RO113350B1 - Derivati de eritromicina, compozitie farmaceutica si procedeu de preparare a derivatilor de eritromicina - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la noi derivați de eritromicină, utilizați ca medicamente pentru tratarea infecțiilor cu germeni sensibili, mai precis, ca medicamente antibiotice, la un procedeu de preparare și compoziție farmaceutică al acestora.

în EP □ 487 411 sunt prezentați derivați de eritromicină care au formula generală

în care X și X’ este C=O sau C=NOR cu R=H, heterocilu, alchil, alchenil, eventual substituit;

Invenția are ca obiect derivați de eritromicină, cu formula generală (I):

în care R reprezintă un radical -(CH₂)_nAr, unde n este 3, 4 sau 5 și Ar reprezintă un radical heterociclic, ce poate fi substituit cu unul sau mai mulți sustituienți, selectați dintre:

RO 113350 Bl sau R reprezintă un radical

în care Z reprezintă un atom de hidrogen, restul unui acid, sau sărurile lor de adiție cu acizii.

Compoziție farmaceutică înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că conține derivați de eritromicină, în asociere cu sărurile lor de adiție și acizi acceptabili farmaceutic.

Procedeu de preparare a derivaților de eritromicină înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că compusul cu formula (II):

în care Z' este un rest de acid este supus acțiunii unui compus cu formula (III):

RNH₂ (III) pentru a obține compusul cu formula (l_A)

(W apoi compusul cu formula (l_A) este supus acțiunii unui agent de eliberare a funcțiunii hidroxil din 2’ și/sau acțiunii unui acid pentru a forma o sare. 100

Ca exemple de săruri de adiție ale acestor derivați cu acizii minerali sau organici, pot fi citate sărurile formate cu acizii: acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, tartric, metasulfonic, benzasulfonic, p-toluensulfonic, clorhidric, bromhidric, iodhidric, sulfuric, fosforic și în mod special acizii stearic, etilsuccinic sau laurilsulfuric.

Radicalul heterociclic poate fi substituit cu unul sau mai mulți radicali aleși din ioz grupul constituit din radicalii carboxi liber, salifiat, esterificat și amidat, radicalul hidroxi, atomii de halogen, radicalii ,N0₂, C N, radicalii alchil, lineari, ramificați sau ciclici, alchenil sau alchinil, lineari sau ramificați, O-alchil, O-alchenil și C-alchinil, Salchil, S-alchenil sau S-alchinil și N-alchil, N-alchenil și N-alchinil, având până la 12 atomi de carbon eventual substituiți de unul sau mai mulți atomi de halogen, no ,^R1 radicalul n/ , R_v R₂ identici sau diferiți, reprezentând un atom de hidrogen sau un r₂ radical alchil având până la 12 atomi de carbon, radicalii arii, O-aril, sau S-aril

RO 113350 Β1 carbocilici sau arii, 0-aril sau S-aril heterociclici conținând unul sau mai mulți heteroatomi, eventual substituiți cu unul sau mai mulți dintre substituienții menționați mai sus și radicalul θ reprezentând un radical având 12 atomi de carbon, un -C-R₃, R₃ ^radical arii carbociclic sau heterociclic eventual substituit. Când radicalul heterociclic are mai multe cicluri (legate între ele sau condensate) substituentul sau substituenții pot să se găsească pe unul și/sau pe celălalt dintre ciclurile heterociclice sau carbociclice; astfel de exemplu dacă un nucleu heterociclic este legat sau condensat cu un radical arii, nucleul heterociclic și nucleul arii pot purta, ambii, unul sau mai mulți substituenți. Radicalul arii este de preferință un radical fenil sau naftil,

-radicalul alchil, alchenil sau alchinil este de preferință un radical metil, etil propil, izopropil n-butil, izobutil terțbutil, decil sau dodecil, vinii, alil, etinil, propinil, propargil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil,

-halogenul este de preferință fluorul, clorul sau bromul,

-radicalul alchil substituit cu un atom de halogen este de preferință un radical CHCI₂, CHBr₂, CHCF₂, CCI₃, CBr_a, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CCI₃, CH₂CH₂CF₃,

-restul de acid carboxilic este de preferință restul acetil, propionil, butiril, izobutiril, nvaleril, izovaleril, terț-valeril și pivalil.

Mai precis invenția are ca obiect compușii cu formula (I), în care Z reprezintă un atom de hidrogen și compușii cu formula (I) în care n este 4.

Și mai precis invenția are ca obiect compușii cu formula (I) în care R reprezintă un radical /—\

eventual substituit, ca și compușii cu formula (I) în care R reprezintă radicalul:

eventual substituit, ca și compușii cu formula (I) în care Ar reprezintă un radical:

eventual susbstituit și, în special, compușii cu formula (I) în care Ar reprezintă un

radical

/O N-γ 1 J N

eventual substituit.

Invenția are ca obiect compușii cu formula (I), a căror preparare este dată în continuare, în partea experimentală. Printre compușii preferați ai invenției pot fi citați compușii următori:

-11,12 dideoxi 3-de([2,6-dideoxi-3-C-metil-3O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4RO 113350 Bl

175 fenil 1 H-imidazol-1-il]butil]imino])eritromicină,

-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideQxi-3-(>metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(3H-imidazo(4,5-b) piridin-3-il]butil)imino)]eritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-CFmetil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(1 H-imidazo(4,5-b] piridin-3-il]butil]imino))eritromicină, -11,12-dideoxi 3-de([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4-(4-clorofenil)1H- imidazol-1-il)butil)imino]eritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4-(2-metoxifenil)1H- imidazol-1-il)butil)imino]eritromicină, -11,12-dideoxi 3-άβ((2,6^6θχί-3-0-ΠΊ6ίίΙ-3Ό-ΓηθΟΙ-3ΐί3-1--Γ^οΐΐ6χορίΓ3ηοζίΙ)οχί]6-0-ΓηθΡΐ 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4-(4-fluorofenil)1H- imidazol-1-il)butil)imino)eritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(7-metoxi-4-chinoleinil)butil)imino)]eritromicină,

-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-(>metil-3-0-metil-alfa-L-nbohexopiranozil]oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(2-(2-piridinil)4-tiazolil)butil)imino)eritromicină, -11,12 dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(3-(3-piridinil]1 H-1,2,4-tiazol-1-il)butil)imino)eritromicină, -11,12 dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil 3-oxo 12,11 -(oxica rbo n i l( (4-( 4-[ 3-p ir id i n i() 1 H-imidazol-1 -il)butil)imino)eritromicină,

Produșii cu formula (I) posedă o bună activitate antibiotică împotriva bacteriilor gram pozitive, ca stafilococi, streptococi, pneumococi.

Compușii invenției pot fi utilizați ca medicamente pentru tratarea infecțiilor cu germeni sensibili, și în speță în cazul stafilococilor ca septicemia cu stafilococ, stafilococemii maligne ale feței sau cutanate, pyodermite, plăgi septice sau supurante, furuncule, antrax, flegmoane, erizipel și acnee, stafilococemii ca anginele acute sau post-gripale, bronhopneumonii, supurări pulmonare, streptococemii, septicemii ca anginele acute, otitele, sinuzitele, scarlatina, pneumococemiile ca pneumoniile, bronșitele, bruceloza, difteria, gonococemia.

Produșii prezentei invenții sunt de asemenea activi împotriva infecțiilor datorate germenilor ca Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma sau germenilor din genul Mycobacterium, Listeria, Meningocoques și Campylobacter. Prezenta invenție are deci, de asemenea, ca obiect medicamente și mai precis ca medicamente antibiotice, produșii cu formula(l) așa cum au fost definiți mai sus, ca și sărurile lor de adiție cu acizii minerali sau organici farmaceutic acceptabili.

Invenția are, mai precis, ca obiect, ca medicamente și mai precis, medicamente antibiotice, produșii preferați cu formula (I) definiți anterior, în speță produșii 1, 2, 3 și 29 până la 35, ca și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Invenția are, de asemenea, ca obiect compoziții farmaceutice având ca principiu activ cel puțin unul dintre medicamentele definite mai sus. Aceste compoziții pot fi administrate pe cale bucală, rectală, parenterală sau pe cale locală ca aplicație topică pe piele sau mucoase, dar calea de administrare preferată este cea bucală.

Ele pot fi solide sau lichide și se pot prezenta sub formele farmaceutice curent utilizate în medicina umană, ca de exemplu comprimatele, simple sau drajeificate, gelulele, granulele, supozitoarele, preparatele injectabile, pomezile, cremele, gelurile; ele sunt preparate conform metodelor uzuale. Principiul sau principiile active pot fi încorporate excipienților în mod obișnuit utilizați în aceste compoziții farmaceutice, ca talcul, guma arabică, lactoză, amidon, stearatul de magneziu, untul de cacao, purtători apoși sau nu, corpuri grase de origine animală sau vegetală, derivați de parafină, glicolii, diverșii agenți de înmuiere, dispersați sau emulsifiați, conservanții.

