Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2047604C1 - Замещенные азолы и способ их получения - Google Patents

Замещенные азолы и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2047604C1
RU2047604C1 SU915001058A SU5001058A RU2047604C1 RU 2047604 C1 RU2047604 C1 RU 2047604C1 SU 915001058 A SU915001058 A SU 915001058A SU 5001058 A SU5001058 A SU 5001058A RU 2047604 C1 RU2047604 C1 RU 2047604C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
hydrogen
methyl
mmol
Prior art date
Application number
SU915001058A
Other languages
English (en)
Inventor
Хеннинг Райнер
Вагнер Адальберт
Герхардс Херманн
Шелькенс Бернвард
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU2047604C1 publication Critical patent/RU2047604C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: в качестве антогонистов ангиотензин-п-рецепторов. Сущность изобретения: замещенные азолы ф-лы I и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы II с соединением ф-лы III с последующим отношением защитных групп. Радикалы имеют соответствующие значения. Структура соединения ф-лы I, II, III. 2 с. п. ф-лы.
Figure 00000001
Figure 00000002

Description

Из ЕР-А-324 377, ЕР-А-253 310; ЕР-А-288 733 и ЕР-А-323 841 известны производные имидазолы, пиррола, пиразола или триазола и их применение в качестве антагонистов Ангиотензин-П-рецепторов.
Новые замещенные азолы по данному изобретению являются высокодейственными антагонистами ангиотензин-П-рецепторов и in vivo, и in vitro. Изобретение касается соединений формулы I
R
Figure 00000007
в которой
а) X, Y, Z одинаковы или различны и означают N или CR2,
б) R1 означает
1. (С2-С10)-алкил
2. (С3-С10)-алкенил
3. (С3-С10)-алкинил
4. OR3
5. (C3-C8)-циклоалкил
6. (С4-С10)-циклоалкилалкил
7. (С5-С10)-циклоалкилалкенил
8. (С5-С10)-циклоалкилалкинил
9. -(СН2)m-B-(CH2)n-R4
10. бензил
11. определенный в пункте б) 1. 2. 3. или 9 радикал, однозамещенный СО2R.
12. в пункте б) 1. 2. 3. или 9, определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором, или
13. в пункте б) 10. определенный радикал, который в фениле замещен 1 или 2 одинаковыми или различными радикалами из ряда галогенов, (С1-С4)-алкокси или нитро;
с) R2 означает
1. водород
2. галогены
3. нитро,
4. CvF2v+1
5. пентафторфенил
6. циано
7. фенил
8. фенил-(С1-С3)-алкил
9. (С1-С10)-алкил
10. (С3-С10)-алкенил
11. фенил-(С2-С6)-алкенил
12. 1-имидазол-(СН2)m-
13. 1,2,3-триазол-(СН2)n-
14. тетразол-(СН2)m-
15.-(CH2)o-1-CHR7-OR5
16. -(CH2)o-O-CO-R3
17. -(CH2)o-S-R6
18. -S(O)r-R6
19. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6
20. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R6
21. -CO-R8
22. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R7
23. -(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8
24. -(CH2)o-CO-R8
25. -(CH2)o-O-
Figure 00000008
-NR-R9
26. -(CH2)o-NR7-
Figure 00000009
-OR9
27. -(CH2)o-NR7-CO-NHR9,
28. -(CH2)o-NR7-SO2R9,
29.
Figure 00000010

30. -(CH2)nF,
31. -(CH2)n-O-NO2,
32. -CH2-N3,
33. -(CH2)n-NO2,
34. -CH=N-NR5R7,
35. фталимидо(СН2)n-,
36. -(CH2)
Figure 00000011
NH
37. -(CH2)
Figure 00000012
CF3
38. -(CH2)n- N
Figure 00000013
N
Figure 00000014

39. -(CH2)o-∞ N
Figure 00000015
N
Figure 00000016

40. фенил-SO2-NH-N=CH-
41. -CH=N-NH
Figure 00000017

42. -(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9,
43. -(CH2)o-SO2R9,
44. один из в пунктах с) 7. или 8. определенный радикал, который замещен в фениле с 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, трифторметила, СО2R3 или фенила.
46. в пункте с) 13. определенный радикал, который замещен 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда метоксикарбонила и (С1-С4)-алкила,
д) R3 означает
1. водород
2. (С1-С8)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. фенил
5. бензил или
6. в пункте д) 2. определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором
е) R4 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. (С2-С4)-алкенил или
5. (С2-С4)-алкинил
f) R5 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. фенил или
5. бензил
g) R6 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. (С6-С12)-арил, лучше фенил
5. бензил
6. (С1-С9)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован, предпочтительно 2-пиримидинил
7. (С1-С4)-алканоил
8. один из в пункте g) 4. или 6. определенный радикал, замещенный 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, нитро, циано, СО2R3 и трифторметила, NR11R12 или
Figure 00000018

9. (С1-С9)-гетероарил-(С1-С3)-алкил, при этом часть гетероарила может быть частично или полностью гидрирована.
h) R7 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. (С6-С12)-арил-(С1-С6)-алкил, предпочтительно бензил
5. фенил или
6. (С1-С9)-гетероарил
i) R8 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. фенил-(СН2)q-,
5. OR5,
6. NR11R12 или
7. -N
Figure 00000019

