняя птица, свиньи и телята, и в составе жидких разбавителей для технологии искусственного оплодотворения и дезинфицирующей обработки яиц.
По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I для применения в качестве ветеринарного средства.
По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I для применения при приготовлении ветеринарной композиции, которая может быть использована в качестве ветеринарного средства.
Кроме того, по настоящему изобретению предлагается способ ветеринарии для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных микробами, в частности бактериями, который включает введение в организм субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I, например в форме ветеринарной композиции.
При применении действующих соединений по настоящему изобретению в качестве ветеринарного средства дозу, что очевидно, обычно варьируют в зависимости от размеров и возраста животного и от целевого эффекта. Так, например, при профилактической обработке в организм вводят, по-видимому, относительно малые дозы в течение более длительного периода, например от 1 до 3 недель. Предпочтительные дозы в питьевой воде составляют от 0,0125 до 0,05 массы на объем, в частности от 0,0125 до 0,025, а в кормах - от 20 до 400 г/метрическую т, предпочтительно от 20 до 200 г/метрическую т. В предпочтительном варианте действующее соединение по настоящему изобретению в качестве ветеринарного средства для кур вводят в питьевую воду, для свиней в корм, а телятам - перорально или парентерально, например в форме препаратов для перорального или парентерального введения.
В следующих примерах, которые иллюстрируют изобретение, в ссылках на температуру указана температура в градусах Цельсия.
Использованы следующие аббревиатуры:
ДЦКД - дициклогексилкарбодиимид
ДИЭА - диизопропилэтиламин
БОК - трет-бутоксикарбонил
ПиБОФ-(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфонийгексафторфосфат
ТГМФ-триамид гексаметилфосфорной кислоты
DCl - дейтерированная соляная кислота
Приводимая в примерах нумерация позиций в мутилиновом цикле проиллюстрирована в следующей формуле
Figure 00000018
Пример 1
14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин в форме гидрохлорида
206 мг ДЦКД при комнатной температуре добавляют в раствор 229 мг N-БОК-(R)-пипеколиновой кислоты и 485 мг 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)ацетил]мутилина в 20 мл дихлорметана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 12 ч. Мочевина выпадает в осадок, ее отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный концентрат подвергают хроматографии (силикагель; циклогексан/этилацетат в соотношении 1/1). Получают 14-O-[(3-(N-БОК-(R)пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин и при комнатной температуре обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты в течение приблизительно 1 ч. Под пониженным давлением из полученной смеси удаляют растворитель и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.
В форме гидрохлорида получают 14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин.
Пример 2
14-O-[(2,6-диметил-3-(пиперидин-2(R)-карбониламино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин в форме гидрохлорида
Раствор 200 мг 14-O-[(2,6-диметил-5-аминофенил)сульфанилацетил]мутилина в форме гидрохлорида, 84 мг N-БОК-(R)-пипеколиновой кислоты, 190,1 мг ПиБОФ и 143 мг ДИЭА в 20 мл диоксана выдерживают в течение приблизительно 24 ч при приблизительно 40°. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу повторно экстрагируют 0,1н. гидроксидом натрия, 0,1н. соляной кислоты и рассолом. Полученную органическую фазу концентрируют и концентрат подвергают хроматографии (силикагель; толуол/этилацетат в соотношении 1,5/1). Получают 14-O-[(2,6-диметил-3(N-БОК-(R)-пиперидин-2(R)-карбониламино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин. В смеси 10 мл диоксана и 10 мл эфирного раствора соляной кислоты отделяют БОК и в форме гидрохлорида получают
14-O-[(2,6-диметил-3(пиперидин-2(R)-карбониламино)фенилсульфанил)ацетил]мутилин.
Пример 3
14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)-2(R*)-пропионил]мутилин в форме гидрохлорида
206 мг ДЦКД при комнатной температуре добавляют в раствор 229 мг N-БОК-(R)-пипеколиновой кислоты и 499 мг 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2-пропионил]мутилина в форме гидрохлорида в 20 мл дихлорметана и полученную смесь при комнатной температуре перемешивают в течение приблизительно 12 ч. Мочевина выпадает в осадок, ее отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный концентрат подвергают хроматографии (силикагель; циклогексан/этилацетат в соотношении 1/1). Получают 14-O-[(3-(N-БОК-(R)пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)-2(R*)-пропионил]мутилин и при комнатной температуре обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты в течение приблизительно 1 ч. Из образовавшейся смеси удаляют растворитель и полученный остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.
В форме гидрохлорида получают 14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)-2(R*)-пропионил]мутилин.
В соответствии со способом, описанным в примерах с 1 по 3, но с использованием соответствующего исходного материала, получают соединения формулы I, в которой
R=Р3=R'3=R5 и каждый обозначает водородный атом;
R4 обозначает метил в примерах 37 и 38 и водородный атом во всех других примерах;
R1 обозначает группу формулы -C(=X)R9 в примерах с 1 по 35, с 43 по 49 и водородный атом в примерах с 36 по 42;
Х обозначает О в примерах с 1 по 45, S в примерах 46 и 47, N-СН3 в примере 48 и N+(CH3)2Cl- в примере 49;
R6=R7=R8 и в примерах с 1 по 11, с 13 по 24, с 26 по 28, 30, с 32 по 39 и с 41 по 49 каждый обозначает водородный атом, а в примерах 12, 25, 29, 31 и 40 каждый обозначает атом дейтерия;
и R2 и R9 имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 1:
Таблица 1
Пример R9 R2
4
Figure 00000019
Figure 00000020
5
Figure 00000021
Figure 00000020
6
Figure 00000019
Figure 00000022
7
Figure 00000023
Figure 00000022
Пример R9 R2
8
Figure 00000024
Figure 00000022
9
Figure 00000025
Figure 00000026
10
Figure 00000027
Figure 00000022
11
Figure 00000028
Figure 00000022
12
Figure 00000029
Figure 00000030
13
Figure 00000031
Figure 00000022
14
Figure 00000032
Figure 00000022
15
Figure 00000033
Figure 00000022
16
Figure 00000034
Figure 00000022
17
Figure 00000035
Figure 00000022
Пример R9 R2
18
Figure 00000036
Figure 00000022
19
Figure 00000037
Figure 00000022
20
Figure 00000038
Figure 00000022
21
Figure 00000039
Figure 00000040
22
Figure 00000039
Figure 00000041
23 H
Figure 00000040
24 H
Figure 00000030
25
Figure 00000042
Figure 00000043
Пример R9 R2
26
Figure 00000044
Figure 00000041
27
Figure 00000045
Figure 00000041
28
Figure 00000046
Figure 00000030
29
Figure 00000046
Figure 00000030
30
Figure 00000046
Figure 00000022
31
Figure 00000046
Figure 00000022
32
Figure 00000047
Figure 00000041
Пример R9 R2
33
Figure 00000047
Figure 00000048
34
Figure 00000047
Figure 00000022
35
Figure 00000049
 вместе с N и R образуется
Figure 00000050
36 -
Figure 00000043
37 -
Figure 00000022
38 -
Figure 00000022
39 -
Figure 00000022
40 -
Figure 00000022
41 -
Figure 00000051
Пример R9 R2
42 -
Figure 00000052
43 CH3
Figure 00000022
44 CF3
Figure 00000022
45 H
Figure 00000022
46
Figure 00000053
Figure 00000022
47
Figure 00000054
Figure 00000022
48 -S-CH3
Figure 00000022
49 H
Figure 00000022
Пример 50
Замена водородных атомов атомами дейтерия в соединении формулы I
Раствор 300 мг 14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбонил)амино)фенилсульфанил)ацетил]мутилингидрохлорида в 30 мл диоксана и 5 мл DCl (20%-ный в D2O) выдерживают при комнатной температуре в течение 6 дней, полученную смесь концентрируют под пониженным давлением и лиофилизируют с получением 14-O-[(3-(пиперидин-2(R)-карбониламино)фенилсульфанил)ацетил]-2,2,4-тридейтеромутилина в форме дейтерохлорида.
