PT98879A - Processo para a preparacao de microcapsulas mascaveis esferoidais revestidas - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América,(inventor: Anna W. Tai, residente nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MICROCÃPSULAS MASCÁVEIS ESFEROIDAIS REVESTIDAS".

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção 1. Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a novas microcã-psulas revestidas, esferoidais, mascáveis. As microcápsulas revestidas incluem pelo menos um núcleo de microcãpsula esferoi-dal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 mi cra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo da microcãpsula e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo revestido com cera. Podem utilizar -se quantidades terapeuticamente eficazes de microcápsulas revestidas numa vasta variedade de veículos farmaceuticamente acei táveis e agentes volumizantes de confeitaria para preparar composições medicamentosas de libertação controlada. A presente in venção refere-se também a processos para a preparação destas mi crocápsulas revestidas esferoidais mascáveis e a composições me

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dicamentosa de libertação controlada nos quais se podem utilizar.

2. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

As composições de libertação controlada para a libertação sequencial ou programada de medicamentos são também conhecidas na especialidade. Em geral essas composições contêm partículas de medicamentos normalmente administradas em doses divididas, duas ou mais vezes ao dia, misturadas com ou revestidas por um material de revestimento que é resistente à degradação ou desintegração no estômago e/ou no intestino durante um período seleccionado de tempo. A libertação do medicamento pode ocorrer por lixiviamento, erosão, ruptura, difusão ou acções se melhantes, dependente de factores tais como a natureza e espessura de material de revestimento.

Um problema normalmente encontrado no âmbito das composições de libertação contralada mascáveis é o tamanho e a forma de partícula e a inadequados. As partículas de libertação controlada, ou microcãpsulas, possuindo um diâmetro superior a aproximadamente 850 micra são normalmente consideradas insatisfatórias para mascar uma vez que as suas partículas são granuladas e são facilmente rompidas durante o mascar originando um sabor desagradável e uma libertação prematura do medicamento na boca. As partículas de libertação controlada esferoi-dais são, em geral, preferíveis em relação ãs partículas não es feroidais uma vez que estes materiais uniformemente revestidos protegem o medicamento da libertação prematura e libertam o medicamento mais uniformemente. As partículas de libertação controlada grandes que têm que ser trituradas para se obterem partículas menores são normalmente não satisfatórias para utilização em composições de libertação controlada uma vez que as partículas são irregulares, não são esferoidais e não libertam o medicamento uniformemente. A patente Norte-Americana NQ 4597970, de Shar 2

ma et al. e atribuída a Warner-Lambert Company, descreve uma composição de goma de mascar possuindo um sistema de libertação de edulcorante aglomerado que incorpora um material de núcleo edulcorante e uma matriz hidrofóbica constituída essencialmente por (a) lecitina, (b) um material comestível seleccionado do gru po constituído por (i) ácidos gordos, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iiii) suas misturas, e (c) pelo menos um glicerido. A patente Norte Americana NQ 4291062, de Leigh et al. e atribuída a Phares Pharmaceutical Research N.V., descreve uma composição fatmacêutica para proteger os medicamentos da humidade constituída por (a) um medicamento, (b) um composto de inclusão de ureia com um composto alifático, (c) um pó insolúvel inerte, e (d) um veículo inerte. O medicamento pode ser ainda protegido da humidade por revestimento do medicamento com um material ceroso. A patente Norte Americana NQ 4788180, de Bloch, descreve uma composição farmacêutica para a administração de ma gnésio a qual incorpora um composto de magnésio e um veículo farmacêutico susceptível de libertação lenta do composto de magnésio. O veículo farmacêutico pode ser seleccionado do grupo constituído por uma cera, um ácido gordo, um álcool gordo e um éster. A patente Norte Americana NQ 3389000, de Toyo-naka et al. e atribuída a Takeda Chemical Industries, Ltd., des creve um agente aromatizante revestido na forma granular que inclui um agente aromatizante contendo um 5'- fosfato de nucleosi do como componente aromatizante e um agente de revestimento de ~ 0s uma gordura com um ponto de fusão entre 55 C e 85 C. A patente Norte Americana NQ 3146167, de Lantz, Jr. et al. e atribuida a Smith, Kline & French Laboratories, des creve um processo para a preparação de um grânulo farmacêutico . de libertação controlada em que o grânulo inclui um medicamento \ e um material lípido. 0 material lípido pode ser uma cera, um 3 ácido gordo, álcool ou éster. A Patente Norte Americana NS 4572833, de Peder-son et al, e atribuída a A/S Alfred Benzon, descreve um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada em que a composição compreende uma substância ac-tiva e uma mistura de revestimento formadora de película. A mis tura de revestimento inclui um solvente, uma substância formado ra de película dissolvida num solvente e traia substância hidrofõ bica. A substância hidrofóbica pode ser uma cera. 0 Pedido de Patente Europeu NQ 222411 publicado em 14 de Novembro de 1986, de Taisho Phatmaceutical Co. Ltd., descreve um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada que consiste na aplicação de uma solução de um ligante e de um pó fino de um material sólido hidrofõbico à superfície de partículas sólidas contendo um fãr-maco enquanto as partículas sólidas estão a ser rodadas. A substância hidrofõbica pode ser um álcool superior, ácido gordo su perior, um éster glicerina de ácido gordo superior, um óleo,uma gordura, uma cera ou um hidrocarboneto elevado.

Embora as composições de libertação controlada anteriores proporcionem algum grau de aperfeiçoamento na activi dade de libertação controlada mascável nenhuma das composições anteriores são inteiramente satisfatórias. Ê, assim, vantajoso preparar uma composição de libertação controlada em que as mi-crocápsulas formadas sejam esferoidais para libertar o ingrediente activo uniformemente e que sejam de tamanho suficientemente pequeno de tal forma que não sejam arenosos e possam ser mas cados sem rotura. A presente invenção proporciona tais microcã-psulas revestidas esferoidais mascáveis aperfeiçoadas e composi ções medicamentosas de libertação controlada sem as caracterís-ticas desvantajosas dos produtos da técnica anterior. A presente invenção proporciona também processos para a preparação destas microcápsulas revestidas esferoidais aperfeiçoadas e as com . posições medicamentosas de libertação controlada nas quais elas 4

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se podem utilizar. Sumário da invengão A presente invenção refere-se a uma microcápsu la revestida esferoidal mascavei com um diâmetro aproximado de 150 micra que inclui pelo menos um núcleo de microcápsula esfe--roidal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo, e uma segunda camada de revestimento de óleo so bre o núcleo com o primeiro revestimento, em que a microcápsula revestida inclui (A) um núcleo de microcápsulas incorporando,em percentagem em peso do núcleo de microcápsula (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 1% e 40%, (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25°C e 100°C aproximadamente, selecciona do do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iiii) suas misturas, presente numa quantidade compreendida entre 9,5% e 98,5% aproximadamente, (c) um agente emul sionante presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%, (B) uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo de microcápsula constituida por, em percentagens em peso da primeira camada de revestimento, (a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25°C e 100°C aproximadamente, seleccionado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo de 1 a 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iiii) suas misturas, presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 80% e 99,5%, (b) um agente emulsionante presente numa quan tidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%, e (C) uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo de micro-cápsula com o primeiro revestimento constituida por um óleo vegetal comestível possuindo um ponto de fusão que varia aproxima damente entre 25°C e 90°C. 5