Aceste compoziții se pot, de asemenea, prezenta sub forma unei pudre destinate a fi dizolvată extemporaneu într-un purtător adecvat, de exemplu apa oxigenată sterilă. Doza administrată este variabilă funcție de afecțiunea tratată, de subiectul în cauză, de calea de administrare și produsul considerat. Ea poate fi, de exemplu, cuprinsă între 50 mg și 300 mg pe zi pe cale orală, la adulți pentru produsul din exemplul 1 sau din exemplul 2.

RO 113350 Bl

Invenția are ca obiect un procedeu de preparare a compușilor cu formula [II],

în care Z' reprezintă restul unui acid, este supus acțiunii unui compus cu formula (III): RNH₂ (III) în care R este definit ca mai înainte, pentru a obține compusul cu formula (l_A):

în care R și Z’ își păstrează semnificația, apoi eventual compusul cu formula (l_A) supus acțiunii unui agent de eliberare a funcțiunii din 2’ și/sau eventual acțiunii unui acid pentru a forma sarea,

-reacția compusului cu formula (II) cu compusul cu formula (III) are loc într-un solvent ca, de exemplu, acetonitril, dimetilformamidă sau tetrahidrofuranul, dimetoxi-etanul sau dimetil-sulfoxidul.

-hidroliză funcțiunii ester din 2' este realizată cu ajutorul metanolului sau al acidului clorhidric apos,

-salifierea este realizată cu ajutorul acizilor, prin procedee clasice.

Compușii cu formula (II), utilizați ca materii prime, sunt descriși și revendicați în EP 5S6 802

Compușii cu formula RNH₂ sunt produșii în general cunoscuți, totuși compușii concret utilizați pentru prepararea produșilor din exemple sunt noi si constituie ei înșiși obiect al invenției, prepararea lor fiind dată în continuare.

Compușii cu formula (III):

RNH₂ (III) pot fi preparați conform procedeelor descrise în J. Med.Chem. (1982) voi. 25, p.947 si următoarele, Tetrahedrom Lettersvo\. 32, nr. 14, p.1699-1702 (1991); J. Org. Chem. 54 (18) 4298, 301 (1989); J.. Org. Chem. 28 (101) 2589-91 (1963) sau DE 3 406 416; J. Org. Chem 6-895-901 (1941) sau Synth. Commun. 17 (14) 1741-8(1987).

Invenția are mai precis ca obiect aminele cu formula (III) definite mai sus, a căror preparare este detaliată mai jos. Invenția are ca obiect:

-4-fenil-1 H-imidazol 1-butanamina,

-3H-imidazo(4,5-b)-piridin 3-butanamina,

-1 H-imidazo(4,5-b)-piridin 3-butanamina,

RO 113350 Bl

-2-fenil-4-chinolinbutanamina, 2 8 5

-1 H-benzotriazol 1-butanamina,

-2H-benzotriazol 2-butanamina, -1-metil 1 H-imidazo(4,5-c)-piridin 2-butanamina, -3-metil 1 H-imidazo(4,5-c)-piridin 2-butanamina, -5-cloro 1 H-benzimidazol 1-butanamina, 2?o

-7-metoxi-4-chinolinbutanamina,

-1 H-imidazo(4,5-c]piridin 1-butanamina, -9H-purin 9-butanamina,

-1H-metil 1 H-indol 4-butanamina,

-3-fenil 1H-1,2,4-triazol 1-butanamina [clorhidrat], 2?5

-5-fenil 1H-tetrazol 1-butanamina (clorhidrat),

-2- benzotiazolbutanamina, -4-(tieno(2,3-b)piridin 4-il butanamina, -5,6 dimetil 1 H-benzimidazol 1-butanamina, -3-chenolein butanamina, sco

-2-chinolein butanamina,

-5H-imidazo[4,5-c]-piridin 5-butanamina, -1-metil 1 H-benzimidazol 2-butanamina, -6-cloro 1 H-benzimidazol 2-butanamina, -2-metil 1H benzimidazol 2-butanamina, -4-(4-clorofenil] 1 H-imidazol 1-butanamina, -2-[3-piridinil)tiazol 5-butanamina, -7-metoxichinolein 4-butanamina, “4-(4-fluorofenil) 1 H-imidazol 1-butanamina, -4-[2-metoxifenil] 1 H-imidazol 1-butanamina, sio

-3-(3-piridinil) 1H 1,2,4-triazol 1-butanamina, -4-[3-piridinil) 1H imidazol 1-butanamina, -2-(2-piridinil) tiazol 4-butanamina,

-2-feniltiazol 4-butanamina, -4-(4-metoxifenil) 1 H-imidazol 1-butanamina, 315

-izochinolein 4-butanamina,

-chinazolin 4-butanamina, -4,5-difenil 1 H-imidazol 1-butanamina, -4-(3-metoxifenil) 1 H-imidazol 1-butanamina, -4-[4-(trifluorometoxi)fenil] 1 H-imidazol 1-butanamina, 320

-1,2,3,6-tetrahidro 1,3-dimetil 2,6-dioxo 7H-purin 7-butanamina, -2-(4-piridinil) tiazol 4-butanamina,

-1 H-indol 1-butanamina,

-2-(3-piridinil] tiazol 4-butanamina, și sărurile lor de adiție 325 în continuare se prezintă exemplele de realizare a invenției.

Exemplul 1. 11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3O-metil-alfa-L-ribo-hexapiranozil)oxi)6-O-metil 3 oxo 12, 11-[oxocarbonil((4-[4-fenil 1H-imidazol-1-il)butil]imino]) eritromicina

Un amestec de 0,705 g produs 2’acetat de 11-dideoxi 10,11-didehidro3- 330 de(2,6-dideoxi3-C-metil3-Ometilalfa-Lribo-hexapiranozil)oxi] 1 2-0-(( 1 H-imidazol-1 il)carbonil)6-Ometil 3-oxo eritromicină, preparat conform indicațiilor din exemplul 1C din EP O 596 802, în 3 ml acetonitril cu 10% apă și 1,08 g 4-(4-fenil 1H imidazol-1il)butanamină este încălzit la 63°C. Amestecul de reacție este menținut la această temperatură timp de 5 h. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă 335 amestecul de reacție peste o soluție de fosfat acid de sodiu, se extrage cu acetat de etil. Se spală fazele organice cu apă, se usucă, se filtrează și se concentrează. Se obțin 1,5 g dintr-un produs căruia i se adaugă 210 ml metanol. Se menține sub agitare timp de 16 h, sub atmosferă de azot, la temperatura ambiantă. Se concentrează și se obține 1,4 g de produs care este purificat prin cromatografie pe 340 silice, eluent CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H (93-7-0,4). Se concentrează și se obțin 0,305 g

RO 113350 Bl din produsul brut, care este recristalizat din eter izopropilic, spălat uscat la 5O°C sub presiune redusă. Se obțin, astfel, 0,267 g din produsul căutat având punctul de topire

222-231 °C.

345 a₀=+18°C (c= 0,9 CHCI₃)

RMN CDCI₃

0,84 (t): CH₃-CH_a; 1,01 (d)-1,17 (d-1,24(d): CH₃-CH₃; 1,30 [d)-1,38 (d), 1,34+1,47: 6 și 12-Me; 2,27 (s): N(Me]_a; 2,45 (-): H'₃; 2,61 (m): H₈; 2,63(s): 6-OMe; 3,04(-): H₄; 3,13 (q): H₁₀; 3,18 (dd): H'₂; 3,53 (-): H’₅; 3,56 (s): H_n: 3,67 (-), 3,75 (-): 350 -C-NCH₂; 3,87 (q): H₂; 3,99 (t): CH_aNC; 4,23 (d): H₅; 4,27 (d): Η\; 4,94 (dd): H₁₃;

θ 7,26 (s): H”₅; 7,5 (s): H”₂; 7,20:H în para; 7,35: H în meta; 7.76:H în orto Preparare 1: 4-(4-fenil 1H-imidzol 1-il) butandienă

Etapa A: 2-(4-(4-fenil 1H-imidzol 1-il] butii 1H- izoindoil-1,3(2H]d/ona

Se introduce prin picurare timp de 1h și 30 min., o soliție conținând 5,05 g 4-fenil 355 1 H-imidazol în 25 cm³ dimetil formaldehidă, peste un amestec de 7 cm³ dimetilformaldehidă și 2,02g hidrură de sodiu. Se introduc apoi 10,86 g N-4brombutilftalimidă, soluție în 25 cm³ dimetilformaldehid. Soluția obținută este încălzită la 70°C timp de aproximativ 1h și 30min. Se lasă să se răcească la temparatură ambiantă, se concentrează soluția obținută, se reia în apă, se extrage cu acetat de 360 etil. Se spală fazele organice cu apă, se usucă, se filtrează și se concentrează. Se obțin 15 g de produs care se recristlizează din acetat de etil. Se esorează produsul obținut, se spală cu acetat de etil și se usucă sub presiune redusă la 5O°C. Se obțin

5,5 g produs, care se topește la 13O-132°C.

