PT99446A - Processo para a preparacao de composicoes anti-placa aperfeicoadas, constituidas por uma combinacao de um alcool de morfoninoamino com sais metalicos - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Mor ris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (in ventores: Pauline H. Pan, Ste ven S. Dills, Donaid M. Lynch e Lori D. Kuroar, residentes nos Estados Unidos da América) , para 11 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES AN-TI-PLACA APERFEIÇOADAS, CONSTITUÍDAS POR UMA COMBINAÇÃO de um Álcool de morfolinoami-NO COM SAIS METÁLICOS".

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A agregação de bactérias nos dentes, conhecida como placa, foi identificada como uma causa das cáries dentárias, gengivite, periodontite e outras doenças da gengiva. Os métodos mecânicos foram utilizados durante algum tempo para pre venção da placa dentária, mas de uma maneira geral não ; proporcionaram resultados suficientes. Estudos mostraram que os métodos mecânicos tais como a utilização de fio dental e escovas in terespaço não eliminam a placa interproximal. Durante a última década, ou mesmo mais, tentou-se efectuar o controlo químico da placa como um processo substitáto- ou adicional aos métodos meca 1: f WA' “N.

niccs. O octapinol foi ensaiado relativamente Γà: sua ; || capacidade em reduzir a formação da placa e o desenvolvimento \ lida gengivite por Willard, Edwardsson, Attstom e Matsson, "0 efei j i: *" ! li to do Octapinol sobre a placa dento-gengival e sobre o desenvol j ji vimento da gengivite", Journal of Periodontal Research, Volume ! j18, páginas 429-437, (1983). Aqui é referido que o octapinol po i de evitar o desenvolvimento da placa. Alguns efeitos adversos j do octapinol são a sua toxicidade, o sabor amargo duradouro e o ] manchamento de castanho dos dentes. j i A Patente Norte Americana nQ 4.636.382 descre- ; ve os compostos de morfolino que são úteis para a inibição ou j remoção da placa dental. A patente *382 também divulga que uma i grande variedade de agentes químicos e biológicos foram sugeri- j dos para inibição da placa, tal como a penicilina, clorohexidi- I da, 8-hidroxiquinolina e tetraacetato de etilenodiamina. Contu- ! do, muitos destes agentes químicos e biológicos são descritos como exibindo efeitos não significativos e causam frequentemen- ; te graves efeitos secundários. Os compostos de iuorlulino da pa- j í tente ‘382 são descritos como tendo um efeito antibacteriano j baixo e como não possuindo efeitos indesejáveis, tais como a des j coloração dos dentes. A Patente Norte Americana nQ 4.610.871 descreve a utilização de éteres de monoalquiio ou dialquilo de diani- j drohexitois para inibir a formação da placa e cálculo dos den- j tes. A Patente Norte Americana nQ 4.178.363 descreve a utiliza- j ção do ácido n-undecilénico ou um seu sal de cálcio oude zinco, para a redução da placa dental e infecções dos dentes e gengivas. A Patente Norte Americana nQ 4.119.711 descreve derivados í i i de espiro-1-(hidroxialquil)-piperidino, os quais possuem eficá- j cia na redução da formação da placa. A patente Norte Americana j nQ 3.976.765 descreve hexanos de bis-biguanidino em combinação i t com agentes tensio-activos não iónicos e determinados estabili- \ zadores de espuma para utilização numa variedade de preparações j ! orais. 2 Ϊ:·Λ **>*j:js Λν«?-

Adicionalmente, a Patente Norte Americana ηo 3.007.712 divulga que υ dihidrofluoreto de alexidina é útii para o tratamento da placa dental, cálculo, gengivite e doença pe-i riodontal afim. A patente nQ 4.160.821 divulga que uma solução ; de glicerina de cloreto de zinco ou de outros sais de zinco acei ] tãveis proporciona uma terapia eficaz para a gengivite, quando j

aplicada as gengivas e aos dentes. I i j

Esforços contínuos no sentido de se encontra- I rem meios para redução e/ou eliminação da placa, sem muitos dos \ efeitos secundários associados ã técnica anterior, tais como a descoloração dos dentes ou da língua, descamação e ulceração da mucosa oral, sabor desagradável, toxicidade e o desiquilíbrio da flora oral. E um objectivo da presente invenção proporcionarem--se novas composições que sejam úteis para o tratamento da pia- i ca e da gengivite sem muitoa dos efeitos secundários adversos j associados às composições da técnica anterior. Ê um outro obje- i ~ ! ctivo deste invento proporcionarem-se composiçoes anti-placa que \ possam causar pouco ou nenhum desiquilíbrio ecológico da flora j i oral. Ê ainda um outro objecto deste invento proporcionarem-se i composições que compreendem uma combinação de um álcool de mor- j folinoamino e de sais de metais em que estas composições possuem' i actividade ant.i -placa e anti-gengivite einergisticamente melho- j i rada. !