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Verificou-se que controlando cuidadosamente a concentração do medicamento e do material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido aproximadamente entre 25°C e 100° C, e controlando cuidadosamente as condições de congelamento por aspersão da mistura, podem preparar-se núcleos de microcãpsulas esferoidais de tamanho de partícula suficientemente pequeno ade quadas para utilização em composições medicamentosas mascáveis. Moldando as microcãpsulas por congelamento por aspersão as microcãpsulas desta invenção são esferoidais e libertam o medicamento muito uniformemente. Além disso controlando cuidadosamente as condições de aplicação de uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo de microcápsula esfe-roidal podem preparar-se microcãpsulas revestidas esferoidais ou aglomerados revestidos esferoidais de microcãpsulas, que con têm uma pluralidade de microcãpsulas num único primeiro revesti mento. O agente emulsionante ajuda a aumentar a flexibilidade e a reduzir a fragilidade do núcleo de microcápsula e da primeira camada de revestimento. Finalmente, aplicando uma segunda camada de revestimento de óleo exterior sobre o núcleo de microcápsula com o primeiro revestimento, de um óleo vegetal duro suficientemente flexível para vedar os poros do primeiro revestimento sem a tornar frágil, podem preparar-se microcãpsulas revestidas esferoidais adequadas para utilização em composições medicamentosas de libertação controlada mascáveis. As microcãpsulas revestidas desta invenção possuem actividade de libertação controlada, retardada aperfeiçoada e podem utilizar-se para administração de um medicamento, normalmente administrado em do ses divididas duas ou mais vezes ao dia.

De acordo com a presente invenção podem preparar-se microcãpsulas revestidas esferoidais mascáveis com um diâ metro aproximado de 850 micra que incluem pelo menos um núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, uma primeira camada de revestimen-. to de cera sobre o núcleo, e uma segunda camada de revestimento 6

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de óleo sobre o núcleo revestido com cera. A microcápsula reves tida é constituída por (A) um núcleo de microcápsula que inclui, em percentagens em peso do núcleo de microcápsula (a) um medi camento presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 1% e 40%, (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25°C e 100°C aproximadamente seleccio-nado do grupo constituido por (i) ácidos gordos possuindo um va lor em iodo de 1 a 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéti cas, e (iiii) suas misturas, presente numa quantidade compreendida entre 9,5% e 98,5% aproximadamente, (c) um agente emulsio-nante presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%, (B) uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo de microcápsula constituída por, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento, (a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25°C e 100°C aproximadamente, seleccionado do grupo constituido por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iiii) suas misturas, presente numa quantidade compreendida entre 80% e 99,5% aproximadamente, (b) um agente emulsionante presente nu ma quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%, e (c) uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo de microcápsula revestida com a primeira camada, constituída por um óleo vegetal comestível possuindo um ponto de fusão que varia entre 25°C e 90°C aproximadamente.

As composições de microcápsulas revestidas podem utilizar-se numa vasta variedade de veículos farmaceutica-mente aceitáveis e agentes volumizantes de confeitaria para pre parar composições medicamentosas de libertação controlada. Esta invenção refere-se também a processos para a preparação destas microcápsulas revestidas e a composições medicamentosas de libertação controlada nas quais elas se podem controlar.

Numa forma de realização preferida, o núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão (microcápsula) . inclui, em percentagem em peso do núcleo de microcápsula, (a) um 7

medicamento presente numa quantidade compreendida entre 1% e 40% aproximadamente, (b) uma cera comestível presente numa quan tidade compreendida aproximadamente ebtre 9,5% e 98,5%, e (c) um agente emulsionante numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20% aproximadamente. Numa forma de realização mais preferida, o núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão inclui, em percentagem em peso do núcleo de microcápsula, (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida entre 1% e 35% aproximadamente, (b) uma cera comestível presente numa quantida de compreendida entre 29,5% e 98,5% aproximadamente, e (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 15%. Numa forma de realização mais preferida, o núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão inclui, em per centagem em peso do núcleo de microcápsula, (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 1% e 30%, (b) uma cera comestível presente numa quantidade compreendida entre 49,5% e 98,5%, aproximadamente, e (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 10%.

Os medicamentos (fármacos, produtos farmacêuti cos), da presente invenção podem ser seleccionados duma vasta variedade de fármacos solúveis em água e insolúveis em água e os seus sais de adição de ácido. Podem utilizar-se sais orgânicos e inorgânicos desde que o fármaco mantenha o seu valor medicamentoso.

Os exemplos de sais de ácidos incluem cloridra tos, bromidratos ortofosfatos, benzoatos, maleatos, tartaratos, succinatos, citratos, salicilatos, sulfatos e acetatos. 0 medicamento pode ser seleccionado duma vasta variedade de agentes terapêuticos e misturas de agentes terapêu ticos que se podem administrar na forma de libertação controlada ou de acção prolongada. Os exemplos específicos e categorias ilustrativos, não exaustivos, de tais medicamentos e incluem: . (a) - analgésicos, tais como ácido acetilsalicílico, acetamino- 8

feno, ibuprofeno, fenacetino, fenilbutazona, salicilamida, salicilato de sódio e ácido meclofenâmico; (b) - Anti-helmínticos, tais como iodeto de ditiazanina e gardo na; (c) - Anti-asmãticos, tais como aminofilina, metaproterenol, epinefrina e teofilina; (d) - Agentes anti-colesterolêmicos e anti-lipídicos, tais como genfibrozil; (e) - Anti-eméticos, tais como dimaleato de procloroperazina; (f) - Anti-histamínicos, tais como maleato de Clorfeniramina, maleato de bronfeniramina, tertarato de fenindamina, maleato de pirilamina, fumarato de metapirileno, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, cloridrato de difenil-hidramina, prometazina, terfenedino e triprolidi-na; (g) - Anti-inflamatórios, tais como isoxicame, ácido meclofenâ mico e naproxeno; (h) - Anti-náuseas, tais como dimen-hidrinato e meclizina; (i) - Anti-piréticos tais como N-acetil-£-amino-fenol; (j) - Anti-tússicos, tais como dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, cictrato de carbetapentano, cloridrato de clofedianol, codeína e cloridrato de difen--hidramina; (k) - Supressores do apetite, tais como cloridrato de fenil-pro panolamina e cafeína; (l) - Catárticos, tais como óleo de rícino; (m) - Estimulantes do sistema nervoso central, tais como nicoti na e cafeína; • (n) - Descongestionantes, tais como cloridrato de fenilefrina, 9

cloridrato de fenil-propano-amina, cloridrato de pseudo--efedrina, bromidrato de pseudo-efedrina, sulfato de pseu do-efedrina e efedrina; (o) - Expectorantes, tais como guaifenesina a guaiacolato de gli cerol; (p) - Laxantes, tais como fenolftaleina, dantrone, pamabrono e bisocadil; (q) - Suplementos nutricionais, incluindo vitaminas e minerais, tais como ácido ascórbico, niacine, ácido pantoténico, vi tamina B6, cloridrato de tiamina, riboflavina, iodeto de potássio,cloreto de potássio, sulfato cúprico e sulfato ferroso; e (r) - Vários alcaloides, tais como fosfato de codeína, sulfato de codeína e morfina.