RMN CDCI₃ ppm

365 1,75(m)(2H)-1,86(m) (2H):CH₂ centrali; 3,74(t): (2H); 4,03: 2H; 7,22 (t): 2HH₄

7,26(m): 1HH’₃; 7,36 (t): 2HH₃ H₅; 7,56 (d): H’₅;=7,73(m): 4H; = 7,86(m): H_a și F^.

Etapa B: 4-[4-fenil 1 H-imidazol 1-il) butanamină

Un amestec de 3,45 g produs obținut în etapa A, 1OOml etanol și 0,97 ml hidrat de hidrazină este menținut la reflux timp de 8 h. Amestecul de reacție este concentrat, 300 se adaugă aproximativ 50 ml hidroxid de sodiu 2N, este extras cu acetat de etil. Se spală fazele organice cu soluție de hidroxid de sodiu 2N, apoi cu clorură de sodiu. Se usucă, se filtreză și se concentreză. Se obțin 2,21 g din compusul căutat.

RMN CDCIg ppm

1,47(m)-1,87(m): CH₂ centrali; 2,73 (t),3,97:-CH₂-NH₂; 7,20 (d) H’₃; 7,5O(d): H’₅; 375 7,37 (tl)2H: H₃H₅; 7,24(it] 1H:H₄; 7,77 (m) 2H: H₂ și H₆.

Exemplul 2. 11, 12-dideoxi 3-de ((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-LriboxipiranoziljoxiO 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil((4-(3H-imidazo[4,5-b) piridin-3il)butil)imino])eritromicină. Se dizolvă 708,2 mg 2’-acetat de 11-deoxi 10,11didehidro 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexapiranozil)oxi) 12-0-((1 H380 imidazol-1-il]carbonil) 6-0-metil 3-oxo eritromicină preparată conform indicațiilor din exemplul 10 din EP 596 802 și 958 mg (3H-imidazo-(4,5-b)piridin)-3-butanamină în

2,82 cm³ acetonitril și 0,28 cm³ apă. Amestecul de reacție se încălzește la 8O°C. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă și se toarnă într-o soluție de fosfat acid de sodiu. Se extrage cu clorură de metilen și se spală cu apă. Fazele apoase se 385 reunesc și se extrag din nou. Se usucă, se filtrează, se clătesc și se obțin 826 mg produs. Se dizolvă produsul obținut în 16,5 cm³ metanol. Se menține soluția sub agitate la temperatura ambiantă timp de 20 h. Se obțin 789 mg produs brut care este purificat prin cromatografie eluând cu un amestec de clorură de metilen, metanol, amoniac (94-16-0,4). Se obțin 327 mg produs care se topește la 200'0.

90 a_D=+13°C; c=1%CHCI₃

RMN CDCI₃ 400 MHz ppm

0,85 (t): CH₃-CH_a; 1,01(d]-1,16(d)-1,25(d): CH₃-CH₂: 1,3O(d)-1,26 (d),1,35 și 1,47: 6 și 12-Me; =1,63 și =1,98: grupele CH₂ centrale ale catenei; 2,27 (s): N(CH₃)₂:

2,46 (m): H’₃: =2,59 (m): H₃ 2,61 (s): 6-OMe; 3,07 (m): H₄: 3,12 (ql): H₁₀;3,18 (dd): 3=5 H _a; 3,54(m): H’₅;3,57 (s): H; 3,6+3,8: ; ch₂nc ; 3,85 (q):H_a; 4,24 o

RO 113350 Bl (d): H₅; 4,29 =4,35 (m): CH NC ; 4,93(dd): H₁₃; 7,21 (dd):

H₆; 8,04 (dd):H₇ aromatic; 8,11 (s): H₂; 8,38 (dd): H₅. 400

Exemplul 3. 7 7, 12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranozijoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil([4-[1 H-imidazo(4,5-b)plridin-3-il)butil)imino]]eritromicină. Se adaugă 708 mg 2’-acetat de 11-deoxi 10,11-didehidro 3-de((2,6dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)oxi) 1 2-0-((1 H- imidazol-lil)carbonil)

6-0-metil 3-oxo eritromicină preparată conform indicațiilor din exemplul 10 din EP O 596 802, într-o soluție conținând 953 mg (1 H-imidazo-(4,5-b)piridin)-3-butanamină,

2,82 cm³ acetonitril și 0,28 cm³ apă. Amestecul de reacție se încălzește la 55C. Se menține la această temperatură timp de 44 h și se adaugă 0,5 cm³ acetonitril. Se încălzește la 55 °C timp de 20 h. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă și se toarnă peste o soluție saturată de fosfat acid de sodiu. Se extrage faza cu 4ic clorură de metilen și se spală cu apă fazele metilenice. Se usucă pe sulfat de sodiu, se filtreză și se evaporă. Se obțin 806 mg produs căruia i se adaugă 16,1 cm³ metanol. Se menține amestecul de reacție la temperatura ambiantă timp de 24 h și se evaporă la sec. Se obțin 646 mg dintr-un produs care este cromatografiat pe silice utilizând ca eluent amestecul CH₂CI₂-MeOH-NH₃ (94-6-0,4). Se obține'produsul brut in care este purificat prin cromatografie pe siliceutilizând ca eluent amestecul CHCI₃Me0H-NH₄0H (94-6-0,4). După dizolvarea reziduului într-un amestec acetat etil-eter izopropilic, filtrare și evaporare la sec, se obține produsul dorit.

P.t.=203°C a_D=+1 7,6°C; c=1 %CHCI₃ 410

RMN CDCI₃ ppm

0,81 (t): CH₃-CH₂; 1,00(d) - 1,17 (d)-1,25(d)-1,38(d):CH₃-CH; 1,35 (s)-1,47 (s):6 și 12-CH₃; 1,68 (m) și 1,93 (m): grupele CH₂ centrale ale catenei; 2,27(sj: N(CH₃)₂:2,61(s): 6-0CH₃;2,45 (m): H’₃;=2,60 (m parțial mascat): H₃;3,07 (m): H₄;

3,15 (ql): H_1O;3,18 (dd): H’₂; 3,56(s): Fț, 3,53 (m): H’₅; 3,6+3,8 (m): CO-N-CH^; 3,87 4îi (q):H₂; =4,25 (m):CH₂-N-C=; 4,24 (d):H₅; 4,28 (d): Hq 4,91 (dd): H₁₃; 7,21 (dd, J= 5 și 8): Ηθ; 7,80 (dd, J=8 și 1,5): H₇ aromatic; 8,56 (dd, J=5 și 1,5): H₅; 8,15 (s): H₂+CH₃CI₂.

Preparare 2: Prepararea aminelor utilizate ca materuu prime în exemplele 2 și 3: 3H- 4 30 imidazo[4,5-b)piridin 3-butanamină și 1 H-imidazo(4,5-piridin 1-butanamină

Etapa a

La o soluție de 5,95 g 4-azabenzimidazol și 15,5 g N-4 bromobutilftalimidă în 30 cm³ dimetilformamidă se adaugă 10,3 g carbonat de potasiu. Amestecul este agitat 20 h la temperatura ambiantă. Ceea ce este insolubil se filtrează și se spală cu 435 clorură de metilen. Faza organică este spălată cu apă, apoi uscată pe sulfat de magneziu și evaporată; reziduul uleios obținut este spălat cu eter de petrol apoi cu eter izopropilic. Se obțin astfel 16,3 g dintr-un produs brut care este purificat prin cromatografie pe silice utilizând ca eluent un amestec clorură de metilen-acetonă pentru a da 4,9 g produs (A), p.t.= 143°C și 3,9 g produs (B), p.t. = 172°C. 440

Etapa b1: 3-H-imidazo[4,5-b]piridin-butanamina [materie primă în exemplul 2)

Se încălzește la reflux timp de 19 h un amestec de 32,86 g produs (A) preparat conform indicațiilor din etapa precedentă, 697 cm³ etanol și 20 cm³ hidrazină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă. Se filtreză, se spală și se evaporă la sec. Se obțin 18,87 g produs. 445

RMN CDCI₃-250 MHz'

1,52(m)-2,OO(m): 2 CH₂ centrali; 1,63 (s larg):2H mobili;2,76 (t): =C-N-CH₂-CH₂ ; 4,33 (t): =C-N-CH₂-CH₂; 7,24 (dd, J=8 și 5): H₆:

c=°

8,08 (dd,J=8 și 1,5): H₇; 8,40 (dd,J=5 și 1,5): H₅; 8,08 (s): H₂.

RO 113350 Bl

Etapa b2: 1 H-imidazo(4,5-b)piridin-butanamina (materie primă în exemplul 3)

Se încălzește la reflux timp de 21 h un amestec de 32 g produs (B) din 455 prepararea 3,640 cm³ etanol și 24,8 cm³ hidrazină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă. Se filtreză, se spală cu etanol și se evaporă sub presiune redusă. Se reia în clorură de metilen, se filtrează, se spală și se evaporă la sec. Se obțin 19,5 g produs.

RMN CDCI₃

60 1,45(m)-1,96(m):2 CH₂ centrali; 2,74(t): CH₂-NH₃?1,45 (m): mobil; 4,23 (t):

C-N-CH.-CH, ; 7,24(dd, J=8 si 5]: H₆: 7,75 (dd, J=8

II și 1,5): H₇; 8,58 (dd,J=5 și 1,5): H₅; 8,13 (s): H₂+EtOH.