ЯМР-анализ (CDCl3): в отличие от данных ЯМР-анализа соединения примера 1 сигналы 2-, 2'- и 4-протонов трициклического остатка отсутствуют.
В соответствии со способом, описанным в примере 50, в форме дейтерохлорида получают соединение формулы I, в которой R=R3=R'3=R5 и каждый обозначает водородный атом; R1 обозначает группу формулы -C(=X)R9, в которой Х обозначает О; R6=R7=R8 и каждый обозначает атом дейтерия; а R2 и R9 имеют значения, указанные в приведенной ниже таблице 2:
Таблица 2
Пример R9 R2
51
Figure 00000042
Figure 00000043
Пример 52
14-O-[(3-аминофенилсульфанил)ацетил]мутилин
Раствор 0,92 г натрия и 5 г 3-аминотиофенола в 100 мл сухого этанола при комнатной температуре и с регулированием температуры добавляют в раствор 21,3 г 22-O-тозилплевромутилина в 250 мл этилметилкетона. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение приблизительно 15 ч при комнатной температуре, фильтруют и под пониженным давлением концентрируют досуха. Остаток подвергают хроматографии (силикагель; циклогексан/этилацетат в соотношении 1/1). Получают 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)ацетил]мутилин.
Получение исходного материала
А.14-O-[(3-аминофенилсульфанил)ацетил]мутилин-см. пример 52
Б.14-O-[(2,6-диметил-5-аминофенил)сульфанилацетил]мутилин в форме гидрохлорида
Б.а 14-O-[(карбамимидоилсульфанил)ацетил]мутилинтозилат
Раствор 15,2 г тиомочевины и 106,4 г плевромутилин-22-О-тозилата в 250 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, под пониженным давлением удаляют растворитель и добавляют 100 мл гексана. Образуется осадок, который отфильтровывают и сушат. Получают 14-O-[(карбамимидоилсульфанил)ацетил]мутилинтозилат.
Б. б 14-меркаптоацетилмутилин
Раствор 4,7 г пиросульфита натрия (Na2S2O5) в 25 мл Н2О добавляют в раствор 12,2 г 14-О-[(карбамимидоилсульфанил)ацетил]мутилинтозилата в смеси 20 мл этанола и 35 мл Н2О (нагретой до приблизительно 90°). В образовавшуюся реакционную смесь добавляют 100 мл CCl4 и смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Образовавшуюся двухфазную систему разделяют, органическую фазу сушат и выпаривают растворитель.
Получают 14-меркаптоацетилмутилин.
Б. в 14-O-[(2,6-диметил-5-нитрофенил)сульфанилацетил]мутилин
Раствор 0,98 г 2,4-динитроксилола в 30 мл ТГМФ добавляют в раствор 3,94 г 14-меркаптоацетилмутилина и 115 мг натрия в 15 мл метанола. Полученную реакционную смесь выдерживают при приблизительно 120° в течение приблизительно одного часа, выдерживают в течение еще приблизительно 12 ч при комнатной температуре и выливают на лед. Образовавшуюся смесь экстрагируют толуолом, полученную органическую фазу сушат и растворитель выпаривают. Полученный остаток подвергают хроматографии (силикагель (толуол/этилацетат в соотношении 2/1).
Получают 14-O-[(2,6-диметил-5-нитрофенил)сульфанилацетил]мутилин.
Б. г 14-O-[(2,6-диметил-5-аминофенил)сульфанилацетил]мутилин в форме гидрохлорида
2,5 г порошкообразного олова добавляют в раствор 202 мг 14-O-[(2,6-диметил-5-нитрофенил)сульфанилацетил]мутилина в 10 мл диоксана, 1,5 мл муравьиной кислоты и 0,1 мл Н2О и полученную реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 5 ч. Образовавшуюся смесь фильтруют и растворитель полученного фильтрата выпаривают. В полученный остаток добавляют смесь 5 мл диоксана и 10 мл эфирного раствора соляной кислоты и растворитель из полученной смеси выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации в этилацетатегексане. В форме гидрохлорида получают кристаллический 14-O-[(2,6-диметил-5-аминофенил)сульфанилацетил]мутилин.
В. 14-О-[(3-аминофенилсульфанил)-2-пропионил]утилин в форме гидрохлорида
В. а 14-O-(2(R/S)-бромпропионил)мутилин
Раствор 3,2 г мутилина, 2 г N-метилморфолина и 4,3 г 2-бромпропионилбромида в 50 мл тетрагидрофурана выдерживают при комнатной температуре в течение приблизительно 24 ч. Образовавшуюся смесь концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток выливают в смесь воды и этилацетата. Получают двухфазную систему и фазы разделяют. Полученную органическую фазу экстрагируют 1н. HCl и рассолом и подвергают хроматографии (циклогексан/диоксан в соотношении 6/1). Получают 14-O-(2(R/S)-бромпропионил)мутилин.
