RU1792416C - Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретени : продукт -R1 О Ч А NJ, где RI - аминогруппа или водород; R2 - п ти- или шестичленна  циклическа  аминогруппа , содержаща  один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкиль- ной группой ,Ci-Ce, аминогруппой или трет- бутоксикарбониламиногруппой; А-С-Хз или азот; Xi и Х2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, Ci-Сб-алкил, алкоксигруппа с Ci-Ce или водород, при условии что когда RI -- водород; Ra - не пипе- разин или 4-алкил-замещенный пиперэоин. Реагент 1: соответствующа  пиридокарбо- нова  кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбо- нильной группой при условии, что, когда R2-H имеет трет-бутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с реагентом 1.4 табл.

Description

Изобретение касаетс  способа получени  новых соединений, а именно способа получени  Nr(1,2-цис-2-галогеноциклопро- пил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы I

R2 A N Х2 k/

где RI -аминогруппа или водород; Ра-п ти- или шестичленна  циклическа  аминогруппа , содержаща  один или два атома азота в ее кольце, и может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксмкарбонила- миногруппой; А - С-Хз или атом азота Xi и Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз - галоген, алкильна  группа, имеюща  1-6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеюща  1-6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда RI - водород; R2 - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пипёразин, которые, облада  антимикробным действием, могут найти применение в качестве лекарстве иных средств дл  человека и животных, а такхе в качестве химических средств защиты сельскохоз йственных

ч

I

О

s

растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью.

Известен способ получени  аминов взаимодействием аминов с галогензамещен- ными соединени ми.

Цель изобретени  - синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты,обладающих более широким спектром прЬтивомикробнош действи  по сравнению со структурным аналогом того же действи , с использованием.широко известной реакции образовани  аминов.

Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений указанной общей формулы I, заключающимс  в том, что соединение общей формулы I

)ЙГМ01Т А У2

где Ri,Xi,X2 и А имеют приведенные значени ; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением формулы Ra-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что когда R2-H имеет третбутокси- карбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с соединением формулы II.

Ссылочный пример 1.

N-(1 -)-фенилэтил)-1,2-цис-2-фторцик- лопропанкарбоамид, соединение (2а, 2Ь);

1-1. Карбонилдиимидозольный метод.

1 г цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты раствор ли в 30 мл тетрагидрофу- рана и к раствору добавл ли 1,78 г N-N -кар- бонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. К раствору добавл ли 1,45 г (R)-(+)- а-метилбензилами- на и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом . Экстракт последовательно промывали водным раствором 10%-й лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при6 пониженном давлении. Из остаточного масл нистого в зкого вещества выдел ли каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии при услови х, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизрвывэли из дйизопро- пилового эфира дл  получени  целевого соединени  (2а) или (2Ь). указанного в названии примера.

Услови .проведени  жидкостной хроматографии высокого давлени : колонка- нуклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр

и длина 250 мм) Senshu Paek SSC Silica, S82-SN поставлена Senshu Kagaku растворитель: смесь этилацетата и тетра- гидрофурана в отношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин;

врем  удерживани : 11 мин дл  соединени  (2а).

13 мин дл  соединени  (2Ь).

Соединение (2а): точка плавлени  108°С Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.

Ci2Hi4FN 0

Найдено, %: С 69,31; Н 7,01; N 6,65.

(а)д: -И51,96° (с 0,965, хлороформ)

ЯМР-спектр на 1Н (СДС(з) д млн.доли: 1,50 (ЗН, д, I 7 Гц), 1,50-1,96 (1Н. м). 4,68 (1Н, дм, 1 64 Гц), 5,14(1 Н, м), 7,40 (5Н, с).

Физико-химические свойства соединени  (2Ь):

Точка плавлени : 102°С; Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.

Ci2Hi4FNO

Найдено, %: С 69,45; Н 6,86; N 6,70.

а д: +143,61° (с 0, 830, хлороформ);

1Н-ЯМР ( б млн.доли: 0,98-1,34 (2Н,м), 1.52(ЗН,д, ). 1,64-1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, I 66 Гц) 5,24(11-1, м), 7,40 (5Н, м),

L-2. Метод смешанного ангидрида.

В 50 мл тетрагидрофурана раствор ли 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до - 10°С. К этому раствору добавл ли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавл ли по капл м раствор 4,88 г (R)-(+) a -метилбен- зиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и экстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промынали водным раствором 10%-й лимонной кислоты, 1 н. водным рас- твором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и оставшеес  бледно-желтое масл нистое вещество очищали на колонке силикагел  хроматографическим методом, использу  смесь растворителей бензолэтилацетат в качестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2а) и (2Ь).

Ссылочный пример 2. (+)-цис-2-фторцик- лопропанкарбонова  кислота (За).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 530 мг амидного соединени  формулы (2А), полученного по примеру дл  ссылки 1, и раствор

нагревали при 100-110°С 5 ч при помешивании . К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и смесь экстрагировани  зтилаце- татом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натри  и водный экстракт промывали зтилацетатом. Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении дл  получени  целевого соединени  формулы (За) в виде бледно- желтого масла,

(а)д: -23,13° (с 1,020, хлороформ):

1Н-ЯМР-спектр () (5 млн.доли: 1,0-1,42

(1Н, м), 1,60-2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, h 65 Гц), 12,0 (1Н, с).

Ссылочный пример 3. (-)-цис-2-фторцик- лопропанкарбонова  кислота формулы (ЗЬ).

В 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 1,65 г амидного соединени  формулы (2Ь), полученного по ссылочному примеру 1, и рас- твор нагревали при 100-110°С п ть часов при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 3 и 9 кислым карбонатом натри  и затем промывали хлороформом . Концентрированной хлористово- дородной кислотой устанавливали рН водного сло  4 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри , растворитель удал ли при пониженном давлении и получали целевое соедине- ние (ЗЬ) в виде бледно-желтого масла.

(а)д: +21,56° (с 1,113, хлороформ)

1Н-ЯМР спектр() б млн.доли: 1,0- 1,42 (1Н. м), 1,56-1,98 (2Н, м), 4,76 (1Н, дм, I 66 Гц), 11,32 (1Н, с).

Ссылочный пример 4. (+)-цис-1-(трет-бу- токсикарбониламино)-2-фторциклопропэн, соединение формулы (4а).

В 5 мл трет-бутанола раствор ли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), получен- ной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенил- фосфорилазида и 203 мг триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток экстра- гировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты, 2 %-м водным раствором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри  растворитель удал ли при пониженном давлении , остаток подвергали хроматографиу на колонке силикагел , использу  хлороформ в качестве элюента и получали целевое соединение (4а) в виде бесцветных кристаллов .

Точка плавлени  73°С:

( а )д: +65,75° (с 0,610, хлороформ): 1Н-ЯМР спектр () д млн.доли: 0,6-1,3 (2Н. м), 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н. м), 4,62 (1Н, дм, 65 Гц), 4,6-5,1 (Ж, широкий сигнал).

Ссылочный пример 5. (-)-цис-Ь(трет-бу- токси карбон ил амин о)-2-фторцик л опропан, соединение формулы (4Ь).

6 мл трет-бутанола добавл ли 265 мг карбоновой кислоты формулы (ЗЬ), полученной в ссылочном примере 3, 800 мгдифенил- фосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставл ли дл  взаимодействи  и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4Ь). Точка плавлени  63°С.

(а)д: -60,27° (с 0,740, хлороформ).

1Н-ЯМР-спектр () б млн.доли: 0,66-1,3 (2Н, м). 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н, м), 4,58(1 Н, дм, I 65 Гц), 4,6-5,1 (1Н, широкий сигнал).

Ссылочный пример 6. (-)-этиловый эфир 2-/(1,2-цис-2-фторцикл о пропан-1-ил)-а ми- ном эти лен/-3-оксо-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5э).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензои- луксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира орто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120°С 2 ч при помешивании . Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана.

Соединение (4а), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторук- сусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифтораце- тат амина использовали без очистки). Остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -10°С. В раствор по капл м добавл ли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл трихлорметана. После добавлени  по капл м приготовленного выше дихлормета- нового раствора в смесь, ее оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удалени  растворител  получали желтое масл нистое вещестгю. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение , указанное в названии примера (соединение 5а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  69-70°С,

(а )д: -10,29° (с 1,088, хлороформ).

Ссылочный пример. (+)-этиловый эфир 2-7(1,2-цис-2-фторциклопропан-1-ил)-амин ометилен/-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5Ь).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбенэои- луксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-120°С 2 ч при перемешивании. Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.

Соединение формулы (4Ь), полученное в ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл триф- торуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим концентрированней при пониженном давлении (трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток раствор ли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10°С. В него по капл м добавл ли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл дихлорметана с последующим оставлением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удал ли при пониженном давлении и оста- ток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  смешанный растворитель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удалени  растворител  из элюента получали желтое масл нистое вещество. Перекристаллизаци  из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан давала целевое соединение (5Ь) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавлени  69-70°С.

(а)д: +12,09 (с 0,645, хлороформ).

Ссылочный пример 8. (+)-6,7-дифтор-1- (-1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоксилат, соединение формулы (6а).