RESUMO DA INVENÇÃO O presente invento refere-se a novas composições que compreendem uma combinação sinergística de a) um álcool de morfoiinoamino ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com b) um sal metálico. O álcool de morfoiinoamino tem a fórmula química R, -CH, CH. CR. N—R„ CH, 3 WH'.*!*?**'*· " · -> J| na qual R^ é um grupo de alquilo linear ou ramificado que con-ií tem 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou ~3 do anel de mor-folino, e Rj é m grupo de alquilo linear ou ramificado que con tém 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. O sal de metal é seleccionado dentro de sais dos metais de tran | sição e dos elementos do Grupo 2A e do Grupo 2B da Tabela Perió j dica dos Elementos. 0 álcool de morfolinoamino preferido é o j 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina. i

As composições compreendem de preferência cerca de 0,02-5% em peso do álcool de morfolinoamino e cerca de 0,0005-10% em peso do sal metálico. As composições deste inven-i to são úteis numa grande variedade de formulações, tais como, por exemplo, em pastas de dentes, lavagens bocais, gomas de mas car e outros dentifrícios, para reduzir a placa ou a gengivite. Estas composições têm a actividade anti-placa e anti—gengivite sinergisticamente melhorada. Estas composições também possuem actividade antimicrobiana e antisséptica sinergística.

ANÁLISE PORMENORIZADA A invenção refere-se a novas composições que possuem actividade anti-placa e anti-gengivite melhorada. As no vas composições do presente invento compreendem uma combinação sinergística de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de a) um-ou maís álcooi(s) de morfolinoamiaird.no ou dos sai(s) farmaceuti camente aceitáveis com b) um ou mais sai(s) metãlico(s).

Os álcoois de morfolinoamino úteis, de acordo com esta invenção, têm a fórmula química

R 1 CH — / 2 —CH, \ CH2 - cn2 n-r2 na qual é um grupo de alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de mor- - 4 - ' ;

folino, e R2 é um grupo alquilo linear ou ramificado que contêm 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi. De preferência, a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos R1 e ^2 entre 10 e 20, com maior preferencia entre 12 e 16. Os álcoois de morfolinoamino desta invenção são descritos na patente Norte Americana n© 4.636.382. A sua memória descriti va é aqui incorporada por referência.

Os álcoois de morfolinoamino podemser preparados por vários processos, conforme está descrito na patente Nor tc Americana no 4.636.382, tal como: (a) por alquilação de um derivado de morfolino com a fórmula 1

R \ /

O NH \_/ em que é como definido anteriormente; com um agente de alqui. lação de fórmula

R2X em que R2 é como definido anteriormente e X é halogéneo ou um éster sulfõnico orgânico, ou em que X eonjuntumente com um grupo hidroxilo presente em R2 é um óxido reactivo; (b) por um fecho do anel de uin composLo com a fórmula geral R,

^A—P· A—X 0 \

CH2-CH2—X na qual R^ é como definido atrás, X é halogéneo ou um éster sul fónico orgânico e A representa grupos CH2, em que um dos grupos CH2 é substituído pelo grupo ; com um alcanol de amino com a fórmula geral NH2R2 , em que R2 e coroo definido atrÚ3; 5

I i (c) por redução de uma morfolina mono- ou di-oxo substituida com | a fórmula geral j

em que R2 ê como definida anteriormente, n é 0 ou 1, e é co- j mo definido atrás e está na posição-2 quando n é 1 e na posição- j -2 ou -3 quando n é 0, ou j i (d) por inicio a partir de um composto morfolino com a fórmula j geral !

em que é como definido atrás e é um grupo alquilo linear ou ramificado que contém um grupo transformãvel em OH ou CH^OH. O álcool de morfolinoamino de maior preferência para utilização nesta invento é 3-{4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina representado pela fórmula química / \

O N - CH„CH„OH 2 2 CH2CH2CH2CH(CH2CH2CH3)2

Igualmente, o mais preferido é o sal cloridra- to de 3-(4-propilheptil)-4-(2-hidroxietil) morfolina. Este com- j posto é um pó cristalino branco e sem cheiro que é muito solu- J ♦ , _ í . vel em água, nos álcoois e em cloroformio e que tem um ponto de 6 •^"WíSIViVAM.V/UíXA··'’ 'ffià f.