Numa forma de realização preferida, o medicamento é um medicamento solúvel em água seleccionado do grupo constituido por dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, pseudo-efedrina, sulfato de pseudo-efedrina, bromidrato de pseu do-efedrina, maleato de clorofeniramina, guaifenesine, cloridra to de difen-hidramina, e suas misturas. NUma forma de realização mais preferida o medicamento é um medicamento solúvel em água seleccionado do grupo constituído por sulfato de pseudo--efedrina, cloridrato de difen-hidramina, maleato de clofenirami na, e-suas misturas. 0 tamanho de partícula do medicamento na presente invenção deve ser um tamanho suficiente para que quando o medicamento se mistura com um material comestível e o agente emulsionante do núcleo de microcápsula nas proporções apresenta das anteriormente, se possam obter núcleos de microcápsulas es-feroidais congelados por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, de preferência aproximadamente 175 micra, e mais pre * ferivelmente 150 micra. Em geral, o tamanho de partícula do me- * dicamento é de aproximadamente 50 micra, de preferência aproxi- 10

madamente 35 micra e mais preferivelmente aproximadamente 25 mi cra. 0 medicamento da presente invenção pode utilizar-se em muitas formas físicas distintas bem conhecidas na especialidade farmacêutica para proporcionar uma dosagem inicial do medicamento e/ou uma forma de libertação no tempo do medicamento. Sem se ser exaustivo,, tais formas físicas incluem formas livres e formas encapsuladas e suas misturas. A quantidade de medicamento ou do seu sal de adição de ácido utilizada na presente invenção pode variar dependendo da posologia terapêutica recomendada ou permitida para o medicamento em causa. Em geral, a quantidade de medicamento presente é a posologia normal necessária para se obter o resultado desejado. Tais dosagens são conhecidas dos especialistas em medicina e não constituem uma parte da presente invenção.

0 material comestível na primeira camada de re vestimento por aspersão de cera é um material que possui um pon to de fusão que varia entre 25°C e 100° C aproximadamente, de preferência entre 35° C e 100° C aproximadamente e, mais preferivelmente entre 45° C e 100° C. O ponto de fusão do material comestível deve estar dentro do intervalo referido uma vez que o ponto de fusão do produto microcápsula revestido final é muito afectado pelo constituinte gordura ou cera.

Os materiais adequados na primeira camada de revestimento por aspersão de cera são seleccionados do grupo constituido por ácidos gordos, ceras naturais, ceras sintéticas e análogos e suas misturas. Os ácidos gordos são derivados de ácidos carboxílicos de ou contidos numa gordura ou óleo animal ou vegetal. Os ácidos gordos são constituídos por uma cadeia de grupos alquilo contendo entre 4 e 22 átomos de carbono e são ca racterizados por um grupo carboxilo terminal. As ceras são misturas ou compostos orgânicos de baixo ponto de fusão possuindo um peso molecular elevado, são sólidas â temperatura ambiente e, em geral, são semelhantes na composição ãs gorduras e óleos com 11

excepção que as ceras não contem glicéridos. As ceras podem ser hidrocarbonetos ou ésteres de ácidos gordos e álcoois. Os ácidos gordos e ceras são classificados como lípidos.

Os ácidos gordos adequados na presente invenção são ácidos que possuem um valor de iodo entre 1 e 10 aproxi madamente. O valor de iodo é um meio de determinação do grau de insaturação numa gordura ou óleo. A medição dos valores de iodo é determinado pelos conhecidos métodos de titulação e é referido em termos de centigramas de iodo absorvido por grama de amos tra de gordura ou óleo titulada, (ver "Bailey's industrial Oil and Fat Products," vol. 2, 4 a Ed., Swern, Daniel ed., páginas 436-438 (1982). Assim os ácidos gordos adequados na presente in venção possuem um valor em iodo aproximado de 1 centigrama a 10 centigramas.

Os ácidos gordos adequados na presente invenção são seleccionados do grupo constituído por óleo de palma hidro-genado, óleo de caroço de palma hidrogenado, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de colza hidrogenado, óleo de farelo de arroz hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, e análogos e suas misturas. Outros ácidos gordos incluem, por exemplo, ácido decenoico, ácido docosanoico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, e análogos e suas misturas. Os ácidos gordos preferidos são seleccionados do grupo constituido por óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, ácido esteárico, ácido palmítico, e suas misturas. O ácido gordo mais preferido é um ácido esteárico.

As ceras adequadas na presente invenção incluem ceras naturais tais como ceras de animal, ceras vegetais e ceras de petróleo (isto é, ceras de parafina, ceras microcristalinas, ceras de petrolato, ceras minerais), e ceras sintéticas que são comestíveis e que possuem um ponto de fusão dentro do intervalo * de 25° C e 100° C. Os exemplos específicos de ceras adequadas 12

são cera de esparmacete, cera de carnaúba, cera do Japão, cera da árvore da cera, cera de linho, cera de abelha, cera chinesa, cera de goma-laca, cera de lanolina, cera de cana de açúcar, ce ra de candelila, cera de parafina, cera microcristalina, cera de petrolato, carbo-cera, e análogos e suas misturas. Podem tam bém utilizar-se misturas destas ceras com os ácidos gordos ante riormente apresentados. As ceras preferidas são seleccionadas do grupo constituido por cera de carnaúba, cera de abelha, tri-palmitato de glicerilo, mono-estearato de glicerilo, cera de parafina, cera microcristalina, di-estearato de glicerilo, tri--estearato de glicerilo, (Dynassan-118), e suas misturas. As ce ras mais preferidas são ceras de carnaúba, ceras de abelha, tri -estearato de glicerilo, mono-estearato de glicerilo e cera de parafina. A cera pode também ser um éster de um ácido gor do possuindo entre 12 e 31 átomos de carbono e de um álcool gor do possuindo entre 12 e 31 átomos de carbono, possuindo o éster um conteúdo em átomos de carbono compreendido entre 24 e 62 áto mos de carbono. Os exemplos de tais ésteres de ácidos gordos são palmitato de miricilo,palmitato de cesilo, cerotato de ceri lo, melissato de miricilo, palmitato de estearilo, miristato de estearilo, laureato de lauril, e análogos e suas misturas. Os ésteres de ácidos gordos preferidos são seleccionados do grupo constituído por palmitato de estearilo, estearilo de miristato, e suas misturas. A cera pode também ser um éster de monogliceri rilo, um éster de diglicerilo, ou um éster de triglicerilo (gli céridos) que é um éster formado a partir de um ácido gordo possuindo de 10 a 22 átomos de carbono e glicerol, em que um ou vá rios dos grupos hidroxilo do glicerol são substituídos por um ácido gordo. Os exemplos de glicéridos adequados incluem mono--estearato de glicerilo, di-estearato de glicerilo, tri-esteara to de glicerilo, di-palmitato de glicerilo, tri-palmitato de glicerilo, mono-palmitato de de glicerilo, di-laureato de glice . rilo, tri-laureato de glicerilo, mono-laureato de glicerilo, di-| -docosanoato de glicerilo, tri-docosanoato de glicerilo, mono- 13

docosanoato de glicerilo, mono-caproato de glicerilo, di-caproa to de glicerilo, tri-caproato de glicerilo, mono-miristato de glicerilo, di-miristato de glicerilo, tri-miristato de glicerilo, mono-decenoato de glicerilo, di-decenoato de glicerilo, tri -decenoato de glicerilo, e análogos e suas misturas. Os glicêri dos preferidos são seleccionados do grupo constituído por mono--estrarato de glicerilo, di-estearato de glicerilo, tri-esteara to de glicerilo e suas misturas.