Procedând ca în exemplul anterior, utilizând aminele corespunzătore se prepară 4 65 următorii produși:

Exemplul 4. 7 7,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 71-(oxicarbonil((4-[tieno(2,3-b] piridin-4-il]butil)imino]] eritromicină

P.t. = 176-178°C.

4?o a_D=+17 C; c=O,9% în CHCI₃

Exemplul 5. 7 7,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 71-(oxicarbonil[[4-[3-fenil 7 H-1,2,4-tiazol-1-il)butil]imino)) eritromicină

P.t.=208-210°C.

5 a_D=+1 7 ^:C; c=1% în CHCI₃

Exemplul 6. 7 7,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil([4-( 1-metil 7 H-imidazo [4,5-c]piridin-2ilJbutil]imino]] eritromicină a_D=+19°C; c=1%în CHCI₃

60 Exemplul 7. 7 7,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-( 3-metil 3H-imidazo (4,5-c]piridin-2iljbutilJimino]} eritromicină a_D=+16°C; c=1%în CHCI₃.

Exemplul 8. 71,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexo46 5 piranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 7 1-(oxicarbonil[[4-[ 7-metoxi-4-chinoleinil)butil)imino]) eritromicină a₀=+15,8°C; c=1%în CHCI₃

Exemplul 9. 7 7,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[ 5-fenil-1 H-tetrazol-1 -iljbutiljiminoj) 4 90 eritromicină

P.t. = 132-134°C.

a₀=+25°C; c=1%în CHCI₃

Exemplul 10. 77,12-dideoxi 3-de ((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 7 1-(oxicarbonil[[4-[ 2-benzotiazolil)butil)imino)) eritromicină 4?5 P.t. = 179-181 °C.

a_D=+18°C; c=1%în CHCI₃

Exemplul 11. 7 7,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-( 2-[3-piridinil]4-tiazolil)butil]imino)] eritromicină.

500 P.t. = 1 5D-1 52°C.

a_D=+17°C; c=O,9%în CHCI₃

Exemplul 12. 7 7,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-( 2-(3-piridinil)5-tiazolil]butil)imino)) eritromicină sos P.t. = 155-1 59°C.

%=+12°C; c=1%în CHCI₃

RO 113350 Bl

Exemplul 13. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[[4-[ 2-(9H-purin-9-il)butil]imino]) eritromicină. 5io

Exemplul 14. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-O-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil((4-( 1H-imidazo(4,5-c)piridin-1-il)butil)imino]] eritromicină

Rf=0,42 CHCI₃+8%MeOH la 8% NH₄OH

Exemplul 15. 11,12-dideoxi 3-de ((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopira- :i^c noziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil([4-{1H-benzimidazo-1-il)pemtil)butil)imino)) eritromicină

Preparat pornind de la 2-(brompentil]1 H-izo-indol 1,3 (2H]-dionă.

Exemplul 16. 71,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi] 6-0-metil 3-oxo 12,11 -(oxicarbonil[[5-cloro-1 H-benzimidazol-1 -il]butil]imino)) 520 eritromicină

P.t.=145-148°C.

Exemplul 17. 11,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonil([4-[ 1 H-indol-1 -il]butil)imino)) eritromicină

Exemplul 18. 11,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopira- ^τ2^τ nozil]oxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[(4-(1-metil-1 H-indol-4-il)butil]imino]) eritromicină a_D=2O%; c=1% CHCI₃

Exemplul 19. 11,12-dideoxi 3-de ((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-O-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil([4-(2-fenil-4-chinoleinil]butil]imino)) 1 eritromicină

P.t.=196-197°C.

Exemplul 20. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[1 H-benzotriazol-1-il]butil)imino]) eritromicină 5 3 2

P.t.=2OO-2O2°C.

Exemplul 21. 11,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-(2H-benzotriazol-2-il)butil]imino]] eritromicină

P.t. = 164-166°C. sio

Exemplul 22. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil((4-[5,6-dimetil 1 H-benzimidazol-1-il] butiljimino}) eritromicină

P.t. = 174-176°C.

Exemplul 23. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxl-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopira- 545 noziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-(3-chinoleinil-1-il]butil]imino)] eritromicină

P.t.=195-197°C.

Exemplul 24. 11,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil((4-(2-chinoleinil-1-il)butil]imino]] eritro- 550 micină

P.t.=179-181°C.

Exemplul 25. 11,12-dideoxi 3-de ([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-O-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[[4-[2-metil 1 H-benzimidazol-1 -iljbutiljimino)) eritromicină 5 ξ ξ

P.t.=128-132°C.

Exemplul 26. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[(4-[6-cloro 1 H-benzimidazol-1 -il)butil)imino}) eritromicină

P.t. = 192-194 C.

Exemplul 27. 11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-(1-metil 1H-benzimidazol-2-il]butil]imino]) eritromicină

RO 113350 Bl

Exemplul 28.11,12-dideoxi 3-de [(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-(5H-imidazo(4,5-c]piridin-5-il)imino)) eritromicină a₀=12,2; c=1% CHCI₃

Exemplul 29. 11,12-dideoxi 3-de [[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil((4-(4-(4-clorofenil) 1H -imidazol-1iljbutiljimino)) eritromicină

Se încălzesc 7 h la 75°C, 1 g 2’-acetat de 11-deoxi 10,11-didehidro 3-de (2,6dideoxi-3-C-metil 3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranozil]oxi) 12-0-((1 H-imidazol-1-il)carbonil

6-0-metil 3-oxo eritromicină preparată conform indicațiilor din exemplul 1C din EP O 596 802 în 4 cm³ acetonitril cu 10% apă cu 1,4 g de 4-(4-(4-clorofenil) 1Himidazoljbutanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se diluează cu apă. Se extrage cu acetat de etil, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 2,3 g produs acetilat în 2'. Se adaugă 60 ml metanol și se menține 16 h sub agitare, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluant: CH_aCl_a-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4), se concentrază și reziduul este cristalizat din eter. Se usucă produsul cristalizat sub presiune redusă la 8O°C și se recuperează 381 mg produs.

P.t. = 192-1 94 C.

RMN CDCIg ppm 0,83 (t): CH₃-CH₂: 1,OO(d)-1,16 (d)-1,24(d)-1,3O(d)-1,38(d): Ch^-CH; 1,33 (s)-1,47 (s): 6 si 12 Me; 2,26 (s); N(Me)_a; 2,44 (m): H'₃; 2,61 (s): 6-OMe; 2,60 (m): H₃; 3,00+3,21: H₄ H₁₀ si H_a; 3,55 (m): H’_s; 3,56 (s): H„; 3,60+3,80 2H-3.99 (t) 2H: CH NC; 3,87 (q)/: H_a; 4,23 (d): H₅; 4,28 (d): Η'_Ί; 4,93 (dd): H₁₃; 7,26 (d): H₅

II imidazol; 7,50 (d): H₂ imidazol; 7,32-7,70: aromatici; 3,51: OH. Prepararea 4-(4-clorofenil) 1 H-imidazol 1-butanaminei utilizate ca materie primă în exemplul 29

Etapa A: 4-(4-clorofenil) 1 H-imidazol

Se mențin la reflux timp de 1 h 23,34 g ώ-bromo 4-cloro acetofenonă în 150 ml formamidă; se lasă să se răcească, se alcalinizează cu o soluție de hidroxid de sodiu, se extrage cu diclorometan, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent CH_aCl_a-MeOH-NH JOH 8-2-0,04) și se obțin 13,4 g produs. P.t.= 146-148°C.

Etapa B: 2-[4-[4-clorofenil) 1 H-imidazol 1-HJ1 H-isoindolil-1,3[2H)-dionă.

Se procedează ca în etapa A a preparării din exemplul 1 utilizând 12,2 g produs obținut în etapa A, 4,96g hidrură de sodiu și 23,83 g Ν-4-bromobutil ftalimidă. Se obțin 9,7 g produs.

Etapa C: 4-[4-clorofenil] 1 H-imidazol 1-butanamină.

Se procedează ca în etapa B a prparării din exemplul 1 utilizând 14,2 g produs obținut conform etapei B de mai sus și 3,6 ml hidrat de hidrazină în 200 ml etanol. Se obțin 12 g produs brut care este cromatografiat pe silice (eluent CH₂CI₂-MeOHNH₄0H 8-2-0,04) și se obține produsul utilizat ca atare în sinteză.

RMN (CDCI₃) ppm '

1,22 (s1): 2H mobili; 1,47(m)-1,88 (m): 2CH_a centrali; 2,74 (m): CH₃-CH₂-N: 3,98(m): =C-N-CH₂-CH₂ ; 7,19 (d, J=1,5)-7,50 (d, J=1,5): H_a și H_s; 7,33 și

7,70: aromatici.

Exemplul 30. 11, 12-dideoxi 3-de([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil([4-[4-[2-metoxifenil) 1 H-imidazol-1-il) butiljimino]jeritromicină.