.*<'·>·· fusão de cerca de 70°C. \ \ 1 (

Os álcoois de morfolinoamino deste invento podem ser empregues na forma da sua base livre ou como ura seu sal farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos destes sais farrna-ceuticamente aceitáveis são sais de ácidos tais como ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorídrico, ácido ma leico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxáli co, ácido tartãrico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido gen tísico, ácido valérico, ácido gãlico, ácido beta-resorcílico, ácido acetil salicílico, ácido salicílico, ácido perclórico, áci do barbitúrico, ácido sulfanílico, ácido fítico, ácido p-nitro-benzoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico, ácido lãurico, etc. Os sais mais preferidos são os do j ácido clorídrico.

Dado que os ácidos de morfolinoamino desta invenção têm, por si sós, apenas uma actividade anti-microbiana fraca, é crítico para a prática desta invenção que os referidos álcoois de morfolinoamino estejam presentes em combinação com um ou mais sais metálicos. É a combinação sinergística do referido álcool de morfolinoamino com um sal metálico que proporciona as composições de3ta. invenção com as suas propriedades anti-placa e anti-gengivite melhoradas. Sem se estar preso a qualquer teoria ou mecanismo de acção, acredita-se que estes álcoois de mor folinoamino inibem as funções da membrana bacteriana chave, tal como a recolha de carboidrato, a permeabilidade celular, o metabolismo celular e a divisão celular. As células bacterianas que são enfraquecidas por estes álcoois de morfolinoamino são erradicadas mais facilmente pela actividade anti-microbiana dos sais metálicos.

As composições deste invento que compreendem uma combinação dos referidos álcoois de morfolinoamino com sais ; metálicos são extremamente eficazes na inibição da formação da 1 t placa e na redução da placa pré-formada e no tratamento da gen- ! givite. Estas composições demonstraram também eficácia em inibir a produção de ácidos pelas bactérias, tais como pelo Streptococ 7

ο·ύ>^- V,**' \ { cus mutans, e por isso esta composição deve apresentar activida j de anti-cári«.

Além disso, estudos mostram um nível muito bai j xo de toxicidade aguda e sub-aguda, não mostram actívidade mu~ j j tagénica e não apresentam nem efeitos adversos, nem o manchamen j to dos dentes, provocados pelos álcoois de morfolinoamino da pre ! sente invenção.

Quaisquer dos metais que são conhecidos na ar- i te como possuindo propriedades anti-microbianas podem ser utilizados na presente invenção. Os metais adequados podem ser os me tais de transição e os elementos do Grupo 2A e do Grupo 2B do | Quadro dos Elementos Periódicos. Os metais de transição podem ser os elementos 21-29, 39-47, 57-79 e 89-103 do Quadro Periódi co. Os sais metálicos preferidos para utilização neste invento são os sais de catiões metálicos bivalentes; com maior preferên cia, os catiões metálicos bivalentes de zinco, de cobre, de cál cio e de magnésio. Os catiões metálicos estãopresentes como sais farmaceutieamente aceitáveis, tais como cloretos, óxidos, carbo natos, hidróxidos, citratos, acetatos, lactatos, salicilatos, etc. Os sais metálicos são utilizados nas composições desta invenção numa quantidade que varia entre cerca de 0,0005% e cerca de 10% do peso total da referida composição; mais preferivelmen te, entre cerca de 0,01% e cerca de 5%; e com maior preferência entre cerca ee 0,5% e cerca de 2%.