J 0 agente emulsionante no grupo de microcãpsula desta invenção auxilia a dispersão dos componentes imiscíveis num sistema estável único, para formar microcápsulas revestidas esferoidais, e para aumentar a flexibilidade e reduzir a fragilidade do núcleo de microcápsulas. Os agentes emulsionantes (agen tes tensio-activos, agentes humectantes) são compostos que reduzem a tensão superficial entre um líquido e um sólido. Os agen tes emulsionantes adequados nesta invenção incluem monoglicéri-dos acetiladOS (Cetodan700), ácido esteárico, ácido oleico, po-lietileno glicol, mono-estearato de glicerilo, lecitina, mono-glicéridos de ácidos gordos (Dimodan-PVK), diglicéridos, mono--estearato de propileno glicol e análogos e suas misturas. Os agentes emulsionantes preferidos são seleccionados do grupo cons tituido por mono-estearato de glicerilo mono-glicéridos acetila dos (Cetodan-700), monoglicéridos de ácidos gordos (Dimodan-PVK), ácido esteárico e análogos e suas misturas. 0 agente emulsionan te mais preferido é seleccionado do grupo constituído por monoglicéridos acetilados (Cetodan-700) e monoglicéridos de ácidos gordos (Dimodan-PVK).

Os núcleos das microcápsulas da presente inven ção possuem um diâmetro aproximado de 200 micra, de preferência 175 micra e, mais preferivelmente, cerca de 150 micra. Os núcleos de microcápsulas congelados por aspersão formados na presente invenção possuem uma forma aproximada elíptica ou esférica e são esferoidas, isto é, as microcápsulas formadas assemelham-se a esferas.

Numa forma de realização preferida, a primeira 14

camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo da microcãpsula consiste, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento, de um material comestível ácido gordo ou ce ra presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 60% e 99,5%, mais preferivelmente entre 70% e 99,5% e, mais pre ferivelmente, entre 80% e 99,5%. Estas quantidades são necessárias para revestir adequadamente o núcleo da microcãpsula e pro porcionar propriedades de libertação controlada. De preferência, o agente emulsionante na primeira camada de revestimento por as persão de cera está presente, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento, numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%, mais preferivelmente, entre 0,5% e 15% e, mais preferivelmente, entre 0,5% e 10%.

Os materiais comestíveis e agentes emulsionan-tes anteriormente descritos como adequados para utilização nos núcleos de microcãpsulas congelados por aspersão são também ade quados para utilização na primeira camada de revestimento por aspersão de cera.

Os núcleos de microcãpsulas revestidos com o primeiro revestimento por aspersão de cera da presente invenção possuem um diâmetro aproximado de 600 micra, de preferência 500 micra, e mais preferivelmente, 450 micra. Os núcleos de microcá psulas revestidos por aspersão com o primeiro revestimento de cera formados na presente invenção possuem uma forma aproximada elíptica ou esférica e são esferoidais. O óleo vegetal comestível na segunda camada de revestimento de óleo i um óleo que possui um ponto de fusão com preendido entre 25° C e 90° C e, mais preferivelmente, entre 35° C e 70° C aproximadamente. O ponto de fusão do óleo vegetal comestível deve estar dentro do intervalo referido uma vez que o óleo vegetal tem que ser suficientemente flexível para vedar os poros do primeiro revestimento e não pode ser frágil. O produto microcãpsula revestida final é muito afectado pelo ponto de fu-• são do óleo vegetal. Os óleos vegetais adequados na presente in 15

venção são seleccionados do grupo constituido por óleo de palma duro (p. f. 58-62° C), óleo de rícino parcialmente hidrogenado (p.f. 86-88° C), óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado (p.f. 46-48° C), óleo de soja parcialmente hidrogenado (p.f. 67-70° C), e misturas de óleo de caroço de palma parcialmente hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado, e óleo de semente de soja parcialmente hidrogenado (p.f. 38-40° C), assim como gordura Paramount C e análogos e suas misturas. Numa forma de realização mais preferida, os óleos vegetais são seleccionados do grupo constituido por misturas de óleo de palma duro, e uma mistura de óleo de caroço de palma parcialmente hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmen te hidrogenado, e óleo de semente de soja parcialmente hidroge-dado e suas misturas. Numa forma de realização mais preferida, os óleos vegetais são uma mistura de óleo de palma duro, e uma mistura de óleo de caroço de palma parcialmente hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado e óleo de semente de soja parcialmente hidrogenado, numa proporção de 2:1 respectivamente. A proporção em peso entre o núcleo da microcá-psula, a primeira camada de revestimento por aspersão de cera e a segunda camada de revestimento de óleo é uma proporção tal que contém uma quantidade suficiente de camada de revestimento para evitar uma potencial libertação prematura do medicamento do núcleo da microcápsula sem a formação de uma composição tão grande que seja tetapeuticamente inadequada para utilização em composições de mascar. Em geral, a proporção em peso entre o núcleo da microcápsula, a primeira camada de revestimento por aspersão de cera e a segunda camada de revestimento de óleo varia aproximadamente entre 1:1:0,5 e 1:3:3, de preferência entre 1:1:1 e 1:2:2 e, mais preferivelmente, entre 1:1:2 e 1:2:1, res pectivamente.

As microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis da presente invenção, possuindo um primeiro revestimento • por aspersão de cera e um segundo revestimento de óleo, têm um . diâmetro aproximado de 850 micra, de preferência 700 micra e, 16

mais preferivelmente 600 micra. As microcãpsulas revestidas es-feroidais podem também ser aglomerados de microcãpsulas revesti das que podem conter um ou vários núcleos de microcãpsulas reunidos num cacho sob a camada de revestimento. Os termos "micro-cápsulas revestidas" e "aglomerados de microcãpsulas revestidas" são utilizados aqui invariavelmente.

Numa forma de realização preferida, a microcã-psula revestida esferoidal mascãvel inclui: a) - um núcleo de microcãpsula constituído pelos ingredientes seguintes: INGREDIENTE INTERVALO DA PERCENTAGEM EM PESO DE NÚCLEO DE MICROCÃPSULA Sulfato de pseudo-efedrina 1-40 Tri-estearato de glicerilo 1-95,9 Cera de carnaúba 1-95,9 Monoglicéridos acetilados 1-10 Monoglicéridos de ácidos gordos 1-10 Estearato de alumínio LO 1 1—1 o b) - uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera constituida pelos ingredientes seguintes: INGREDIENTE INTERVALO DA DA PRIMEIRA PERCENTAGEM EM PESO CAMADA DE REVESTIMENTO Cera de carnaúba 1-97 Tri-estearato de glicerilo 1-97 Parafina 150 1-10 Monoglicéridos de ácidos gordos 1-10 c) - uma segunda camada de revestimento de óleo constituida pe-• los ingredientes seguintes: 17

INTERVALO DE PERCENTAGENS EM PESO INGREDIENTE DA SEGUNDA CAMADA DE REVESTIMENTO Mistura de 10-90 õleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado óleo de semente de soja parcialmente hidrogenado óleo de caroço de palma parcialmente hidrogenado óleo de palma 10-90 Δ presente invenção refere-se também a processos para a preparação de núcleos de microcápsulas esferoidais congelados por aspersão. Os núcleos de microcápsulas congelados por aspersão preparam-se por mistura a forças de corte de fraca intensidade de material comestível, ácido gordo ou cera com um agente emulsionante a uma temperatura compreendida aproximada-mente entre 80° C e 100° C, até se obter uma mistura homogénea. Adiciona-se depois o medicamento a esta mistura e mistura-se uniformemente para dispersar o medicamento na mistura. Alimenta -se depois a dispersão a um pulverizador de aspersão quente con trolado e congela-se por aspersão. 0 termo congelamento por aspersão como aqui utilizado refere-se ã solidificação de gotícu-las líquidas atomizadas que arrefecem e solidificam depois do contacto com a temperatura mais baixa da atmosfera envolvente. A pressão do pulverizador é regulada para controlar o tamanho das gotículas. As gotículas arrefecem e congelam logo que elas são emitidas do pulverizador e contactam o ambiente mais frio. As partículas ou aglomerados secos resultantes possuem uma forma aproximada elíptica ou esférica (esferoidal).