В 15 мл безводного диоксана раствор ли 180 мг соединени  (5а), полученного в ссылочном примере 6, и 200 мг 60% гидрида натри  добавл ли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную, смесь добавл ли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концен- трированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом

натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток очищали препа- ративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве про вл ющего растворител  и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени : 231-232°С.

( а)д: +27,20° (с 0,610, хлороформ).

1Н-ЯМРспектр(СДС1з) 5 млн.доли: 1,20 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 3,28-3,56 (1Н, м), 4,42 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,11 (1Н, д, I 6 Гц), 7,60 (1 Н, дд, I 11 и 7 Гц), 8,28 (1 Н, дд, I

10 Гц и 11 Гц), 8,58(1 Н, с).

Ссылочный пример 9. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопроп.ил)- -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6Ь).

В 15 мл безводного диоксана раствор ли 267 мг соединени  (5Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавл ли 200 мг 60%-ного гидрида натри  и смесь перемешивали при комнатной температуре два

дн . Реакционную смесь добавл ли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным

сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по

объему в качестве про вл ющего растворител  и получали целевое соединение формулы (6Ь) в виде бесцвет ных кристаллов. Точка плавлени  22б-227°С.

(а )д: -31,36°С(с 0,610, хлороформ),

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,22(ЗН,т, 7Гц), 1,5-1,9 (2Н,м), 3,26-3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,10 (1Н, дм, I 63 Гц), 7,58 (1Н, дд. I - 11 Гц и 7 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I

10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).

Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (7а).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 106 мг сложного эфира (соединение формулы 6а), полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100-110°С

2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл  ли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7а) в виде бесцветных кристаллов . Точка плавлени  265-270°С.

(«)д: +3,66°( с 0,383, уксусна  кислота ).

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,75-1,95 (2Н. м), 3,58(1 Н.м). 5.18(1Н, дм. I 64 Гц), 7,82 (1 Н, дд. I 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1Н, дд, 18 и 8 Гц), 8.94 (1Н. с).

Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4- оксо-1,4-ди- гидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (7Ь).

В 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 150 мг сложного эфира формулы (6Ь), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и с месь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекри- сталлмзовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (7Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени : 261-264°С.

(а)д: -4,08° (с 0,343, уксусна  кислота),

.1Н-ЯМР спектр () д млн. дол и: 1,.95(214, м), 3,53 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, I $4 Гц), 7,82 (1Н, дд, I 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н,с),

П р и м е р 1. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2- цис-2-фторци клоп ропил-4-оксо-1,4-ди гид р- .охинолин-3-карбонова  кислота, соединение формулы (8а).

70 мг карбоновой кислоты (соединение 7а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (5)-3-(трет-бутоксикарбониламино}- пир ролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении к остатку добавл ли 10%-ный водный раствор лимрнной кислоты с последующим экстра- гир ванием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этила- цетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов.

Точка плавлени  236-239°С.

(а)д: +1,0° (с 0,200, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР()5млн.доли: 1,2- 1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7-1.9 (1Н, м), 2,0- 2,36 (1Н, м), 3,3-4,0 (5И. м), 4,2-4,4 (1Н, м), 5,06 (1 Н. дм. I 68 Гц), 6,68 (1 Н, д, I 7 Гц), 7,84 (1Н,д, I - 14 Гц), 8,46 (1Н, с).

П р и м е р 2. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1 -пиррол иди нил /-6-фтор-1-{1,2цис-2-фторциклопропил )4-оксо-1,4-дигид- рохинолин-3-карбонова  кислота (соединение 8Ь).

112мг карбоновой кислоты, полученной 5 по примеру дл  ссылки 11 (соединение формулы 7Ь), 200 мг (5)-3-{трет-бутоксикар- боксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильни- 0 ком 4 ч, Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хл.орофор- мом. Экстракт сушили над безводным 5 сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8Ь) в виде 0 желтых кристаллов.

Точка плавлени : 242-243°С:

(а )д: -4,0° (с 0,448, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,0- 1.7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,68-1,8 (1Н, м), 5 1,9-2,1 (1Н,м), 3,3-3,9 (5Н,м), 4,2-4,5 (1Н,м), 5,00 (1 Н, дм, I 68 Гц), 6,58 (1 Н, д. I 7 Гц), 7,72 (1Н, д. I 7 Гц), 7.72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,32 (1Н. с).

0ПримерЗ. 7-/3-(3)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро - пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоно - ва  кислота, соединение формулы 9а).

В 10 мл трифторуксусной кислоты рас5 твор ли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8а), полученной по примеру 1. После перемешивани  в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавл ли 5 мл

0 воды и затем добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  дл  растворени  остатка . С помощью хлористоводородной кислоты (1 н. HCI) устанавливали рН водного сло  7,5 с последующим экстрагированием хло5 роформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии приме0 ра, в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  248-252°С. ( а )д: -31,35° (с 0,370, в водном растворе 1н. NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з) б млн.доли:

5 1,52-1,68(2Н,м), 1.68-1,80(1Н, м), 2.05-2.15 (1Н. м), 3,13-3,22 (1Н. м), 3,25-3,45 (2Н, м), 3,45-3,65 (ЗН,м), 5,12 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,58 (1Н, д, I - 7 Гц), 7,58 (1Н, д, I 14 Гц), 8,29 (1Н,с).

П р и м е р 4. 7-/3-(5)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро- пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- ва  кислота (соединение формулы 9Ь),

К 10 мл трифторуксусной кислоты до- 5 бавл ли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8Ь), полученной по примеру 2, После перемешивани  в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при понижен- ном давлении. К остатку добавл ли 5 мл 10 воды и далее добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  дл  растворени  остатка, рН водного сло  устанавливали 7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. 15 Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9Ь) в виде бесцветных кристаллов, 20

Точка плавлени  236-240°С.

( а )д: +23,72° (с 0,413, 1 н.водный раствор NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,55-1.69 (2Н,м), 1,69-1,77 (1Н,м), 2,07-2,15 25 (1Н, м), 3.15-3,22 (1Н, м), 3,37-3,47 (2Н, м), 3,52-3,58 (2Н, м), 3,53-3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,62 (ТН, д, I 7 Гц), 7,61 (1Н, д, 1 14 Гц), 8,30(1 Н, с).

Ссылочный пример 12. (-)-этиловый 30 эфир 2//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-(3-хлор-2,4,5-три- фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди- нение формулы 10а).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор- 35 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксуоного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании . Реакционную смесь концентрирова- 40 ли досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 5 мл дихлорметана.

7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней, раствор ли 480 мг (+)-цис- 1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло- 45 пропана (соединение 4а). Раствор перемешивали при комнг тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 10 мл дихлорметана и туда до- 50 бавл ли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 20 мин приготовленный выше дихлормета- новый раствор добавл ли к первому раство-. ру и смесь перемешивали 1 ч. Реакционную 55 смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, использу  в качестве элюента смесь растворител  бензол-этилацет в отношении 5:1 по объему. Растворитель удал ли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединени , указанного в названии примера (соединение формулы 10а).

Точка плавлени  98-100°С, (а )д: -6,66° (с 0,998, хлороформ)

Вычислено, %: С 49,26; Н 3,31; N 3,83.

Ci5Hi2CIF4N03

Найдено, %: С 49,39; Н 3,22; N 3,86.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн,доли: 0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5, каждый т, I 7 Гц), 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд/1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25(1 Н, 1:2,5, каждый д, 1 14 Гц)..

Ссылочный пример 13. (+)-2-//(1,2-цис- 2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3 -оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифторфенил)-пропи- онат(10 Ь).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3- хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты , б мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана ,

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 1,12 г(-)-цис- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опропана (соединение 4 Ь). После перемешивани  в течение 20 мин при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспенди- ровали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавл ли приготовленный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии , использу  в качестве элюента смесь растворителей бензолэтилацетат в отношении 4:1 по объему. Растворитель элюата удал ли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью диизопропило- вый эфир-гексан и получали целевое соединение , указанное в названии, примера (соединение формулы 10 Ь) (1,74 г в виде кристаллов).

Точка плавлени  99-100°С.

(а )д: +6,70° (с 0,895, хлороформ).

Вычислено. %: С 49,26: Н 3,31; N 3,38.

CisHi2CIF4N03.

Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; N 4,06. Спектр 1Н-ЯМР () (5 млн.доли: 0,9Ь, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т, I 7 Гц). 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый KB, I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, l S5 Гц), 7,13(1Н, ддд, 1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый дублет, I 1 Гц).

Ссылочный пример 14. (+)-этиловый 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- опропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- рбоновой кислоты (соединение фор- Па).

В 7 мл безводного диоксана раствор ли ir соединени  (10а), полученного в ссы- ом примере 12, и к раствору добавл ли г 60%-го гидрида натри  с последую- перемешиванием при комнатной ературе 1 ч. .К реакционной смеси до-  ли этилацетат и смесь последователь- ромывали 10%-ным водным раствором иной кислоты и водой. Органический сушили над безводным сульфатом на- и растворитель удал ли при понижен- давлении. Остаток промывали саном и получали 551 мг целевого сое- ни , указанного в названии примера инение формулы 11а) в виде бесцвет- фисталлов.