В.б 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2(R*)-пропионил]мутилин в форме гидрохлорида и
14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2(S*)-пропионил]мутилин в форме гидрохлорида
Раствор 45 мг 14-O-(2(R/S)-бромпропионил)мутилина, 125 мг 3-аминотиофенола и 24 мг натрия в 10 мл этанола и 5 мл этилметилкетона выдерживают при комнатной температуре в течение приблизительно 12 ч. Растворитель из полученной смеси выпаривают и к полученному остатку добавляют 50 мл этилацетата. Полученную органическую фазу экстрагируют рассолом и подвергают хроматографии (силикагель; циклогексан/диоксан в соотношении 6/1). Получают смесь диастереоизомеров 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2(R/S)-пропионил]мутилина. Диастереоизомеры разделяют препаративной ВЭЖХ-хроматографией (циклогексан/диоксан в соотношении 8/1) и обрабатывают соляной кислотой. Получают 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2(R*)-пропионил]мутилин в форме гидрохлорида и 14-O-[(3-аминофенилсульфанил)-2(S*)-пропионил]мутилин в форме гидрохлорида.
Данные 1Н-ЯМР-спектрального анализа (CDCl3 если не указано иное) Прим.
1. 3,1, 3,5 (2×m, 2H, ε,ε'Н-пиперидин), АВ-система (νA=3,57, νB=3,62, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 4,42 (шир., 1Н, α-Н-пиперидин), 7,03 (d, 1H, аром. Н6, J=7,7 Гц), 7,13 (t, 1H, аром. Н5, J=5,9 Гц), 7,49 (d, 1H, аром. Н4, J=7,7 Гц), 7,85 (s, 1H, аром. Н2), 10,7 (s, 1H, NH).
2. 2,48, 2,52 (2×s, 6H, 2 × аром. СН3), АВ-система (νA=3,3, νB=3,38, 2Н, Н22, J=15,8 Гц), 4,5 (шир., 1Н, α-Н, пиперидин), 3,1, 3,3 (2 × шир., 2Н, ε,ε'-Н, пиперидин), 7,0, 7,4 (2×m, 2Н, аром. Н4, Н5), 8,45, 9,6 (2 × шир., 1Н, NH).
3. (d6-AMCO): 1,48 (d, 3Н, С22-СН3, J=7,2 Гц), 2,75, 3,05 (2 × шир., 2Н, ε,ε'-Н-пиперидин), 3,38 (d, 1H, Н11, J=6,35 Гц), 3,82 (q, 1H, Н22, J=7,2 Гц), 7,2 (t, 1H, аром. Н5, J=7,8 Гц), 7,15 (ddd, 1H, аром. Н6, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, J=2,8 Гц), 7,55 (ddd, 1H, аром.Н4, J=7,8 Гц, J=2 Гц), 7,6 (t, 1H, аром. Н2, J=1,8 Гц, 8,9 (s, 1H, NH).
4. 3,5 (s. 2H, Н22), 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4×m, 5H, пиперидин-Н), 8,1, 9,7, 10,3 (3 × шир. 2 × NH, ОН), 7,45 (d, 2H, аром. Н, J=6,2 Гц), 7,52 (d, 2H, аром.Н, J=6,2 Гц).
5. 1,08 (d, 6H, CH(Me)2, J=6,2 Гц), АВ-система (νA=3,5, νB=3,58, 2H, Н22, J=15,1 Гц), 3,92 (d, 1H, α-H, J=5,7 Гц), 7,7 (d, 2H, аром.Н, J=6,2 Гц), 7,51 (d, 2H, аром. Н, J=6,2 Гц).
6. 3,5 (s, 2H, Н22), 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4×m, 5 H, пиперидин-Н), 8,1, 9,7, 10,3 (3 × шир., 2 × NH, ОН), 7,01 (dd, 1H, аром.Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,18 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 7,4 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц) 7,6 (d, NH, J=6 Гц).
7. 3,6 (s, 2H,H22), 5,01 (m, 1H, α-H), 7,1 (d, 1H, аром. H4, J=8,2 Гц), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=8,2 Гц), 7,49 (d, 1H, аром.Н6, J=8,2 Гц), 7,82 (s, 1H, аром. Н2), 7,6, 10,8 (2 × шир., 2×NH).
8. 1,1 (d, 6H, (CH(Me)2), J=6,5 Гц), АВ-система (νA=3,6, νB=3,65, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 3,92 (d, 1H, α-H, J=6,2 Гц), 7,12 (dd, 1H, аром. Н6, J=7,9 25 Гц, J=2,1 Гц), 7,25 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,42 (dd, 1H, аром. Н4, J=7,9, J=2,1 Гц), 7,75 (d, 1H, аром. Н2, J=2,1 Гц).
9. 1,08 (d, 6H, (CH(Me)2), J=7 Гц), АВ-система (νA=3,42, νB=3,5, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 3,45 (d, 1H, α-H, J=4,1 Гц), 7,0, 7,35, (2×m, аром. Н3, Н4), 7,51 (d, 1H, аром. Н2, J=7,5 Гц), 8,48 (d, 1H, аром. Н6, J=7,5 Гц), 10,55 (s, 1H, NH).
10. АВ-система (νA=3,58, νB=3,6, 2H, Н22, J=15,8 Гц), АВ-система (νA=3,58, νB=3,59, СН2-ОН, J=14,2 Гц), 3,67 (d. шир., α-H, 4,9 Гц), 7,08 (dd, 1H, аром. Н6, J=7,9 Гц, J=2,1 Гц), 7,22 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,45 (dd, 1H, аром. Н4, J=7,9, J=2,1 Гц), 7,65 (d, 1H, аром. Н2, J=2,1 Гц), 9,54 (шир., 1H, NH).
11. 3,62 (s, 2H, Н22), 6,75 (d, 1H, пиррол-Н, J=4,5 Гц) 7,12 (d, 1H, пиррол-Н, J=4,5 Гц), 7,18 (dd, 1H, аром. Н6, J=6,3 Гц, J=1,5 Гц), 7,28 (t, 1H, 5 аром. Н5, J=6,3 Гц), 7,5 (dd, 1H, аром. Н4, J=6,3 Гц, J=1,5 Гц), 7,62 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 7,95 (s, 1H, NH).
