RU2023270C1

RU2023270C1 - Method of determining glucose content in blood

Info

Publication number: RU2023270C1
Authority: RU
Inventors: В.К. Толкачев; О.П. Кожевина
Original assignee: Санкт-Петербургский государственный университет
Priority date: 1990-04-02
Filing date: 1990-04-02
Publication date: 1994-11-15

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method comprises steps of acting upon person, being tested, by color stimulus of yellow and red colors in the form of pulses with fixed pick brightness in such a way, that an eye of the person, being tested, is spaced from a light source by a distance, equal to (300-360) mm, a diameter of the yellow stimulus is (2.3-2.5) mm and a diameter of the red stimulus is (8-9) mm; determining a critical frequency of flashing coincidence for each color and for each eye (left and right) separately; averaging the received values of the critical frequency for each color and calculating upon each measuring a difference of the critical frequency values of the yellow and the red stimuli; according to the result, had been received, calculating a difference of index values for yellow and red colors with subsequent calculation of glucose concentration according to a formula : C = Co-b x difference value of critical frequencies of flashing coincidence for yellow and red colors, where C - glucose concentration, being detected, Co = 10.6 mmol/I; b = 0.92. EFFECT: atraumaticity of the method. 1 cl, 3 dwg, 1 tbl

Description

Изобретение относится к медицинской диагностике и может быть применено для контроля или опосредованного определения содержания глюкозы в крови у лиц, страдающих сахарным диабетом или в группах риска. The invention relates to medical diagnostics and can be used to control or indirectly determine the blood glucose in people with diabetes or in risk groups.

Известен способ определения глюкозы в крови, осуществляемый с помощью экспресс-анализатора глюкозы крови "Эксан-1", включающий проведение глюкозо-толерантного теста испытуемого, забор пробы крови для анализа методом пробоя кожного покрова и электрохимическое амперметрическое определение продуктов ферментативной реакции окисления глюкозы, катализируемой ферментом глюкозооксидазой. Недостатком известного способа является травматичность, необходимость контактного забора пробы крови с нарушением кожного покрова, что создает опасность инфицирования испытуемого. A known method for the determination of blood glucose, carried out using the express blood glucose analyzer "Exan-1", including the glucose-tolerant test of the test subject, a blood sample for analysis by breakdown of the skin and electrochemical amperometric determination of the products of the enzymatic reaction of glucose oxidation catalyzed by an enzyme glucose oxidase. The disadvantage of this method is the invasiveness, the need for contact blood sampling with violation of the skin, which creates a risk of infection of the subject.

Целью изобретения является снижение травматичности. The aim of the invention is to reduce the morbidity.

Поставленная цель достигается тем, что в известном способе определения глюкозы в крови, включающем измерение физиологического показателя организма испытуемого, в соответствии с предлагаемым изобретением, в качестве физиологического показателя используют критическую частоту слияния мельканий (КЧСМ), причем на глаз испытуемого воздействуют монокулярно импульсным излучением с фиксированной пиковой яркостью импульсов со скважностью 0,5, задают удаление глаза испытуемого от источника света на 300-360 мм, первоначально предъявляют цветовой стимул желтого цвета с длиной волны λ = =555 нм и диаметром цветового пятна 2,3-2,5 мм, затем красного цвета с длиной волны λ = 670 нм и диаметром цветового пятна 8-9 мм, определяют спектральную КЧСМ по каждому цвету, находят средние значения таких частот для левого и правого глаз по каждому цвету и проводят определение содержания глюкозы в крови по разности средних значений КЧСМ с использованием формулы
C= C_o-b˙Δ КЧСМ , где С - искомое содержание глюкозы в крови, b = 0,92, C_o = 10,6, Δ- разность средних значений КЧСМ для желтого и красного цветов.This goal is achieved by the fact that in the known method for determining glucose in the blood, which includes measuring the physiological parameter of the subject’s body, in accordance with the invention, the critical flicker fusion frequency (CFCM) is used as the physiological indicator, and the subject’s eye is exposed to fixed pulse monocular radiation with a fixed the peak brightness of the pulses with a duty cycle of 0.5, set the distance of the test eye from the light source to 300-360 mm, initially show color yellow color with a wavelength of λ = 555 nm and a color spot diameter of 2.3-2.5 mm, then red with a wavelength of λ = 670 nm and a color spot diameter of 8-9 mm, determine the spectral CFCM for each color, find the average values of such frequencies for the left and right eyes for each color and determine the glucose content in the blood by the difference in the average values of CFSM using the formula
C = C _o -b˙Δ CFSM, where C is the desired blood glucose, b = 0.92, C _o = 10.6, Δ is the difference in the average CFSM values for yellow and red.