очка плавлени  181-184°С. «)д: + 45,1° (с 1,18, хлороформ), Вычислено; %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05.

:i5HiiC F3N03.

Найдено. %: С 52,09; Н 3,33; N 4,01. ;пекгр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: ЗН.т. 7Гц), 1,4-1,9 (2Н,м), 4,08(1 Н, 39 (2Н. кв. I 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, ц), 8,24(1 Н, дд. 1 10 и 11 Гц), сылочный пример 15. (-)-этиловый

Эф1

цик 3-к, мул

620 лоч 80 щип тем бав но

ЛИ1У

ело

три

ноь

н-ге

дин

(сое

ных

1,40

м),

65

эфир цикл 3-каэбоновой кислоты (соединение

фор

рова пром

8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- пропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолинулы 11Ь).

10 мл безводного диоксана суспенди- и 560 мг 60% гидрида натри , дважды .iToro безводным н-гексаном. Суспензию добавл ли к раствору 1,70 г соединени  (10Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре два часа. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 0,1 н, хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы со- бира/и фильтрацией, последовательно гт рб- мывапи водой и диэтиловым эфиром, суши/и при пониженном давлении и получали указанное в названии примера соеди- (11Ь) (1,44 г) в виде бесцветных

нение крист

ллов. Точка плавлени  174 С.

(а )д: -45,3° (с 1,05, хлороформ).

Вычислено, %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05;

Ci5HnF3CIN03.

Найдено. %: С 51,80; Н 3,45; N 4,15. 5Спектр 1Н-ЯМР (), б млн. дол и: 1,40 (ЗН, т. I 7 Гц 1,4-1,9 (2Н, м), 4,08 (1 Н, м), 4,39 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,90 (1 Н, дм, I 65 Гц), 8,24 (1 Н, дд, I 10 и 11 Гц).

ИК-спектр(КВг): v макс.см-1:3100, 2998, 0 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Ссылочный пример 16. (+)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4

-оксо-Д,4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (12а).

5 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11 а), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120-130°С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси 0 добавл ли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединени  фор- б мулы (12а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавлени  170-171°С.

(а )д:+30,4° (с - 0,54, хлороформ).

Вычислено, %: С 49,16; Н 2,22; N 4,41.

С15Н7С1РзМОз. 0 Найдено, %: С 49,21; Н 2,49; N 4,27.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м), 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н. дм. I - 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, I 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с. расщепление, 1:1). 5

Ссылочный пример 17. (-)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропйл)-4

-оксо-1,4- дигидрохинолйн-3-карбонова  кислота (12 Ь).

0 Сложный эфир формулы (11Ь) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110°С 2,5 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 50 мл воды, 5 выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,16 г целевого соединени  (12Ь), указанного в названии примера 0 в виде бесцветных кристаллов, Точка плавлени  177-182°С. (а)д: -26.8° (с 0,90, хлороформ). Вычислено, %: С 49.16; Н 2,22; N 4,41. С1зН7С1Р3МОз. 5 Найдено. %: С 49,28; Н 2,40; N 4,66.

Спектр 1Н-ЯМР () d млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м). 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н, дм. I 63 Гц), 8,27 (1 Н, дд, I - 8 и 8 Гц). 8,87, 8,89 (1Н, каждый, с, расщепл., 1:1).

П р и м е р 5. (+)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин -3-карбонова  кислота (соединение 13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлажда- ли льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S}-1- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 15 мл ацето- нитрила. К раствору добавл ли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12а) и 400 мг триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного сло  ус- танавливали 12 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и промывали хлороформом, рН водного сло  еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом надри , растворитель выпаривали . Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанрл и получали 138 мг целевого соединени  формулы (13а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавлени  214-217°С (с разложением ).

( а)д: +120,8° (с 0,475, 0,1 н. водный раствор NaOH).

Вычислено, %: С 51,98; Н 4,36; N 10,70.

Ci7Hi6C F2N303 1/2Н20.

Найдено, %: С 52,00; Н 4J1; N 10,72.

Спектр 1Н-ЯМР(МаОН)5млн.доли: 1,28 (1Н, дм. 1 27 Гц), 1,69-1,78(2Н,м), 3,39-3,42 (1Н, м), 3,51-3,61 (ЗН, м), 3,69-3,72 (1Н, м), 4,13-4,17 (1 Н, м), 4.99(1 Н, дм. 1 70 Гц), 7,72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1).

Примерб. (-)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохиноли- нкарбонова  кислота формулы (13а).

5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-{S)- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавл ли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12Ь) и 400 мг триэтиламина .и смесь нагревали с обратным холодильником 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ли 1 н,хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натри  устанавливали рН водного сло  равным 12, а затем рН водного сло  устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из водного аммиака- этанола и получали 158 мг целевого соединени  формулы (13Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  247- 252°С (разлагаетс ).

(а)д:-94,7° (с 0,378, 0,1н. водный раствор NaOH).

Вычислено, %: С 50,82; Н 4,52; N 10,46.

С17Н1бС1Р2МзОз Н20.

Найдено, %: С 50,97; Н 5,14; N 10,42.

Спектр 1Н-ЯМР (NaOH) млн.доли: 1,32 (1Н,дм,1 27Гц), 1,73-1,80 (2Н,м),2,15-2,19 (1Н, м), 3,19-3.22 (1Н, м), 3,45-3,50 (1Н, м), 3,58-3,62 (1Н, м), 3,85-3,88(2Н, м), 4,16-4,20 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм, I 63 Гц), 7,76 (1 Н, д. I 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, расщепл. 1:1),

Ссылочный пример 18. (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетраф- тор-б-нитрофенил)-пропионовой кислоты (соединение 14а).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор- 6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120°С 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток раствор ли в 10 мл дихлормета на.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 1,1 г (+)-цис- 1-бутоксикарбониламино-2-фтор-циклопро- пана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим вы- парйвзнием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.

Затем добавл ли приготовленный ранее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженом давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, использу  бензол в качестве элюента. Фракции соединени  14а объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,57 г кристаллов целевого соединени , указанного в названии примера (соединение На). Точка плавлени  99-100°С.

(а)д: -10,3° (с 1,25, хлороформ). Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N 7,10. CisHnFsNzOs.

| Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; N 7,03. Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,lb (ЗН, т, I 7 Гц), 1,2-1,55 (2Н, м), 2,88- 3,16 (1Н, м), 4,09 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,45 (1Н, дм I 63 Гц), 8,29 (1 Н, д, I 14 Гц).

ИК-спектр(КВг): v макс. КВг 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 19. (+)-этилов.ый р 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- но/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетра6-н

Эф1

ам1

фтс р-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты,

соединение (14Ь).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор тробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь на- гре зали при 110-120°С 1 -ч при помешивание . Реакционную смесь концентрировали дос/ха и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.

10 мл трифторукусной кислоты охлаждали / ьдом и в ней раствор ли 1,10 г(-)-цис-1- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опрэпана (соединение 4Ь) с последующим

эмешиванием при комнатной темпера .пер тур«

10 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток суспендировали в 20 мл дихлор- метэна. К суспензии добавл ли 1,8 г три- этйламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К смеои добавл ли полученный ранее дих- лорметановый раствор с последующим пе- ремзшиванием 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ли

при

пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, ис- пол зу  бензол в качестве злюента, Фракции продукта (14Ь) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток промывали н-гексаном и получали 1,50 г кристаллов целевого соединени , указанного в названии примера (соединение 14Ь). Точка плавлени  98-100°С,

(а)д; +10,1° (с 2,09, хлороформ).

Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N7,10.

Ci5HnF5N205.

Найдено, %: С 45,77; Н 3,38; N 7,18.

Спектр 1Н-ЯМР () 6 млн.доли: 1,10i3H,T, 1 7 Гц). 1,.2-1.5 (2Н, м), 2.88-3.12

(1Н, м), 4,09 (2Н, кв. I 7 Гц), 4.45 (1Н. дм. 1 63 Гц), 8,30 (1Н, д. I 14 Гц).

Спектр ИК (КВг): Vмакс, 3454, 1695. 1638, 1554, 1515.

5Ссылочный пример 20. (+)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 15а).

0 В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натри , дважды промытого н-гексаном и суспензию добавл ли к раствору 1,90 г соединени  (14а) в 20 мл безводного диоксана. Смесь перемеши- 5 вали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удал ли из реакционной смеси при пониженом давлении. К остатку добавл ли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Образовавшиес  при этом кристаллы соби- 0 рали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,65 г целевого соединени  (15а), указанного в названии примера в виде бесцветных кри- 5 сталлов. Точка плавлени  172-176°С. (а)д: +10,7° (с 1,12, хлороформ). Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69: N 7,49. CisHioF NaOs.

Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; N 7,20. 0 Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли; 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1.4-1.92 (2Н. м), 3,80- 4,08 (1Н. м), 4,34 (2Н, KB, I 7 Гц), 4.99 (1Н. дм, 1 63 Гц), 8,55(1 Н, с).

ИК-спектр(КВг)макс. 3454, 1734. 5 .1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 21. (-)-этиловый

эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил )-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение

0 формулы (15Ь).