Nas composições da presente invenção, os álcoois de morfolinoamino estão presentes de preferência numa quan tidade que varia entre cerca de 0,02% e cerca de 5,0% do peso total da referida composição; mais preferivelmente, entre cerca :-de 0,02% e cerca de 0,2%. A essência da presente invenção é o efeito si- | nergístico da inibição e redução do crescimento das bactérias j da placa, o qual ê atingico quando os álcoois de morfolinoamino ! j j e os sais metálicos são empregues em combinação em concentrações j í !

eficazes na cavidade oral. Quantidades mais pequenas < de cada I

I

v; ':'' ->:··Λ' ,···^ fí:· ÍKg.y,% uro destes componentes são necessárias para se obter a inibição eficaz da placa e de outras bactérias do que se cada componente for utilizado isoladamente. Uma vez que se podem empregar quantidades ma i.s pequenas de cada componente nas composições desta invenção, os efeitos secundários associados a cada um dos compo nentes são reduzidos ou eliminados correspondentemente. NUma forma desta invenção, a composição pode ser um liquido, tal como uma lavagem bocal. Numa tal composição, o veículo é tipicamente uma mistura de água-álcool. Geralmente, a relação de água para álcool varia entre cerca de 1:1 e cerca de 20:1, de preferência entre cerca de 3:1 e cerca de 20:1e com maior preferência entre cerca de 3:1 e cerca de 10:1, em peso. As composições paralavagem bocal mais preferidas compreendem cerca de 0 a cerca de 30% em peso de álcool, por exemplo etanol. A quantidade total da mistura água-álcool na composição para la vagem bocal varia normalmente entre cerca de 70% - e . cerca de 99,9%, do peso da composição. 0 valor de pH destas composições para lavagem bocal varia geralmente entre cerca de 4,0% e cerca de 7,0 e mais preferivelmente entre cerca de 5 e cerca de 6,5. Um pH abaixo de 4 irrita a cavidade oral. Um pH maior do que 7 resulta numa sensação na boca desagradável.

As composições líquidas orais podem também con ter agentes activos de superfície em quantidades até cerca de 5% e compostos que fornecem flúor em quantidades até cerca de 2% do peso da composição.

Os agentes tensio-activos são materiais orgâni cos que proporcionam uma dispersão completa da composição por toda a cavidade oral. 0 material tensio-activo orgânico pode ser aniónico, não-iõnico, anfotérico ou catiõnico. Agentes tensio--activos aniõnicos adequados são sais solúveis em água de monos sulfatos de monoglicerido de ácidos gordos superiores, tais como o sal de sódio do monoglicerido monossulfatado de ácidos gor dos de óleo de coco hidrogenado; sulfatos de alquilo superiores, tais como sulfato de laurilo de sódio; sulfonatos de arilo 9

ί de alquilo, tais como sulfonato de benzeno de dodeçilo de sódio; sulfonoacetatos de alquilo superiores; ésteres de ácidos gordos superiores de sulfonatos de 1,2-dihidroxipropano; e amidas de acilos ail.if áticos superiores praticamente saturados de ácidos j amino carboxílicos alifáticos inferiores, tais como aqueles com ! .12 a 16 átomos de carbono nos radicais de ácido gordo, de alqui lo ou de acilo. 1

Os agentes tensío-activos não-iónicos são con- j densados de mono-oleato de sorbitano com 20 a 60 moles de óxido j t de etileno {por exemplo, "Tweens", uma marca registada da ICI ί United States, Inc.), condensados de óxido de etileno com óxido de propileno e condensados de propileno glicol ("Pluronics", uma marca registada da BASF-Wyandotte Corp.).

Outros agentes tensio-activos adequados são os produtos de condensação de um óxido de alfa-olefina que contêm 10 a 20 átomos de carbono, um álcool poliídrico que contém 2 a 10 átomos de carbono e 2 a 6 grupos de hidroxilo e quer óxido | de etileno, quer uma mistura hetérica de óxido de metileno e de óxido dc propileno. Os agentes tensio-activos resultantes são polímeros hetiricos com um peso molecular que varia entre cerca de 400 e cerca de 1600 e que contêm 40% a 80% em peso de óxido í de etileno, com uma relação de óxido de alfa-olefina para álcool poliídrico que varia entre cerca de líl e 1:3.

Os agentes tensio-activos anfotéricos úteis pa ra o presente invento são Zwitcriõcs que possuem a capacidade de actuar quer como um ácido quer como uma base. Eles são geral mente não-irritantes e não~manchadores. Exemplos não limitativos de agentes tensio-activos anfotéricos adequados são cocoami dopropiidimetilsultaine e cocodimetilbetaina (adquirível comercialmente na Lonza Chem. Co. sob as designações registadas de Lonzaine CS e Lonzaine 12C, respectivamente). j ί !