j) R9 означает
1. (С1-С6)-алкил
2. 1-адамантил
3. 1-нафтил
4. 1-нафтилэтил
5. фенил-(СН2)q- или
6. в пункте j) 1. определенный радикал, где от 1 до всех атомов водорода замещены фтором
k) R10 означает циано, нитро или СО2R7;
l) R11 и R12 одинаковы или разные и означают
1. водород
2. (С1-С4)-алкил
3. фенил
4. бензил или
5. α-метилбензил
m) D означает NR13, O или СН2;
n) R13 означает водород, (С1-С4)-алкил или фенил
о) А означает радикал гетероцикла с 5-10 кольцевыми атомами, который может быть моно- или бициклическим и где до 9 кольцевых атомов являются С-атомами, который может быть замещен до 6, предпочтительно до 3 одинаковыми или разными радикалами R14 или -(СН2)n-1-(CHR6-CH2)o-1-R15и который может быть ненасыщенным или частично гидрированным;
р) R14 означает
1. галогены
2. оксо
3. нитрозо
4. нитро
5. амино
6. циано
7. гидрокси
8. (С1-С6)-алкил
9. (С1-С4)-алканоил
10. (С1-С4)-алканоилокси
11. СО2R3,
12. метансульфонамино
13. трифторметансульфонамино
14. -СО-NH-OR9,
15. -SO2-NR6F7,
16. -CH2-OR7,
17. (C1-C9)-гетероарил-(СН2)q-, предпочтительно 1-тетразолил
18. (С7-С13)-ароил
19. -CH2-N
Figure 00000020
Q
20. -[CH
Figure 00000021
]-N
Figure 00000022
Q
21. (C6-C12)-арил
q) R15 означает
1. водород
2. (С1-С6)-алкил
3. (С3-С8)-циклоалкил
4. (С6-С12)-арил
5. (С7-С13)-ароил
6. (С1-С4)-алкокси
7. (С1-С4)-алконоилокси
8. (С1-С9)-гетероарил
9. СО2R3,
10. галоген
11. циано
12. нитро
13. NR6R7
14. гидрокси
15. -CO-NH-CHR5-CO2R3,
16. сульфо
17. -SO3R3,
18. -SO2-NR7-CO-NR6R9,
19. -NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5
20. -C(CF3)2OH,
21. фосфонокси
22. -РО3Н2,
23. -NH-PO(OH)2,
24. -S(O)2R6,
25. -CO-R8,
26. -CO-NR6R9,
27. -CR20(OH)-PO(OH)2,
28. в пункте р) 20. определенный радикал
29. -SO2-NH-S
Figure 00000023

30. -NH-CO
Figure 00000024
Figure 00000025
CO2H
31. -O-[CH2]n-N
Figure 00000026
Q
32. 5-тетразолил-NH-CO-,
33. -CO-NH-NH-SO2CF3,
34. -CO
Figure 00000027

35.
Figure 00000028
R7
36.
Figure 00000029
CF3
37.
Figure 00000030
NH
38. -T
Figure 00000031

39. -N
Figure 00000032

40. -CO-NH-SO2-R19 или
41. в пункте q) 4. определенный радикал, замещенный 1 или 2 разными или одинаковыми радикалами из ряда галогенов, циано, нитро, NR6R7 и гидрокси;
r) B означает О, NR7 или S;
s) W означает О или S;
t) L означает (С1-С3)-алкандиил;
u) R16 означает СО2R3 или СН2СО2R3;
v) R17 означает водород, галоген, (С1-С4)-алкил или (С1-С4)алкокси;
w) R18 означает водород, (С1-С4)-алкил или фенил;
х) R19 означает
1. (С1-С8)-алкил
2. (С3-С8)-циклоалкил
3. фенил
4. бензил или
5. в пункте х) 1. определенный радикал, где от одного до всех Н-атомов замещены фтором или хлором;
y) T означает
1. простая связь
2. -СО-
3. -СН2-
4. -О-
5. -S-
6. NR21-,
7. -CO-NR21-,
8. -NR21-CO-,
9. -O-CH2-,
10. -CH2-O-,
11. -S-CH2-,
12. -CH2-S-,
13. -NH-CR20R22-,
14. -NR21-SO2-,
15. -SO2-NR21-,
16. -CR20R22-NH-,
17. -CH=CH-
18. -CF=CF-
19. -CH=CF-
20. -CF=CH-
21. -CH2-CH2-
22. -CF2-CF2-,
23. -CH(OR3)-
24. -CH(OCOR5)-
25.
Figure 00000033
или
26.
Figure 00000034
C
Figure 00000035