В 10 мл безводного диоксана суспендировали 440 мг 60%-ного гидрида натри , дважды промытого н-гексаном. Суспензию добавл ли к раствору 1.45 г соединени  5 (14Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин. Растворитель удал ли из реакционной смеси при пониженном давлении, К остатку добавл ли 0,1 н. хлори- 0 стоводородную кислоту, образовавшиес  кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,18 г целевого соединени  (15Ь) 5 в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  171- 175°С. (а)д: -11,1° (с 0,27. хлороформ). Вычислено, %: С 48.14; Н 2,69; N 7.49.

C1SH10F4N205.

Найдено, %: С 48,44; Н 3,17; N 7,48.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,92 (2Н, м), 3,74-4,02 (1Н, м), 4,36 (2И, кв. I 7 Гц), 4,94 (1Н, дм, 1 62 Гц), G,54(1 H, с).

ИК-спектр (KBr):v макс. 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275.

Ссылочный пример 22. (+)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрсхи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16а).

Нитросоединение формулы (15а)(1,60 г), 6 мл никел  Рене  и 200 мл этанола смешивали и смесь взбалтывали 2,5 ч в атмосфере водорода. Катализатор удал ли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке си-, ликагел , использу  хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16а) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединени , указанного в названии примера, (соединение 16а) в виде бледно-желтых кристаллов .

Точка плавлени  190-191°С.

(а)д: +26,0° (с 0,76, хлороформ).

Вычислено, %: С 52,33; Н 3,51; N 8,14.

CisHi2F4N203.

Найдено, %: С 52,13; Н 3,95; N 8,13.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)бмлн.доли: 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н, м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н. дм, I - 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н,м), 8,37(1 Н, с).

ИК-спектр (КВг)тмакс.см 1: 3436, 1683, 1653,1557,1461,1284.

Ссылочный пример 23. (-)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16Ь).

.1,60 г нитросоединени  формулы (15Ь), 3 мл никел  Рене  и 120 мл этанола смешивали и смесь встр хивали 4,5 ч в атмосфере водорода. Кристаллы удал ли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16Ь) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединени  (16Ь) в виде бледно-желтых кристаллов . Точка плавлени  191-193°С.

(а )д: -25,9° (с 0,65, хлороформ).

Вычислено, %; С 52,33; Н 3,51; N 8,14,

C15H12F4N203.

Найдено, %: С 52,16; Н 3,54; N 8,08. Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли; 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н. м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н, дм, I 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н, м), 8,38 (1Н, с).

ИК-спектр v макс, 3436, 1683, 1653, 1593,1464, 1284.

Ссылочный пример 24. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил) -4-ОКСО-Т.4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (17а).

750 мг сложного эфира формулы (16а) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагрева- ли при 100°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединени  (17а) в виде бесцветных кри- сталлов.

Точка плавлени  297-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8.86. С-|зНеГ-4№Оз.

Найдено, %: С 49,43; Н 2,91; N 8,84/ Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d) бмлн.доли: 1,4-2,1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1 Н, дм, h 65 Гц), 7,72(1 Н, с), 8,62 ПН, с).

ИК-спектр 1 макс 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1516.

Ссылочный пример 25. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил- . 4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (17Ь).

Сложный эфир формулы (16Ь) (588 мг) и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивали и смесь нагревали при 100-110°С 2 ч при перемешивании . К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Получали 514 мг целевого соединени  формулы (17Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  295-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8,86. Ci3H8F4N203.

Найдено, %: С 49,41; Н 2,81; N 8,88. Спектр 1Н-ЯМР () бмлн.доли: 1,4-2.1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,72 (1 Н, с), 8,62 (1 Н. с). ИК-спектр, v макс см-1: 3448, 3334, 1725,1656,1596,1566,1518.

П р и м е р 7. (-)-5-амино-7-/3-(5)-амино1-пирролидинил/-6 ,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2фтор-1-циклопропил )-4-оксо-1,4-дигидрохинолик-3-карбонова  кислота, соединение

формулы (18а).

бмгтрифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S)-1- третбутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбо1ламино )-пирролидина с последующим пе- , мешиванием при комнатной температуре 3(р мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 25 мл ацетонитрила. К раствору добавл ли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17а) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильнике м 12 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кфлоту. После промывани  смеси хлороформом рН водного сло  устанавливали 12 с гпомощью 1 н. водного раствора гидрооки- натри  с последующим промыванием роформом. Затем рН водного сло  уста- ливали 7,6 хлористоводородной кисло- i с последующим экстрагированием роформом. Экстракт сушили над безвсд- м сульфатом натри  и растворитель уда- и при пониженном давлении. Остаток екристаллизовывали из водной смеси лиак-этанол и получали 128 мг цепевого динени  (18а) в виде бесцветных кри- ллов. Точка плавлени  224-230°С. ( а )д: -4,72° (с 0,888. 0,1 н. NaOH, водный раствор).

Вычислено. %: С 53.40; Н 4,48; N 14,65. С1 Н17Р3№Оз.

Найдено, %: С 53. 28; Н 4,08; N 14,54. Спектр 1Н-ЯМР (NaOfl) 6 млн,доли: 1,47-1,58 (1Н,м), 1,67-1,78 (2Н.м), 2,07-2,11

си хл на то хл нь л  пе ам со ст

.(1Н 3.6I (Ж

м), 3,28-3,44 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н. м), -3,66 (1Н, м), 3,71-3,78 (2Н, м), 4,92 дм, i 72 Гц), 8,18(1Н, с).

ИК-спектрУмакс 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.

П р и м е р 8. (+)-5-амино-7-/3-(5)-амино- 1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2- фто 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохи нол /iH-3-карбоновой кислоты {соединение формулы 18Ь).

5 мл триф торуксусной кислоты охлаждаьдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S)-1ли л трет бон перемешиванием при комнатной темпера-бутоксикарбонил-3- (трет-бутоксикар 1ламино)-пирролидина с последующим

туре

30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 25 мл ацетонитрила, К раствору добавл ли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17Ь) и 400 мг триэтила- мин и смесь нагревали с обратным холо- дил.ником 12 ч. Реакционную смесь выпг ривали досуха при пониженном давлении 1 к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кислоту. После промывки смеси хлор зформом рН водного сло  устанавливали 11 посредством 1 н. водного раствора гидроокиси натри  с последующей промывкой хлороформом. Хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного сло  7.6 с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом 5 натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристалли- зовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 68 мг целевого соединени  (18Ь) в виде бесцветных кристаллов. 0 Точка плавлени  214-217°С.

(а )д: +31,3° (с 0,268, 0,1 н.водный раствор NaOH),

Элементный анализ дл  CirHiyFsN Oa 1/2 Ни). 5 Вычислено, %: С 52,18; Н 4,64; N 14,32.

Найдено, %: С 52,22; Н 4,93; N 14,23.

Спектр 1Н-ЯМР (N а ОД) 6 млн. доли:

1,48-1,56(1Н,м), 1.66-1,79(2Н,м), 2,06-2,12

(1Н, м), 3,29-3,32 (1Н. м), 3,48-3.52 (1Н, м).

0 3,60-3,64 (1 Н, м), 3,70-3,78 (2Н, м), 4.92 (1 Н,

дм, 1 72 Гц), 8.19 (1Н, с).

ИК-спектр, v макс, 3490. 1716. 1635.-1621, 1437, 1356, 1305.

Ссылочный пример 26. Синтез оптиче- 5 ски активного 7-амино-5-азаспиро-/2,4-геп- тана..

1) 5-/(1Р)-фенилэтил-4,7-диоксо-5-азас- пиро-(2,4)-гептана, соединени  формулы (19).

К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной 0 кислоты добавл ли 15 г 1,2-дибромэтана, 23 г карбоната кали  и 150мл N.N-диметилфор- мамида (ДМФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре два дн . Все нерастворенные вещества удал ли фильтрацией 5. и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт сушили над безводным Сульфатом натри  и раствори- 0 тель удал ли при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое масл нистое вещество подвергали перегонке при пониженном давлении и получали 7,5 г этилового эфира 1-ацетил-1-циклопропанкарбоновой 5 кислоты, имеющего точку кипени  70- 71°С/2-3 мм Нд).

Спектр 1Н-ЯМР () ймлн.доли: .30(ЗН, т. 1 7 Гц). 1.48(4Н,с), 2,49 (ЗН, с), 4,24 (2Н, кв, 1 7 Гц).

0 В 200 мл этанола раствор ли 35,7 г полученного выше соединени  и в раствор при комнатной температуре по капл м добавл ли 40 г брома при помешивании, После этого перемешивание продолжали при 5 комнатной температуре 2 ч, избыток брома и растворитель удал ли при пониженном давлении и полу-чали этиловый эфир 1-бро- мацетил-1-циклопропанкарбоновой кислоты , который затем без дальнейшей очистки

раствор ли в 200 мл этанола. К раствору одновременно добавл ли по капл м 33 г Р-(+)-1-фенилэтиламина и 27 гтриэтиламина в течение 1 ч при охлаждении льдом и помешивании . По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивание продолжали при комнатной температуре два дн . Все нерастворившиес  вещества удал ли фильтрацией и этанол удал ли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н.хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и насыщенным водным раствором хлористого натри  в таком пор дке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагел , элюиру  2%-м метанолрвым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавлени  98-103°С.