Se încălzesc la 80°C timp de 8 h 706 mg materie primă din exemplul 29 (obținut conform indicațiilor din exemplul 1C din EP 0596802) în 3 ml de acetonitril și 908 mg 4-{4-(2-metoxifenil) 1H-imidazol-1-il)butanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă peste o soluție de fosfat acid de sodiu (0,5 M), se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin

1,6 g produs acetilat în 2’. Se adaugă 50 ml metanol, se agită timp de 16 h, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent AcOEt-TEA 4%) și se cristalizează din eter. Se obțin 194 mg produs. P.t. = 143-145°C.

RO 113350 Bl

RMN CDCI₃ ppm

O, 85(^:0^-0^: 1,01(0)-1,16(0)-1,24(0)-1,30(0)-1,37(0): CI^-CH; 1,34(s)-1,47(s): 6 si 12 Me; 2,26 (s): N(Me)₂; 2,44 (m): H₃; 2,60(m):H_e;2,64 (s):6-0Me; 3,08 (m): H₄; 3,12 (q1): H₁₀; 3,17(dd):H’₂;3,54(m): H’₅;3,57(s): ^:3,66^)-3,74((11):0^0 o ⁶²⁵

3,85 (q): H2; 3,95 (s): Φ-OMe; 3,99 (q1): CH₂-N-C=; 4,24 (d): H₅; 4,27 (d): Η\; 4,93 (dd): H₁₃; 6,97 (d1): H₆; 7,51 (s): H imidazolului; 7,02: H₆ fenil; 7,19 (ddd):H₄ și H₅ fenil; 8,19 (dd): H₂.

Prepararea 4-[2-metoxifenil] 1 H-imidazol-1 butar/aminei utilizată ca materie primă în exemplul 30. 630

Etapa A: 4-(2-metoxifenil) 1H-imidazol

Se încălzesc la reflux 9,36 g 2-bromo-2’-metoxi-acetofenonă în 50 ml formamidă, se lasă să se răcească la temperatura camerei, se spală cu o soluție de acid clorhidric 2N, se filtrează, se alcalinizează până la pH 8-9 cu ajutorul unei soluții de hidroxid de sodiu 2N, se extrage cu diclormetan, se spală cu apă, se usucă, se ess evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent: CH₂CI₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,4) și se obțin 6,15 g produs.

Etapa B: 2-(4-[4-(2-metoxifenil)1H-imidazol 1-il)butil 1 H-isoindol-1,3[2H)-dionă.

Se procedează ca în etapa A a preparării din exemplul 1 utilizând 6 g produs obținut în etapa A, 1,99 g hidrură de sodiu și 9,93 g Ν-4-bromobutil ftalimidă. Se 640 obțin 6,15 g produs.

Etapa C: 4-[2-metoxifenil) 1H-imidazol 1-butanamină [fumarat].

Se procedează ca în etapa B a preparării din exemplul 1 utilizând 5,65 g produs obținut ca în etapa B de mai sus și 1,45 ml hidrat de hidrazină în 75 ml etanol. Se obțin 3,8 g produs brut care se dizolvă în 4 ml tetrahidrofuran apoi se 64 5 adaugă 1,87 g acid fumărie în soluție în 20 ml metanol. Se adaugă 10 ml eter, se esorează cristalele formate, se usucă la 80°C sub presiune redusă și se recuperează 3,77 g din fumaratul produsului așteptat.

P. t.=160-162°C.

RMN(CDCI₃) ppm 6 5:

1,48(m): 2H-1,87(m) 2H: CH₂ centrali; 3,46: NH₂;2,73 (t): CH₂-N; 3,94 (s): ΦΟΜβ; 3,97(t): CH NC ; CH₂N-C; 6,94 (dd): H₆; 7,04(dt)-7,21 (ddd):H₅ si H₄; 7,51: H'₂

II și H’₅; 8,19 (dd):H₂.

Exemplul 31.11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[4-[4-fluorofenil) 1 H-imidazol-1-il] 655 butiljimino )Jeritromicină

Se încălzesc la 60°C timp de 48 h și 30 min. 2,11 g materie primă din exemplul 29 (obținut conform indicațiilor din exemplul 1C din EP 0596802) în 9 ml de acetonitril și 2,8 g 4-(4-(4-fluorofenil) 1 H-imidazol-1 -iljbutanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil, se 660 spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 5,2 g produs acetilatîn 2’. Se adaugă 20 ml metanol, se agită timp de 3 h și 30 min, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent CH₂CI₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0,3) și se cristalizează din eter. Se obțin 1,34 g produs. P.t.=190-192°C.

RMN CDCI₃ ppm 66 5

1,33(s)-1,47(s): 6 și 12 Me; 2,27(s): N(Me)₂; 2,61 (s): 6-OMe; 3,0-3,18:H₄ și H₁₀; 3,56(3):Η_ιν 3,59-3,81: CH₂NC _; 3,98(t):CH₂-N-C=;7,05-7,73: fluorofenil; 7,21

O (d): H₅ imidazol; 7,49: H₂ imidazol.

Prepararea 4-(4-fluorofenil) 1 H-imidazol-1-butanaminei utilizate ca materie primă în exemplul 31. mc

Etapa A: 4-[4-fluorofenil) 1 H-imidazol

Se încălzesc, 2 h, la reflux, 10,85 g bromură de 4-fluorofenacil în 60 ml formamidă, se lasă să se răcească la temperatura camerei, se acidifiază până la pH 2 cu o soluție de acid clorhidric N, se filtrează, se neutralizează prin adăugare de amoniac, se extrage cu diclormetan, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul, 67 5 se cromatografiază reziduul pe silice (eluent: CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H 95-5-0,4) și se obțin 5,8 g produs.

RO 113350 Bl

P.t.=13O-132°C.

Etapa B: 2-(4-(4-(4-fluorofeni!]1H-imidazol 1-il]butil 1 H-isoindol-1,3[2H]-dionă.

680 Se procedează ca în etapa A a preparării din exemplul 1 utilizând 10 g produs obținut în etapa A, 1,95 g hidrură de sodiu și 11,80 g Ν-4-bromobutil ftalamidă. Se obțin 7,53 g produs.

P.t.=138-140°C.

Etapa C: 4-(4-fluorofenil] 1H-imidazol 1-butanamină.

685 Se procedează ca în etapa B a preparării din exemplul 1 utilizând 3,64 g produs obținut ca în etapa B de mai sus și 1 ml hidrat de hidrazină în 80 ml etanol. Se obțin 2,4 g produs brut care este cromatografiat pe silice (eluent: CH₂CI₂-MeOHNH₄0H 8-2-0,03] și se obține produsul utilizat ca atare în sinteză.

RMN (CDCI₃) ppm toc 1,48 (m]-1,81(m): CH₂ centrali; 2,74 (t): N-CH₃: 3,98 (t): N-CH-.-CH..: 7,06(t]:/CHF;7,22 (m): /CH-C-; 7,49 (s): H₂ imidazol; 7,15 (s]:H₅ imidazol.

Exemplul 32. 11, 12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil([4-[7-metoxi(4-chinoleinil] butiljimi635 no]]eritromicină.

Se încălzesc la 5O°C timp de 53 h 706 mg materie primă din exemplul 29 (obținut conform indicațiilor din exemplul 1C din cererea de EP 0596802] în 4 ml de acetonitril și 1,43 g 4-(4-7-metoxichinoleinil]butanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă peste o soluție de fosfat acid de sodiu (0,5 M], se 700 extrage cu diclormetan, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 1,09 g produs acetilat în 2’. Se adaugă 10 ml metanol, se agită timp de 16 h, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent CH₂CI₂-MeOH 95-5] și se cristalizează din eter. Se obțin 295 mg produs. P.t. 11O°C.

RMN CDCI₃ ppm

05 /

3,06(m]:(CH₂)₂-CH; 3,70(m]:-N-CH₂-; 3,95(s]:-0CH₃; 7,1 2(d]-7,19(dd]-7,42(dJ\

7,94(d]-8,70(d): piridină.

Prepararea 7-metoxi chinolein 4-butanaminei utilizate ca materie primă în exemplul 7io 32.

Etapa A: Sarea de trifenilfosfoniu a N-(3-bromopropil]ftalimidei.

Se încălzesc la reflux timp de 44 h 13,4 g N-bromopropil-ftalimidă și 13,15 g trifenilfosfină în 75 ml xilen. Se lasă să se răcească la temperatura camerei, se esorează precipitatul, se spală cu eter etilic și se usucă sub presiune redusă la 60°C. 715 Se obțin 24,88 g produs.

P.t.=22O-222°C.

Etapa B: Z-[2-[4-(7-metoxichinoleinil] 3-butenil 1 H-isoindol-1,3(2H]-dionă.