z) R20 и R22 одинаковые или разные и означают водород, (С1-С5)-алкил, фенил, аллил или бензил;
а') R21 означает водород, (С1-С6)-алкил, бензил или аллил;
b') означает 1.
2. уреидо
3. триуреидо
4. толуол-4-сульфонил или
5. бензолсульфониламино
с') R24 и R25 одинаковые или разные и означают (С1-С4)-алкил или вместе стоят для -(СН2)q-;
d') R26 и R27 одинаковые или разные и означают
1. водород
2. галоген
3. нитро
4. (С1-С4)-алкил или
5. (С1-С2)-алкокси
e') Q означает СН2, NH, O или S;
f') m весь ряд от 0 до 5;
g') n весь ряд от 1 до 5;
h') o весь ряд от 1 до 10;
i') q 0 или 1;
j') r 0, 1 или 2 или
k') v весь ряд от 1 до 6; а также их физиологически совместимые соли.
Алкил, алкенил или алкинил могут иметь прямые цепи или разветвленные. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как алконил или алкокси.
Под циклоалкилом понимаются также алкилзамещенные кольца.
(С6-С12)-арилом является, например, фенил, нафтил или бифенил, предпочтительно фенил. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как ароил или аралкил.
Под (С1-С9)-гетероарилом понимаются, в особенности радикалы, которые получаются от фенила или нафтила, в которых одна или больше СН-группы (при образовании пятизвенного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Дальше может быть также 1 или оба атома места конденсации бициклического радикала (как в индоциниле) N-атомом. Это, например, фуранил, тинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хинксалинил, хиназолинил, хиннолинил.
Под гетероциклом АН2, от которого получается радикал А, понимают, например, радикал фурана, тиофена, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, индола, индазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хинксалина, хиназолина, циннолина, бензотиофена, бензофурана, кумарина, хромана, бензтиазола, бензоксазола, бензизотиазола, бензоксазина, бензтиазина, имидазолпиридина, имидазопиримидина, имидазо- пиразина, имидазопиридазина, имидазолтриазина, имидазолтиазола, имидазолизотиазола, пиразолпиридина, фуропиридина, тинопиридина, оксазолопиридина, оксазолопиримидина и пирролопиримидина. Если гетероцикл частично гидрирован, радикал остается предпочтительно ароматическим.
Связывание с А происходит изоциклической или гетероциклической частью через алкандиил-мост L.
Под физиологически совместимыми солями соединения формулы I понимается как их органические, так и неорганические соли, как они описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences стр. 1418 (1985). На основании физической и химической стабильности и растворимости среди кислых групп предпочтительней среди других натриевые, калиевые и аммониевые соли; среди основных групп среди других соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновой кислотой или сульфокислотой, а также уксусной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, п-толуолсульфокислотой. Предпочтительны соединения формулы I, где
а) Х=N,Y означает CR2, Z означает CR2
b) X означает CR2, Y=N и Z=CR2
с) Х означает CR2, Y=CR2, Z=N или
d) X, Y и Z по мере надобности означает N, при этом
с) особенно предпочтительно.
Дальше являются предпочтительными соединения формулы (I), в которых
а) R1 означает
1. (С3-С10)-алкил
2. (С3-С10)-алкенил
3. (С3-С10)-алкинил
4. (С3-С8)-циклоалкил
5. бензил или
6. бензил, который как определено выше замещен.
b) R2 означает
1. водород
2. галоген
3. нитро
4. CvF2v+1
5. пентафторфенил
6. циано
7. фенил
8. фенил-(С1-С3)-алкил
9. (С3-С10)-алкил
10. (С3-С10)-алкенил
11. фенил-(С2-С6)-алкенил
12. 1-имидазолил-(СН2)m-
13. 1,2,3-триазолил-(СН2)о
14. тетразолил-(СН2)m-
15. -(CH2)o-1-CHR7-OR5
16. -(CH2)o-O-COR3
17. -COR8
18. -(CH2)o-CO-R8
19. -S(O)rR6
20. -CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6
21. -CH2=CH-(CH2)m-CO-R8
22. -(CH2)o-NH-CO-OR9
23. -(CH2)o-NH-SO2-R9
24. -(CH2)nF
25. -(CH2)o-SO3R9
26. -(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9 или
27. один из в пп. b) 7. 8. 9. 10. или 15 определенный радикал, который как выше указано в пп. с) 44. 45. или 46; по мере надобности для такого радикала определенно замещен;
с) R8 означает водород; (С1-С5)-алкил, OR5 или NR11R12 или морфолино;
d) T означает
1. Простая связь
2. -СО-
3. -СОNR21-
4. -CH2-CH2-
5. -O-CO-
6. -O-CH2-
7. -CH2-O-
8. -S-CH2-
9. -CH2-S-
10. -NH-CH2-
11. -CH2-NH- или
12. -СН=СН- и остальные радикалы и переменные как определено выше.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых
а) R1 означает (С3-С7)-алкил, (С3-С7)-алкенил или (С3-С7)-алкинил;
b) R2 означает
1. хлор
2. бром
3. CvF2v+1 c v=1, 2 или 3
4. пентафторфенил
5. -S(O)rR6
6. (CH2)o-1-CHR7-OR5
7. (CH2)o-O-CO-R3
8. -COR8
9. -(CH2)o-CO-R8
10. -CH2-NH-CO-R8
11. -(CH2)o-NH-SO2-R9
12. -CH=CH-CHR3-OR6
13. тетразолил-(СН2)m-
14. -(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9
15. -(CH2)o-SO3R9 или в данном случае замещенный гидрокси (С1-С5)-алкил, предпочтительно гидроксиметил;
с) R3 означает водород или (С1-С4)-алкил;
d) R6 означает водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алканоил или предпочтительно (С2-С9)-гетероарил;
е) R7 означает водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С9)-гетероарил или (С6-С12)-арил-(С1-С4)-алкил;
f) R8 означает водород, (С1-С4)-алкил, OR5 или морфолино;
g) R9 означает СF3, (C1-C6)-алкил или фенил;
h) R14 означает
1. (С1-С4)-алкил
2. (С1-С4)-алкокси
3. циано
4. амино
5. нитрозо
6. нитро
7. фтор
8. хлор
9. бром
10. гидрокси
11. СН2OR7
12. (C1-C9)-гетероарил-СН2-
13. (С1-С4)-алканоилокси
14. (С1-С4)-алканоил
15. бензоил
16. -CH2-N
Figure 00000036
Q
17. -NH-CO-R7 или
18. тетразолил
i) означает R15
1. (C1-C4)-алкил
2. (С6-С12)-арил
3. (С1-С3)-алканоилокси
4. (С1-С4)-алкокси
5. (С1-С9)-гетероарил, предпочтительно 5-тетразолил
6. циано
7. нитро
8. гидрокси
9. -S(O)rR6
10. -SO3R3
11. хлор
12. бром
13. бензоил
14. -CO2R3
15. -CO-NH-R6
16. -NR6R7
17. -CO-R8
18. -SO2-NR6R7,
19. -(CH2CO)q-N
Figure 00000037
Q
20. -O-(CH2)3-N
Figure 00000038
Q
21. -SO2-NH-CO-NR6R9.
22. -PO3H2,
23. -CO-CHR5-CO2H,
24. -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5,
25. 5-тетразолил-NH-CO-,
26. -SO2-NH-S
Figure 00000039