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: 1,62 (ЗН. д, I 7,2 Гц), 3,5 (1Н, д, I - 18 Гц), 3,9 (1Н, Д, 1-18 Гц), 5,82 (1Н, KB, I 7,2 Гц). 7,36 (5Н, с).

2) 5-//(1Я)-фенилэтил/-7-оксиимино-4- оксо-5-азаспиро/2,4-/-гептан (соединение формулы 20).

К 3,39 г соединени  (19) добавили 1,6 г гидроксиламина сол нокислого, 2,3 гтриэтиламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлороформ. Смесь последовательно промывали 10%- ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натри . Органический слой сушили безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединени  формулы (20) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  188-194°С.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,2- 1,4 (2Н, м), 1,53 (ЗН, д, I « 7 Гц и 2Н, м), 3,8 (1Н.д, 1 18Гц),4,16(1Н,д, 1 18 Гц), 5,63 (1Н.КВ., «7Гц), 7,32 (5Н, с).

3) 7-амино-4-оксо-5-(1 В)фенилэтил}-5- азаспиро/2,4/-гептан (соединение формул 21а, 21Ь).

К 150 мл метанола добавл ли 3,5 г соединени  (20) и 7,5 мл никел  Рене  и каталитическое восстановление проводили при комнатной температуре 12 ч. После этого катализатор удал ли фильтрацией и растворитель удал ли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергали

хроматографии на колонке со 100 г силикагел  и элюировали смешанным растворителем 5%-м метанолом в хлороформе и получали 1 г целевого соединени  формулы

5 (21Ь) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединени  формулы (21 а) из более поздней фракции, каждое соединение в виде масл нистого вещества без цвета. Соединение (21 Ь);

0 Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 0,8- 1,4(4Н,м), 1,52(ЗН,д, 1-7 Гц), 2,87(1Н,дд. I - Ю и 3 Гц), 3,3-3,9 (2Н, м), 4,27 (2Н, широкий с), 5,42 (1Н, KB, I 7 Гц), 7,29 (5Н, с). Соединение (21 а).

5 Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) б млн.доли: 0,6-1,3(4Н,м), 1,40(2Н,с), 1,53 (ЗН.д, 1 7,2 Гц), 2,99 (1Н, дд, 1 12,8 и 7,2 Гц), 3,15-3,45 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв. I 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с),

4) 7-амино-5-/ /(1 Р)-фенилэтил /-5-азас0 пиро/2,4-гептан, (соединение 22а, 22Ь).

К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавл ли 1 г соединени  (21Ь) и 500 мг алюмогидрида лити  и смесь нагревали с обратным холодильником 17ч. После охлаж5 дени  в реакционную смесь последовательно добавл ли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15% водного раствора гидроокиси натри  и 1,5 мл воды в таком пор дке с последующим перемешиванием при комнатной темпера0 туре 30 мин. Все нерастворимые вещества удал ли фильтрацией и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость смешивали и сушили. Растворитель удал ли при пониженном дав5 лении и получали 940 мг целевого соединени  формулы (22Ь), указанного в названии примера, в виде бледно-желтого вещества масл нистого. Таким же образом получали 755 мг целевого соединени  формулы (22а)

0 из 800 мг соединени  (21 а). Соединение (22Ь),

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,2-0,8 (4Н, м), 1,35 (ЗН, д, I 6,6 Гц), 1,6-2,0 (2Н, шир. м), 2,2-3,1 (4Н, м), 3,24 (1 Н, KB, I 6,6

5 Гц), 3,5-3,9 (1Н,м),7,28(5Н, широкий синглет). Соединение (22а).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)б млн.доли: 0,3- 0,9(4Н,м). 1,36(ЗН,д, 1 6,7 Гц), 1,8-2,2 (2Н. м); 2,2-3,2 (4Н, м), 3,24 (1Н, KB, I 6,7 Гц),

0 3,6-3.9 (1 Н, м), 7,28 (5Н, шир.С).

5) 7-(трет-бутоксикарбониламино)-5- /(1Р)-фенилэтил/-5-азаспиро/2,4/гептан (соединени  формул 23а, 24Ь),

К 20 мл безводного тетрагидрофура- 5 на добавл ли 764 мг соединени  (22 Ь) и 1,3 г Boc-ON 2-(трет-бутоксикарбони- локсиимино-2-фенилаиетонитрил), CN

;(сн 3сосоои Су-л

и смесь перемешивали при комнатной температуре 4ч.

I К реакционной смеси добавл ли этила- цатат и смесь дважды промывали 1н. вод- нум раствором гидроокиси натри  и один водой с последующим экстрагированием 10% водным раствором лимонной кислоты . Водный экстракт промывали один раз этилацетатом и к водному слою при охлаж- д нии добавл ли 15%-й водный раствор гидроокиси натри , чтобы сделать среду ще- лс мной. Смесь три раза экстрагировали хлоре формом, органический слой промывали нг сыщенным водным раствором хлористого нгтри  и сушили. Растворитель удал ли при псниженном давлении и остаток подвергал (с,

нь

хроматографии на колонке силикагел  ликагель - 20 г: элюат-смесь хлороформМЕТЭНОЛ в отношении 20:1, 10:1). Получали 690 мг целевого соединени  (23Ь). Это сое- 20 дунение выдерживали дл  кристаллизации оследующей промывкой н-гексаном. Целевое соединение (23а) получали аналогичм образом. .Соединение (23Ь), бесцветные кри- 25

ст

ллы.

(с О,

Точка плавлени  103-105°С: (а): -15,2° 1,475, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: -0,9 (4Н, м), 1,36 (ЗН, д, I 7,2 Гц),. 1,44

(9Н, с), 2,42 (2Н, АВ KB, I 10,2 Гц), 2,79 (2Н, д, I 5,6 Гц), 3,24 (1Н. KB, I 7,2 Гц), 3,6-4,0 (1И. м), 4,6-5,1 (1Н, шир.д), 7,28 (5Н, с). Вычислено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85,

С19Н28№02.

Найдено, %: С 71.63; Н 9,07; N 8,64. Соединение (23а), бесцветные кристал

лы

Точка плавлени  94-97°С («)д: +47,6° 0,89, хлороформ);

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)(5 млн.доли: 0,4- (4Н,м), 1,33(ЗН,д, 1 6,6 Гц), 1,40(9Н,с),

(с

0,9

2,29 (1Н, д, I 9 Гц), 2,44 (1Н, дд, I 10,8 и 3,6 Гц), 2,77 (1Н. д. Гц), 2,88(1 Н, дд, I 10,8 и 5,3 Гц), 3,22 (1 Н, KB I - 6,6 Гц), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,7-5,2 (1Н, шир. д), 7,27 (5Н, с).

Вычислено, %: С 71,86; Н 9,36; N 8,68.

j C19H28N202.

; Найдено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85.;

6) 7-трет-бутоксикарбониламино-5- азаспиро/2,4/-гептан соединение (24а) и (24р).

: К 30. мл этанола добавл ли 650 мг соединени  (23Ь) и 500 мг 50% гидратирован- ного паллади  на угле и каталитическое восстановление проводили при нагревании и давлении 4,2 атм. Через 4 ч катализатор удгл ли фильтрацией и растворитель удал ли при пониженном давлении. К масл ни- стс|му остатку добавл ли этилацетат с

5 10 15

20

25

0

5

0

5

.

0

5

последующей двукратной экстракцией 10%- ным водным раствором лимонной кислоты. Водный экстракт.подщелачивали 15%-ным водным раствором гидроокиси натри  и затем два раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой промывали водой и сушили. Растворитель удал ли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединени  (24Ь) в виде неочищенного продукта. Целевое соединение (24а) получали аналогично описанному выше. Спектры ЯМР соединений (24Ь) и (24а) были в хорошем согласии друг с другом.

Соединение 24, Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,4-1,0 (4Н, м), 1,42 (9Н, с), 2,71 (1Н.д, 1 10,2 Гц), 2,92(1Н,дд, 1 10,8 и 3,6 Гц), 3.01 (1Н. д, I 10,2 Гц), 3,33 (1Н, дд, J 10,8 и 5,4 Гц), 3,5-3,9 (1Н. м), 5,0-5,4 (1Н. шир.д.).

П р и м е р 9. 7-(7-трет-бутоксикарбони- ламино-5-азаспиро/2,4/гептан-5-ил)-8- хлор- 6-фтор-1-{1,2-цис-2-фтор-1-циклопро- пил)-1,4-дигидро-4- оксохинолйн-3-карбо- нова  кислота (соединение формулы (25bb).

В 0,5 мл ацетонитрила раствор ли 160 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 150 мг аминового соединени  (24Ь) и 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревали с обратным холодильником 5 ч. После охлаждени  выпавшие в осадок бесцветные кристаллы собирали фильтрацией. Растворитель маточного раствора удал ли при пониженном давлении, Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматогра- фией на силикагеле, использу  про вл ющий растворитель хлороформ-метанол в отношении 5:1 по объему. Очищенный продукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединени  формулы (25Ыэ). Точка плавлени  213- 218°С.

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 0,6-1,0(6Н. м), 1,45(9Н, с). 7,99(1 Н, д, I 13,1 Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).