Os núcleos de microcápsulas da presente invenção são congelados com aspersão sob condições controladas de tal modo que se formam microcápsulas esferoidais com um diâmetro • aproximado de 200 micra. As microcápsulas da presente invenção 18

podem ser congeladas por aspersão utilizando técnicas e equipamentos normalizados conhecidos dos especialistas. As condições exactas para o congelamento por aspersão variam com o dispositi vo particular seleccionado e são facilmente determinados pelos especialistas sem necessidade de experimentação de rotina. 0dis positivo de congelamento por aspersão é bem conhecido na especialidade e assim a selecção do aparelho específico é evidente para o especialista. As microcápsulas podem ser peneiradas até um tamanho de malha desejado. A presente invenção refere-se também a processos para revestimento dos núcleos de microcápsula congelados por aspersão com a primeira camada de revestimento por aspersão de cera. As microcápsulas podem ser revestidas com um material comestível e agente emulsionante apresentados anteriormente por processos bem conhecidos na especialidade de tal maneira que se formam microcápsulas revestidas com o primeiro revestimento de cera com um diâmetro aproximado de 600 micra. Estes processos incluem, por exemplo, a técnica de granulação em leito fluidiza do, a técnica de congelamento por aspersão e a técnica de pulve rização.

Numa forma de realização preferida, as microcá psulas congeladas por aspersão são revestidas por aspersão com a primeira camada de revestimento por aspersão de cera pela técnica de granulação de'leito fluidizado. Nesta forma de realiza ção, as microcápsulas congeladas por aspersão esferoidais da. pre sente invenção são revestidas por aspersão (película) num secador de leito fluidizado colocando as microcápsulas em suspensão numa corrente de ar ou corrente de ar forte azcendente e passan do a corrente de ar através de uma zona de gotículas finamente atomatizadas da primeira camada de revestimento (encapsulante), depois do que as partículas revestidas passam do fluxo ascente-te e passam descendentemente em contracorrente num leito fluidi zado para fluirem do gaz fluidizado aquecido e depois são secas e podem reentrar na zona de revestimento que se move ascendente * mente para uma aplicação subsequente de revestimento discreto. • As microcápsulas da presente invenção são primeiro revestidas 19

por aspersão sob condições controladas de modo a formar microcá psulas revestidas esferoidais com um diâmetro aproximado de 600 micra.

As microcápsulas da presente invenção podem ser revestidas por aspersão com a primeira camada de revestimen to por aspersão de utilizando técnicas e equipamentos normaliza dos conhecidos dos especialistas. As condições exactas para o revestimento por aspersão variam com um dispositivo de leito fluidizado particular seleccionado e são facilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade de experimentação de ro tina. Os dispositivos de leito fluidizado são bem conhecidos na especialidade e assim a selecção do dispositivo específico é evidente para o especialista.

Numa forma de realização preferida, o processo e dispositivos utilizados são conhecidos como o Processo Wurs-ter. 0 Processo Wurster e o seu dispositivo associado estão des critos com pormenor, por exemplo, nas Patentes Norte Americanas NQs 3089824, 3117027, 3196827, 3241520 e 3253944, cujas descrições são aqui incorporadas como referência.

Nesta forma de realização preferida, o disposi tivo é um dispositivo de leito fluidizado Versa-Glatt modelo GPCG 1 com uma coluna Wurster. As condições exactas para o revestimento por aspersão variam com o dispositivo particular seleccionado e são facilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade de experimentação de rotina. Em geral, a taxa de aspersão durante o revestimento edtã, de preferência, compreendida aproximadamente entre 2 ml/min. e 10 ml/min, mais pre ferivelmente entre 2 ml/min e 7 ml/min, e mais preferivelmente entre 2 ml/min e 6 ml/min. A pressão de ar de fluidização (ato-mização) está de preferência compreendida aproximadamente entre uma atmosfera e 5 atmosferas, mais preferivelmente entre 1 atraos fera e 4,5 atmosferas e,ainda mais preferivelmente entre 1 atmos fera e 4 atmosferas. A regulação do bocal é de preferência en-j tre 0,8 mm e 2 mm, mais preferivelmente 0,8 mm e 1,5 mm e, mais 20 preferivelmente entre 0,8 mm e 1,2 mm. A temperatura de entrada está de preferência compreendida aproximadamente entre 35° C e; 65° C, mais preferivelmente entre 35° C e 60° C e, mais preferi velmente entre 40° C e 55° C. A temperatura de saída está, de preferência, compreendida aproximadamente entre 20° C e 50° C, mais preferivelmente entre 25° e 50° C e, mais preferivelmente entre 30° C e 50° C.

Numa forma de realização alternativa mas menos preferida, as microcápsulas esferoidais revestidas por aspersão são revestidas com uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera pela técnica de congelamento por aspersão. Nesta forma de realização, a primeira camada de revestimento é preparada por mistura a forças de corte de baixa intensidade do material comestível ácido gordo ou cera com o agente emulsionante a temperaturas compreendidas entre 75° C, e 95° C aproximadamen te até se obter uma mistura homogénea. Adiciona-se depois o material do núcleo de microcápsulaa esta primeira camada de reves timento por aspersão de cera e mistura-se para dispersar unifor memente o material na mistura. Alimenta-se depois a dispersão a um pulverizador de aspersão de calor controlado e congela-se por aspersão. As microcápsulas da presente invenção são congeladas por aspersão sob condições controladas de modo a formarem-se mi crocápsulas revestidas esferoidais com um diâmetro aproximado de 600 micra. As técnicas e equipamentos de congelamento por as persão foram apresentadas anteriormente para a preparação do nú cleo das microcápsulas. As condições exactas para o congelamento por aspersão variam com o dispositivo particular selecciona-do e são fàcilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade deexperimentação de rotina.

Numa outra forma de realização alternativa mas menos preferida, as microcápsulas esferoidais congeladas por as persão são revestidas com a primeira camada de revestimento por aspersão de cera pela técnica de pulverização. Uma mistura uniforme de microcápsulas congeladas por aspersão e uma mistura da • primeira camada de revestimento fundida de material comestível 21 e agente emulsionante são arrefecidas em folhas e pulverizadas até um tamanho de partícula inferior a 600 micra aproximadamen-te. A presente invenção refere-se também a processos para o revestimento de microcápsulas revestidas com o primeiro revestimento por aspersão de cera com uma segunda camada de revestimento de óleo. As microcápsulas revestidas com o primeiro revestimento por aspersão de cera podem ser revestidas com os óleos vegetais apresentados anteriormente como adequados para a segunda camada de revestimento de óleo por métodos bem conhecidos na especialidade de modo a formarem-se microcápsulas esferoidais com o primeiro e segundo revestimentos mascáveis com um diâmetro de 850 micra. Estes processos incluem, por exemplo, a técnica de granulação de leito fluidizado, a técnica de conge lamento por aspersão e a técnica de pulverização.