27. -CO-N
Figure 00000040

28.
Figure 00000041
R7
29.
Figure 00000042
CF3
30.
Figure 00000043
NH
31. -T
Figure 00000044

32. -NH-CO
Figure 00000045
Figure 00000046
CO2H
33. -CO-NH-SO2-R19 или
34. в i) 2. определенный радикал, замещенный как определено выше.
j) Q означает СН2, NH или О;
k) R18 означает водород, метил или этил;
l) T означает простую связь, -О-, -СО-, -NHCO- или -ОСН2- и обычные радикалы и переменные как указано выше.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), при этом символы R2, R9, R14, R15, Z, X, Y имеют следующие значения:
R2 хлор, бром, -S(O)rR6, -COR8 или;
R9 (С1-С6)-алкил;
R14 тетразолил;
R15 -CO2-R3, -SO2-NR6R7, -SO2-NH-CO-NR6R9 или -NH-CO-NH-SO2-CH2-R5; Z равно N
X, Y оба означают CR2;
q ноль
L CH2;
Изобретение касается также способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что соединения формулы (II)
R
Figure 00000047
(II)
где R1, X, Y и Z, определенные выше, алкилированы соединениями формулы III
U-L-(O)
Figure 00000048
(III) где L, A и q определены выше и U является отщепляемой группой, в данном случае временно введенные защитные группы снова отщепляют и полученные соединения формулы (I) переводят в их физиологически совместимые соли.
Подходящими запасными группами U являются преимущественно такие группы, как галогены, о-толуолсульфонат, мезилат или трифталат (см. chem.
Figure 00000049
(1960) 71). Способ получения соединений формулы (II) известен, из US-4 355 044, ЕР-А-324 377 и ЕР-А-323 841. Другие способы описаны в G.L'abbe (Сhem. Rev.
Figure 00000050
, 345 (1969); T.Srodsky (в "The chemistry of the Azido group", Willey, New Jork, 1971, 331); H. Wamhoff (в "Comprehensine meterocylic chemistry, S. Katrizky Ed. Pergamon Press, New Jork (1984)).
Другой способ исходит из производной оксима 1-цианоглиоксил-кислоты-2, в результате которого после восстановления оксима известными из литературы восстановителями и присоединением меркапто-соединений к нитрил-группе при использовании защитных групп предварительную ступень, которая может быть циклизирована в имидазол. Для стадии циклизации может быть использована среди прочих смесь из РСl5и диметиламинопиридина (ДМАР), POCl3 и SOCl3 и их смеси с ДМАР.
Окисление тиосоединений в соответствующие сульфоны и сульфоокси происходит предпочтительно через перкислоту в подходящих растворителях, как например, дихлорметан.
Для алкилирования азолов формулы II подходят, например, соответствующие бензилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты, трифлаты или соответствующие алкилгало- гениды, -тозилаты, -мезилаты или трифлаты.
Получение этих соединений происходит известным путем, например, галогенированием соответствующих метиловых предварительных ступеней. Здесь преиму- щественно используется N-бромсукцинимид, см. J.Org.Chem.
Figure 00000051
, 4733 (1979) и Helv. Chim. Acta
Figure 00000052
, 2661 (1979).
Алкилирование происходит известным методом.
Производное азола формулы (II) металлируется, например, в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются металлгидриды формулы МН, как, например, гидрид лития, натрия или калия в растворе DMF или DMSO, металлоксиды формулы MOR, при этом R является метилом, этилом, t-бутилом и реакция проводится в соответствующем спирту, DMF или DMSO.
Образованные таким образом соли азола растворяются в апротонном растворителе типа DMF или DMSO и смешиваются с необходимым количеством алкилирующего реагента.
Альтернативную возможность депротонирования производных азола дает реакция обмена с карбонатом калия в DMF или DMSO.
Получение тетразола происходит известным методом из соответствующих нитрилов с азидами, например, триалкил- зинниазидами или азидом натрия.
Реакция обмена проводится при температурах ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение от 1 до 10 ч.
Предложенные в изобретении соединения формулы I имеют антагонистическое действие на ангиотензин-П-рецепторы и могут быть поэтому применены для лечения связанной с ангиотензин-П гипертензии. Возможно применение также при сердечной недостаточности, кардиопротекции, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, склерозе артерий, нефропатии, отказе почки, а также сердечно-сосудистых заболеваний мозга, как транзисторный ишемический приступ и апоплексический удар.
Ренин является протеолитическим энзимом класса аспартилпротеал, который выделяется околопочечными клетками в систему кровообращения для стимуляции (недостаток натрия, стимуляция β-рецепторов). Там он отщепляет декапептид ангиотензин-1 от выделившихся из печени ангиотензиногенов. Он переводится посредством "angiotensin converting enzyme" (АСЕ) в ангиотензин-П. Ангиотензин-П играет значительную роль в регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление посредством сокращения сосудов. Дополнительно он стимулирует секрецию аддостерона из надпочечника и повышает таким образом через связывание выделения натрия экстрацеллюлярный объем жидкости, что в свою очередь способствует повышению кровяного давления.
Действием рецепторов, кроме того, является стимуляция обмена фосфоинозитола, активация протеинкиназы С и облегчение зависящих от сАМР гормон-рецепторов.
Сродство соединений формулы I к ангиотензин-П-рецепторам может быть определено измерением 125l-ангиотензин-П или 3Н-ангиотензин-П-вытеснения рецепторов в зоне гломерулозной мембраны коровьего надпочечника. Для этого препарированные мембраны суспендируются в буфере при рН 7,4. Чтобы предотвратить деградирование радиоактивных связанных атомов при инкубации, добавляется апротин ингибитор пептидазы. Дополнительно используется примерно 14000 сpm тракера со специфической активностью 74fTBq (ммол) продается Amersham Buchlev и такое количество рецептор-протеинов, которое связывает 50% тракера. Реакция начинается при добавлении 50 мл мембранной суспензии к смеси из 100 μл буфера + апротинин; 50 μл буфера с или без ангиотензин-П или антагониста рецептора и 50 μл тракера. После периода инкубации в 60 мин при 25оС связанные и свободные радиоактивные атомы разделяются фильтрацией с помощью фильтров Whatmann
Figure 00000053
на сборнике клеток Shatron
Figure 00000054
. Неспецифичные соединения удаляются с использованием фильтра с 0,3% полиэтиленамина рН 10 (Sigma N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяется сила проникновения радиоактивных атомов в рецептор. Значение iC50, которое означает концентрацию ингибитора, чтобы вытеснить 50% связанных атомов, определяется по Chem. et. al. J. Theor. Biol.
Figure 00000055
, 253 (1970). Для соединений формулы I оно лежит в области 1х10-4 1х10-9 М.
Для определения антагонистического действия соединений формулы I может быть измерен их эффект на индуцированное ангиотензином-П возрастание кровяного давления. В качестве наркотика служит Na-тиобарбитал Trapanal
Figure 00000056