П р и м е р 10. (-)-7-(7-амино-5-азаспиро/2 ,4/-гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-{1.2- цис-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота (соединение формулы 26ЬЬ).

К 255 мг Вос-соединени  формулы (25bb), полученного в примере 9, добавл ли 0,5 г анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. После нагревани  до комнатной температуры смесь перемешивали 30 мин. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси

натри , устанавливали рН 11-12, Водный щелочной раствор дважды промывали хлороформом . Концентрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м водным раствором лимонной кислоты устанавливали рН водного сло  около 7 и три раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол - концентрированный водный аммиак. Получали 142 мг целевого соединени  формулы (26bb) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  127-140°С (с разложением), (а )д: -199,2° (с 0,24, 1н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,08; Н 4,50; N 10,14.

С19Н1вМзОзР2СМ/4 Н20.

Найдено, %: С 54,86; Н 4,80; N 10,03.

П р и м е р 11. Синтез соединени  формулы (2 6ab).

Соединение формулы (26ab) получали из соединени  формулы (12а) и соединени  формулы (24Ь) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.

Точка плавлени  123-128°С (с разложе- нием).

(а )д:+21,5° (с 0,195, 1н. NaOH).

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.

С19Н1в№ОзР2СМ/2 Н20

Найдено, %: С 54,33; Н.4,73; N 9,81.

П р и м е р 12. Синтез соединени  формулы (26а).

Соединение (26а) синтезировали из соединени  (12Ь) и соединени  (24а) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10, Точка плавлени  121-127°С (с разложением ).

(а )д:-21,1° (с 0,275, 1н. NaOH),

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.

Ci9HieN3F2CI-1/2 H20.

Найдено, %: С 54,77; Н 4,43; N 9,86.

П р и м е р 13. Синтез соединени  формулы .(26аа)..

Соединение (26аа) синтезировали из соединени  (12а) и соединени  (24а) таким же образом, как и в примерах 9 и 10.

Точка плавлени  126 145°С (с разложением ). -- --- -

(а )д:+186,6° (с 0,228, 1н. NaOH).

Вычислено/%: С 53,91; Н 4,64; N 9.93.

CigHisN303F2CI 3/4 H20.

Найдено, %: С 53,80; Н 4,47; N 9,82.

Ссылочный пример 27. (-)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 29а).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноуксусной кислоты (соединение 27), 3 мл этилового эфира ортому- равьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидри- да нагревали при 120°С 1 ч при помешивании . Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в-10 мл дихлорметана.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаж- дали льдом и в ней раствор ли 750 мг (+)- цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фтор циклопропана формулы (4а). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавл ли полученный ранее дихлормета- новый раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин.

Реакционную смесь промывали водой и

сушили над безводным сульфатом натри .

Растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток подвергали колоночной хроматографии , использу  50 г силикагел  и в

качестве элюента-хлороформ. Получали

1,29 г этилового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил )-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил )- акриловой кислоты (соединение 28а) в

виде бесцветного масла;

Спектр ЯМР на 1Н () б млн.доли:

1,06 (ЗН,т, 7Гц), 1,1-1,6(2Н,м), 2,86-3,18

(1Н, м), 4,05 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм,

I 63 Гц), 7,36 (1Н. д. I 7 Гц), 8,31 (д, I

14 Гц),

1,29 г соединени  (28а) раствор ли в 25 мл безводного диоксана и в раствор добавл ли 300 мг 60%-ного гидрида натри  с последующим перемешиванием 1 ч: реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавл ли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтро- ванием и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 860 мг целевого соединени  (29а) в виде бесцветных кристаллов,

Точка плавлени  184-185°С. (а)д:-1,26°С(с 0,793, хлороформ).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3.37; N 8,52.

СцН11Р2№Оз.

Найдено, %: С 51,12; Н 3,26; N 8,52.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,41 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,84 (2Н, м), 3,50 (1 Н, м), 4,40 (2Н, кв. I 7 Гц), 5,02 (1Н, дм, I 6,5 Гц), 8,43(1Н,д,-1 7 Гц), 8,66(1 Н, с).Ссылочный пример 28. (+)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1.2-цис-2-фтор-1-циклопропил )-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты соединение

(29;Ь).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноилуксусной кислоты (соедине- ни; 27), 3 мл этилового эфира ортому- раньиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 1,5 ч при помеши1и . Реакционную смесь выпаривали

вa

ДОС

рас

кис ли ми 4Ь)

T6V

рив НИ1 дих три лее лен пер 30

ха при пониженном давлении и остаток 10 вор ли в 10 мл дихлорметана. Дес ть миллилитров трифторуксуснрй оты охлаждали льдом и в ней раствор - 50 мг (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбонилаоксо-1 ,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова  кислота (ЗОЬ).

Смесь 870 мг соединени  (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании , К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединени  (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  218-220°С.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-наф

о)-2-фторциклолропана (соединение 15 тгидрин-3-карбонова  кислота (соединение

Раствор перемешивали при комнатной

ературе 20 мин с последующим выпанием досуха при пониженном давлеОстаток суспендировали в 30 мл

31 а).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина

орметана и к суспензии добавл ли 2 г 20 (соединение 32) и раствор перемешивали

тиламина при охлаждении льдом. Да- суспензии добавл ли ранее приготов- ый дихлорметановый раствор и смесь мешивали при комнатной температуре ин.

еакционную смесь промывали водой и /1ли над безводным сульфатом натри , воритель выпаривали и остаток очища- юматографией на колонке с 50 г сили- л , использу  хлороформ в качестве ента. Получали 1,29 г этилового эфира

б-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2- 2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кис- (соединение 28) в виде бесцветного

суш

Рас

ли

каг

элю

2-С

дне

лот

мае ia.

Соединеие (28Ь) (1,29 г) подвергали реакции таким же образом, что и соединение (28а и получали 936 мг целевого соединени  (29Ь в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  183-185°С. а )д: +1,12°(с 1,07, хлороформ).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3,37; N 8,52. 14НцС1Р2№Оз.

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавл л

25 150 мг соединени  (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлористо30 водородную кислоту. Смесь промывали хлороформом , рН водного сло  устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при

35 .пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединени . (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  255-258°С.

40(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.

C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено , %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено , %: С 51,39; Н 3,24; N8,49.

Ссылочный пример 29. (-)-8-хлор-7- 45 тил/-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1. фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4- 2- цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди- оксо,-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова   кислота, соединение (ЗОа).

Смесь 800 г соединени  (29а) и 15 млгидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (34Ь).

Смесь 159 мг (-)-8-хлор-6,7-дифтор-1- кониентрированной хлористоводородной 50 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-оксо-1,4- кисл зты нагревали при 100°С 1,5ч при по- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 160 мг 3-(Р)-/1-(5)-трет-бу- токсикарбонйламиноэтил)-пирролидина.

400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила

мешивании. К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединени  (30 м) в виде бесцвет- 55 нагревали с обратным холодильником 12 ч, ных кристаллов. Точка плавлени  215- Реакционную смесь концентрировали при 219°fc.пониженном давлении и остаток раствор - (а )д: -20,65° (с 0,910, хлороформ). ли в хлороформе. Органический раствор по- Цсылочный пример 30. (+)-8-хлор-7- следовательно промывали 10%-м водным фторИ-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4оксо-1 ,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова  кислота (ЗОЬ).

Смесь 870 мг соединени  (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании , К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединени  (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  218-220°С.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-наф

тгидрин-3-карбонова  кислота (соединение

тгидрин-3-карбонова  кислота (соединение

31 а).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавл л

150 мг соединени  (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом , рН водного сло  устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при

.пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединени . (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  255-258°С.

(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.

C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэ400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила

нагревали с обратным холодильником 12 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток раствор - ли в хлороформе. Органический раствор по- следовательно промывали 10%-м водным

раствором лимонной кислоты м водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовали из смеси этилацетат-изо- пропиловый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-трет-бутоксикарбонилами- ноэтил)-1-пирролидинил)- 8-хлор-6-1(1,2- цис-2-фтор-1 -циклоп ропил)-4-оксо-1,4-диг- идрохинолин-3- карбоновой кислоты (ЗЗЬ-).

Точка плавлени  189-193°С.

(а )д: -205° (с 0,985, хлороформ).

Вычислено, %: 056,31; Н 5,51; N8,21.

С24Н2бС1Р2Мз05.

Найдено, %: С 56,16; Н 5,48; N 8,21.

В 10 мо трифторуксусной кислоты раствор ли 200 мг соединени  (ЗЗЬ-) и раствор перемешивали 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 1 н. водном растворе гидроокиси натри  и промывали хлороформом. Устанавливали рН водного сло  7,4 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток лерекристаллизовывали из водного аммиа- ка-этанола и получали 140 мг целевого соединени , указанного в названии примера (соединение 34-Ь) в виде бесцветных кристаллов .

Точка плавлени  204-207°С.

(а )д: -160,0° (с (Ш5..0.1 н. NaOH).

Вычислено, %: С 53,09; Н 5,38; N 9,77.

CigHaoClFaNaOa.

