Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2017120536A - Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) - Google Patents

Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) Download PDF

Info

Publication number
RU2017120536A
RU2017120536A RU2017120536A RU2017120536A RU2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A RU 2017120536 A RU2017120536 A RU 2017120536A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
modified
terminal segment
Prior art date
Application number
RU2017120536A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017120536A3 (ru
RU2748495C2 (ru
Inventor
Розанна М. КРУК
Марк Дж. ГРЭХЭМ
Сюзан М. ФРАЙЕР
Original Assignee
Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ионис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ионис Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2017120536A publication Critical patent/RU2017120536A/ru
Publication of RU2017120536A3 publication Critical patent/RU2017120536A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748495C2 publication Critical patent/RU2748495C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21007—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (43)

1. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, который состоит из от 16 до 30 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, содержащую:
а) по меньшей мере 16 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58
причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.
2. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из от 18 до 24, от 19 до 22, от 15 до 25, 16 или 20 связанных нуклеозидов.
3. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит сегмент из по меньшей мере 16, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 смежных нуклеиновых оснований, комплементарных сегменту SEQ ID NO: 1 эквивалентной длины.
4. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида на по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или 100% комплементарна SEQ ID NO: 1.
5. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид является одноцепочечным.
6. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой модифицированную межнуклеозидную связь.
7. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 6, отличающееся тем, что по меньшей мере одна межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
8. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный сахар.
9. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар представляет собой бициклический сахар.
10. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 8, отличающееся тем, что по меньшей мере один модифицированный сахар содержит 2'-O-метоксиэтил, этил с ограниченной конформационной свободой, 3'-фтор-HNA или мостик 4'-(CH2)n-O-2', при том, что n составляет 1 или 2.
11. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание.
12. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 11, отличающееся тем, что модифицированное нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин.
13. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом и каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит модифицированный сахар.
14. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов и содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар.
15. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 13, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид состоит из 20 связанных нуклеозидов.
16. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или 20 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.
17. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 1, где модифицированнй олигонуклеотид состоит из от 18 до 24 связанных нуклеозидов и где последовательность нуклеиновых оснований содержит по меньшей мере 18 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58.
18. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, специфично ингибирующее экспрессию нуклеиновой кислоты apo(a) и/или протеина apo(a), причем соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, который состоит из 20 связанных нуклеозидов и имеет последовательность нуклеиновых оснований, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеиновых оснований нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 58, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин,
причем модифицированный олигонуклеотид означает олигонуклеотид, который содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, модифицированную межнуклеозидную связь и/или модифицированное нуклеиновое основание.
19. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, по п. 18, где модифицированный олигонуклеотид имеет последовательность нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 58, где модифицированный олигонуклеотид содержит:
сегмент разрыва, который состоит из десяти связанных дезоксинуклеозидов;
5'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
3'-концевой сегмент, состоящий из пяти связанных нуклеозидов;
при том, что сегмент разрыва расположен между 5'-концевым сегментом и 3'-концевым сегментом, каждый нуклеозид каждого концевого сегмента содержит 2'-O-метоксиэтилсахар, каждый остаток цитозина представляет собой 5-метилцитозин.
20. Фармацевтическая композиция для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a), которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-19 в терапии болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a).
22. Применение по п. 21, где терапия представляет собой лечение, предотвращение или замедление прогрессирования болезни, связанной с повышенным apo(a) и/или повышенным Lp(a).
23. Применение по п. 22, где болезнь представляет собой воспалительную, сердечнососудистую или метаболическую болезнь, расстройство или состояние.
24. Применение по п. 23, где болезнь представляет собой ангину.
RU2017120536A 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а) RU2748495C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261651539P 2012-05-24 2012-05-24
US61/651,539 2012-05-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A Division RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017120536A true RU2017120536A (ru) 2018-11-14
RU2017120536A3 RU2017120536A3 (ru) 2020-10-30
RU2748495C2 RU2748495C2 (ru) 2021-05-26