, Ryk guloley в дозировке 100 мг/кг i.p. который вводится внутривенно в vena Jugularis. Кровяное давление измеряется в A.carotis. Перед этим животные предварительно обрабатываются пентолиниумтартратом (10 мг/кг i. m.), чтобы достигнуть самого низкого давления (блокада ганглиев). ANG П (гипертензин (CiBA) вводится в объеме 0,1 мл/100 г с 10-минутным интервалом внутривенно. Доза составляет 0,5 г/кг. Соединения формулы I растворяются в Aqua. dest и в дозировках 0,1-1,0 и 100 мг/кг вводятся внутривенно или внутридуоденально.
Соединения формулы I особенно действенны в области 0,1-100 мг/кг. Изобретение относится также к фармацевтическому составу, состоящему из соединений формулы I и другим биологически активным веществам, как, например, диуретика или нестероидальные антифламматорные биологически активные вещества. Соединения формулы I могут быть применены также для диагностики систем ренин-ангиотензин.
Фармацевтические препараты содержат действенное количество биологически активных веществ формулы I и других биологически активных веществ вместе с неорганическим или органическим применяемым в фармацевтике веществом-носителем. Применение может быть интраназальным, внутривенным, подкожным или пероральным. Дозировка биологически активного вещества зависит от особенностей крови, веса, возраста и вида введения.
Фармацевтические препараты предложенного изобретения изготавливаются известными методами в виде растворов, смесей, гранул или драже. Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с обычными для этого веществами-носителями, стабилизаторами или инертными растворителями и изготавливаются обычными методами в виде подходящих форм введения, как таблетки, драже или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гумми-арабик, магний, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза, стеарилфумарат магния или крахмалы, особенно кукурузный. При этом приготовление может происходить как в виде сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляных веществ-носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного введения используются активные соединения или их физиологически совместимые соли, желательно с обычными субстанциями, как растворитель-посредник, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами в растворах, суспензиях или эмульсиях. В качестве растворителей можно рассматривать: воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропандиол или глицерин, кроме того растворы сахаров глюкозы или маннита, а также смесь из различных названных растворов.
Список сокращений:
DMF N,N-диметилформамид
NBS N-бромсукцинимид
AIBN α,α-азобис-изобутиронитрил
El electron impact
DCl Direkteinlap chemische lonisation
RT комнатная температура
ЕЕ этилацетат
DIP диизопропил-эфир
П р и м е р 1. 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо- [1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота
а) 2-бром-3-р-толил-3-оксо-пропионовая кислота этиловый эфир (Aelv. Chim Acta
Figure 00000057
, 2205 (1974) 20,4 г 3-р-толил-3-оксо-пропионовой кислоты этиловый эфир растворяют в 20 мл ССl4. Раствор из 6 мл брома по каплям добавляется в 30 мл ССl4 при -5оС. После выдерживания 1 ч при -5оС перемешивается 3 ч при 20оС, затем 1 ч при 60оС. Растворитель удаляется. Названный продукт применяется дальше в качестве сырья. Выход 34 г.
b) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты.
5,7 г (20 ммол) соединения из 1a) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина кипятят в 50 мл абсолютного EtOH 4 ч в обратном потоке, потом перемешиваются при RT всю ночь. После сгущения помещается в 1N раствор NaHCO3 и 3 раза экстрагируется с СН2Сl2. После сушки над Na2SO4сгущается. Продукт-сырец хроматографируется на SiO2 c EtOAc/ п-гептан(1, 2). После кристаллизации получают из п-гептана 4,1 г продукта с точкой плавления 88оС; MS (DCl) + 281 (M+H).
c) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)-имидазоло(1,2-а)пиридин-3-карбоно-вой кислоты.
3 г (10,7 ммол) соединения из 1b) кипятят в 20 мл ССl4 с 2,1 г (11,8 ммол) NBS и 200 мг бензоилпероксида 4 ч в обратном потоке. После охлаждения отсасывается и фильтрат с NaHCO3 (1N) 2 раза экстрагируется. Органическая фаза сушится над Na2SO4 и сгущается. Хроматография в кремниевом геле с EtoAc /п-гептан (0,8:1,2) в качестве растворителя дает 1,5 г названного продукта в виде бесцветных кристаллов; точка плавления 131оС. MS (DCl):359+361 (М+Н).
d) Этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил} имидазо (1,2-а)пиридин-3-карбоновой кислоты (
Figure 00000058
).
0,72 г (2 ммол) соединения 1c), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида (из ЕР-А-324 377), а также 0,3 г (2,2 ммол) карбоната калия перемешиваются в 10 мл сухого DMF 3 ч при RT. После помещения в воду с EtOAc экстрагируется (2 раза). Связанные органические фазы 3 раза промываются водой и 1 мл насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются с Na2SO4 и сгущаются. Хроматография на кремниевом геле дает 0,8 г названного вещества, а также 0,04 г изомера 5-хлор-2-формила
Figure 00000059
.
Figure 00000060
: 1H-NMR (270 МНz, CDCl3): δ9,78 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,74 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf(SiO2; EtOAc/ п-гептан (1:2)=0,16.
Figure 00000061
: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ9,93 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf (SiO2; EtOAc/п-гептан 1:1)=0,08.
e) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2- а)пиридин-3-карбоновая кислота.
0,28 г (0,6 ммол) изомера
Figure 00000062
из примера 1d) перемешиваются 5 мл этанола с 1,2 мл 1N NaOH 18 часов при RT (под азотом). После разбавления 10% раствором КН2РО4 экстрагируется с EtOAc 3 раза. После промывки насыщенным раствором поваренной соли высушивается с Na2SO4 и сгущается. Продукт-сырец кристаллизуется из изопропилового эфира. Получают 0,16 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления 120-123оС.
MS(DCl): 437 (M+H).
П р и м е р 2. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор- 5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2-кислота.
а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-(5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)ме-тил]фенил}имидазо( 1,2-новой кислоты.
0,28 г соединения
Figure 00000063
из примера 1d) перемешиваются 45 мин с 0,25 г гидрида натрия в 10 мл этанола. После разбавления 1N NaOH экстрагируется 2 раза с EtOAc
Figure 00000064
. После промывания органической фазы насыщенным раствором поваренной соли сушится с Na2SO4 и сгущается. Получают 0,22 г названного продукта.
1Н NMR (270 MHz, CDCl3): δ9,4 (dt, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm. MS (FAB): 467 (M+H).
b) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил} имидазо(1, 2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
0,22 г соединения из примера 2а), обмениваются в 5 мл этанола с 0,9 мл 1N NaOH соответственно примеру 1е). Получают 0,14 г названного вещества в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 173-175оС. MS (FAB): 439 (M+H).
П р и м е р 3. 2-{4-[(2-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-этоксикарбонилимидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новой кислоты.