12. В отличие от данных ЯМР-анализа соединения примера 2 сигналы 2,2'- и 4-протонов трициклического остатка отсутствуют. MS m/e: 626 (МН)+
13. 3,65 (s, 2H, H22), 7,3, 7,4, 7,8 (3×m, аром. Н), 8,15 (s, 1H, аром. Н2), 8,05, 8,8, 9,2, 10,4 (4 × шир., пиридин-Н), 10,9 (шир., 1H, NH).
14. 3,65 (s, 2H, H22), 7,18 (dd, 1H, аром. Н4, J=1 Гц, J=7,7 Гц,), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=7,98 Гц), 7,73 (dd, 1H, аром. Н6, J=1 Гц, J=7,7 Гц), 8,03 (d, 1H, аром.H2, J=2 Гц), 7,82, 8,3 (2×m, пиридин-Н4, Н5), 8,6 (d, 1H, пиридин-Н6, J=7,75 Гц), 8,73 (d, 1H, пиридин-Н3, J=4,5 Гц), 11,95 (s, 1H, NH).
15. 15 3,6 (s, 2H, H22), 7,10 (dd, 1Н, аром. Н4, J=7,3 Гц, J=1,5 Гц), 7,24 (t, 1H, аром. Н5, J=8 Гц), 7,48 (dd, 1H, аром. Н6, J=7,3 Гц, J=1,5 Гц), 7,65 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 6,3, 6,71, 7,0 (3×m, 3H, пиррол-Н), 7,62 (s, 1H, NH), 9,65 (s, 1H, NH).
16. АВ-система (νA=3,6, νB=3,68, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 6,52, 6,83, 7,48 (3×m, 3H, пиррол-Н), 7,08 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,23 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,52 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,65 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 7,42 (s, 1H, NH), 8,55 (шир., 1Н, NH).
17. 3,62 (s, 2H, Н22), 7,15 (dd, 1Н, аром. Н6, J=2 Гц, J=7,8 Гц), 7,34 (t, 1H, аром. Н5, J=8,2 Гц), 7,54 (dd, 1H, аром. Н4, J=2 Гц, J=7,8 Гц), 7,01, 7,18, 7,3, 7,45, 7,7 (5×m, индол-Н), 7,88 (s, 1H, NH), 9,43 (s, 1H, NH).
18. АВ-система (νA=3,52, νB=3,58, 2H, Н22, J=14,9 Гц), 6,8, 7,2, 7,4, 7,82, 7,9 (5×m, 6H, аром. Н + хинолин-Н), 7,83 (t, 1H, аром. H5, J=7,7 Гц), 8,5 (d, 1H, хинолин-H1), 8,75 (d, 1H, хинолин-Н7).
19. 3,55 (шир. s, 2H, H22), 7,03, 7,2, 7,55 (3×m, 3H, аром. Н4, Н5, Н6), 7,75 (s, 1H. аром. Н2), 7,7-8,1 (шир., NH2, NH), 9,6(шир., 1H, NH).
20. 3,65 (s, 2H, H22), 7,15 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,32 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,65 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,8 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 8,22 (dd, 1H, пиридин-Н5, J=2,2 Гц, J=5,3 Гц), 8,95 (dd, 1H, пиридин. Н6, J=0,8 Гц, J=5,3 Гц), 8,99 (d, 1H, пиридин-Н3, J=2,2 Гц), 9,82 (s, 1H, NH).
21. 1,45, (s, 9H, аром. трет-бутил), АВ-система (νA=3,65, νB=3,75, 2Н, Н22, J=14,8 Гц), 4,4 (шир., 1H, α-Н, пиперидин), 3,1, 3,5 (2 × шир., 2Н, ε-H, пиперидин), 7,18, 7,28 (2×m, 2H, аром. Н4, Н3), 7,7 (шир., 1H, аром-Н6), 10,4 (шир., 1H, NH).
22. 2,48, (s, 3H, аром. СН3), АВ-система (νA=3,2, νB=3,36, 2H, Н22, J=15,8 Гц), 4,4 (шир., 1H, α-Н, пиперидин), 3,1, 3,5 (2 × шир., 2Н, ε-H, пиперидин), 7,0, 7,4 (2×m, 2H, аром. Н4, Н3), 7,8 (шир., 1H, аром. Н6) 8,45, 9,6 (2 × шир., 2H, NH2), 10,4 (шир., 1Н, NH).
23. Rotamere: 1,48 (s, 9H, трет-бутил), АВ-система (νA=3,61, νB=3,68, 1,2H, J=15 Гц, νA=3,64, νB=3,66, 0,8H, J=14,5 Гц), 7,1-7,5 (m, 2H, аром. Н3, Н4), 8,35 (d, 1H, аром. Н6, J=2 Гц), 8,65 (d, 0,8Н, формил-Н, J=11 Гц, 8,67 (шир. s, 0,2H).
24. Rotamere: 2,5, 2,55 (2×s, 6H, аром. СН3), АВ-система (νA=3,30, νB=3,4, 1,2H, J=15 Гц, νA=3,34, νB=3,4, 0,8H, J=14,5 Гц), 7,05 (d, 0,5H, аром. Н4, J=8 Гц), 7,78 (d, 0,5Н, аром. Н4, J=8 Гц), 7,1 (d, 1H, аром. Н5, J=8 Гц), 8,42 (d, 0,8Н, формил-Н, J=11 Гц, 8,67 (шир. s, 0,2Н), 6,9 (шир., 1H, NH).
26. (в форме дигидрохлорида) 7,52 (s, 1H, имидазол-Н), 9,03 (s, 1H, имидазол-Н), 8,65 (шир., 2H, NH2), 7,16 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,42 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,73 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 11,4 (s, 1H, NH), 4,45 (m, 1H, α-Н, аминокислота), 3,8 (s, 3H, N-СН3), АВ-система (νA=4,4, νB=3,48, 2H, СН2СН, J=15,2 Гц, 7,8 Гц), АВ-система (νA=3,75, νB=3,65, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 2,25 (s, 3H, аром. СН3).
27. (в форме дигидрохлорида) (d6-ДМСО, 350 К): 11,8 (s, 1H, имидазол-Н), 9,03 (s, 1H, имидазол-Н), 8,65 (шир., 2H, NH2), 7,16 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,38 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,73 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 7,54 (s, 1H, NH), 4,45 (m, 1H, α-Н, аминокислота), 3,3 (s, 3H, N-СН3) АВ-система (νA=3,25, νB=3,4, 2H, СН2СН, J=15,2, 7,8 Гц), АВ-система (νA=3,78, νB=3,68, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 2,25 (s, 3H, аром. СН3).