Se adaugă 4 g de 7-metexi 4-chinoleinilcarboxaldehidă într-o suspensie de 12,47 g sare de trifenilfosfoniu a 3-bromopropil ftalimidei în 200 ml tetrahidrofuran. 720 Se răcește la -5O°C, se adaugă2,72 g terbutilat de potasiu, se lasă să crească treptat temperatura la -6°C, se filtrează, se concentrează filtratul, se reia reziduul în acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se recuperează 9,26 g produs brut care este cromatografiat pe silice (eluent CHCI₃-AcOEt 80-20 apoi 7030], Se recuperează 3,575 g produs.

725 Etapa C: 2-[4-(7-metoxi4-chinoleinil) butii] 1 H-isoindol-1,3{2H]-dionă.

Se dizolvă 3,50 g produs obținut în etapa B în 50 ml metanol, se adaugă 0,36 g paladiu pe cărbune activ și hidrogen 3 ore sub 600 mbari. Se filtrează, se evaporă solventul și se obțin 3,48 g produs.

Etapa D: 7-metoxi chinolein-4-butanamină r in Se dizelvă la cald 3,46 g produs obținut în etapa C în 70 ml etanol, se adaugă

1,86 ml hidrat de hidrazină, se mențin la reflux timp de 17 h, se elimină prin filtrare precipitatul, se evaporă solventul, se reia reziduul în 70 ml diclormetan, se filtrează, se evaporă solventul și se obțin 2,19 g din produsul așteptat.

RMN (CDCIg) ppm

RO 113350 Bl

1,6(m)-1,79(m):CH₂ centrali;2,75(t):-CH -(CH ) ^O5(t): CH -N^l ; Ș,95(s):Q-CH ; 7j35

7,10(d,J=4,5)-7,21(dd)-7,92(d)-8,71(d,J=4,5): chinoleină.

Exemplul 33. 7 7, 72-dideoxi3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-D-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-O-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[[4-(2-[2-piridinil]4-tiazolil] butiljimino]] eritromicină

Se încălzesc la 6O°C timp de 5 h 705 mg materie primă din exemplul 29 74c (obținut conform indicațiilor din exemplul 1C din EP 0596802) în 3 ml de acetonitril și 0,705 g 4-(2-(2-piridinil 4-tiazolil]butanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 1,8 g produs acetilatîn 2’. Se adaugă 15 ml metanol, se încălzește la reflux timp de 2 h, se evaporă solventul, se 7-15 cromatografiază reziduul pe silice (eluent CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H 95-5-0,3, apoi AcOEtTEA 9-1) și se cristalizează din eter. Se obțin 194 mg produs. P.t. = 157-159°C.

RMN CDCI3 ppm

1,33 și 1,47:6 și 12Me; 2,26(s):N(CH₃)₂;2,86(t):CH₂-C; 3,12(q1 ):H₁₀; 3,60 (s): H_1V

3,66 (m): CH₂-N-C; 7,03 (s): H₅ tiazol; 7,27(ddd): H₅ piridină; 7,77(dt): H₄ piridină; 75c

8,1 8(dd) H₃ piridină; 8,53(ddd): H₆ piridină.

Prepararea 2-[2-piridinil)tiazol 4-butanaminei utilizate ca materie primă în exemplul 33. Etapa A: 2-aminocarbonil piridină.

Se adaugă prin picurare 50 ml dintr-o soluție de diazometan (0,4 ml) într-o soluție conținând 2 g acid picolinic, 20 ml diclormetan și 5 ml metanol. După 30 min. 755 de agitare la temperatura ambiantă, se evaporă solventul sub presiune redusă, se cromatografiază reziduul pe silice (eter de petrol (6D-8D)-AcCEt 5-5) și se recuperează 1,48 g ester metilic. Se încălzesc la 50°C timp de 4 h 1,42 g ester în 5 ml amoniac, se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se extrage cu eter, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul si se obțin 1,05 g produs. 7 0

P.t. = 105°C.

Etapa B: 2-piridin carbotioamidă.

Se adaugă încet 43 g pentasulfură de fosfor la 46,8 g amidă obținută în etapa A în 700 ml tetrahidrofuran. Se agită timp de 4 h la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se extrage cu eter, se usucă și se evaporă solventul sub presiune redusă. în 7 65 urma cromatografierii pe silice (eluent CH₂CI₂-AcOEt 8-2), se obțin 10 g produs. P.t.=137°C.

Etapa C: 2-(2-piridinil] 4-tiazolil carboxilat de etil.

Se adaugă prin picurare 16,3 ml brcmopiruvat de etil peste 15,9 g produs preparat conform etapei B, în 250 ml etanol și se încălzesc 5 h la reflux. Se evaporă 770 solventul sub presiune redusă, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent: hexanAcOEt1-1) și se obțin 10,2 g produs. P.t.=69,1°C.

Etapa D: 2-[2-piridinil] 4-tiazol metanol.

Se adaugă încet 40 ml metanol într-un amestec conținând 9,3 g ester preparat în etapa C și 4,1 g borohidrură de sodiu în 100 ml tetrahidrofuran și se încălzește 2 775 h la reflux. Se lasă să se răcescă la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se neutralizează cu acid clorhidric N, se extrage cu diclormetan, se usucă faza organică și se evaporă solventul sub presiune redusă, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent: AcOEt-CH₂CI₂ 1-1) și se obțin 5,8 g produs. P.t. = 100°C.

Etapa E: 2-(2-piridinil] 4-tiazol carboxaldehidă. 77c

Se încălzesc, 2 h, la reflux, 5,8 g produs obținut în etapa D în 60 ml toluen în prezența a 13 g oxid de magneziu, se filtrează și se evaporă solventul sub presiune redusă. Se obțin 5 g produs. P.t.=131 °C.

Etapa F: [Z] 2-[4-(2-(2-piridinil] 4-tiazolil] 3-butenil] 1H-isoindol 1,3(2H)-dionă.

Se procedează ca în etapa A de la prepararea 32 utilizând 5,70 g din aldehida 785 preparată ca în etapa E de mai sus și 15,9 g sare de trifenilfosfoniu de 3-brompropil fosfoniu și 3,70 g terbutilat de potasiu. Se obțin 8,73 g produs. P.t. = 139-141 °C. Etapa G: 2-[4-[2-(2-piridinil)4-tiazolil]butil]1 H-isoindol 1,3(2H]-dionă.

Se procedează ca în etapa B de la prepararea 32 utilizând 7,22 g produs preparat în etapa F de ami sus și 1,5 g paladiu pe cărbune activ și hidrogenând 2 h, sub 1 800 mbari. Se obțin 6,33 g produs. P.t. = 119-1 21 °C.

RO 113350 Bl

Etapa H: 2-(2-piridinil] tiazol-4-butanamină.

Se procedează ca în etapa C de la prepararea 32 utilizând 5,45 g produs preparat în etapa G de mai sus și 1,6 ml hidrat de hidrazină și încălzind 6 h la reflux.

95 Se evaporă solventul, se reia în acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent: CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H 9-1-0,03) și se obțin 1,65 g produs.

RMN (CDCIg) ppm

1,50 (m)-1,82(m): CH₂ centrali; 2,76 (t)-2,85 (t): CH₂-C= si CH₂-NH₂; 7,85(s]:H₅ î i tiazol; 7,31 (m): H’₅; 7,78 (dt): H'₄; 8,18 (dt): H'₅; 8,61 (ddd): H’_s; 1,40 (s):NH₂.

Exemplul 34. 7 7, 12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[(4-(4-{3-piridinil]1 H-imidazol-1-il) butiljimino)] eritromicină

Se încălzesc la 70°C timp de 20 h 1 g materie primă din exemplul 29 (obținut

05 conform indicațiilor din exemplul 1C din EP 0596802] în 4 ml de acetonitril și 936 mg

4-(4-(3-piridinil 1 H-imidazol-1-il)butanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 1,34 g produs acetilat în 2’. Se adaugă 40 ml metanol, se agită timp de 2 h, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe 810 silice (eluent CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H 95-5-0,4) și se cristalizează din eter. Se obțin 310 mg produs. P.t. = 187-188°C.

RMN (CDCI₃)ppm

O, 83 (t): CH₃-CH₂; 1,01(d)-1,17(d]-1,25(d)-1,31(d)-1,38(d): CHg-CH; 1,34[s]-1,47(s): 6 și 12 Me; 2,27(s): N(CH₃)₂; 2,45(m]:H’₃; 2,62(s): 6-OMe; 2,60 (m): H_a;

815 2,85=3,25: H₄ si H₁₀, H ₂; 3,52(m): H'₅; 3,56(s): H„; 3,6O=3,85(m): CH NC ;

4,23(d): H₅; 4,27(d): HȚ; II

4,93(dd): H₁₃; 7,29(ddd): H₅ piridină; 8,08(dt): H₄ piridină; 8,45(dd): H_s piridină; 8,97(dd): H₂ piridină; 7,35(d) și 7,53(d): H₂ și H_g imidazol.

Prepararea 4-[3-piridinil)1 H-imidazol-1-butanaminei utilizată ca materie primă în 82 0 exemplul 34.

Etapa A: 2-(4-(3-piridinil] 1H-imidazol 1-il) butii 1H-isoindol 1,3(2H]-dionă.