De preferência, as microcápsulas com o primeiro revestimento por aspersão de cera são revestidas com a segun da camada de revestimento de óleo por fusão do óleo vegetal a ser utilizado como uma segunda camada de revestimento de óleo e mistura depois dos núcleos de microcãpsula revestidos com a segunda camada de revestimento fundida para formar uma mistura ho mogénea de microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis da pre sente invenção.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação duma microcã psula revestida esferoidal mascavei com um diâmetro aproximado de 650 micra que inclui pelo menos um núcleo de microcápsula es feroidal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo com o primeiro revestimento, o qual inclui os pas sos de: (A) Proporcionar os ingredientes seguintes do núcleo de microcã psula, em percentagem em peso do núcleo de microcãpsula: (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida en 22

tre 1% e 40% aproximadamente: (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido aproximadamente entre 25°C e 100°C selecciona do do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendida entre 9,5% e 98,5% aproximadamente ; e (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 0,5% e 20%; e (B) Misturar e aquecer os ingredientes do núcleo de microcápsu-la do passo (A) para preparar uma mistura homogénea; (C) Alimentar a mistura do passo (B) num pulverizador de aspersão de pressão controlada quente e atomizar a mistura sob condições controladas de modo a formar microcápsulas de núcleo congelado por aspersão esferoidais com um diâmetro apro ximado de 200 micra; (D) Proporcionar os ingredientes seguintes da primeira camada de revestimento por aspersão de cera, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento:

(a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25°C e 100°C aproximadamente selecciona do do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor de iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais,(iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendida entre 60% e 99,5% aproximadamen te; (b) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20% aproximadamente; (E) Preparar uma mistura homogénea dos ingredientes da primeira camada de revestimento do passo /D); (F) Revestir as microcápsulas de núcleo congelado por aspersão do passo (C) com a mistura da primeira camada de revestimen to do passo (E) num secador de leito fluidizado colocando 23

os núcleos de microcápsulas em suspensão numa corrente de ar que passa através duma zona da primeira camada de revestimento sob condições controladas de modo a formarem-se microcápsulas revestidas com o primeiro revestimento esferoi-dal com um diâmetro aproximado de 600 micra; (G) Proporcionar uma segunda camada de revestimento de óleo cons tituida por um óleo vegetal comestível possuindo o ponto de fusão que varia aproximadamente entre 25°C e 90°C; (H) Misturar e fundir os ingredientes da segunda camada de revestimento de óleo do passo (G) para preparar uma mistura homogénea; e (I) Misturar as microcápsulas esferoidais com o primeiro revestimento do passo (F) com a segunda camada fundida do passo (H) para preparar uma mistura homogénea de microcápsulas re vestidas esferoidais mascáveis com um diâmetro aproximado de 650 micra.

Uma vez preparadas, as microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis podem armazenar-se para utilização fu tura ou podem formular-se com aditivos convencionais tais como veículos farmaceuticamente aceitáveis e agentes volumizantes de confeitaria para preparar uma vasta variedade de composições me dicamentosas de libertação controlada mascáveis para se adequarem a aplicações particulares.

Um aspecto importante da presente invenção inclui uma composição de confeitaria dura ou macia que incorpora as composições de microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis desta invenção e um processo para a preparação de produtos de confeitaria duros ou macios. Nesta forma desta invenção, as microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis são incorporadas num veículo farmaceuticamente aceitável tal como um agente vo-lumizante de confeitaria, em conjunto com vários aditivos.O pro duto de confeitaria pode estar na forma de um losango, pastilhas, nugados, suspensões, bombons de mascar e análogos. Numa 24 forma de realização preferida, o produto de confeitaria i um no gado. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem preparar--se de uma vasta variedade de materiais. Sem se ser exaustivo, tais materiais incluem diluentes, ligantes e adesivos, lubrificantes, desintegrantes, agentes colorantes, agentes volumizan-tes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes e materiais va riados tais como agentes tampão e absorventes afim de preparar um produto de confeitaria medicamentoso mascavei particular. A preparação de formulações de confeitaria é historicamente bem conhecida e tem sofrido pequenas alterações ao longo dos anos. Os artigos de confeitaria têm sido classificados como produtos de confeitaria duros ou produtos de confeitaria macios. As composições medicamentosas mascáveis da presen te invenção podem ser incorporadas em composições de confeitaria por mistura das composições desta invenção em produtos de confeitaria duros e macios convencionais.

Como aqui utilizado, o termo material de confeitaria significa um produto que contém um agente volumizante seleccionado duma vasta variedade de materiais tais como açúcar, xarope de milho e análogos, e no caso de agentes volumizantes sem açúcar, álcoois de açúcar tais como sorbitol e manitol e aná logos e suas misturas. 0 material de confeitaria pode incluir substâncias tais como lozengos, pastilhas, bolos, nogados, suspensões, bombons mascáveis, gomas de mascar e análogos. 0 agente volumizante está presente numa quantidade suficiente para ajustar a quantidade total da composição de confeitaria a 100%.

Os lozengos são formas de dosagem medicamentosas aromatizadas concebidas para serem chupadas e mantidas na boca. Os lozengos podem estar na forma de várias formas tais co mo formas planas, circulares, octogonais e bi-convexas. As bases de lozengo são, em geral, de duas formas: Lozengos duros, lo zengos de bombons fervidos e lozengos de pastilhas comprimidas.

Os lozengos de bombons fervidos duros podem 25

processar-se e formular-se por processos convencionais. Em geral, um lozengo de bombom fervido duro possui uma base composta por uma mistura de açúcar e outros agentes volumizantes hidra-tos de carbono mantidos num estado amorfo ou vitreo. Esta forma amorfa ou vítrea é considerada um xarope sólido de açúcar possuindo em geral entre 0,5% e 1,5% de humidade. Tais materiais contêm normalmente até um máximo aproximado de 92% de xarope de milho, até um máximo aproximado de 55% de açúcar e entre 0,1% e 5% de água aproximadamente, em peso da composição final. O componente xarope prepara-se em geral a partir de xaropes de milho com elevado conteúdo em fructose, mas pode incluir outros materiais. Podem também adicionar-se outros ingredientes tais como agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, acidulantes, agentes colorantes e análogos.

Os lozengos de bombons fervidos podem também preparar-se a partir de açúcares não fermentáveis tais como sor bitol, manitol e xarope de milho hidrogenado. Os xaropes de milho hidrogenado típicos são Lycasin, um produto comercialmente disponível fabricado por Roquete Corporation, e Hystar, um produto comercialmente disponível fabricado por Lonza, Inc. Os lozengos de bombons podem conter até um máximo de 95% de sorbitol, uma mistura de sorbitol e manitol numa proporção compreendida entre 9,5:0,5 e 7,5:2,5 e xarope de milho hidrogenado até um má ximo aproximado de 55%, em peso do componente de xarope sólido.

Os lozengos de bombom fervidos podem preparar--se de forma rotineira por processos convencionais tais como os que envolvem fogões de chama, fogões de vácuo e fogões atmosfé ricos de velocidade elevada.

Os fogões de chama envolvem o processo tradicional de fazer uma base de lozengo de bombom fervido. Neste pro cesso, dissolve-se a quantidade desejada de agente volumizante hidrato de carbono em água por aquecimento do agente numa caldeira até dissolver o agente volumizante. Pode depois adicionar • -se agente volumizante adicional e continuar-se a cozer até se 26

obter uma temperatura final entre 145° C e 156° C. Δ porção é depois arrefecida e processada como uma massa semelhante a piás tico para incorporar aditivos tais como agentes aromatizantes, agentes colorantes e análogos.

Um fogão atmosférico de velocidade elevada uti liza uma superfície permutadora de calor que envolve a aspersão de uma película de bombom numa superfície permutadora de calor, sendo o bombom aquecido a uma temperatura entre 165°C e 170° C em poucos minutos. O bombom é depois rapidamente arrefecido até uma temperatura de 100° C e 120° C e processado como uma massa semelhante a plástico susceptível de incorporar aditivos tais como agentes aromatizantes, agentes colorantes e análogos.