Family

ID=49624530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2017120536A RU2748495C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014148708A RU2624028C2 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20150152411A1 (ru)
EP (3) EP3822352A3 (ru)
JP (3) JP6082809B2 (ru)
KR (4) KR20190084354A (ru)
CN (2) CN104302654B (ru)
AU (4) AU2013266196A1 (ru)
CA (2) CA3185392A1 (ru)
CY (1) CY1123367T1 (ru)
DK (1) DK2855500T3 (ru)
ES (1) ES2820548T3 (ru)
HK (1) HK1208870A1 (ru)
HR (1) HRP20201426T1 (ru)
HU (1) HUE051680T2 (ru)
IL (2) IL235746B (ru)
LT (1) LT2855500T (ru)
MX (1) MX360639B (ru)
NZ (1) NZ631071A (ru)
PL (1) PL2855500T3 (ru)
PT (1) PT2855500T (ru)
RU (2) RU2624028C2 (ru)
SI (1) SI2855500T1 (ru)
WO (1) WO2013177468A2 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160002624A1 (en) 2012-05-17 2016-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
BR112015019515A8 (pt) * 2013-02-14 2017-10-03 Isis Pharmaceuticals Inc Modulação da expressão de apolipoproteí-na c-iii (apociii) em populações deficientes de lipopro-teína lipase (lpld)
SG11201508800WA (en) 2013-05-01 2015-11-27 Isis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression
EP3137605B1 (en) 2014-05-01 2020-10-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
LT3283080T (lt) * 2015-04-16 2020-05-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. C9orf72 ekspresijos moduliavimo kompozicijos
JOP20210043A1 (ar) 2015-10-01 2017-06-16 Arrowhead Pharmaceuticals Inc تراكيب وأساليب لتثبيط تعبير جيني للـ lpa
PE20241347A1 (es) 2015-11-06 2024-07-03 Ionis Pharmaceuticals Inc MODULAR LA EXPRESION DE APOLIPOPROTEINA (a)
US20190046555A1 (en) 2015-11-06 2019-02-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds for use in therapy
EP3522898A4 (en) 2016-10-06 2020-05-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR CONJUGATING OLIGOMERIC COMPOUNDS
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
AU2019377275A1 (en) 2018-11-09 2021-03-25 Novartis Ag Method for reducing the risk of a cardiovascular event with conjugated antisense compounds targeting apo(a)
BR112021011899A2 (pt) * 2018-12-21 2021-10-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Moduladores da expressão de hsd17b13
AU2022348141A1 (en) * 2021-09-18 2024-04-04 Chengdu Xinzhenghe Pharmaceutical Technology Co. Ltd Lpa inhibitor and use thereof
TW202345865A (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 大陸商上海舶望製藥有限公司 抑制LPA(Apo(a))蛋白表達的組合物和方法
CN114703184B (zh) * 2022-03-11 2024-06-18 厦门甘宝利生物医药有限公司 Lpa抑制剂及其用途
CN117568313B (zh) * 2024-01-15 2024-04-26 上海贝斯昂科生物科技有限公司 基因编辑组合物及其用途

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US2699508A (en) 1951-12-21 1955-01-11 Selectronics Inc Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals
EP0673559A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 Honeywell Inc. Motor system with individually controlled redundant windings
US5599706A (en) 1994-09-23 1997-02-04 Stinchcomb; Dan T. Ribozymes targeted to apo(a) mRNA
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP2341057A3 (en) 1997-09-12 2011-11-23 Exiqon A/S Oligonucleotide Analogues
WO1999035241A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Transgenic rabbit that expresses a functional human lipoprotein (a)
DE60033927T2 (de) 1999-05-04 2007-11-29 Santaris Pharma A/S L-ribo-lna analoge
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
EP1499627A2 (en) 2001-07-03 2005-01-26 ISIS Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7259150B2 (en) * 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003014397A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Biomedlab Corporation Probe for detection of enteric virus detection kit and method for enteric virus with the same
JP2004121152A (ja) * 2002-10-04 2004-04-22 Japan Science & Technology Agency リポタンパク（ａ）とアテローム硬化症との関係
EP1578765A4 (en) 2002-11-05 2008-04-23 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS CONTAINING SUGAR SUBSTITUTE AND COMPOSITIONS FOR USE IN GENE MODULATION
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CA2511012C (en) 2002-12-20 2018-02-27 Applera Corporation Genetic polymorphisms associated with myocardial infarction, methods of detection and uses thereof
WO2004094636A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-04 Galapagos Genomics N.V. Effective sirna knock-down constructs
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
US7662389B2 (en) * 2003-12-17 2010-02-16 Alcon, Inc. Use of serum amyloid A gene in diagnosis and treatment of glaucoma and identification of anti-glaucoma agents
US20050244851A1 (en) * 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
CN101151035A (zh) * 2004-12-02 2008-03-26 Isis制药公司 用于治疗炎性肠病的治疗性反义寡核苷酸组合物
WO2007090071A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US9045754B2 (en) * 2006-05-05 2015-06-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Short antisense compounds with gapmer configuration
EP2066684B1 (en) 2006-05-11 2012-07-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP4798093B2 (ja) 2006-08-04 2011-10-19 日産自動車株式会社 流体改質装置及びこれを用いた流体改質方法
DK2092065T4 (da) 2006-10-18 2019-10-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2008098129A2 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Indiana University Research And Technology Corporation Materials and methods for detecting and treating peritoneal ovarian tumor dissemination involving tissue transglutaminase
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
WO2009006478A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
CN101619346B (zh) * 2008-07-04 2014-02-19 上海交通大学医学院附属瑞金医院 人冠心病易感基因-脂蛋白a基因拷贝数变异检测方法和试剂盒
EP2733222A1 (en) * 2008-07-09 2014-05-21 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof
CN102239260B (zh) * 2008-10-03 2017-04-12 库尔纳公司 通过抑制针对载脂蛋白‑a1的天然反义转录物治疗载脂蛋白‑a1相关疾病
US9778706B2 (en) 2012-02-24 2017-10-03 Blackberry Limited Peekable user interface on a portable electronic device
US20160002624A1 (en) * 2012-05-17 2016-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
SG11201508800WA (en) * 2013-05-01 2015-11-27 Isis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulating apolipoprotein c-iii expression

Also Published As

Publication number Publication date
EP2855500A4 (en) 2015-12-16
EP3825403A2 (en) 2021-05-26
WO2013177468A3 (en) 2014-01-30
JP6934895B2 (ja) 2021-09-15
SI2855500T1 (sl) 2020-10-30
MX2014014339A (es) 2015-02-05
LT2855500T (lt) 2020-11-10
CA2874480C (en) 2023-03-14
CN104302654A (zh) 2015-01-21
PL2855500T3 (pl) 2020-11-30
US20180237776A1 (en) 2018-08-23
RU2017120536A3 (ru) 2020-10-30
IL235746B (en) 2019-02-28
JP2019071902A (ja) 2019-05-16
CN108359668A (zh) 2018-08-03
HRP20201426T1 (hr) 2020-11-27
EP2855500A2 (en) 2015-04-08
ES2820548T3 (es) 2021-04-21
US10472629B2 (en) 2019-11-12
JP2017093461A (ja) 2017-06-01
AU2017200277A1 (en) 2017-02-09
EP3822352A2 (en) 2021-05-19
PT2855500T (pt) 2020-09-24
IL264288B2 (en) 2023-03-01
HK1208870A1 (en) 2016-03-18
KR101810841B1 (ko) 2017-12-21
US9885045B2 (en) 2018-02-06
IL264288A (en) 2019-02-28
KR20190084354A (ko) 2019-07-16
AU2013266196A1 (en) 2014-11-20
EP3822352A3 (en) 2021-11-03
AU2018236699C1 (en) 2021-03-25
RU2014148708A (ru) 2016-07-20
CN104302654B (zh) 2018-03-27
CA2874480A1 (en) 2013-11-28
RU2748495C2 (ru) 2021-05-26
NZ631071A (en) 2017-02-24
IL235746A0 (en) 2015-02-01
WO2013177468A2 (en) 2013-11-28
EP2855500B1 (en) 2020-07-01
KR20170142997A (ko) 2017-12-28
JP6082809B2 (ja) 2017-02-15
RU2624028C2 (ru) 2017-06-30
KR102657351B1 (ko) 2024-04-16
HUE051680T2 (hu) 2021-03-29
IL264288B (en) 2022-11-01
US20170121710A1 (en) 2017-05-04
JP6472820B2 (ja) 2019-02-20
KR20210016066A (ko) 2021-02-10
EP3825403A3 (en) 2021-09-08
MX360639B (es) 2018-11-12
AU2018236699B2 (en) 2020-11-26
CA3185392A1 (en) 2013-11-28
AU2017200277B2 (en) 2018-10-18
AU2018236699A1 (en) 2018-10-18
KR20150013507A (ko) 2015-02-05
JP2015522255A (ja) 2015-08-06
AU2020281071A1 (en) 2021-01-07
DK2855500T3 (da) 2020-09-14
US20150152411A1 (en) 2015-06-04
CY1123367T1 (el) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017120536A (ru) Способы и композиции для модулирования экспрессии аполипопротеина (а)
RU2015117680A (ru) Композиции для модуляции экспрессии гена c9orf72
RU2012114198A (ru) Модуляция экспрессии гентингтина
JP2012505660A5 (ru)
RU2016104824A (ru) Композиции для модулирования экспрессии тау-белка
JP2015507625A5 (ru)
JP2015536132A5 (ru)
JP2014511686A5 (ru)
JP2014530004A5 (ru)
JP2015501155A5 (ru)
RU2015143286A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии tau
CY1119880T1 (el) Παραγωγα πυρρολοπυριμιδινης για χρηση στη θεραπεια ιικων λοιμωξεων
RU2017137410A (ru) Соединения и способы модулирования экспрессии tmprss6
JP2020111594A5 (ru)
RU2015151203A (ru) Композиции и способы модулирования экспрессии аполипопротеина c-iii
RU2016107785A (ru) Соединения и способы модуляции экспрессии дистрофической миотонин-протеинкиназы (dmpk)
RU2016130110A (ru) Способы хирургической обработки путем резания и сшивания скобками
JP2014513954A5 (ru)
JP2019088329A5 (ru)
RU2016140897A (ru) Композиции для модуляции экспрессии атаксина 2
RU2010116994A (ru) Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 4 (fgfr4)
JP2016528891A5 (ru)
RU2016129725A (ru) Модуляция экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 3
RU2016102833A (ru) Модуляторы рецептора гормона роста
JP2014521310A5 (ru)