Se procedează ca în etapa A a preparării din exemplul 1 utilizând 290 mg 3piridinil 1H-imidazol preparat conform indicațiilor din J. Chem. Soc. 753-5 (1938), 115 mg hidrură de sodiu și 633 mg Ν-4-bromobutil ftalimidă. Se obțin 277 mg 825 produs.

P. t.=150-152°C.

Etapa B: 4-[3-piridinil) 1H-imidazol 1-butanamină.

Se procedează ca în etapa B a preparării din exemplul 1 utilizând 1,66 g produs obținut ca în etapa A de mai sus și 0,46 ml hidrat de hidrazină în 30 ml 830 etanol. Se obțin 936 mg produs care este utilizat ca atare pentru sinteză.

RMN (CDCI₃) ppm

1,49(m)-1,89(m): CH₂ centrali; 2,75(t): CH₂-CH₂-N;

4,01 (t): =C-N-CH₂-CH₂ ; 7,29(d,J=1 )-7,55(d,J=1): H₂ și H₅;7,30

C=

835 (parțial mascat): H ₅; 8,09 (dt,J=8 si 2):H'₄; 8,47(dd,J=5 si 2): H'₆; 8,96(d,J=2): H'₂; 1,49(s1): =2H mobili.

Exemplul 35. 7 7, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[3-[3-piridinil)1H-1,2,4-triazol-1-il) butii] imino)] eritromicină

0 Se încălzesc la 75°C timp de 8 h 1 g materie primă din exemplul 29 (obținut conform indicațiilor din exemplul 1C din EP 0596802) în 4 ml de acetonitril și 1,21 g

4-(3-(3-piridinil 1H-1,2,4-triazol-1-il]butanamină. Se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul și se obțin 2 g produs acetilat în 2'. Se adaugă 40 ml

5 metanol, se agită timp de 16 h, se evaporă solventul, se cromatografiază reziduul pe silice (eluent CH₂CI₂-Me0H-NH₄0H 90-10-0,4) și se cristalizează din eter. Se obțin

292 mg produs. P.t. = 190-192°C.

RMN (CDCI₃)ppm

RO 113350 Bl

O, 84 (t): CH₃-CH₂: 1,O1(d):OMe; 1,16(d):8Me; 1,25(d): 5Me; 1,30(d): 4Me; 1,34(d):2Me; 1,33(s) si 1,47(s): 6 și 12 Me; 1,67(m]-1,99(m): CH₂ centrali; sso 2,26(s): N(CH₃)₂; 2,44(m):H'₃; 2,58(m): H_s; 2,61 (s): 6-OMe; 3,O6(m): H₄; 3,12(q): H₁₀; 3,17(dd): H'₂; 3,52(m): H'₅; 3,56(s): Η_η; 3,64-3,75(-):CH₂NC; 3,85(q): H₂;

,9o ~4,25: H pHg și CH₂NC 4,91(dd): H₁₃; 8,15(s): H triazol; 7,35(dd): H₅ piridină; 8,34(dt): H₄ piridină; 8,62(dd): H₆ piridină; 9,31 (d1 ]: H₂ piridină.355

Prepararea 3-(3-piridinil]1 H-1, 2,4-triazol-1-butanaminei utilizată ca materie primă în exemplul 35.

Etapa A: 2-[4-(3-[3-piridinil) 1 H-1,2,4-triazol 1-il] butii 1H-isoindol 1,3(2H]-dionă.

Se procedează ca în etapa A a preparării din exemplul 1 utilizând 2,1 g 3piridinil 1 H-1,2,4-triazol preparat conform indicațiilor din J. Org.Chem. (44) nr.33,«60

4160-4164 (1979), 1,02 g hidrură de sodiu și 4,13 g Ν-4-bromobutil ftalimidă. Se obțin 2,4 mg produs.

P. t.=150-152°C.

Etapa B: 3-[3-piridinil] 1 H-1,2,4-triazol 1-butanamină [fumarat.

Se procedează ca în etapa B a preparării din exemplul 1 utilizând 3,46 g produs obținut ca în etapa A de mai sus și 1 ml hidrat de hidrazină în 50 ml etanol. Se obțin 2,1 g produs brut care este transformat în fumarat conform/indicațiilor din prepararea 30 si se obțin 1,13 g fumaratul produsului așteptat. P.t. = 190-192 ^CC. RMN (CDCIg) ppm

1,50(m)-2,01(m):CH₂ centrali; 2,76(t):NH₂-CH₂-; 4,24:=N-N-CH₂; 7,37(ddd): H₅;

8,35 (dt):H₄; 8,63(dd): H₆; 9,32(dd): H₂; 8,12(s): =CH triazol.

Procedând ca anterior utilizând aminele adecvate au fost preparați următorii produși: Exemplul 3S.11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[[4-[3-chinoleinil) butii] imino]) eritromicină -~ 5

P.T=190-1 92°C.

Exemplul 37.11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil([4-(4-(4-metoxifenil]1 H-imidazol-1-il) butii] imino]] eritromicină

P.t. = 1 52-154 C. E i o

Exemplul 38. 11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-(2-fenil-4-tiazolil] butii] imino)] eritromicină

P.t. = 141-143°C.

Exemplul 39. 11, 12-dideoxi 3-de([2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexo- 885 piranozil)oxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[4-[3-metoxifenil)1 H-imidazol-1-il] butii) imino]] eritromicină

P.t. = 144-146°C.

Exemplul 40. 11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[[4-(4,5-difenil)1 H-imidazol-1-il) butii] 8-0 imino)) eritromicină

P.t.=180-182°C.

Exemplul 41. 11, 12-dideoxi 3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi] 6-0-metil 3-oxo 12, 11-(oxicarbonil[[4-[4-chinazolinil) butii) imino]) eritromicină e?5

P.t.=212-214°C.

Exemplul 42. 11, 12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranoziljoxi) 6-0-metil 3-oxo 12, 11-[oxicarbonil[(4-(2-[4-piridinil)4-tiazolil) butii) imino]] eritromicină

P.t.=192-194°C.

Exemplul 43. 11, 12-dideoxi 3-de[[2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi] 6-O-metil 3-oxo 12, 11-{oxicarbonilff4-[ 1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimeti! 2,6dioxo 7H-purin-7-il) butii] imino)) eritromicină

P.t.=251 -253°C.

o 5

RO 113350 Bl

Exemplul 44. 7 7, 12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)

6-0-metil 3-oxo 12, 7 7 -(oxicarbonil[(4-[4-(4-trifluorometoxi)fenil) 1 H-imidazol-4-ιΙ) butii) imino)) eritromicină

P.t. = 168-17O°C.

Aminele utilizate ca materii prime sunt preparate după următoarele metode: A-Când catena este legată de un carbon de exemplu se poate pleca de la aldehidele corespunzătoare:

O

Hd-CHO -----

* Het-CH == CHțCHj)^—-

Aminele utilizate pentru prepararea produșilor din exemplele 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23 și 24 au fost preparate în acest fel.

B-Când catena este legată de un azot aminele se pot prepara astfel:

Hd NH

----► Hd NfCHiU-NHj nh₂nh₂

Aminele utilizate pentru prepararea produșilor din exemplele 1, 2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 25, 26 și 28 au fost preparate în acest fel.

C- Unele amine sunt preparate într-un mod special: se construiește heterociclul și se introduce catena în același timp (exemplele 6, 7, 10 și 27).

Exemplu 45.

Se prepară compușii conținând:

Produs din exemplul 1......................

Excipient q. s. p ..........................

Excipient conținând: amidon, talc, stearat de magneziu Produs din exemplul 2......................

Excipient q. s. p ..........................

Excipient conținând: amidon, talc, stearat de magneziu Produs din exemplul 3......................

Excipient q. s. p ..........................

Excipient conținând: amidon, talc, stearat de magneziu. Studiu farmacologic al produșilor invenției Metoda diluțiilor în mediu lichid

Se prepară o serie de tuburi în care se repartizează o aceeași cantitate de mediu nutritiv steril. Se distribuie în fiecare tub cantități crescânde din produsul de studiat, apoi fiecare tub este însămânțat cu o sușă bacteriană. După o incubație de 24 h la etuvă la 37°C, inhibarea creșterii este apreciată prin transiluminare ceea ce permite determinarea concentrațiilor inhibitoare minimale (C.M.I.) exprimate în pg/cm³. Au fost obținute următoarele rezultate:

în plus produșii din exemplele 1, 2 și 3 au prezentat o activitate interesantă asupra sușelor bacteriene gram negative următoare: Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351 CA 1 și 351GR6.