Сущность изобретения основана на выявленной впервые авторами экспериментально корреляционной связи разности КЧСМ для красного и желтого цвета с содержанием глюкозы в крови, причем такая связь подтверждена независимым методом. Ранее использование КЧСМ на длинах волн красного и желтого цвета при указанных характеристиках цветовых стимулов не предлагалось в целях контроля и определения содержания глюкозы. Известно использование КЧСМ при контроле эндокринных изменений, связанных с изменением содержания адреналина в крови, которые выявляют по возрастанию КЧСМ для красного цвета и убыванию КЧСМ для синего цвета, причем область желтого цвета ( λ = 570 мкм) не обнаруживает изменений цветовой чувствительности. Таким образом, способ определения содержания глюкозы является новым и отвечает критерию "существенные отличия". The essence of the invention is based on the experimentally correlated relationship between the difference in CFSM for red and yellow color and blood glucose revealed for the first time by the authors, and this relationship is confirmed by an independent method. Previously, the use of CFSM at red and yellow wavelengths with the indicated characteristics of color stimuli was not proposed for the purpose of monitoring and determining glucose content. It is known to use CSFM in monitoring endocrine changes associated with changes in the adrenaline level in the blood, which are detected by increasing CSFM for red and decreasing CSFM for blue, and the yellow region (λ = 570 μm) does not detect changes in color sensitivity. Thus, the method for determining glucose is new and meets the criterion of "significant differences".

Сущность изобретения заключается в следующем. Известно, что цветовосприятие человека, в частности, КЧСМ, зависят как от физических параметров стимула, так и от физиологического состояния испытуемого. Использование цветового стимула строго определенной длины волны, яркости и определенного геометрического размера (в предлагаемом способе 2,5 мм и 8,0 мм), отнесенного на фиксированное расстояние (300-360 мм) от глаза испытуемого, позволяет проецировать изображение стимула на строго определенное место глазного дна, а именно, в область центральной ямки глаза, размеры которой в диаметре составляют около 0,4 мм. The invention consists in the following. It is known that the color perception of a person, in particular, CFSM, depends both on the physical parameters of the stimulus and on the physiological state of the subject. The use of a color stimulus of a strictly defined wavelength, brightness and a certain geometric size (in the proposed method 2.5 mm and 8.0 mm), referred to a fixed distance (300-360 mm) from the subject's eye, allows you to project the image of the stimulus to a strictly defined place fundus, namely, in the region of the central fossa of the eye, the dimensions of which in diameter are about 0.4 mm.