0,28 г (0,6 ммол) соединения А из примера 1d) растворяются в 5 мл этанола. Добавляют 0,15 г цианида натрия, дальше 53 ледяной уксусной кислоты и 1,25 г двуокиси марганца. Через 32 ч перемешивания при RT отсасывается, промывается этанолом и фильтрат сгущается. После помещения в воду устанавливается с помощью 2% соляной кислоты рН 3-4 и экстрагируется с СН2Сl2. После высушивания органической фазы с Na2SO4сгущается. Продукт-сырец используется без дальнейшей очистки.
b) 2-{ [(4-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)пи- ридикислота.
Продукт-сырец из 3а) перемешивается 48 ч при RT с 2 мл 1н. NaOH в 3 мл этанола. После сгущения помещается в воду и с помощью 2% НСl устанавливается рН 3. После насыщения поваренной солью с СН2Сl2экстрагируется, сушится с Na2SO4 и сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с СН2Сl2/MeOH 2:1. Получают 40 мг названного соединения. MS (FAB): 453 (M+H).
П р и м е р 4. 2-{[(4-2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота.
а) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.
5,7 г соединения из1a) нагревают с 10 г 2-аминопиримидина 30 мин при 130оС. После охлаждения помещается в СН2Сl2 и 6 раз промывается водой. После сушки над Na2SO4 сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с EtOAc в качестве ратворителя. Получают 3,45 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления. MS (DCl): 282 (M+H).
b) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты.
3,3 г соединения из 4а) кипятят в обратном потоке с 2,4 г NBS и 230 мг бензоилпероксида в 35 мл ССl4 4 ч. Переработка происходит как описано в примере 1с). MS (DCl): 360+362 (M+H).
c) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)- пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Получают как описано в примере 1d) из соединения примера 4б) MS/(FAB) 466 (M+H).
d) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновая кислота.
Получают как описано в примере 1е) из соединения примера 4с) MS (FAB) 438 (M+H).
Примеры формулы 1а, приведенные в табл.1, 2, были получены способом, приведенным в примерах 1-4.
П р и м е р 41. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}-3-(5-тетразолил)-имидазо(1,2-а)пиридин.
а) α-бром-2-толил-ацетонитрил.
15,9 г (0,1 мол) 3-р-толил-3-оксо-пропионитрила (J.Amer.Chem. Soc.
Figure 00000065
,990 (1974)) растворяются в 20 мл ССl4.
П р и м е р 52. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2- а)пикислота.
а) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}имидазо(1,2-а )пиркислоты этиловый эфир.
Получается из 2 ммол соединения из примера 1с) и 2 ммол 3-метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазола (известного из ЕР-А-323 842) по данному способу (в примере 1d). MS (DCl): 434 (M+H).
b) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазол-4-ил)метил]фенил}имидазо- (1,2-а)пиридин-3-карбоновая кслота.
Получается из соединения из примера 52а) по способу, указанному в примере 1е). MS (DCl): 406 (M+H).
П р и м е р 53. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
Раствор из 6 мл брома добавляется по каплям в 30 мл ССl4 при -10оС. Перемешивается 1 ч при -8оС, затем 3 ч при 20оС, затем 1 ч при 60оС. Растворитель удаляется. Названный продукт сырец используется дальше.
b) 3-циано-2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиридин.
4,76 г (20 ммол) соединения из 41а) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина без растворителя 20 мол нагреваются при 120оС. После охлаждения хроматографируется на кремниевом геле с EtIAc/п-гептаном (1:3). Получают 3,6 г продукта в виде масла. MS (DCl): 234 (M+H).
c) 2-(4-Бромметил-фенил)-3-циано-имидазо(1,2-а)пиридин.
2,34 г (10 ммол) соединения из 41b) вместе с 2 г NBS растворяются в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мг бензоилпероксид в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мл бензоилпероксид нагревается 90 мин при 120оС. После охлаждения отсасывается и фильтрат промывается 2 раза 1N раствором NaHCO3. Органическая фаза сушится над Na2SO4 и сгущается. Хроматография на SiO2(EtOAC/n- гептан 1: 2) дает названное соединение. MS (DCl): 312+314 (M+H).
д) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}-3-циано-ими-дазо (1,2
0,63 г (2 ммол) соединения из 41с), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида, а также 0,3 г Na2CO3 вступают в реакцию аналогично примеру 1d). Получают 7 г названного соединения в виде масла. MS (DCl): 418 (M+H).
e) 2-[4-(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил-3-циано- имидазо(1,2-а)пиридин.
0,22 г соединения из примера 41d) вступают в реакцию с 0,2 г NaBH4аналогично примеру 2а). Получают 0,2 г названного соединения. MS (DCl): 420 (M+H).
f) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- метилстаннил-тетразол-5-ил)-имидазо(1,2- а)пиридин.
0,2 г соединения из примера 41с) нагреваются с 0,2 г триметилцинназидом в 5 мл ксилола 36 ч при 115оС (N2). После охлаждения отсасывается и промывается толуолом. Получают 0,3 г названного продукта, который используется дальше в качестве продукта-сырца.
d) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- фенилметил-тетразол-5-ил)имидазо(1,2-а)- пиридин.
0,3 г соединения из 41f) взаимодействуют в 5 мл CH2Cl2 и 1 мл тетрагидрофурана с 10 эквивалентами 10N NaOH. Через 5 мин добавляется 0,15 г трифенилхлорметана. Через 24 ч перемешивания при комнатной температуре добавляется вода, отделяется органическая масса и сгущается. Получают 0,27 г названного соединения. MS (DCl): 703 (M+H).
h) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(тетра- зол-4-ил)имидазо(1,2-а)пиридин.
0,27 г соединения из примера 41f) взаимодействуют в 3 мл метанола с 1 мл 5N HCl. Через 2 ч при комнатной температуре разбавляется метанолом и устанавливается с помощью 10N NaOH на рН 13. Метанол удаляется в вакууме. Осадок разбавляется водой и экстрагируется 2 раза с толуолом. Водная фаза нейтрализуется ледяной уксусной кислотой и продукт отсасывается. Получают 0,12 г названного соединения. MS (DCl): 461 (M+H).
Примеры формулы 1b, приведенные в табл.3, получаются аналогично способам, приведенным в примере 41.
R
Figure 00000066
Figure 00000067
(1b)
а) 2-{ 4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил] фенил} имидазо(1,2-а)пи-ри дин-кислоты этиловый эфир.
Получают из 1,2 ммол 3-метоксиметил-5-п-бутил пиразола (известного из ЕР-А-323 842), 1,5 ммол соединения из примера 1с) и 2 ммол гидрида натрия при 40оС в ДМF. Переработка происходит аналогично приведенным в примере 2d) методам. MS (DCl): 447 (M+H).
b) 2-{ 4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил] фенил} имидазо(1,2-а)пи-ри дин-кислота.
Получают из соединения примера 53а) по приведенным в примере 1е) методам. MS (DCl): 419 (M+H).
П р и м е р 54. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
а) этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.