Найдено, %: С 53,20; Н 5,17; N 9,66,

Ссылочный пример 31. Этиловый эфир 2-{3-ацетокси-2,4,5-трифторбензоил)-3-(1,2 -цис-2-фтор-1-циклопропил)-акрило80й кислоты (36Ь).

Смесь 1 г этилового эфира 3-ацетокси- 2,4,5-трифторбензоилуксуснрй кислоты (соединение формулы 35), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 3 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 467 г (-)-цис-1-трет-бутоксикарбони- ламино-2-фторциклопропана (соединение 4Ь) и раствор перемешивали 20 мин, с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендиро- вали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по капл м добавл ли дихлорметановый раствор, содержащий 500 мг триэтилами- на при охлаждении1 льдом с последующим перемешиванием ТО мин. Краствору добавл ли ранее приготовленный дихлорметановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  с последующим выпариванием при пониженном давлении и получали 1,25 г целевого соединени  (36Ь).

Ссылочный пример 32. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 37Ь).

В 40 мл диоксана раствор ли 1,25 г соединени  (36Ь) и в раствор добавл ли 440 мг карбоната кали  и 10 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 ч. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой , концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали при пониженном давлении. О.статок раствор ли в 40 мл безводного диоксана и в раствор добавл ли 300 мг 60%-ного гидрида натри  и 1 мл йодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 24

ч. Рёакционнуюсмесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 235 мг целевого соединени  формулы (37Ь) в виде бесцветных кристаллов .

Точка плавлени  163-164°С (а )д: -22,9°

(с 0,490, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,3-1 8 (2Н, м), 3,7-4,0 .(1К м), 4,10(ЗН,д, 1 2 Гц), 4,38, KB, I 7 Гц), 4,85 (1 Н, дм, I 63 Гц), 6,02 1 Н, дд, I 9 и 8,5 Гц),

8,55 (1Н, с). -

Вычислено, %: С 56,31; Н 4,13; N 4,10.

С1бН14РзМ04.

Найдено, %: С 56,62; Н4,18; N4,11.

Ссылочный пример 33-1. (+)-цис-4-ами- но-1-бензил-3-метил-2-оксопирролидин (45).

Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил- З-метил-2-окср-З-пирролидинкарбоновой кислоты (формулы 42), 40 мл 50%-го этано- ла и 2 г гидроокиси натри  перемешивали при комнатной температуре 42 ч. К реакционной смеси добавл ли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотой

и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (±)-1-бензил-2-оксо-3-пирролидинкарбоно- вой кислоты формулы (43) в виде бесцветных кристаллов.

Соединение (43) (3,40 г), 4,45 г дифенил- фосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл трат-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при по -тженном давлении и остаток раствор ли в хлороформе. Раствор последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри , Рас- твс ритель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке силикагел , использу  смесь хлороформ - метанол в отношении 97,5:2,5 по объему в качестве элюента. Получали 1,76 г(±)-цис-1-бензил-4- тре т-бутоксикарбониламйно-З-метил-4-ок - cor ирролидин (соединение 44) в виде бес- цветного масла.

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 1,76 г соединени  (44). Через 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавл ли 100 мл воды и смесь промывали бензолом. Гидроокисью натри  устанавливали рН водного сло  12 и экстрагировали хлороформом. Органиче- .ский слой сушили над безводным сульфатом натои , растворитель выпаривали и получали целевое соединение (45) в виде бесцвет- ног) масла.

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) дмлн.доли: 1,2Ji (ЗН, д, I 7 гц), 1,44 (2Н, с), 2,16 (1Н, дт, I г Гц), 2,83(1 Н.дд, I 7 и 8 Гц), 3,14 (1Н, м), :$,38 (1Н. дд, I 7 Гц и 8 Гц), 4,48 (2Н, с), 7,2i; (5H, с).

Ссылочный пример 33-У. Получение оптических изомеров цис-4-амино-1-бен- зил З-метил-2-оксопирролидина (45).

В 40 мл дихлорметана раствор ли 4,17 г соединени  (45) и 3,3 г пиридина и в этот добавл ли покапл м7,7гхлористого (:

ющим перемешиванием 4 ч,

Реакционню смесь последовательно

|)-М-пара-толуольсульфонила с последупро той,

ывали 1 н. хлористоводородной кисло- насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и водой и сушили над безподным сульфатом натри . Раствори- тел1 выпаривали при пониженном давле- и остаток подвергали хроматографии

НИИ

на колонке силикагел , использу  этилаце- тат в качестве элюента, дл  выделени  изомеров. Каждый из изомеров перекри- сталпизовывали из этилацетата и получали

3,3 г и 3,6 г цис-1-бензил-3-метил-4-/(5)-М- паратолуолсульфо нил пропилами но/ -2-ок- сопирролидина (46а) и (4бЬ) соответственно .

5Соединение формулы (46а). Rf (тонкослойна  хроматографи  на силикагеле: эти- лацетат); точка плавлени  162°С.

(а )д: - 87,3° (с 0,735, хлороформ).

Соединение (46).

0 Rf (тонкослойна  хроматографи  на силикагеле , этилацетат 0,61; точка плавлени  175-177°С.

(а )д: -148,6° (с 0,665, хлороформ).

Ссылочный пример 33-3. (+)-цис-1-бен- 5 зил-3-трет-бутоксикарбониламино/-4-мет - илпирролидин (соединение формулы 47а).

Смесь 3,23 г соединени  (46а) и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильни- 0 ком 5 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  и раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным 5 сульфатом натри , растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединени  (45а) в виде бесцветного масла.-Этот продукт раствор ли в 10 мл тетра- гидрофурана и раствор добавл ли по кап- 0 л м к суспензии из 2 г алюмогидрида лити  в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. К реакционной смеси по капл м добавл ли 10 мл воды при охлаждении льдом и после пе- 5 ремешивани  в течение ЗО.мин вс кий нерастворившийс  материал удал ли фильтрацией . К фильтрату добавл ли 1,92 г 2- (трет-бутоксикарбонилоскиимино-2-фенила - цетонитрила (соединение Boc-ON) с после- 0 дующим перемешиванием 24 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом . Экстракт последовательно промывали 5%-ным водным раствором 5 гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри , Затем растворитель удал ли.

Остаток очищали хроматографией на 0 колонке силикагел , использу  смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1:0 до 9:1 по объему) а в качестве элюента и получали 1,76 г кристаллов, К полученному продукту добавл ли н-гексан и смесь перемешивали, 5 при этом в осадок выпадало dl-соединение. Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Процесс повтор ли дважды, 100 мг dl-соединени  было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г целевого оптически активного соединени  (47а) получали из маточного раствора.

Точка плавлени  48-52°С.

.(а )д: +27,2° (с 2,33, хлороформ).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)дмлн,доли: 1,07 (ЗН.д, 7Гц). 1,43(9Н,с), 1.78-2,02 (2Н,м), 2,62 (2Н, д. I 5 Гц); 2,84-3,10 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,5-3,8 (1Н, м). 4,8-5,2 (1Н, широкий сигнал), 7,23 (5Н, с).

Ссылочный пример 33-4, (-)-цис-бензил- З-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпир ролидин (соединение 47Ь).

Таким же образом, что и синтез соединени  (47а), но вз в в качестве исходного соединени  3,52 г соединени  (46Ь), получа- ли 1,72 г целевого соединени  (47Ь).

Точка плавлени  57-61°С: (а )д-31,21°.

Пример дл  ссылки 33-5. Цис-3-третбу- токси карбон ил амино-4-метил пиррол идин (соединени  формулы 39а и 39Ь).

1,61 г соединени  (47а), 1,5 г 5%-го паллади  на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили 5 ч при облучении смеси инфракрасной лампой в атмосфере водорода при давле- нии 4 атм. По окончании реакции катализатор удал ли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г неочищенного продукта в виде бесцветного масла . Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовании без очистки.. .

Таким же образом, что и синтез соединени  (39а), получали 1,1 г соединени  (39Ь) в виде бесцветного масла из 1,70 г соедине- ни  (47Ь).

Ссылочный пример 34. Этиловый эфир 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-(1,2-цис- -2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (соединение 50). .

Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5- трифтор-3-метиленбензоилуксусной кислоты (получен из 2,4,5-трифтор-З-метилбен- зойной кислоты (48), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали 2 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана.

В 5 мл трифторуксусной кислоты рас- твор ли 580 мг (-)-цис-1-трет-бутоксикарбо- ниламино-2-фторциклопропана (4Ь) и раствор перемешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавл ли 700 мг триэ- тиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 10 мин добавл ли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставл ли на ночь. Реакционную

смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соеди- ненени  (50Ь) в виде бледножелтых кристал-- лов.

Ссылочный пример 35. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохйно- лин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 51Ь).

В 20 мл безводного диоксана раствор ли 600 мг соединени  (50Ь) и в раствор добавл ли суспензию из 100 мг 60%-го гидрида натри , промытого н-гексаном, в небольшом количестве безводного диоксана . Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и в нее добавл ли 10 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой, небольшим количеством этанола и диэтиловым эфиром и получали целевое соединение (51 Ь) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавлени  230-231°С.