28. (в форме дигидрохлорида) 9,7 (s, 1H, NH), 8,82 (s, 1H, имидазол-Н), 7,48 (s, 1H, имидазол-Н), 8,45 (шир., 3H, NH3), 6,83 (d, 1H, аром. Н4, J=8,4 Гц), 7,25 (d, 1H, аром. H5, J=8,4 Гц), 4,85 (m, 1H, α-H, аминокислота), 3,38-3,5 (m, 2Н, СН2СН, аминокислота), 2,3, 2,38 (2×СН3, аром. СН3), АВ-система (νA=3,08, νB=3,18, 2Н, Н22, J=15,2 Гц), MS m/e: 651 (МН)+.
29. В отличие от данных ЯМР-анализа соединения примера 28 сигналы 2,2'- и 4-протонов трициклического остатка отсутствуют. MS m/e: 684 (МН)+
30. (в форме дигидрохлорида) (d6-ДМСО): 11,8 (s, 1H, имидазол-H), 9,03 (s, 1H, имидазол-Н), 8,6 (шир., 2Н, NH2), 7,09 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,27 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,43 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,64 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 7,54 (s, 1H, NH), 4,43 (m, 1H, α-H, 10 аминокислота), 3,2-3,4 (m, 2H, СН2СН, аминокислота).
31. (в форме дидейтерохлорида). В отличие от данных ЯМР-анализа соединения примера 30 сигналы 2,2'- и 4-протонов трициклического остатка отсутствуют. MS m/e: 625 (MH)+.
32. (в форме гидрохлорида) (de-ДМСО): 7,52 (s, 1H, имидазол-Н), 9,03 (s, 1H, имидазол-Н), 7,8 (m, 1H, NH2), 10,95 (s, 1H, NH), 8,45 (s, 3Н, NH3), 7,16 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,42 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=8,3 Гц), 7,73 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 4,05 (m, 1H, α-H, аминокислота), 3,8 (s, 3Н, N-СН3), АВ-система (νA=4,4, νB=3,48, 2H, СН2СН, J=15,2, 7,8 Гц), АВ-система (νA=3,78, νB=3,68, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 2,25 (s, 3Н, аром. СН3).
33. (в форме гидрохлорида) (d6-ДМСО): 10,2 (шир., 1H, NH), 8,5 (шир., 3Н, NH3), 7,15 (d, 1H, аром. Н4, J=8,2 Гц), 7,25 (d, 1H, аром. Н5, J=8,2 Гц), 4,13 (t, 1H, α-H, аминокислота, J=6,6 Гц), 3,4 (m, 2H, Δ-Н,аминокислота), АВ-система (νA=3,5, νB=3,36, 2H, Н22, J=15,2 Гц), 2,41, 2,44 (2×s, 6H, 2×СН3).
34. ЯМР (d6-ДМСО, 350 К): 10,9 (шир., 1H, NH), 8,6 (шир., 4Н, NH), 7,10 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,27 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,50 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,74 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 4,13 (t, 1H, α-H, аминокислота, J=6,6 Гц), 3,4 (m, 2H, Δ-Н, аминокислота), АВ-система (νA=3,6, νB=3,68, 2H, H22, J=15,2 Гц).
35. (в форме гидрохлорида) (d6-ДМСО, 350 К): 8,03 (шир., 3Н, NH3), 4,25 (d, 1H, α-H, аминокислота, J=4,6 Гц), АВ-система (νA=3,45, νB=3,32, 2H, Н22, J=15,2 Гц) 0,85, 0,95 (2×d, СН(СН3)2, J=5,9 Гц), 4,0 (m, 2H, NCH2CH2). MS m/e: 577 (МН)+
36. 7,26 (d, 2H, аром.Н, J=8,6 Гц), 6,58 (d, 2H, аром. Н, J=8,6 Гц) АВ-система (νA=3,42, νB=3,38, 2H, H22, J=14,4 Гц), Ms m/e: 621 (M++Na).
37. Соединение (22-S*): (d6-ДМСО/CDCl3 в соотношении 1:3)): 7,37 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,27 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,34 (dd, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,48 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 3,82 (q, 1H, СНСН3, J=7,2 Гц), 1,49 (d, 3Н, СНСН3, J=7,2 Гц).
38. Соединение (22-S*): (d6-ДМСО/CDCl3 в соотношении 1:3)): 7,37 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,27 (t, 1H, аром. Н5, J=7,9 Гц), 7,34 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=7,3 Гц), 7,48 (d, 1H, аром. Н2, J=1,5 Гц), 3,76 (q, 1H, СНСН3, J=7,2 Гц), 1,52 (d, 3Н, СНСН3, J=7,2 Гц).
39. См. данные в приведенном ниже примере А.
40. В отличие от данных ЯМР-анализа соединения примера 39 (в гидрохлоридной форме) сигналы 2,2'- и 4-протонов трициклического остатка отсутствуют. MS m/e: 489 (М+1)+.
41. 7,45 (m, 1 Н, аром. Н), АВ-система (νA=3,57, νB=3,63, 2H, Н22, J=14,8Гц).
42. 6,88 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,32 (dd, 1H, аром. Н5, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,4 (m, 1H, аром. Н3), 3,59 (s, 2H, H22).
43. 7,38 (dd, Н, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,2 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 7,05 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,5 (m, 1H, аром. Н2), 3,4 (s, 2H, H22), 2,18 (s, 3H, COCH3).
44. 7,9 (шир., 1H, NH), 7,22 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 7,43 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,56 (m, 1H, аром. Н2), 3,62 (s, 2H, Н22).
45. 7,48 (s, 1H, СН=O), 6,80 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,14 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 6,98 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 6,94 (m, 1H, аром. Н2), 3,58 (s, 2H, Н22).
46. 3,62 (s, 2H, Н22), 7,23 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 7,48 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,75 (m, 1H, аром. Н2), 11, 48, 8,05 (2× шир., NH), 4,3 (q, 2H, ОСН2СН3, J=7,2 Гц), 1,38 (t, 3Н, ОСН2СН3, J=7,2 Гц).
47. 7,72 (s, 1H, NH), 6,45 (q, 1H, NH, J=3,2 Гц), АВ-система (νA=3,52, νB=3,6, 2H, Н22, J=14,8 Гц), 6,99 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 7,3 (m, 2H, аром. Н4, Н2), 3,28 (d, 3Н, NCH3, J=3,2 Гц).