К 35 г (0,246 мол) 2-цианоглиоксил-киcлота-этиловый эфир-2-оксима в 350 мл воды и 280 мл насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия при комнатной температуре порциями (15 мин) добавляется 119 г дитионита натрия. Непосредственно после нагревается 1 ч при 35оС; затем насыщается NaCl и экстрагируется 5 раз с дихлорметаном. После сушки с хлоридом кальция органическая фаза сгущается. Получают 11,8 г названного соединения в виде масла.
Rf (CH2Cl2/CH3OH 9/1)=0,6.
b) Этиловый эфир 2-циано-2-п-бутилкарбониламиноуксусной кислоты.
К 3,6 г (28,09 ммол) соединения 2а) в 50 мл сухого СH2Cl2 и 2,3 мл (28,09 ммол) пиридина добавляют по каплям при -5оС до 0оС 3,39 мл (28,09 ммол) валерилхлорида в 5 мл СН2Сl2. Непосредственно после перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Органическая фаза затем 3 раза промывается водой и насыщенным раствором NaCl, сушится с хлоридом кальция и сгущается. Кристаллизация из DIP дает 1,7 г названного соединения.
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)=0,35.
Точка плавления: 87oC.
c) этиловый эфир 3-амино-2-п-бутилкарбониламино-метилтиоакриловой кислоты.
К 2,9 г (13,67 ммол) соединения 2b) и 0,19 мл (1,36 ммол) триэтиламина в 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл (27,26 ммол) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующих 24 ч при комнатной температуре впрыскивается еще раз 0,5 мл метилмеркаптана и 0,19 мл триэтила, и следующие 24 ч перемешивается при комнатной температуре. Непосредственно после растворитель удаляется и остаток из DIP кристаллизуется, при этом получают 2,4 г названного соединения Rf (CH2Cl2/EE 4/1)0,3.
Точка плавления: 120oC.
d) этиловый эфир 2-п-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
К 4,17 г (20,0 ммол) фосфорпентахлорида в 20 мл СН2Сl2 добавляют по каплям при -78оС 2,44 г (20 ммол) 4-диметиламинопиридина в 12 мл СН2Сl2. Через 5 мин добавляется по каплям 2,42 г (10,0 ммол) соединения 2с) в 25 мл СН2Сl2. Дают возможность дойти до комнатной температуры и разбавляют 30 мл СН2Сl2. Через 2 ч добавляется при охлаждении льдом 300 мл 1N раствора гидрогенкарбоната натрия и 1 ч перемешивается. Затем фазы разделяются, водная фаза 3 раза экстрагируется с ЕЕ и связанные органические фазы сушатся с хлоридом кальция. Хроматография на SiO2 c CH2Cl2/EE 9/1. Rf (CH2Cl2/EE 9/1)= 0,6. MS (DCl): 243 (M++H).
е) этиловый эфир 2-{4[(2-п-бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)-метил]фенил}имида зо(1боновой кислоты.
0,71 г (1,97 ммол) соединения из примера 1с), 0,48 г (1,97 ммол) соединения из примера 54d) и 0,90 г (6,48 ммол) карбоната калия перемешиваются в 10 мл абс. DMF 24 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор сгущается до сухого, осадок растворяется в ЕЕ, раствор ЕЕ промывается 3 раза водой и 1 раз насыщенным раствором NaHCO3, сушится над Na2SO4 и сгущается. Хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/гептаном 1/1 и 4/1 дает 0,51 г названного соединения в виде масла. Rf(SiO2, EE/гептан 4/1)=0,4. MS (FAB): 521 (M+H).
f) 2-{4-[(2-п-бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фенил}имидазо(1,2 -а)пкислота.
0,2 г (0,395 ммол) соединения из примера 54е) в 5 мл этанола перемешиваются с 4 мл 1N NaOH 5d при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавлялась водой, 2н.Н2SO4 устанавливалась на рН 3 и экстрагировалась с ЕЕ. Выпадающий при сгущении раствора ЕЕ осадок отсасывался и сушился в высоком вакууме. Получали 60 мг названного соединения. Т.пл.199oC (разложение). MS (FAB): 493 (M+H).
П р и м е р 55. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилсульфинил-5-карбокси-имидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новая кислота.
а) Этиловый эфир 2-[4-(2-п-бутил-4-метилсульфинил-5-этоксикарбонил-имидазо-1-ил)метил]имидазо (1,2новой кислоты.
300 мг (0,577 ммол) соединения из примера 54е) перемешиваются в 10 мл абс. СН2Сl2 с 0,199 г (0,577 ммол) 3-хлорпероксибензойной кислоты (50% раствор) 3 ч при комнатной температуре. Прибавлялся 10% раствор бисульфита натрия, экстрагировался с ЕЕ, связанные органические фазы промывались 10% раствором Na2CO3, сушились над Na2SO4 и сгущались. Хроматография на кремниевом геле давала 250 мг названного соединения. MS (FAB): 537 (M+H).
b) 2-[4-(2-п-бутил-4-метилсульфинил-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
250 г (0,466 ммол) соединения из примера 55а) вступают в реакцию обмена методом, описанным в примере 54f). Получают 50 мг названного соединения. MS (FAB): 481 (M+H).
П р и м е р 56. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилсульфонил-5-карбокси-имидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новая кислота.
а) Этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-метилсульфонил-5-карбоксиимидазол-1-ил)- метил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3- карбоновой кислоты.
200 мг (0,385 ммол) соединения из примера 54е) кипятят в обратном потоке в 10 мл абс. СH2Cl2 с 0,266 г (0,77 ммол) 3-хлорпероксибензойной кислотой (50 ) 15 ч. Реакционный раствор соединяется с 10%-ным раствором бисульфита натрия, экстрагируется с ЕЕ, связанные органические фазы промываются 10% раствором Na2CO3, сушатся над Na2SO4 и сгущаются. Хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/гептан (4: 1) дает 130 г названного раствора. MS (FAB): 553 (M+H).
b) 2-{ 4-[(2-п-бутил-4-метилсульфонил-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил] фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.
Названное соединение получалось из соединения из примера 56а) по методу, описанному в примере 54f). MS (FAB): 497 (M+H).
П р и м е р 57. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}-3-(1H-5-тетразолил)-имидазо(1,2-а)пи- ридин.
а) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)-метил] фенил}-3-ц иано
1,09 г (3,5 ммол) соединения из примера 41с), 0,85 г (3,5 ммол) соединения из примера 54d) и 1,45 г (10,5 ммол) K2CO3 взаимодействуют аналогично способу, указанному в примере 54а). Получают 1,0 г названного соединения в виде слабо окрашенного твердого вещества. Т.пл.168oC. MS (FAB): 474 (M+H).
b) 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-этоксикарбонил-имидазол-1-ил)метил]фенил}-3- (1Н-тетразол-5-ил)имидазо(1,2-а)пиридин.
473 мг (1 ммол) соединения из примера 57а) нагреваются с 310 мг (1,5 ммол) триметилцинназида в 3 мл толуола 3е) в обратном потоке. Реакционный раствор разбавляется 2 мл диэтиловым эфиром, 20 мл насыщенного KF-раствора и 0,2 мл НВF4-раствора (50%) перемешивается 16 ч при комнатной температуре. Разбавлялось ЕЕ, отделялась ЕЕ-фаза и сушилось над Na2SO4. Сгущение ЕЕ-фазы и хроматография на кремниевом геле с ЕЕ/метанолом (3:1) давало 34,0 мг названного соединения. Т.пл. 180-215oC. MS (FAB): 517 (M+H).
c) 2-{4-[(2-п-Бутил-4-метилтио-5-карбокси-имидазол-1-ил)метил]-фенил}-3-(1H-тет разол-5-ил)имидазо-(1,2-а)-пиридин.
180 мг (0,35 ммол) соединения из примера 57b) вступали в реакцию обмена по способу, приведенному в примере 54f). Через 5d времени реакции получали 55 мг названного соединения. Т.пл. 160oC. MS (FAB): 489 (M+H). Cоединения формулы 1с получены аналогично примерам 54-57, представлены в таблице