Nos fogões de vácuo, o agente volumizante hidra to de carbono é levado à ebulição a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 125° C e 132° C, aplica-se o vácuo e faz-se a ebulição de mais água sem aquecimento extra. Depois de se completar o cozimento, a massa é um semi-sólido e possui uma consistência semelhante a plástico. Nesta altura, misturam-se agentes aromatizantes, agentes colorantes e outros aditivos na massa por operações mecânicas de mistura de rotina. A mistura óptima necessária para misturar uniformemente os agentes aromatizantes, agentes colorantes e outros aditivos durante o fabrico convencional de lozengos de bom bons fervidos é determinada pelo tempo necessário para se obter uma distribuição uniforme dos materiais. Normalmente verifica--se serem aceitáveis tempos de mistura compreendidos entre 4 e 10 minutos aproximadamente.

Depois do lozengo bombom fervido estar adequadamente endurecido, pode cortar-se em porções processáveis ou moldar-se em formas desejadas. Pode utilizar-se uma variedade de técnicas de moldagem dependendo da forma e tamanho do produto final desejado. Uma discussão geral da composição e prepara-• ção deprodutos de confeitaria duros pode encontrar-se em Η. A. 27

Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1 (1980) Mareei Dekker, Inc., Nova Yorque, N.Y. nas páginas 339 a 469/cu ja descrição é aqui incorporada como referência. O dispositivo adequado de acordo com a presente invenção inclui dispositivos de cozer e misturar bem conheci dos na especialidade do fabrico de produtos de confeitaria e as sim a selecção dos dispositivos específicos é evidente para o especialista.

Em oposição, os produtos de confeitaria pastilhas comprimidas, contém materiais em partículas e sao formados em estruturas sob pressão. Estes produtos de confeitaria con têm em geral açúcares numa quantidade até um máximo aproximado de 95%, em peso da composição, e excipientes de pastilhas típicos tais como ligantes e lubrificantes assim como agentes aro-matizantes, ageçtes colorantes e análogos.

Em adição aos materiais de confeitaria duros, os lozengos da presente invenção podemser feitos de materiais de confeitaria macios tais como os contidos no nogado. A preparação de produtos de confeitaria macios, tais como nogado, envolvem métodos convencionais tais como a combinação de dois componentes primários, nomeadamente (1) xarope de ponto de ebulição ele vado tal como um xarope de milho, hidrolisado de amido hidroge-nado ou análogos, e (2) um batido de textura relativamente leve, em geral preparado de albumina de ovo, gelatina, proteínas vege tais, tais como as derivadas de soja, compostos derivados de lei te sem açúcar tais como proteínas de leite e suas misturas. 0 batido é em geral relativamente leve e pode, por exemplo, ter 3 uma densidade que varia entre aproximadamente 0,5 e 0,7 g/cm . 0 xarope de ponto de ebulição elevada ou "xarope bob" dos produtos de confeitaria macios é relativamente vis coso e possui uma densidade mais elevada que o componente batido e frequentemente contém uma quantidade essencial de agente * volumizante hidrato de carbono tal como um hidrolisado de amido 28

hidrogenado. Convencionalmente, prepara-se a composição de no-gado final por adição do "xarope bob" ao batido, sob agitação, para formar a mistura básica de nogado. Podem depois adicionar--se também sob agitação, outros ingredientes tais como agentes aromatizantes, agentes volumizantes hidratos de carbono adicionais, agentes colorantes, conservantes, medicamentos, suas misturas e análogos. Uma discussão geral da composição e preparação de produtos de confeitaria de nogado pode encontrar-se em B. W. Minifie, Chocolate, Cocoa and Confectionery: Science and Technology, 2ã edição, AVI Publishing Co., Inc., Westport, Conn. (1980), nas páginas 424-425, cuja descrição é aqui incorporada como referência. O procedimento para a preparação dos produtos de confeitaria macia envolve procedimentos conhecidos. Em geral, prepara-se o componente batido primeiro e, em seguida, o componente xarope é adicionado lentamente sob agitação a uma tempera tura pelo menos de 65° C e, de preferência, pelo menos 100° C. Continua-se a misturar os componentes para formar uma mistura uniforme, arrefece-se depois a mistura a uma temperatura inferior a 80° C, altura em que se adiciona o agente aromatizante. Mistura-se ainda a mistura durante um período adicional até ficar pronta para ser removida e moldada em formas de confeitaria adequada. O bombom medicamentoso mascãvel prepara-se por procedimentos semelhantes ao utilizados para fazer produtos de confeitaria macios. Num procedimento típico, forma-se uma mistu ra fervida de açúcar-xarope de milho ã qual se adiciona uma mis tura batida. A mistura fervida de açúcar-xarope de milho pode preparar-se de açúcar e xarope de milho misturados numa proporção em peso compreendida aproximadamente entre 90:10 e 10:90. Aquece-se a mistura açúcar-xarope de milho a temperaturas superiores a 120°C para remover a água e para formar uma massa fundida. O batido prepara-se em geral de gelatina, albumina de ovo, proteínas de leite tais como caseína e proteínas vegetais tais . como proteínas de soja e análogos, o qual é adicionado a uma so | lução de gelatina e rapidamente misturado â temperatura ambien- 29

te para formar uma massa semelhante a esponja arejada. Adiciona -se depois o batido ã massa de bombom fundida e mistura-se até ficar homogénea a temperaturas compreendidas aproximadamente entre 65° C e 120° C.

As composições de microcápsulas revestidas es-feroidais mascáveis da presente invenção podem depois adicionar -se à mistura homogénea quando a temperatura i descida aproxima damente a 50° C - 65° C podendo depois adicionar-se ingredientes adicionais tais como agentes aromatizantes e agentes . colo-rantes. A formulação ê ainda arrefecida e moldada em unidades de dimensões desejadas.

Uma discussão geral do lozengo e formas de pas tilhas mascáveis de produtos de confeitaria pode encontrar-se em H.A. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Ta-blets Volume 1, Mareei Dekker, Inc., Nova Yorque, N. Y. nas páginas 289 a 466, cuja descrição é aqui incorporada como referen cia.

De acordo com esta invenção, podem misturar-se quantidades terapeuticamente eficazes das composições de micro-cápsulas revestidas esferoidais mascáveis da presente invenção em produtos de confeitaria duros e macios. Estas quantidades são facilmente determinadas pelos especialistas sem necessidade de experimentação de rotina. A quantidade exacta de microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis utilizadas nos produtos de con feitaria duros e macios varia com o medicamento particular sele ccionado. Numa forma de realização preferida, as microcápsulas revestidas esferoidais mascáveis estão presentes nas composições de confeitaria duras e macias em percentagens em peso, numa quan tidade compreendida aproximadamente entre 5% e 50%, mais preferivelmente entre 10% e 40% e, ainda mais preferivelmente, aproximadamente entre 10% e 30%. O veículo farmaceuticamente aceitã vel e os aditivos opcionais estão presentes numa quantidade suficiente para ajustar o volume total de composição de confeitaria dura e macia até 100%. 30

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a uma composição medicamentosa de libertação controlada mascável que inclui um veículo farmaceuticamente acei tável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma microcá-psula revestida esferoidal mascável com um diâmetro aproximado de 850 micra a qual inclui pelo menos um núcleo de microcãpsula esferoidal cpngelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo com o primeiro revestimento, em que a microcãpsu la revestida incorpora: (A) Um núcleo de microcãpsula incluindo, em percentagem em peso do núcleo de microcãpsula: (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida en tre 1% e 40% aproximadamente; (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25° C e 100° C aproximadamente, selec-cionado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, pre sente numa quantidade compreendida entre 9,5% e 98,5% aproximadamente; (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,25% e 20%; (B) Uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera so bre o núcleo de microcãpsula constituida, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento por: (a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25° C e 100° C aproximadamente, seleccio nado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuin do um valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 60% e 99,5%; (b) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20% aproximadamente; e 31

(C) Uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo de microcápsula com o primeiro revestimento constituido por um óleo vegetal comestível possuindo um ponto de fusão que varia aproximadamente entre 25° C e 90° C. A presente invenção refere-se também a processos de fabrico de composições de confeitaria duras e macias medicamentosas mascáveis aperfeiçoadas. As composições de microcá psulas medicamentosas podem ser incorporadas em outras composições de confeitaria duras ou macias convencionais utilizando té cnicas e equipamentos padrão conhecidos dos especialistas.