150 . . 1

150 . . 1

150 . . 1 mg g mg g

mg g

RO 113350 Bl

Ex 35

8ΟΌ

9Ό

1

<0,02

cu O O VI

<□,02

cu o o VI

cu o o VI

cu O O VI

cu o o VI

80’0

cu O O VI

tf-

'tf

co

tf-

CU

CU

cu

CO

ai

aj

ai

tf-

ai

ω

O

U

o

u

CJ

u

U

o

u

O

o

O

X LU

o

O

o

C

□

o

O

o

o

O

o

O

VI

VI

VI

VI

VI

VI

cu

co

LD

00

cu

cu

cu

CU

ai

ai

cu

tf

LD

co

u

r-

u

u

u

U

u

O

u

O

CJ

X

o

o’

O

o

o

O

O

O

o

O

□

o

VI

VI

VI

VI

VI

VI

tf-

00

tf

cu

cu

cu

OJ

cu

cu

ai

m

LD

ω

o

u

u

o

u

□

ω

o

CJ

O

o

X LU

o

o

□

o

o

□

o

O

o

□

o

o

VI

V-

VI

VI

VI

V

VI

CD

tf-

LD

'tf

cu

cu

ai

cu

ai

cu

ai

tf

CU

o

tf-

o

u

u

o

(J

CD

U

O

o

X

o

o

o

O

o

o

o

o

O

O

□

VI

V)

VI

VI

VI

VI

VI

ω

co

LD

LD

tf·

cu

tf

tf

tf·

cu

tf

tf-

LD

X

u

tf—

o

o

u

o

o

u

o

□

tf—

LU

ci

Q

o

o

O

o

o

o

O

□

CD

o

VI

VI

cu

tf

LD

'tf

cu

cu

cu

cu

cu

cu

LD

CO

tf

X

O

o

u

o

O

u

u

CJ

tf-

CJ

o

LU

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

VI

VI

VI

VI

VI

VI

tf-

co

00

tf·

cu

tf

cu

tf-

cu

ai

03

tf

X

o

u

u

o

u

u

u

o

u

CJ

(J

u

LU

□

o

o

o

0

o

o

o

o

o

o

o

VI

VI

VI

ω

t— “Γ

tf“

o

o

cj

tf~

CQ

_)

_)

_

<

CU

cu

cu

c

□2

o

o ai

Q CU

LD rr

“D CO

LD

_

o

m

O

ω

n

ω o CO

LD

o

<

n

CO

□3

tf-

CU

cu

03

ctiae grupe

Q

Q

CD

ς—

cu

is O11UC

□ O O ω

rmidis 01

Q_ Z3 c_ CD ω o c

lis grupa

lis grupa

upa G 02

m o E cu o

DC CD E cu o

o co 0) CD ‘4-2 o

O Φ CD ‘c O E

-J Φ c_

Ξ3 0) £_

ω TJ

0) CD O

CD cd

faeca

cd o

c_ CD

tis

tis

CD CD

Z3 Φ

=3

ZJ

CL

>.

CD

CD *4—

CL

E

CD

C

ω·

cd

CD

CD

CL

co

CD

E

CD

CL

ω

tD

U)

ω

ω

ω

ω

ω

ω

tn

tn

tn

Z3

Z3

ZJ

ZJ

ZJ

Z3

ZJ

zo

ZJ

zi

Z3

D

o

O

o

o

ω

O

O

o

o

o

CJ

O

n

ω

ω

o

ω

o

ω

o

o

o

ω

CJ

ω

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

<j

cj

ω

ω

o

ω

o

u

o

ω

(J

ω

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

o

>s

>>

>>

>>

>>

>>

>>

jz

_c

jz

_c

jz

jz

JZ

JZ

_c

JZ

JZ

_c

CL

Q_

CL

CL

CL

Q_

CL

CL

CL

CL

CL

CL

CO

CO

CD

CO

03

CO

03

03

CU

OJ

ro

CD

4-2

4-2

4-2

4-5

+-i

4-J

4-2

4-2

4-2

4-2

4-2

4-2

UJ

ω

UJ

ω

ω

ω

ω

ω

ω

UJ

ω

UJ

RO 113350 Bl

Claims (7)

1. Derivați de eritromicină, caracterizați prin aceea că au structura corespunzătoare formulii generale (1):

Revendicări în care R este un radical -(CH₂)_nAr, unde n este 3,4 sau 5 și Ar reprezintă un radical heterociclic, ce poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituienți selectați dintre:

RO 113350 Bl

10?0

RO 113350 Bl în care Z reprezintă un atom de hidrogen, restul unui acid, sau sărurile lor de adiție cu acizii.

2.Derivați de eritromicină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula (1), Z reprezintă un atom de hidrogen, n este 4, Ar este radicalul

3. Derivați de eritromicină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au următoarele formule:

-11,12 dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozilJoxi)6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4- fenil 1 H-imidazol-1-il]butil)imino))eritromicină,

-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(3H-imidazo(4,5-bJ piridin-3-il)butilJimino))eritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozilJoxiJ6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-[1 H-imidazo(4,5-b) piridin-3-ilJbutil)imino]]eritromicină,

-11,12-dideoxi 3Ηΐβ((2,6<^βοχΐ-3-ϋ-Γη6ίίΙ-3Ό-ΠΊ6θΙ-3ΐί3-Ι_-Γ^οΐΊ6ΧορΪΓ3ηοζίΙ]οχΐ)6-0-ΓηβΟΙ

3-oxo 12,11 -(oxicarbonil((4-[4-(4-clorofenilJ1 H- imidazol-1 -iljbutiljiminojeritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(4-(2-metoxifenil)1 H- imidazol-1-iljbutiljiminojeritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil

3-oxo 12,11-[oxicarbonil((4-(4-[4-fluorofenilJ1 H- imidazol-1 -iljbutiljiminojeritromicină, -11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxiJ6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil((4-(7-metoxi-4-chinoleinilJbutil]imino])eritromicină,

-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-0-metil

3-oxo 12,11-(oxicarbonil[(4-(2-(2-piridinil)4-tiazolilJbutil]imino)eritromicină,

-11,12 dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-O-metil

3-oxo 12,11 -(oxicarbonil((4-(3-(3-piridinil) 1H-1,2,4-tiazol-1-il)butil]imino)eritromicină,

4. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1 și 3, caracterizați prin aceea că pot fi

-11,12 dideoxi 3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil

3-oxo 12,11 -(oxica rboni l((4-(4-[3-pi ri d in il) 1 H-imidazol-1 -iljbutiljiminojeritromicină,

RO 113350 Bl

5.Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține derivați de eritromicină corespunzătoare formulii (1), sau sărurile lor de adiție, în asociere cu acizi acceptabili farmaceutic.

6.Procedeu de preparare a derivaților de eritromicină, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (II]:

1160 este supus acțiunii unui compus cu formula (III]:

RNH₂ [III] %

1170 (Q apoi compusul cu formula (l_A) este supus acțiunii unui agent de eliberare a funcțiunii hidroxil din 2' și/sau acțiunii unui acid pentru a forma o sare.

118 5

7.Procedeu de preparare a derivaților de eritromicină, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că compusul cu formula (III] este selectat dintre următoarele amine:

-4-fenil-1 H-imidazol 1-butanamina, -3H-imidazo(4,5-b]-piridin 3-butanamina, -1 H-imidazo(4,5-b)-piridin 3-butanamina,

-2-fenil-4-chinolinbutanamina,

-1 H-benzotriazol 1-butanamina,

-2H-benzotriazol 2-butanamina,

-1-metil 1H-imidazo(4,5-c]-piridin 2-butanamina, -3-metil 1 H-imidazo(4,5-c]-piridin 2-butanamina, -5-cloro 1 H-benzimidazol 1-butanamina,

-7-metoxi-4-chinolinbutanamina,

-1 H-imidazo(4,5-c)piridin 1-butanamina,

-9H-purin 9-butanamina,

1195

1200

RO 113350 Bl

-1H-metil 1 H-indol 4-butanamina,

-3-fenil 1H-1,2,4-triazol 1-butanamina (clorhidrat],

-5-fenil 1H-tetrazol 1-butanamina (clorhidrat),

-2- benzotiazolbutanamina,

-4-(tieno(2,3-b]piridin 4-il butanamina,

-5,6 dimetil 1 H-benzimidazol 1-butanamina,

-3-chenolein butanamina,

-2-chinolein butanamina,

-5H-imidazo[4,5-c]-piridin 5-butanamina,

-1-metil 1 H-benzimidazol 2-butanamina,

-6-cloro 1 H-benzimidazol 2-butanamina,

-2-metil 1H benzimidazol 2-butanamina,

-4-(4-clorofenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-2-(3-piridiηiI]tiazoI 5-butanamina,

-7-metoxichinolein 4-butanamina,

-4-(4-fluorofenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-4-(2-metoxifenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-3-(3-piridinil] 1H 1,2,4-triazol 1-butanamina,

-4-(3-piridinil) 1H imidazol 1-butanamina,

-2-(2-piridinil) tiazol 4-butanamina,

-2-feniltiazol 4-butanamina,

-4-(4-metoxifenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-izochinolein 4-butanamina,

-chinazolin 4-butanamina,

-4,5-difenil 1 H-imidazol 1-butanamina,

-4-(3-metoxifenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-4-(4-(trifluorometoxi]fenil] 1 H-imidazol 1-butanamina,

-1,2,3,6-tetrahidro 1,3-dimetil 2,6-dioxo 7H-purin 7-butanamina, -2-(4-piridinil] tiazol 4-butanamina,

-1 H-indol 1-butanamina,

-2-(3-piridinil] tiazol 4-butanamina, și sărurile lor de adiție.