48. 7,72 (s, 1H, NH), 6,45 (q, 1H, NH, J=3,2 Гц), АВ-система (νA=3,62, νB=3,66, 2H, Н22, J=14,9 Гц), 7,75 (m, 1H, аром. Н2), 7,32 (m, 3Н, аром. Н6, Н5, Н4), 3,18 (шир., 3Н, С=NCH3), 2,78 (s, 3Н, SCH3).
49. 7,48 (s, 1H, NHCH=N), 6,8 (dd, 1H, аром. Н6, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 7,15 (t, 1H, аром. Н5, J=6,2 Гц), 6,99 (dd, 1H, аром. Н4, J=1,5 Гц, J=6,2 Гц), 6,95 (m, 1H, аром. Н2), 3,4 (s, 2H, Н22), 3,01 (s, 6H, М(СН3)2).
А. 0,58 (d, 3Н, Н16, J=7,2 Гц), 0,81 (d, 3Н, H17, J=7,3 Гц), 1,02 (s, 3Н, H18), 1,32 (s, 3Н, Н15), АВХ-система (νA=1,2, νB=1,88, Н13a, Н13b, J=16,1 Гц, J=9,1 Гц), 2,08 (d, 1H, H4, J=2,1 Гц). ABXY-система (νA=2,23, νB=2,19, H2a, H2b, J=16,2 Гц, J=9,1 Гц, J=1,8 Гц), 2,3 (m, 1H, H10), 3,4 (d, 1H, H11, J=5,98 Гц), АВ-система (νA=3,81, νB=3,89, 2Н, Н22, J=14,1 Гц), 5,18 (dd, 1H, Н20a, J=17,5 Гц, J=1,6 Гц), 5,29 (dd, 1H, Н20b J=11 Гц, J=1,6 Гц), 5,51 (d, 1H, H14, J=8,3 Гц), 6,05 (dd, 1H, H19, J=11 Гц, J=17,5 Гц), 7,0 (m, 1H, аром. Н), 7,18 (m, 2H, аром. Н), 7,3 (t, 1H, аром. Н5, J=8 Гц).
Б.а. АВ-система (νA=3,7, νB=3,82, 2H, Н22, J=15,8 Гц), 7,2 (d, 2H, аром. Н, J=8 Гц), 7,75 (d, 2H, аром. Н, J=8 Гц), 8,4, 9,8 (2 × шир., 4Н, 2 × NH2).
Б.б. АВХ-система (νA=3,15, νB=3,22, νX=1,92, 2H, Н22, J=15,8 Гц, J=8,2 Гц).
Б.в. 2,43, 2,48 (2×s, 6H, 2 × аром. СН3), АВ-система (νA=3,22, νB=3,4, 2H, Н22, J=13,8 Гц), 6,7, 6,95 (2×d, 2H, аром. Н4, H5).
Б.г. 2,61, 2,74 (2×s, 6H, 2 × аром. СН3), АВ-система (νA=3,31, νB=3,43, 2H, Н22, J=15,8 Гц), 7,2, 7,7 (2×d, 2H, аром. Н4, Н5).
B.б(R). (d6-ДМСО): 1,35 (d, 3Н, С22-СН3, J=7,2 Гц), 3,25 (d, 1H, Н11, J=6,35 Гц), 3,75 (q, 1H, Н22, J=7,2 Гц), 7,18 (t, 1H, аром. Н5, J=7,8 Гц), 7,24 (ddd, 1H, аром. Н6, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, J=2,8 Гц), 7,28 (ddd, 1H, аром. Н4, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, J=2 Гц), 7,43 (t, 1H, аром.Н2, J=1,8 Гц).
B.б(S). (d6-ДМСО): 1,48 (d, 3Н, С22-СН3, J=7,2 Гц), 2,4-3,2 (шир., 2H, NH2), 3,38 (d, 1H, Н11, J=6,35 Гц), 3,82 (q, 1H, Н22, J=7,2 Гц), 7,28 (t, 1H, аром. Н5, J=7,8 Гц), 7,34 (ddd, 1H, аром. Н6, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, J=2,8 Гц), 7,36 (ddd, 1H, аром. Н4, J=7,8 Гц, J=1,5 Гц, J=2 Гц), 7,49 (t, 1H, аром. Н2, J 1,8 Гц).

Claims (12)

1. Соединение формулы
Figure 00000055
в которой
R обозначает атом водорода или алкил;
R1 обозначает группу формулы
Figure 00000056
в которой
Х обозначает атом серы или атом кислорода, NR10, где R10 обозначает атом водорода или алкил, или N+(R'10)2, где R'10 обозначает алкил в присутствии соответствующего аниона;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, арил, гетероциклил или меркаптогруппу, а если Х обозначает атом кислорода, дополнительным значением R9 является атом водорода;
R2 обозначает фенилен;
R4 обозначает атом водорода или алкил;
R5 обозначает атом водорода или алкил;
R3, R'3, R6, R7 и R8 каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода или дейтерия; или
R и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют 5 или 6-членное кольцо, a R1 обозначает группу формулы
Figure 00000056
в которой Х и R9 имеют значения, указанные выше, и гетероциклил означает 5- или 6-членный гетероциклил, включающий один или два атома азота.
2. Соединение формулы I по п.1, в которой
R обозначает атом водорода;
R1 обозначает группу формулы
Figure 00000056
в которой Х обозначает атом серы или атом кислорода, NR10, где R10 обозначает атом водорода или алкил, или N+(R'10)2, где R'10 обозначает алкил в присутствии соответствующего аниона;
R9 обозначает аминогруппу, алкил, гетероциклил или меркаптогруппу, а если Х обозначает атом кислорода, дополнительным значением R9 является атом водорода;
R2 обозначает фенилен;
R4 обозначает атом водорода или алкил;
R5 обозначает атом водорода;
R3 и R'3 обозначают атомы водорода;
R6, R7 и R8 обозначают атомы водорода или дейтерия; или R и R2 совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют 5 или 6-членное кольцо, а R1 обозначает группу формулы
Figure 00000056
в которой Х обозначает атом кислорода, a R9 обозначает алкил.