Um composto que forneça flúor pode estar pre- j ^ ί sente nas composiçoes;-orais desta invenção. Estes compostos po- I dem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente so j "* i 10 lúveis em água e caracterizam-se pela sua capacidade em libertar na água os iões dc fluoreto ou ©s iões que contêm fluoreto. Os compostos típicos que fornecem flúor são sais de fluoreto in orgânicos, tais como sais de metais alcalinos solúveis, de mer tais alcalino-terrosos e de metais pesados, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto estãnico, fluoreto estanho so, fluoreto de bário, fluorossílicato de sódio, fluorossilica-to de amónio, fluorozirconato de sódio, monofluorofosfato de só dio, mono- e di-fluorofosfato de alumínio e pirofosfato de cálcio de sódio fluorado.

Numa composição líquida oral, tal como uma lavagem bocal, o composto que fornece flúor está geralmente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de-0,15%, de preferência entre cerca de 0,001% e cerca de 0,05%, dc fluoreto, relativamente do peso da composição.

As composições desta invenção podem ser sólidas ou pastosas, tal como sob a forma de um creme dental, de uma pasta de dentes, de pó de dentes ou de uma goma de mascar. As composições orais sólidas ou pastosas contêm materiais de polimento. Normalmente, os materiais de polimento são materiais par ticularmente abrasivos que possuem dimensões de partícula até cerca de 20 mícrons. Exemplos ilustrativos não limitativos são: metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio, fosfato de tricálcio, fosfato de cálcio desidratado, fosfato de dicãlcio anidro, fosfato de dicãlcio, pirofosfato de cálcio, or tofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cál cio, alimina, silicato de alumínio, silicatos de zircónio, sílica, bentonite e suas misturas. Os materiais de polimento estão geralmente presentes numa quantidade que varia entre cerca de 20% e cerca de 99% do peso da composição. De preferência, es tão presentes em quantidades entre cerca de 20% e cerca de 75% na pasta de denteo, c entre cerca de 70% e cerca de 99% ·ηυ põ de dentes. - 11 - i «^w^M->y^fA'f''

Nos geles transparentes, um agente de polimen- j to ã base de sílica coloidal e os complexos de aluminossilicato j

„ I de um metal alcalino são preferidos, uma vez que possuem índices de refracção muito próximos dos índices de refracção dos sis temas líquidos de agente de gelificação normalmente utilizados j em dentifrícios.

As composições do presente invento podem ainda conter eãulwrantes, aromatizantes e corantes.

No caso em que edulcorantes auxiliares são empregues, a presente invenção contempla a inclusão daqueles edul corantes bem conhecidos na arte, incluindo os edulcorantes natu j rais e artificiais. Deste modo, os edulcorantes adicionais po- | i dem ser escolhidos dentro da sèguinte lista não limitativa: A. Agentes edulcorantes solúveis em água, tais como monos sacaridos, dissacaridos e polissacaridos, tais como xilose, ri- | bose, glucose, manose, galactose, fructose, dextrose, sacarose, maltose, amido parcialmente hidrolisado, ou sólidos de xarope de milho e álcoois de açúcar, tais como sorbitol, xilitol, maní tol e suas misturas. B. Edulcorantes artificiais solúveis em água tais como sais de sacarina solúveis, i.e., sais de sódio ou de cálcio,· sais de ciclamato, acessulfamo-K, etc., e a forma de ácido livre da sacarina. C. Edulcorantes à base de dipeptido tais como éster de me tilo de L-fenilalanina e os materiais descritos na Patente Norte Americana NO 3.492.131, e semelhantes.

Em geral, a quantidade de edulcorantes variará com a quantidade desejada de doçura seleccionada para uma compo sição particular. Esta quantidade variará normalmente entro cor ca de 0,01% e cerca de 40% em peso. Os edulcorantes solúveis em água descritos na categoria A anterior são de preferência utili zados em quantidades entre cerca de 5% e cerca de 40% em peso , 12

I

e com maior preferência entre cerca de 10% e cerca de 2G% do pe so da composição final. Em contraste, os edulcorantes artificiais descritos nas categorias B e C são empregues numa quantida-í de entre cerca de 0,005% e cerca de 5,0% e mais preferivelmente entre cerca de 0,05% e cerca de 2,5% do peso da composição final. Estas quantidades são normalmente necessárias para se atin gir um nível desejado de doçura, independentemente do nível de sabor obtido a partir dos aromatizantes.