Claims (2)

1. Замещенные азолы общей формулы
Figure 00000068

где Z N;
X и Y cR2;
R1 C2 C7-алкил, C3 C7-алкенил;
R2 водород, галоген, COR8, CH2 oH, S (O)n C1 C4-алкил, СОН;
R3 водород, С1 С4-алкил,
R8 водород, С1 С4-алкил;
A имидазопиридин или имидазопиримидин, радикалы которых могут быть замещены радикалом R1 4, где R1 4 циано, CO2R3, тетразолил;
L CH2 -;
R2 6 и R2 7 водород;
f 0;
n 0 или 2, или их физиологически совместимые соли.
2. Способ получения замещенных азолов, отличающийся тем, что соединения общей формулы
Figure 00000069

где R1 C2 C7-алкил, C3 C7-алкинил;
Z N; X и Y CR2, где R2 водород, галоген, COOR8, CH2OH, S (O)n C1 C4-алкил, COH,
R8 водород, С1 С4-алкил,
n=0 или 2,
алкилируют соединениями общей формулы
Figure 00000070

L CH2 -;
f 0;
A имидазопиридин или имидазопиримидин, радикалы которых могут быть замещены радикалом R1 4, где R1 4-циано, CO2R3; тетразолил, R3 водород, C1 C4-алкил;
R2 6 и R2 7 водород, является отщепляемой группой,
с отщеплением защитных групп и выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде физиологически совместимых солей.
SU915001058A 1990-07-21 1991-07-19 Замещенные азолы и способ их получения RU2047604C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023215A DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1990-07-21 Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
DEP4023215.8 1990-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2047604C1 true RU2047604C1 (ru) 1995-11-10

Family

ID=6410744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001058A RU2047604C1 (ru) 1990-07-21 1991-07-19 Замещенные азолы и способ их получения

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5225414A (ru)
EP (1) EP0468372A3 (ru)
JP (1) JPH04234388A (ru)
KR (1) KR920002598A (ru)
CN (1) CN1031404C (ru)
AU (1) AU648323B2 (ru)
CA (1) CA2047467A1 (ru)
CZ (1) CZ280584B6 (ru)
DE (1) DE4023215A1 (ru)
FI (1) FI95254C (ru)
HU (2) HU212420B (ru)
IE (1) IE912550A1 (ru)
IL (1) IL98898A (ru)
NO (1) NO179283C (ru)
NZ (1) NZ239039A (ru)
PT (1) PT98369B (ru)
RU (1) RU2047604C1 (ru)
YU (1) YU126291A (ru)
ZA (1) ZA915683B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CA2061159A1 (en) * 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5677302A (en) * 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003251739A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
CA2575177A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of olmesartan medoxomil
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
CA2603254C (en) 2005-04-12 2013-10-29 Vicore Pharma Ab New bicyclic angiotensin ii agonists
CA2604038C (en) 2005-04-12 2013-11-12 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
KR101429484B1 (ko) 2005-04-12 2014-08-13 바이코어 파마 아베 신규한 트리시클릭 안지오텐신 ⅱ 아고니스트
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2559319T3 (es) 2007-06-04 2016-02-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2009005675A1 (en) 2007-06-28 2009-01-08 Abbott Laboratories Novel triazolopyridazines
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
BR112012010752B1 (pt) 2009-11-05 2021-07-20 University Of Notre Dame Du Lac Compostos imidazo[1,2-a]piridina
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012174164A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Metabolex, Inc. Agonists of gpr131 and uses thereof
WO2013032939A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 Metabolex, Inc. Bicyclic agonists of gpr131 and uses thereof
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
BR112018005208B1 (pt) 2015-09-17 2023-12-12 Marvin J. Miller Compostos heterocíclicos que contêm benzilamina e composições úteis contra infecção micobacteriana

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH522432A (de) * 1967-02-07 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von v-Triazolen als Schutzmittel für nichttextile organische Substrate gegen UV-Strahlen
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE3310197A1 (de) * 1983-03-21 1984-09-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N-ЕР-А-324377, кл. C 07D233/56, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR920002598A (ko) 1992-02-28
PT98369A (pt) 1992-05-29
NO179283B (no) 1996-06-03
FI95254B (fi) 1995-09-29
DE4023215A1 (de) 1992-01-23
HU212420B (en) 1996-06-28
IL98898A (en) 1995-11-27
EP0468372A2 (de) 1992-01-29
AU648323B2 (en) 1994-04-21
CA2047467A1 (en) 1992-01-22
NO179283C (no) 1996-09-11
HUT59145A (en) 1992-04-28
CN1058406A (zh) 1992-02-05
AU8112991A (en) 1992-01-23
CN1031404C (zh) 1996-03-27
JPH04234388A (ja) 1992-08-24
ZA915683B (en) 1992-04-29
IL98898A0 (en) 1992-07-15
YU126291A (sh) 1994-06-24
NO912848D0 (no) 1991-07-19
NZ239039A (en) 1994-05-26
HU912432D0 (en) 1991-12-30
FI913477A0 (fi) 1991-07-18
IE912550A1 (en) 1992-01-29
HU211918A9 (en) 1996-01-29
PT98369B (pt) 1999-01-29
US5225414A (en) 1993-07-06
CS225991A3 (en) 1992-06-17
FI913477A (fi) 1992-01-22
EP0468372A3 (en) 1992-05-06
CZ280584B6 (cs) 1996-02-14
NO912848L (no) 1992-01-22
FI95254C (fi) 1996-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2047604C1 (ru) Замещенные азолы и способ их получения
US5604251A (en) Imidazole derivatives with a biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane side chain and their use as angitensin II receptors
US5635525A (en) Benzimidazole derivatives as angiotensin II receptor antagonists, pharmacticals, and treatment of hypertension therewith
AU2011202214B2 (en) Imidazo[4,5-C]Pyridine Compounds And Methods Of Antiviral Treatment
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
EP0450566B1 (de) Substituierte Azole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
JPH07110854B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
WO1993017682A1 (en) Angiotensin ii receptor antagonists
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
US5387684A (en) Isoindazole compound
US5554624A (en) Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
KR0156948B1 (ko) 이소인다졸 화합물
CZ15993A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid