RU2001108591A

RU2001108591A - Арилпиперазины и их применение в качестве агентов-ингибиторов металлопротеиназ (ммр)

Info

Publication number: RU2001108591A
Application number: RU2001108591/04A
Authority: RU
Inventors: Бернар Кристоф Барлаам; Николас Джон НЬЮКОМ; Хауард ТАКЕР; Дэвид Уотерсон
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-25
Publication date: 2003-07-10

Claims

1. Соединение формулы I:

где кольцо В представляет собой моноциклическое или бициклическое алкильное, арильное, аралкильное, гетероарильное или гетероаралкильное кольцо, включающее вплоть до 12 кольцевых атомов, и содержащее один или несколько из гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; альтернативно, кольцо В может представлять бифенил; кольцо В может быть необязательно связано с кольцом А С_1-4-алкильной или С_1-4-алкокси цепочкой, связывающей 2-положение кольца В с атомом углерода в альфа-положении относительно Х₂;

каждый R₃ независимо выбран из водорода, галогена, NO₂, COOR, где R представляет собой водород или С_1-6-алкил, CN, CF₃, С_1-6-алкила, -S-C_1-6 алкила, -SO-C_1-6 алкила, -SO₂-C_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и вплоть до С₁₀ арилокси, n=1, 2 или 3;

Р представляет собой -(СН₂)n-, где n=0, 1, 2, или Р представляет собой алкеновую или алкиновую цепочку, содержащую вплоть до шести атомов углерода; где Х₂ представляет собой С; Р может представлять -Het-, -(СН[R₆])n-Het-, -Het-(CH[R₆]n- или -Het-(СН[R₆])n-Het-, где Het выбран из -СО-, -S-, SO-, -SO₂-, -NR₆- или -О-, где n=1 или 2; или Р может быть выбран из -CO-N(R₆)-, -N(R₆)-CO-, -SO₂-N(R₆)- и -N(R₆)-SO₂-, и R₆ представляет собой водород, С_1-6 алкил, вплоть до С₁₀ аралкил или вплоть до С₉ гетероалкил;

кольцо А представляет собой 5-7-членное алифатическое кольцо, и может быть необязательно моно- или ди- замещено необязательно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси, причем каждый из заместителей необязательно выбран из галогена, С_1-6 алкила или оксогруппы;

X₁ и Х₂ независимо выбраны из N и С, где заместитель на кольце А представляет собой оксогруппу, причем заместитель предпочтительно соседствует с кольцевым атомом азота;

Y выбран из -SO₂- и -СО-;

Z представляет собой -CONHOH, Y представляет собой -СО-, a Q выбран из -C(R₆)(R₇)-, -C(R₆)(R₇)-CH₂-, -N(R₆)- и -N(R₆)-CH₂-, где R₆ имеет указанные выше значения, и только в отношении Q, как здесь определено, R₆ может также представлять собой вплоть до С₁₀ арил и вплоть до С₉ гетероарил, и R₇ представляет собой Н, С_1-6-алкил, или вместе с R₆ образует карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5, 6- или 7-членное кольцо, причем последнее содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О и S;

Z представляет собой -CONHOH, Y представляет собой -SO₂- и Q выбран из -C(R₆)(R₇)- и -C(R₆)(R₇)-CH₂-;

или Z представляет собой -N(OH)CHO, и Q выбран из -CH(R₆)-, -CH(R₆)-CH₂- и -N(R₆)-CH₂-;

R₁ представляет собой Н, С_1-6-алкил, С_5-7-циклоалкил, вплоть до С₁₀ арил, вплоть до С₁₀ гетероарил, вплоть до С₁₂ аралкил, или вплоть до С₁₂ гетероарилалкил, причем все необязательно замещены вплоть до тремя группами, независимо выбранными из NO₂, CF₃, галогена, С_1-4-алкила, карбокси(С_1-4)-алкила, вплоть до С₆ циклоалкила, -OR₄, -SR₄, С_1-4 алкила, замещенного -OR₄, SR₄ (и их окисленные аналоги), NR₄, N-Y-R₄, или С_1-4-алкил-Y-NR₄, при условии, что если R₁ представляет собой -ОН, -OR₄, -SR₄, или NR₄, или N-Y-R₄, тогда Z не является -N(OH)CHO, или R₁ представляет собой 2,3,4,5,6-пентафторфенил;

R₄ представляет собой водород, С_1-6-алкил, вплоть до С₁₀ арил или вплоть до С₁₀ гетероарил, или вплоть до С₉ аралкил, причем каждый независимо необязательно замещен галогеном, NO₂, CN, CF₃, С_1-6-алкилом, -S-C_1-6-алкилом, -SO-C_1-6-алкилом, -SO₂-C_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси;

R₂ представляет собой Н, С_1-6-алкил, или вместе с R₁ образует карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, причем последнее содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, O, и S; кроме того, группа Q может быть связана либо с R₁, либо с R₂ с образованием 5, 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько из О, S и N; и где любая из указанных выше алкильных групп может быть линейной или разветвленной,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый предшественник.

2. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой 5-6-членное алифатическое кольцо, и необязательно может быть моно- или ди- замещено необязательно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси, причем каждый из заместителей независимо выбран из галогена, С_1-6-алкила или оксогруппы;

R₃ представляет собой водород, галоген, NO₂, CF₃, С_1-4-алкил, и С_1-4-алкокси, n равно 1 или 2;

кольцо В представляет собой моноциклический или бициклический арил, аралкил или гетероарил, содержащий вплоть до 10 атомов в кольце;

Р представляет собой -(СН₂)n-, где n равно 0 или 1, или -О- или -CO-N(R₆)-;

один или оба из Х₂ и X₁ представляют собой N, или X₁ представляет собой N, или Х₂ представляет собой С;

R₁ представляет собой водород, С_1-6-алкил, С_5-7-циклоалкил, вплоть до С₁₂-аралкил, вплоть до 11 гетероарилалкил, вплоть до С₁₀-арил или С₁₀-гетероарил; причем все они необязательно замещены вплоть до тремя атомами галогена или CF₃;

R₂ представляет собой водород, или вместе с R₁ представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5- или 6-членное кольцо;

R₄ представляет собой вплоть до С₁₀-арил, необязательно замещенный галогеном, NO₂, CN, CF₃, С_1-6-алкилом, -S-C_1-6-алкилом, -SO-C_1-6-алкилом, -SO₂-C_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль или его in vivo гидролизуемый предшественник.

3. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой водород, галоген, NO₂, CF₃, метил, этил, метокси или этокси;

кольцо В представляет собой моноциклическое арильное, аралкильное или гетероарильное кольцо, содержащее вплоть до 7 атомов в кольце;

Р представляет собой простую связь;

оба Х₂ и X₁ представляют N;

Y представляет собой -SO₂-;

Q представляет собой -СН₂-;

R₁ представляет собой фенил, 4-трифторметилфенил, фенетил, фенпропил, изобутил, циклопентил, бензилоксиметил, 3,4-дихлорфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридилэтил, 3-пиридилэтил, тиофенилпропил, бромтиофенил, 2-пиримидинилэтил, 2-пиримидинилпропил, пиридилпропил, или вместе с R2 представляет собой спироциклогексан или спиро-4-пиран;

R₂ представляет собой водород;

Z представляет собой -N(OH)CHO,

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где кольцо А представляет собой пиперазинильное кольцо, а кольцо B выбрано из необязательно замещенного фенильного, пиридильного или пиримидинового кольца, или его фармацевтически приемлемая соль или его in vivo гидролизуемый предшественник.

5. Соединение формулы I по п.1, где кольцо В, замещенное R₃(n), представляет собой фенильное, 3-метилфенильное, 4-фторфенильное, 3-хлорфенильное, 4-хлорфенильное или 3,4-дихлорфенильное кольцо или представляет собой 5-хлор-2-пиридил; Р представляет собой простую связь; кольцо А представляет собой пиперидинил или пиперазинил, Y представляет собой SO₂, Q представляет собой -СН₂-, Z представляет собой -N(OH)CHO; или его фармацевтически приемлемая соль или его in vivo гидролизуемый предшественник.

6. Соединение формулы I по п.1, где кольцо В представляет собой фенильное, 3-метилфенильное, 4-фторфенильное, 3-хлорфенильное, 4-хлорфенильное или 3,4-дихлорфенильное кольцо или 5-хлор-2-пиридил; Р представляет собой простую связь; кольцо А представляет собой пиперидинил или пиперазинил; Y представляет собой SO₂, Q представляет собой -СН₂-, Z представляет собой -N(OH)CHO, a R₁ представляет собой фенил, фенбутилен, фенизопропилен, 2-пиридилэтилен, 2-пиридилизопропилен, 3-пиридилизопропилен, 4-пиридилизопропилен или 4-хлорфенилоксидиметилметилен; или его фармацевтически приемлемая соль или его in vivo гидролизуемый предшественник.

7. Соединение формулы I по п.1, где кольцо В представляет собой фенил монозамещенный хлором или фтором; Р представляет собой простую связь; кольцо А представляет собой пиперидинил; Y представляет собой SO₂, Q представляет собой -СН₂-, Z представляет собой -CONHOH, а R₁ представляет собой водород, изобутил или спиро-тетрагидропиранил; или его фармацевтически приемлемая соль или его in vivo гидролизуемый предшественник.

8. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый предшественник в качестве активного ингредиента лекарства для использования при болезненных состояниях, опосредованных одним или несколькими из металлопротеиназных ферментов.

9. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый предшественник в качестве активного ингредиента лекарства для использования при лечении артрита.

10. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый предшественник в качестве активного ингредиента лекарства для использования при лечении атеросклероза.

11. Соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир для использования в способе терапевтического лечения человека или животного.

12. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения болезненных состояний, опосредованных металлопротеиназой, который включает введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира.

14. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира, который включает

а) взаимодействие соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира с соединением формулы III

где X₁ ¹ обозначает Х, или предшественник Х (либо за счет модификации, либо за счет замещения), или активированную форму X, пригодную для взаимодействия с Y₁;

Y₁ обозначает Y, предшественник Y, или активированную форму Y, пригодную для взаимодействия с X₁ ¹; Z¹ обозначает защищенную форму Z, предшественник Z (либо за счет модификации, либо за счет замещения Z¹) или активированную форму Z;

и где Q представляет собой -(СН₂)(R₆)-, с последующим взаимодействием соединения формулы IX с соответствующим соединением формулы R₁-CO-R₂ с получением алкена формулы X, который далее преобразуют в соединение формулы XI, где Z* обозначает гидроксиламиновый предшественник группы Z, и последующим преобразованием Z* в группу Z в соответствии с представленной далее схемой

или b) взаимодействие соединения формулы IV, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира с соединением формулы V

где В¹ представляет собой соответствующую кольцевую группу или заместитель для реакции с Р¹;

Z¹ имеет указанные выше значения;

Р¹ представляет собой соответствующим образом активированную форму линкера Р для реакции с В¹

или, если Х₂=N, тогда Р₁ может быть скорее на кольце А, чем на кольце В

или, при необходимости, линкер Р можно получить в результате соответствующей реакции групп предшественников Р'' и Р''', имеющихся на кольцах В¹ и А соответственно, или наоборот.