I i

Os aromatizantes adequados incluem os aromati- j zantes naturais e artificiais e hortelãs, tais como hortelã pimenta, aromafi2antes dè citrinos tais como de laranja e de limão, baunilha artificial, canela e aromatizantes de frutos vã-rios, etc. Os aromatizantes individuais e mistos são ambos contemplados. Os aromatizantes são geralmente utilizados em quanti j âades que variarão em função do aroma individual, e podem, por j exemplo, variar em quantidades entre cerca de 0,1% e cerca :de 6% do peso da composição final.

Os corantes úteis para a presente invenção, in cluem os pigmentos que podem ser incorporados em quantidades até cerca de 2% do peso da composição. Igualmente, os corantes podem incluir outras tintas adequadas para aplicações alimentares, medicamentosas e cosméticas, e conhecidas como tintas F.D. & C., etc. Os materiais aceitáveis para o espectro de utilização anterior são de preferência solúveis em água. Exemplos ilustrativos compreendem a tinta indigo, conhecida como azul NQ 2 da F, D. & C., a qual ê o sal de dissõdio do ácido de 5,5-indigoesta-nhodissulfõnico. Igualmente, a tinta conhecida como o Verde NQ1 da F.D. & C. compreende uma tinta de trifenilmetano e é o sal de monossódio de 4-[-N-etil-p-sulfobenzilamino)difenilmetileno]--[1-(N-etil-N-p-sulfoniobenzil)-2,5-ciclohexadienimina3.Dma des crição completa de todos os corante F.D. & C. úteis para a pre- ! sente invenção, bem como as suas respectivas estruturas químicas, podem ser encontradas na Enciclopédia de Tecnologia Química, 33 Edição, Volume 6, páginas 561-595, cujo texto é deste mo j

♦ · A , do aqui incorporado por referencia. 13

A presente invenção também se refere a um méto do para o tratamento dos dentes ou gengivas, para reduzir a pia ca ou a gengivite, o qual compreende a aplicação â superfície dos dentes e/ou gengivas das composições desta invenção, confor me foi descrito atrás. As composições podem ser aplicadas aos dentes e gengivas por qualquer processo convencional, tal como escovagem, pulverização, pintura ou lavagem da cavidade oral, etc. As composições não só impedem a acumulação de placa, mas também demonstraram eliminar a placa pré-existente. Além disso, as composições mostraram um efeito prolongado sobre a acumulação de placa, na sequência da conclusão do tratamento cerca de uma semana após utilização. As composições desta invenção também possuem actividade anti-microbiana e anti-séptica sinergís-tica e são também úteis como um anti-sêptico ou desinfectante tópico, o qual deve ser aplicado externamente ã pele.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem melhor esta invenção. Os exemplos destinam-se a ter um sentido ilustrativo e não um sentido limitativo. Esta invenção compreende os modelos de realização aqui descritos e quaisquer dos seus equivalentes. Todas as partes e percentagens estão numa base de peso, a menos que indicado em contrário.

EXEMPLO I

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro I seguinte. Esta composição foi útil como uma lavagem bocal.

Quadro I

Quantidade (% p/v) 0,05 0,05 0,002 0,7

Ingrediente

Cloridrato de 3- (4-propilheptil -4-(2-hidroxietil}morfolina Cloreto de zinco Fluoreto de zinco Surfactante não-iónico - 14 -

j (continuação do Quadro I)

Solução de sorbitol (75% de sólidos em água) Etanol (95% em água) Agente corante Agente aromatizante Agua desionizada (quantidade suficiente 50.0 10.0 0,0004 0,15 para 100%)

EXEMPLO II

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro II seguinte. Esta composição foi útil como uma pulverização i' oral.