(а ) -80,0° (с 0,350, хлороформ),

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ), дмлн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,1-1,7 (2Н. м), 2,71 (ЗН, д, I 3,3 Гц), 3.77-3,98 (1 Н, м), 4,38 (2Н, кв, I 7 Гц), 4,85 (2Н, дм, - 64 Гц), 8,12 (1 Н, дд, 10 Гц), 8,54 (1Н,д, 1 3 Гц).

Ссылочный пример 36. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2 цис-3-фтор-1-циклоп ропил)-8-метил-4- оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбонова  кислота (52Ь).

Смесь 480 мг соединени  сложного эфира (51Ь)и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 120°С в течение 75 мин при помешивании. После охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и этанолом и получали 380 мг целевого соединени  (52Ь) в виде бесцветных кристаллов .

Точка плавлени : 204°С (а ): -60,0° (с « 100, хлороформы); спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) 5млн.доли: 1,3-1,9(2Н,м), 2,80(ЗН,д, 1 5,8 Гц), 4,1-4,4 (1Н, м), 4,15 (1Н, дм, I 64 Гц), 8,17 (1 Н, дд, I 16 Гц), 8,82 (1 Н, д, I 4 Гц), 14,2 (1Н. с).

П р и м е р 16. (-)(Н)-/1-(3)-аминоэ- тил/-1-пирролидинил -6-фтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-З-карбонова  кислота,гидрохлорид (54Ь).

Смесь 198 мг соединени  (52Ь), 350 мг 3-(R)-/1 -(З)-трет-буто кс и карбо ниламиноэтил/-пирролидинэ , 5 мл диметилсульфок- сидй и 1,5 г триэтиламина нагревали при 1104-120°С 5 ч при перемешивании. Реакци- смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в хлороформе, раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, за- тем водой и сушили над безводным сульфа- том натри . Растворитель выпаривали.

Остаток подвергали препаративной тонкослойной хромэтографии, про вленной смесью растворител  хлороформ-метанол в отношении 95:5 по объему и получали 110мг (Р)-/1-(5)-трет-бутоксикарбониламино эти;)-пирролидинил/- 6,7-дифтор-8-метил- 4-оксо-1,4-дигидрохинолин 3-карбоновой кис/оты (соединение 53Ь) в виде бледно- ого порошка.

Зпектр 1Н-Я.МР () б млн.доли: (ЗН, д, 7Гц). 1,45(9Н,с), 1,2-1,9 (2Н, 52 (ЗН, с), 1,9-2,7 (ЗН. м), 3.2-4.2 (6Н, м), (1Н, д, I 8 Гц). 4,98 (1Н, дм, I 65 Гц), (1Н, д, I 13 Гц), 8,70 (1 Н, д, I 3,5 Гц). С 110 мг соединени  (53Ьх) добавл ли 5 онцентрированной хлористоводород- кислоты и смесь перемешивали при

жел

1,24 м). 2 4,73 7,77

мл ной

комнатной температуре 10 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток перекристал- лизсвывали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 62 мг целевого соединени  (54Ь:с). указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов,

очка плавлени  149-153°С.

(а)д: -34,4° (с 0,168, 1Н, HCI).

Г р и м е р 17. 5-амино-7-(7-амино-5- азас1иро/2,4/гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1- (1,2-1 ис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (56Ь)

Смесь 100 мг (-)-5-амино-6,7,8-трифтор- 1-(1,1 -цис-2-фтор-1-циклопропил)- 4-оксо- 1,4-д чгидрохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 17Ь), 100 мг 7-трет-бутоксикар- бонитамино-5-азэспиро/2,4/гептана (сое- дине 1ие 24Ь), 300 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником 23 ч.

F еакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток рас- твор$ли в 100 мл хлороформа. Раствор последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Орга- ничес кий слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацето- нитр& ла и получали 120 мг 5 - амино-7-/7- трет- 5утоксикарбониламино-5-азаспиро/ 2,4/п;птан-5-ил/- 6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2- фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигихрохи

. 5

0 5

0 5

5

0

0

5

0

5

нолин-3-кэрбоновой кислоты (соединение 55bb) в виде желтых игловидных кристаллов .

Точка плавлени  250-253°С.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,6-0,8 (2Н, м), 0,8-1,0 (2Н, м). 1,45 (9Н. с), 1,3-1,8 (2Н, м), 3,2-3,4 (1Н, м), 3.6-3,9 (ЗН, м), 3,9-4,3 (2Н, м), 4,85 (1Н, дм, I - 63 Гц), 4,7-5,0 (1Н, широкий сигнал), 8,51 (1Н, с).

В 5 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 120 мг соединени  (55bb) и раствор перемешивали 30 мин с последующим вы париванием досуха при пониженном давлении . Остаток раствор ли в хлористоводородной кислоте, раствор промывали хлороформом. рН водного сло  устанавлил- вали 7,4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соединени  формулы (56Ьх) в виде желтых кристаллов.

Точка плавлени  213-227°С.

( а)д -96,7° (с 0,120, диметилформэ- мид).

П р и м е р 18. 7-/4-/5/-амино-2-/5/-ме- тил-1 -пи ррол идин ил /-6-фтор-1 /1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил/-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбонова  кислота (соединение 31Ь).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ют 300 мг 4-(3)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-/3/-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин, и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка. Остаток раствор ют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавл ют 150 мг соединени  (ЗОЬ) и 2 мл триэтиламина, после чего кип т т с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавл ли 1 н. HCI. Смесь промывают хлороформом. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором NaOH и промывают хлороформом , рН Водного сло  довод т до 7 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси.водного раствора аммиака с этанолом и получают 130 мг указанного соединени  (31Ь).

Т.пл. 247-255°С (с разложением).

+120° (с 0,950, 1 н. NaOH).

Рассчитано. %: С 55,36; Н 5,06; N 15,19.

Ci7Hi8F2N403 1/4 Н20.

Найдено, %: С 55,50; Н 5,25; N 14,97.

П р и м е р 19, 5-амино-6,8-дифтор-1- /1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-7-пиперизинил-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота (соединение 57Ь).

Смесь 75 мг соединени  (17Ь), 45 мг безводного пиперазина в 5 мл ацетонитри- ла кип т т с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом , остаток перекристаллизовывают из зтанола и получают 72 мг целевого соединени  (57Ь) в виде желтых кристаллов.

Т.пл, 230-239°С.

+8,00° (с - 0,225,1 н. NaOH).

Ссылочный пример 37. 8,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-8-метокси -4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-кислота, ВР2-хелат(38Ь).

Смесь 230 мг сложноэфирного соединени  (37Ь) и 5 мл 42% борофтористоводо- родной кислоты нагревают при 110°С и перемешивании 2 ч. После охлаждени  оса- дившиес  кристаллы собирают фильтрованием , промывают водой и получают 210 мг бесцветных кристаллов целевого соединени . Т.пл. 281-271°С.

Реакцией между цис-3-трет-бутоксикар- бониламино-4-метилпирролидином (38а) и хелатным соединением (38Ь) получают 7- /цис-3-амино-4-метилпирролидинил/-8- фтор-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- 3-карбоновую кислоту (40Ьа). Кроме того, реакцией между аминосоединением (24Ь) и хелатным соединением (38Ь) получают 7-/7- амино-5-азаспиро/2,4-гептан-5-ил/-6-фтор- 8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3- карбоновую кислоту (41 bb).

Противомикробную активность оптически активных соединений оценивали стандартным методом и результаты выражены в единицах минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) и представлены в табл.1-4.

Используемыми сравнительными соединени ми  вл ютс : ципрофлоксацин (CPFX), метилципрофлоксацин (Me-CPFX), соединение 44, соединение 46 и соединение примера 1.

Соединени  13а. 13Ь, 18а, 18b, 26bb и 56Ь про вл ют высокую проти во бактериальную активность в отношении широкого

круга инфекционных бактерий и повышенную противобактериальную активность в отношении грамположительной бактерии. Таким образом, соединени  изобретени  про вл ют более лучшую активность по сравнению с приведенными известными соединени ми .

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  М-|-(1,2-цис-2-галоге- ноциклопропил)-замещенной пиридонкар- брновой кислоты общей формулы I R, О

   XiykA COOH сЛО

   г А кi Х2

   5

   где RI - аминогруппа или водород;

   R2 - п ти- или шестичленна  цикличеека , аминогруппа, содержаща  один или два атома азота в ее кольце, может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, аминогруппой или трет-бу- токсикарбониламиногруппой;

   А-С-Хз или азот;

   Xi и Х2, одинаковые или разные, каждый галоген;

   Хз - галоген, алкильна  группа с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа, с 1-6 атомами углерода или водород при условии: когда RI - водород, R2 - не пиперазин или 4-алкилзамещенный пиперазин, отличающийс  тем, что соединение формулы IIо о

   х,соон

   Ч А VI Хг

   где RI, Xi, X2 и А имеютуказанные значени ; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением общей формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутокс и карбонильной группой,

   при условии, когда Ra-H имеет трет-буток- сикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с соединением общей формулы II.

   Противомикробна  активность {МИК, мкг/мл) I; Таблица 2

   СООН

   N

   Известные соединени : а

   F. СНз-ffjJ

   11рогивомикробн а  активность (МИК, мкг/мл)

   Таблица З

   Таблица 4