Размер изображения Н стимула на сетчатке глаза определяется по формуле Н = = а/17, где а - угол визирования. При выбранных диаметрах стимулов и удалении стимула от глаза следует, что при диаметре стимула 2,5 мм его проекция на глазное дно равна приблизительно 0,1 мм в диаметре, т.е. он проецируется в самый центр центральной ямки, при диаметре стимула более 8,0 мм его проекция будет уже более 0,4 мм, что сопровождается "освещением" всей центральной ямки целиком. Целесообразность выбора предлагаемых угловых размеров стимула и их проекций на глазное дно определяется тем, что в области центральной ямки строение сетчатки по мере приближения к центру анатомически меняется. Десятислойная сетчатка радиально утоньшается: последовательно исчезают слой нервных волокон, слой оптико-ганглиозных клеток и внутренний сетчатый слой, и, наконец, внутренний зернистый слой ядра и наружный ретикулярный. На дне центральной ямки сетчатка состоит лишь из колбочко-несущих клеток. Остальные элементы как бы сдвинуты к краю желтого пятна. Исходя из принципа психофизиологического монизма, следует допустить, что диаметр стимула, попадающего на центральную ямку, в зависимости от включенности тех или иных структур сетчатки будет вызывать ту или иную реакцию, опосредующую физиологическое состояние организма, причем при различном спектральном составе излучения эта реакция будет разной. The image size H of the stimulus on the retina is determined by the formula H = a / 17, where a is the angle of view. With the chosen diameters of the stimuli and the removal of the stimulus from the eye, it follows that with a diameter of the stimulus of 2.5 mm, its projection onto the fundus is approximately 0.1 mm in diameter, i.e. it is projected to the very center of the central fossa, with a stimulus diameter of more than 8.0 mm, its projection will already be more than 0.4 mm, which is accompanied by “lighting” of the entire central fossa. The advisability of choosing the proposed angular dimensions of the stimulus and their projections on the fundus is determined by the fact that in the region of the central fossa the structure of the retina changes anatomically as it approaches the center. The ten-layer retina radially thins: the layer of nerve fibers, the layer of optic-ganglion cells and the inner reticular layer disappear sequentially, and finally the inner granular layer of the nucleus and the outer reticular. At the bottom of the central fossa, the retina consists only of cone-bearing cells. The remaining elements are as if shifted to the edge of the macula. Based on the principle of psychophysiological monism, it should be assumed that the diameter of the stimulus falling into the central fossa, depending on the inclusion of various retinal structures, will cause one or another reaction mediating the physiological state of the body, and this reaction will be different with different spectral composition of radiation.

Авторами экспериментально установлено, что для мелькающего стимула красного цвета с диаметром пятна 8-9 мм КЧСМ слабо меняется во времени, являясь как бы темпераментным свойством испытуемого, и может быть принята за линию отсчета. Критическая частота КЧСМ по желтому цвету при диаметре стимула 2,5 мм довольно резко изменяется по отношению к красному цвету, причем разность КЧСМ на этих волнах хорошо коррелирует с мгновенной величиной концентрации глюкозы в крови испытуемых. Резкие колебания концентрации глюкозы в крови сопровождаются резкими колебаниями КЧСМ по желтому цвету у испытуемых, не имеющих колебаний содержания глюкозы в крови, разность частот остается достаточно устойчивой. Теоретического объяснения связи изменений КЧСМ по желтому цвету и концентрации глюкозы в крови человека пока не существует. Корреляционных связей КЧСМ для других, кроме желтого, цветов с содержанием глюкозы в крови не выявлено. Коэффициент корреляции параметров k = 0,92. The authors experimentally established that for a flickering red stimulus with a spot diameter of 8–9 mm, the CSFM varies little in time, being, as it were, a temperamental property of the subject, and can be taken as a reference line. The critical frequency of CFSM in yellow with a stimulus diameter of 2.5 mm changes quite sharply with respect to red, and the difference in CFSM at these waves correlates well with the instantaneous glucose concentration in the blood of the subjects. Sharp fluctuations in the concentration of glucose in the blood are accompanied by sharp fluctuations in CFSM in yellow for the subjects who do not have fluctuations in the glucose content in the blood, the frequency difference remains quite stable. A theoretical explanation of the relationship between the changes in CFSM in yellow and the concentration of glucose in human blood does not yet exist. No correlations of CSFM were found for colors other than yellow with blood glucose. The correlation coefficient of the parameters is k = 0.92.

На фиг. 1 представлена схема устройства и измерений; на фиг.2 - временной ход индивидуальных значений содержания глюкозы в крови (кривая 1), КЧСМ для желтого цвета (кривая 2) и КЧСМ для красного цвета (кривая 3); на фиг.3 - регрессионная зависимость разности КЧСМ на двух волнах от изменения содержания глюкозы в крови, описываемая зависимостью C=C_o-bΔ КЧСМ , С_о = 10,6, b = 0,92.In FIG. 1 shows a diagram of a device and measurements; figure 2 - time course of the individual values of glucose in the blood (curve 1), CFCF for yellow (curve 2) and CFCF for red (curve 3); figure 3 - regression dependence of the difference CFSM on two waves from changes in glucose in the blood, described by the dependence C = C _o -bΔ CSCF, C _o = 10.6, b = 0.92.

Способ осуществляется с помощью устройства (фиг.1), которое содержит монокулярную трубу 1 строго фиксированной длины 330 нм, в которой размещены источники спектрального излучения 2, выполненные в виде светодиодов АЛ 360 красного и желтого цвета, причем диод желтого цвета установлен на подвижной плате 3. Питание диодов производят от генератора. The method is carried out using the device (figure 1), which contains a monocular tube 1 of a strictly fixed length of 330 nm, in which the sources of spectral radiation 2 are placed, made in the form of AL 360 red and yellow LEDs, and the yellow diode is mounted on a movable circuit board 3 The power of the diodes is produced from a generator.

Способ осуществляют следующим образом. Монокулярную трубу 1 прикладывают к глазу испытуемого с обеспечением необходимого удаления глазного дна. Вначале испытуемому предъявляют цветовой стимул желтого цвета ( λ = 560 нм) с диаметром цветового пятна 2,3-2,5 мм на левый и правый глаз и находят среднюю величину КЧСМ для обоих глаз. Повторяют измерения для красного цвета стимула ( λ = 670 нм) с диаметром цветового пятна 8-9 мм и также находят среднее значение КЧСМ для обоих глаз. Частоту мельканий и величину КЧСМ задают и определяют, соответственно, с помощью регулятора частоты на генераторе. Измерения КЧСМ проводят через фиксированные промежутки времени, например, каждые 6 мин. При каждом измерении определяют разность средних значений КЧСМ для желтого и красного цветов и по серии измерений составляют временную зависимость этой разности КЧСМ и по полученной временной зависимости производят определение содержания глюкозы в крови человека. Производная кривой зависимости ΔКЧСМ/С характеризует тенденцию изменения содержания глюкозы: когда производная равна 0, т.е. кривая КЧСМ практически постоянна, постоянно и содержание глюкозы, при увеличении или уменьшении производной наблюдается относительное увеличение или уменьшение содержания глюкозы по сравнению с предшествующим уровнем. При измерении можно дополнительно определить и абсолютное содержание глюкозы в крови, если для испытуемого определить его "сахарную кривую" при проведении глюкозо-толерантного теста и произвести "индивидуальную "градуировку" испытуемого. Время проведения одной процедуры измерения - около 1 мин. Испытуемый в состоянии проводить измерения самостоятельно. Значения КЧСМ в пределах от 4 до 10 Гц соответствуют норме концентрации глюкозы в крови человека. Большие или меньшие значения КЧСМ свидетельствуют о гипо- или гипергликемических состояниях. Физические параметры стимула - яркость, спектральный состав, геометрические размеры - тщательно подбираются и требуют метрологического контроля. Методика измерений согласно предлагаемому способу поясняется фиг.2, на которой представлены экспериментальные зависимости изменения КЧСМ по желтому и красному цвету от времени, причем для желтого цвета приведены зависимости для правого (кривая 1) и левого (кривая 2) глаз, для красного цвета дана усредненная кривая для обоих глаз (кривая 3). Крестиками (х) отмечены значения концентрации глюкозы в крови, полученные параллельно инвазийным методом анализа. The method is as follows. The monocular tube 1 is applied to the eye of the subject with the necessary removal of the fundus. First, the test subject is presented with a yellow color stimulus (λ = 560 nm) with a color spot diameter of 2.3–2.5 mm on the left and right eyes, and the average CSF value for both eyes is found. Measurements are repeated for the red color of the stimulus (λ = 670 nm) with a color spot diameter of 8–9 mm and the average CSF value for both eyes is also found. The flicker frequency and the value of the CFSM are set and determined, respectively, using the frequency controller on the generator. CESF measurements are carried out at fixed time intervals, for example, every 6 minutes. For each measurement, the difference in the mean CFSM values for the yellow and red colors is determined, and the time dependence of this difference in CFCM is determined from a series of measurements, and the blood glucose is determined from the obtained time dependence. The derivative of the ΔKChSM / S dependence curve characterizes the tendency for glucose content to change: when the derivative is 0, i.e. the CFCF curve is almost constant, the glucose content is also constant, with an increase or decrease in the derivative, a relative increase or decrease in glucose is observed compared to the previous level. During the measurement, the absolute glucose content in the blood can be additionally determined if the “sugar curve” is determined for the subject during the glucose tolerance test and the individual is “individually” calibrated. The time for one measurement procedure is about 1 min. The subject is able to perform measurements on their own.The values of CFSM in the range from 4 to 10 Hz correspond to the norm of glucose concentration in human blood.Larger or lower values of CFSM indicate hypo- or hyperglycemic states x. The physical parameters of the stimulus — brightness, spectral composition, geometric dimensions — are carefully selected and require metrological control.The measurement procedure according to the proposed method is illustrated in Fig. 2, which shows the experimental time dependence of the CFCM in yellow and red, and for yellow the dependences for the right (curve 1) and left (curve 2) eyes are shown; for red, the average curve for both eyes is given (curve 3). Crosses (x) indicate the values of glucose concentration in the blood obtained in parallel with the invasive method of analysis.

Размерность измеряемых величин: время - в часах, КЧСМ - в Гц, концентрация глюкозы в крови С - в ммоль/л. Измерения величины С проведены на экспресс-анализаторе "Эксан-1", погрешность измерений ±0,3 ммоль/л. Dimension of measured values: time - in hours, CSFM - in Hz, glucose concentration in blood C - in mmol / L. Measurements of C were carried out on an Exan-1 express analyzer, the measurement error was ± 0.3 mmol / L.

Фиг. 2 показывает наличие корреляционной зависимости между КЧСМ и С (коэффициент корреляции достигает 0,92). В целом, можно считать, что гипергликемические состояния человека наблюдаются при разности КЧСМ 3 Гц. Если значения частот КЧСМ по желтому цвету оказываются меньшими, чем по красному, то с вероятностью 0,95 можно констатировать наличие патологии. FIG. 2 shows the presence of a correlation between CPSM and C (the correlation coefficient reaches 0.92). In general, it can be considered that human hyperglycemic conditions are observed at a difference in the CSF of 3 Hz. If the values of the frequencies of CFSM in yellow turn out to be lower than in red, then with a probability of 0.95 we can state the presence of pathology.

Ограничения в применении способа:
- нарушение цветовосприятия, например, распространенное при неврозах, неверная идентификация цветов;
- гиперметропии и миопии более ±0,7 диоптр., иначе глаз перестает быть "оптическим прибором";
- дальтонизм.Limitations in the application of the method:
- violation of color perception, for example, common with neurosis, incorrect identification of colors;
- hyperopia and myopia of more than ± 0.7 diopters, otherwise the eye ceases to be an "optical device";
- color blindness.

Экспериментальные исследования предлагаемого способа проведены при параллельном измерении содержания глюкозы в крови испытуемых (прототип). Experimental studies of the proposed method were carried out with a parallel measurement of glucose in the blood of the subjects (prototype).

П р и м е р 1. Испытуемый 1 был размещен перед оптическим прибором - молекулярной трубой на расстоянии 330 мм от источников света. На испытуемого воздействовали цветовым стимулом - мелькающим цветовым пятном диаметром 2,3 мм сначала на левый, а потом на правый глаз. Каждый раз частоту мелькания увеличивали до слияния мельканий, которое констатировал испытуемый. Определяли среднее значение КЧСМ для желтого цвета. Повторили аналогичное предъявление цветового стимула, но уже красного цвета, также на каждый глаз в отдельности. Диаметр красного пятна составил 8,0 мм. Определили среднее значение КЧСМ для обоих глаз, а затем разность ΔКЧСМ для двух цветов. Серия из 5 измерений, проведенных через каждые 10 мин, дала следующий набор величин ΔКЧСМ: - 6,7, - 4,0, + 3,0, + 1,0, + 3,0 Гц. Параллельный глюкозо-толерантный тест дал следующие изменения величин содержания глюкозы в крови в те же моменты измерений: - 3,25, - 3,75, + 3,07, + 1,34, + 3,0 ммоль. Обе зависимости обнаруживают согласный ход во времени, что подтверждает возможность определения содержания сахара в крови по изменению КЧСМ. Example 1. Subject 1 was placed in front of an optical instrument — a molecular tube at a distance of 330 mm from light sources. The subject was exposed to a color stimulus - a flickering color spot with a diameter of 2.3 mm, first on the left and then on the right eye. Each time, the flicker frequency was increased until the flicker fusion, which the subject ascertained, merged. The mean CFSM value for yellow was determined. Repeated a similar presentation of a color stimulus, but already red, also for each eye separately. The diameter of the red spot was 8.0 mm. Determined the average value of CFSM for both eyes, and then the difference ΔCFSM for two colors. A series of 5 measurements taken every 10 min gave the following set of ΔKChSM values: - 6.7, - 4.0, + 3.0, + 1.0, + 3.0 Hz. A parallel glucose tolerance test gave the following changes in blood glucose values at the same measurement points: - 3.25, - 3.75, + 3.07, + 1.34, + 3.0 mmol. Both dependences show a consonant course in time, which confirms the possibility of determining the sugar content in the blood by a change in CFSM.