Quadro II

Ingrediente

Quantidade (% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propílheptil-4-(2- -hidroxietil)morfolina 0,20

Cloreto de zinco 0,10

Surfactante não-iónico 1,2

Acido cítrico hidratado 0,07

Etanol (95% em água) 12,0

Glicerol 20,0

Agente edulcorante 0,01

Agente aromatizante 0,10 Água desionizada (quantidade suficiente para 100%)

EXEMPLO III

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro III seguinte. Esta composição foi útil como um dentifrício, j

15

Quadro III

Ingrediente

Quantidade (% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propilheptil-4-(2- ~hidroxietil)morfolina 0,20

Cloreto de zinco 0,30

Fluoreto de sódio 0,24 Sílica hidratada 10 - 50

Xilitol 10 - 40

Goma de xantano 0,1-1,5

Cocobetai na 0,1 - 1,5

Agente aromatizante 0,9 Água desionizada (quantidade suficiente para 100%)

EXEMPLO IV

Uma composição dentro do âmbito desta invenção foi preparada por mistura dos ingredientes apresentados no Quadro IV seguinte. Esta composição foi útil como um gel oral.

Quadro IV

Ingrediente Quantidade (% p/v)

Cloridrato de 3-(4-propilheptil-4-<2--hidroxiétil)morfolina 0,3

Cloreto de zinco 0,2

Metil celulose 2,0

Solução de sorbitol (70% dc sólidos em água) 50,0

Agente aromatizante 0,2 Água desionizada (quantidade suficiente para 100%)

As composições dentro do âmbito desta invenção (amostras A e B) foram preparadas e ensaiadas contra a Bacte- roides melaninogenious, qu© é uma bactéria anaeróbica obrigatoriamente Gram-negativa associada ã placa dental humana. As composições comparativas (Amostras C, D, E e F) foram também preparadas e ensaiadas contra a Bacteroides melaninoqenicus. Os 16 -

resultados destes ensaios são apresentados no Quadro V seguinte como a % das células de bactérias que exibem a destabilização e disrupção da membrana citoplasmãtica após tratamento com as com posições respectivas duranLe 15 minutos a 37°C. Os resultados mostram que os catiões metálicos bivalentes, tais como os de ma gnésio e dè cálcio, afectam sinergisticamente a destabilização/ disrupção das membranas celulares, mesmo quando utilizados em combinação com o cloridrato de 3~(4-propilheptil)-4-(2-hidroxi-etil)morfolina. Uma membrana citoplãsmica funcional é vital para a sobrevivência de uma bactéria. Por isso, qualquer agente ou combinação de agentes que do3tabiliaa eficazaente a mambrana citoplãsmica levará ã morte as células da bactéria e â redução da placa dental.

Quadro V Amostra em água A. [0,2% de cloridrato de 3-(4--propilheptil)-4-(2-hidroxi~ etil)morfolina e 0,00061% de cloreto de magnésio] % de Células que Apresen-tam Disrupção da Membrana 100 B. [0,2% de cloridrato de 3-(4--propilheptil) ~4-;{2.-hidroxi-etil) morfolina e 0,072% de cloreto de cálcio] 98,3 C. [0,76% de NaCl e 0,15% de tampão de fosfato de sódio] 2,8 D. [0,2% de cloridrato de 3-( 4--propilheptil)-4-{2~hidroxi- etil)morfolínaJ 90,3 E. [0,00061% de cloreto de magnésio] 5,5 • F. [0,072% de cloreto de cálcio] 5,5 17 [«ν' \r "ttXrttntAv&r·#"' ' -··»-

EXEMPLO VI

As composições dentro do âmbito desta invenção (amostras G, Η, I e J) foram preparadas e ensaiadas contra a Candida albicans in vitro. As composições comparativas {Amostras K, L, M, Ne 0) foram preparadas e também ensaiadas. Os resulta dos são apresentados no Quadro VI como a quantidade de crescimento celular após exposição durante 0,5, 1,0, 5,0 e 10,0 minutos, respectivamente. Os resultados mostram que nem o metal bl-valente {óxido de zinco), nem o cloridrato de 3- (4-propilheptil). -4-(2~hidroxietiI)mor£olina, isoladamente, exibem qualquer acti vidade anti-microbiana contra a Candida albicans. Contudo, a com binação de óxido de zinco e do HCl do álcool de morfolinoamino resultou numa célula totalmente morta ao fim de 30 segundos.