3. Соединение по п.1, которое отвечает формуле
Figure 00000057
в которой R1s обозначает группу формулы
Figure 00000058
в которой R6s обозначает атом водорода или дейтерия;
R2s обозначает атом водорода, метил или третбутил;
R7s обозначает атом водорода или метил;
R3s, R4s и R5s обозначают атомы водорода или дейтерия.
4. Соединение по п.1, которое отвечает формуле
Figure 00000059
в которой R3ss, R4ss и R5ss обозначают атомы водорода или дейтерия.
5. Соединение по п.1, которое выбирают из ряда, включающего
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)фенилсульфанилацетил)мутилин;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)фенилсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-2,5-диметилфенилтиометил-карбонил)-мутилин;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-2,5-диметилфенилтиометил-карбонил)-2,2,4-тридейтеромутилин;
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-5-трет-бутилфенилсульфанилацетил)-мутилин и
14-O-(3-(пиперидин-2-илкарбониламино)-5-трет-бутилфенилсульфанилацетил)-2,2,4-тридейтеромутилин.
6. Соединение по любому из пп.1-5 в форме соли, или в форме соли и в форме сольвата, или в форме сольвата.
7. Соединение по любому из пп.1-6, обладающее антибактериальной активностью.
8. Соединение формулы I для применения при приготовлении лекарственного средства для лечения обусловленных микробами заболеваний, вызванных бактериями, включая штаммы, резистентные к пенициллину или множеству лекарств, ванкомицинрезистентные штаммы и метициллинрезистентные штаммы.
9. Способ лечения обусловленных микробами заболеваний, который включает введение в организм субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью и включающая соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
11. Соединение формулы I, обладающее антибактериальной активностью, для применения в качестве ветеринарного средства.
12. Соединение формулы I для приготовления ветеринарной композиции, обладающее антибактериальной активностью, которая может быть использована в качестве ветеринарного средства.
RU2002103219/04A 1999-07-30 2000-07-28 Производные мутилинов и их применение в качестве антибактериальных средств RU2276135C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918037.4A GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds
GB9918037.4 1999-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002103219A RU2002103219A (ru) 2003-09-20
RU2276135C2 true RU2276135C2 (ru) 2006-05-10

Family

ID=10858319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002103219/04A RU2276135C2 (ru) 1999-07-30 2000-07-28 Производные мутилинов и их применение в качестве антибактериальных средств

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6784193B1 (ru)
EP (2) EP1198454B1 (ru)
JP (2) JP4711580B2 (ru)
KR (2) KR100878074B1 (ru)
CN (2) CN1636976A (ru)
AR (1) AR024964A1 (ru)
AT (2) ATE490240T1 (ru)
AU (1) AU757799B2 (ru)
BR (2) BRPI0017527B1 (ru)
CA (1) CA2380980C (ru)
CO (1) CO5180568A1 (ru)
CZ (1) CZ2002345A3 (ru)
DE (2) DE60026540T2 (ru)
DK (1) DK1198454T3 (ru)
EC (1) ECSP003591A (ru)
ES (2) ES2357443T3 (ru)
GB (1) GB9918037D0 (ru)
HK (2) HK1047087B (ru)
HU (1) HU229483B1 (ru)
IL (2) IL147072A0 (ru)
MX (1) MXPA02001091A (ru)
MY (1) MY133731A (ru)
NO (1) NO322562B1 (ru)
NZ (1) NZ516711A (ru)
PE (1) PE20010544A1 (ru)
PL (1) PL205609B1 (ru)
PT (1) PT1198454E (ru)
RU (1) RU2276135C2 (ru)
SI (1) SI1198454T1 (ru)
SK (1) SK1272002A3 (ru)
TR (1) TR200103764T2 (ru)
TW (1) TWI281468B (ru)
WO (1) WO2001009095A1 (ru)
ZA (1) ZA200200695B (ru)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0207495D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
DE60317208T2 (de) 2002-07-24 2008-08-07 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel
EP1663220B1 (en) * 2003-09-03 2009-12-02 Glaxo Group Limited Novel process for the preparation of pleuromutilin derivatives
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
WO2006104667A2 (en) * 2005-03-10 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Novel method
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140439A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8546583B2 (en) * 2006-05-31 2013-10-01 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2023721A2 (en) * 2006-06-05 2009-02-18 Auspex Pharmaceuticals Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
CA2681586A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2160393A1 (en) * 2007-05-18 2010-03-10 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2149571A4 (en) * 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2014640A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009114566A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2397764T3 (es) 2008-04-01 2013-03-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia
EP2323659A4 (en) * 2008-08-05 2012-03-14 Abbott Lab COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
EP2331516B1 (en) * 2008-08-15 2013-03-13 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2556752T3 (es) * 2008-09-16 2016-01-20 Abbvie Bahamas Ltd. Ligandos de receptores cannabinoides
CA2737775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
US8604053B2 (en) * 2008-10-17 2013-12-10 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
TWI600652B (zh) 2008-12-05 2017-10-01 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫疾病之ｂｃｌ－２－選擇性細胞凋亡誘發劑
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
BRPI1006115A8 (pt) 2009-01-19 2017-09-26 Abbott Lab "agentes indutores de apoptose para o tratamento de câncer e doenças autoimunes".
DK2511264T3 (da) 2009-01-19 2015-06-22 Abbvie Inc Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immunsygdomme og autoimmune sygdomme
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
EP2851366A1 (en) 2009-03-27 2015-03-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2411371B1 (en) * 2009-03-27 2015-05-20 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2411370B1 (en) * 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA3206963A1 (en) * 2009-05-26 2010-12-02 Abbvie Ireland Unlimited Company (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy) benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8962639B2 (en) * 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US20110095033A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Belkin International, Inc. Portable Multi-Media Communication Device Protective Carrier and Method of Manufacture Therefor
EP2504317A1 (en) * 2009-11-25 2012-10-03 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
TW201130855A (en) 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
MX2012011086A (es) 2010-03-25 2013-03-21 Abbvie Inc Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
WO2011159785A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
KR20130097748A (ko) 2010-08-10 2013-09-03 아비에 인코포레이티드 신규한 ｔｒｐｖ３ 조절제
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX336726B (es) 2010-09-27 2016-01-27 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa-3.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
KR20140009251A (ko) 2010-11-15 2014-01-22 애브비 인코포레이티드 Ｎａｍｐｔ 및 ｒｏｃｋ 억제제
CA2817093A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
US8609674B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2012067822A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidin potassium channel modulators
WO2012071336A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
JP5934778B2 (ja) 2011-03-25 2016-06-15 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ１拮抗薬
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
MX2014001457A (es) 2011-08-05 2014-08-21 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
MX2014012635A (es) 2012-04-20 2015-05-15 Abbvie Inc Derivados de isoindolona.