П р и м е р 2. На группе испытуемых проводили испытания способа в течение 30 дней с ежедневными измерениями КЧСМ и параллельным контролем содержания глюкозы в крови по способу-прототипу. Методика индивидуального обследования как в примере 1. Результаты, усредненные по всей выборке для каждого испытуемого, приведены в таблице. PRI me R 2. On a group of subjects tested the method for 30 days with daily measurements of CSFM and parallel monitoring of glucose in the blood according to the prototype method. An individual examination technique as in Example 1. The results averaged over the entire sample for each subject are shown in the table.

Результаты статистических исследований (таблица) показывают, что повышение концентрации глюкозы в крови имеет место при разности частот КЧСМ менее 3 Гц. Для индивидуальных испытуемых коэффициент корреляции величин КЧСМ и С составляет 0,92, что подтверждает достижение цели изобретения. The results of statistical studies (table) show that an increase in the concentration of glucose in the blood occurs when the frequency difference of the CSFM is less than 3 Hz. For individual subjects, the correlation coefficient of the values of CPSM and C is 0.92, which confirms the achievement of the purpose of the invention.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается, прежде всего, в возможности оперативного контроля состояния организма человека неинвазийным способом, что может быть проведено и внелабораторных условиях, кроме того, проведение измерений доступно самому испытуемому. Проведение самоконтроля, простота и малая длительность отдельных измерений позволяют организовать на базе данного способа систему профилактических мероприятий для лиц с высоким риском аномалий содержания сахара в крови. Предлагаемый способ позволит существенно снизить нагрузку на лечебные учреждения, выполняющие контрольно-аналитические работы, обеспечить массовый контроль населения. Способ может дать заметный эффект, в том числе, экономический, за счет своевременного выявления эндокринных нарушений, особенно, "бессимптомных", и получения адекватной картины их развития. The technical and economic effectiveness of the proposed method consists, first of all, in the possibility of on-line monitoring of the state of the human body in a non-invasive way, which can also be carried out outside the laboratory, in addition, the measurements are available to the subject himself. Self-monitoring, simplicity and short duration of individual measurements make it possible to organize, on the basis of this method, a system of preventive measures for people with a high risk of abnormalities in blood sugar. The proposed method will significantly reduce the burden on medical institutions performing control and analytical work, to ensure mass control of the population. The method can give a noticeable effect, including economic, due to the timely detection of endocrine disorders, especially "asymptomatic", and to obtain an adequate picture of their development.

Claims

METHOD FOR DETERMINING GLUCOSE IN BLOOD, including laboratory and instrumental analysis, characterized in that, in order to ensure the method is non-invasive, the patient's eye with normal color perception is exposed to pulsed monocular radiation with a fixed peak brightness of pulses with a duty cycle of 0.5 yellow with a wavelength of 555 nm and a color spot diameter of 2.3 - 2.5 mm, then red with a wavelength of 670 nm and a color spot diameter of 8 - 9 mm, while the light source is placed from the eye at a distance of 330 - 350 mm, determine riticheskuyu flicker fusion frequency for yellow and red colors, calculating average values of the index for each color for each eye is then calculated difference in the yellow and red colors, followed by calculation of the concentration of glucose by the formula C
C = C _o - b˙Δ CFCF,
where C is the desired concentration of glucose;
C ₀ - 10.6 mmol / l;
b 0.92;
Δ CFCF is the difference between the values of the critical flicker fusion frequency for yellow and red.