Quadro vx

Amostra {em água) G. [0,05% de cloridrato de 3-(4--propilheptil)-4-{2-hidroxi- etil)morfolina e l% de óxido de zinco] H. [0,05% de cloridrato de 3—{4— -propilheptil)-4-(2-hidroxi-etil)morfolina e 10% de óxido de zinco] I. [0,2% de cloridrato de 3-(4--propilheptil)-4-(2-hidroxi-etil)morlolina e 1% de óxido de zinco] J. [0,2% de cloridrato de 3-{4~ -propilheptil)-4-(2-hidroxi-eLi1)morfolina e 10% de óxido de zinco] CRESCIMENTO CELULAR Tempo de Exposição (Minutos) 0,5 1,0 5,0 10,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0 0 0 18

Claims (2)

1. —1« — Κ.\ν»>!Μίί>Αί» ·

   (continuação do Quadro VI) K. [NaCl a 0,85%] 2 2
2. 2 L. [0,05% de cloridrato de 3- (4--propilheptil) -4- (2-hidroxir· etil)morfolina] 111 2 1 M. [0,2% de cloridrato de 3-(4- ~propiiheptil)-4-(2-hidroxi-etil)morfolina] 1 N. [1% de óxido de zinco] 2 O. [10% de óxido de zinco) 2 1 1 2 2 2 2 1 2 2 Escala: Ó = nenhum crescimento celular 1 = crescimento celular ligeiro 2 = crescimento celular forté REIVINDICAÇÕES -.19- Processo para a preparação de uma composição que possui actividade anti-placa c anti-gengivite, caracteriza-do por se incorporar a) um álcool de morfolinoaraino ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável uma proporção de 0,02% a 5,0% em peso da composição, em que o referido álcool de morfolinoami no tem a seguinte fórmula química. 19

   na qual é ura grupo alquilo linear ou ramificado que contém 8 a 16 átomos de carbono na posição-2 ou -3 do anel de morfolino, e &2 ® um grupo de alquilo linear ou ramificado que contem 2 a 10 átomos de carbono que terminam com um grupo hidroxi, e b) um sal metálico, na proporção de 0,0005% a 10% em peso da composição, em que o referido metal é seleccionado no grupo que consis te nos metais de transição, ou seja no Grupo 2A e no Grupo 2B j do Quadro Periódico dos Elementos. ! - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o referido metal ser um catião bivalente. - 33 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o referido metal ser seleccionado dentro do gru po que consiste em zinco, cobre e magnésio. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a soma dos átomos de carbono nos referidos grupos e R2 variar entre 10 e 20. 20 - - 5§ - - 5§ - >*<> ·ί·.ΛΛ·.ΛΝ .... ., < "> r- , .✓ ·~ * ** Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o referido álcool de morfolinoamino ser 3- (4-pro pilhcptil)-4-<2-hidroxietil)morfolina ou o seu sal cloridrato. - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis serem os sais de ácidos seleccionados dentro do grupo que consiste em ácido acético, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido cio rídrico, ácido málico, ácido oxãlico, ácido tartãrico, ácido su ccínico, ácido gálico, ácido beta-resorcíclico, ácido acetil sa licllico, ácido salicílico, ácido pcrclorico, ácido barbitúrico, ácido sulfariílico, ácido fítico, ácido p-nitrobenzõico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido mirístico e ãci do láurico. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a composição ser uma pasta de dentes. - 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a composição ser uma lavayem bocal líquida. 21 i - 99 - ProccoGo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a composição ser uma goma de mascar. | ί - ΙΟβ - I Processo de acordo com a reivindicação 8» ca-racterizado por a referida lavagem bocal compreender desde 0 a cerca de 30% em peso de álcool. j A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 9 de Novembro de 1990, sob o número de série 612,037. Lisboa, 7 de Novembro de 1991. 0 AGENTE OFICIAL DA ΡΙίΟΡΚΙΕίίΑΗΕ ÍADCST&IAL 22

   RESUMO |j "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ΑΝΤΙ-PLACA APERFEIÇOADAS, CONSTITUÍDAS POR UMA COMBINAÇÃO DE UM ÁLCOOL DE MORFOLINOAMINO COM SAIS METÁLICOS" A invenção refere-se a um processo para a pre paração de uma composição que possui actividade anti-placa e an ti-gengivite, que compreende incorporar-se a) um álcool de mor-folinoamino ou de um seu sal farmaceuticaraente aceitável, numa proporção de 0,02% a 5,0% em peso da composição em que o referi do álcool de morfolinoamino tem a seguinte fõrmula química.

   e b) um sal metálico, na proporção de 0,0005% a 10% em peso da composição em que o referido metal é seleccionado no grupo que consiste nos metais de transição, ou seja no Grupo 2A e no Grupo 2B do Quadro Periódico dos Elementos. i I j i I