EP2847192A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
CA2873075A1 (en) 2012-05-11 2013-07-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
EP2850081A1 (en) 2012-05-11 2015-03-25 AbbVie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
TW201350478A (zh) 2012-05-11 2013-12-16 Abbvie Inc Ｎａｍｐｔ抑制劑
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
KR20150056608A (ko) 2012-09-14 2015-05-26 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 트리사이클릭 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
MX2015012432A (es) 2013-03-13 2016-02-05 Abbvie Inc Inhibidores piridinicos de la cinasa cdk9.
BR112015023013A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de quinase cdk9
TW201446763A (zh) 2013-03-14 2014-12-16 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
EP2970278A4 (en) 2013-03-14 2016-12-07 Abbvie Inc Pyrrolo [2,3] PYRIDINE KINASE INHIBITORS CDK9-
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2014230745A1 (en) 2013-03-14 2015-09-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
CN105339366A (zh) 2013-03-14 2016-02-17 艾伯维德国有限责任两合公司 带有取代的氧杂环丁烷的2-吲哚酮衍生物及其治疗血管加压素相关疾病的用途
MX2015012153A (es) 2013-03-14 2015-12-01 Abbvie Inc Inhibidores de la quinasa pirrolopirimidina cdk9.
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055770A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015119712A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie Inc. Tetracyclic cdk9 kinase inhibitors
EP3143023B1 (en) 2014-05-15 2018-04-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9617226B2 (en) 2014-09-05 2017-04-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
EP3380483A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
CN109153686B (zh) 2016-05-07 2021-04-30 上海复尚慧创医药研究有限公司 一类蛋白激酶抑制剂
WO2018058534A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110139857B (zh) 2016-11-28 2023-07-21 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
WO2018175449A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
HRP20221158T1 (hr) 2017-04-18 2022-12-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sredstva za izazivanje apoptoze
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
CN109384698B (zh) * 2017-08-04 2022-07-08 保定加合精细化工有限公司 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法
EP3765462B1 (en) 2018-03-14 2023-10-18 Fochon Biosciences, Ltd. Substituted (2-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine and imidazo [1, 2-b] pyridazine compounds as trk kinases inhibitors
CN112771025B (zh) 2018-03-23 2024-02-27 重庆复创医药研究有限公司 作为rock抑制剂的氘代化合物
CN109666009B (zh) * 2018-11-02 2023-02-03 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN110818648B (zh) * 2019-12-05 2021-03-16 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN113666883B (zh) * 2021-07-23 2023-06-16 华南理工大学 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN114940671A (zh) * 2022-05-10 2022-08-26 华南农业大学 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4107164A (en) 1971-10-05 1978-08-15 Sandoz Ltd. Certain pleuromulilin ester derivatives
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
EP0013768B1 (en) * 1979-01-12 1984-02-01 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
ATE490240T1 (de) 2010-12-15
DE60026540T2 (de) 2007-01-18
CN1182116C (zh) 2004-12-29
US20040235910A1 (en) 2004-11-25
US7534814B2 (en) 2009-05-19
CZ2002345A3 (cs) 2002-05-15
WO2001009095A1 (en) 2001-02-08
CO5180568A1 (es) 2002-07-30
HU229483B1 (en) 2014-01-28
BR0012880A (pt) 2002-04-09
BRPI0017527B8 (ru) 2021-05-25
IL147072A (en) 2007-09-20
ES2357443T3 (es) 2011-04-26
HUP0202071A2 (en) 2002-10-28
GB9918037D0 (en) 1999-09-29
HUP0202071A3 (en) 2003-03-28
NO20020383D0 (no) 2002-01-24
JP4711580B2 (ja) 2011-06-29
NO20020383L (no) 2002-01-24
EP1198454A1 (en) 2002-04-24
JP2011016834A (ja) 2011-01-27
BRPI0017527B1 (pt) 2017-08-29
NZ516711A (en) 2003-07-25
ES2259610T3 (es) 2006-10-16
DK1198454T3 (da) 2006-06-12
ZA200200695B (en) 2003-05-28
EP1666466B1 (en) 2010-12-01
JP5485838B2 (ja) 2014-05-07
KR20020029908A (ko) 2002-04-20
KR100878075B1 (ko) 2009-01-13
CA2380980C (en) 2009-04-14
PT1198454E (pt) 2006-07-31
EP1198454B1 (en) 2006-03-08
MY133731A (en) 2007-11-30
ECSP003591A (es) 2002-02-25
NO322562B1 (no) 2006-10-23
HK1090636A1 (en) 2006-12-29
PL352940A1 (en) 2003-09-22
AR024964A1 (es) 2002-10-30
CN1364158A (zh) 2002-08-14
KR100878074B1 (ko) 2009-01-13
DE60045321D1 (de) 2011-01-13
CN1636976A (zh) 2005-07-13
MXPA02001091A (es) 2002-10-31
AU757799B2 (en) 2003-03-06
KR20070087245A (ko) 2007-08-27
TWI281468B (en) 2007-05-21
AU6832600A (en) 2001-02-19
IL147072A0 (en) 2002-08-14
HK1047087A1 (en) 2003-02-07
SI1198454T1 (sl) 2006-08-31
TR200103764T2 (tr) 2002-06-21
CA2380980A1 (en) 2001-02-08
PL205609B1 (pl) 2010-05-31
EP1666466A2 (en) 2006-06-07
JP2003506354A (ja) 2003-02-18
PE20010544A1 (es) 2001-05-15
HK1047087B (zh) 2006-12-22
DE60026540D1 (de) 2006-05-04
SK1272002A3 (en) 2002-07-02
EP1666466A3 (en) 2007-09-26
ATE319686T1 (de) 2006-03-15
US6784193B1 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2276135C2 (ru) Производные мутилинов и их применение в качестве антибактериальных средств
EP0221463B1 (en) Quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US7569587B2 (en) Antibacterial mutilins
TWI414511B (zh) 有機化合物
EP3838901B1 (en) Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies
CZ200342A3 (cs) Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující
US20020045574A1 (en) Glycopeptide antibacterial compounds and methods of using same
JPH0372476A (ja) 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
JPH05501569A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
CS277409B6 (cs) Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060729