Por exemplo, os núcleos de microcápsulas revestidos com a primeira camada de revestimento por aspersão de cera podem misturar-se com a segunda camada de revestimento fun dida para formar uma mistura homogénea da microcápsula revestida esferoidal mascavei da presente invenção. A mistura homogénea pode depois misturar-se com o veiculo farmacêutico para formar uma composição medicamentosa de libertação controlada.

Numa forma de realização preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma compo sição medicamentosa de libertação controlada mascãvel que inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeu ticamente eficaz de uma microcápsula revestida esferoidal mascá vel com um diâmetro aproximado de 850 micra a qual inclui pelo menos um núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo com o primeiro revestimento, o qual inclui os passos de: (A) Proporcionar os ingredientes seguintes do núcleo de microcá psula, em percentagem em peso do núcleo de microcápsula: (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 1% e 40%; (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão com- 32 preendido entre 25° C e 100° C aproximadamente seleccio nado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuin do um valor eo iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 9,5% e 98,5%; e (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20% aproximadamente; e (B) Misturar e aquecer os ingredientes do núcleo de microcãpsu-la do passo (A) para preparar uma mistura homogénea; (C) Alimentar a mistura do passo (B) num pulverizador de aspersão de pressão controlada quente e atomizar a mistura sob condições controladas de tal modo que se formam microcãpsu-las de núcleo congelado por aspersão esferoidais com um diâ metro aproximado de 200 micra; (D) Proporcionar os ingredientes seguintes da primeira camada de revestimento por aspersão de cera, em percentagem em peso da primeira camada de revestimento: (a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido entre 25° C e 100° C aproximadamente, seleccio nado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuin do um valor em iodo entre 1 e 10, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendida aproximadamente entre 60% e 99,5%; (b) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre aproximadamente 0,5% e 20%; e (E) Preparar uma mistura homogénea dos ingredientes da primeira camada de revestimento do passo (D); (F) Revestir as microcápsulas do núcleo congelado por aspersão do passo (C) com a primeira camda de revestimento do passo (E) num secador de leito fluidizado colocando os núcleos de microcápsulas numa corrente de ar que passa através duma zo na da primeira camada de revestimento sob condições contro- 33

ladas de modo a formar microcãpsulas revestidas com o primeiro revestimento esferoidais com um diâmetro aproximado de 600 micra; (G) Proporcionar uma segunda camada de revestimento de óleo cons tituida por um óleo vegetal comestível possuindo um ponto de fusão que varia entre 25° C e 90° C aproximadamente; (H) Misturar e fundir os ingredientes da segunda camada de revestimento de óleo do passo (G) para formar uma mistura homogénea ; (I) Misturar as microcãpsulas com o primeiro revestimento do passo (F) com a mistura fundida da segunda camada do passo (H) para preparar uma mistura homogénea de microcãpsulas re vestidas esferoidais mascáveis, com um diâmetro de 850 micra; e (J) Misturar as microcãpsulas do passo (I) possuindo uma primei ra camada de revestimento e uma segunda camada de revestimento com o veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma composição medicamentosa de libertação controlada masca vel.

Os dispositivos adequados de acordo com a presente invenção incluem dispositivos de cozimento e mistura bem conhecidos na especialidade do fabrico de produtos de confeitaria e assim a selecção do dispositivo específico é evidente para o especialista.

Neste pedido foram referidas várias publicações As descrições nestas publicações são aqui incorporadas como referência com a finalidade de escrever mais completamente o esta do da arte. A presente invenção é, ainda, ilustrada pelos exemplos seguintes que não podem ser considerados como limitan- tes do âmbito efectivo das reivindicações. Todas as partes e per • “ • centagens nos exemplos e memória descritiva e reivindicações são 34

em peso da composição final excepto se especificado de outro mg do. EXEMPLOS 1-2

Estes exemplos demonstram a preparação de mi-crocãpsulas revestidas esferoidais mascáveis de acordo com o processo da presente invenção.

Lr

Prepararam-se núcleos de microcápsulas esferoi dais congelados por aspersão possuindo a composição apresentada no quadro 1. QUADRO 1 '

COMPOSIÇÃO DO NÚCLEO DE MICROCÁPSULA CONGELADO POR ASPERSÃO

J INGREDIENTE QUANTIDADE PERCENTAGEM EM PESO DO NÚCLEO DE MICROCÁPSULAS Sulfato de pseudo-efedrina 300 g 10,31 Tri-estearato de glicerilo 1185 g 40,72 Cera de carnaúba 1185 g 40,72 Monoglicéridos ace-tilados 150 g 5,16 Monoglicéridos de ácidos gordos 60 g 2,06 Estearato de alumínio 30 g 1,03

Preparou-se a composição do núcleo de microcã-psula por mistura, a forças de corte de baixa intensidade, de tri-estearato de glicerilo e cera de carnaúba, num tanque com um invólucro de vapor mantido a uma temperatura aproximada de 100° C até se obter uma mistura homogénea. Fez-se a dispersão de uma pré-mistura de medicamento e agente emulsionante e dos ingredientes remanescentes na.mistura fundida de cera e misturou 35

-se para dispersar uniformemente o material na mistura. Peneirou-se a dispersão através de uma malha padrão norte-americana NQ # 80 e depois alimentou-se a um pulverizador da aspersão de calor controlado e congelou-se por aspersão. Regulou-se a pressão do pulverizador para controlar o tamanho das gotículas.

Obteve-se uma quantidade de 2910 g de microcá-psulas congeladas por aspersão contendo sulfato de pseudo-efe-drina que se passou através de crivo de malha 4.20 (mais de 99% de microcãpsulas passaram através do crivo). As microcápsulas congeladas por aspersão continham 10,31% de sulfato de pseudo--efedrina, em peso.

Revestiram-se depois os núcleos de microcãpsulas congelados por aspersão com a primeira camada de revestimen to por aspersão de cera de acordo com o processo da presente in venção. Revestiu-se uma quantidade de 390 g de material do núcleo de microcápsula sulfato de pseudo-efedrina (malha <80) do quadro 1 com o material da primeira camada de revestimento por aspersão de cera possuindo a composição apresentada no quadro 2. QUADRO 2

C0MP0SICA0 DA PRIMEIRA CAMADA DE REVESTIMENTO POR ASPERSÃO DE

CERA INGREDIENTE QUANTIDADE PERCENTAGEM EM PESO DA CAMA DA DE REVESTIMENTO DE CERA Cera de carnaúba 205 g 50 Triestearato de glicerilo 164 g 40 Parafina 20,5 g 5 Monoglicéridos de ácidos gordos 20,5 g 5 36

Colocou-se o material da primeira camada de re vestimento de cera num misturador Hobart aquecido com vapor a uma temperatura aproximada de 92° C e misturou-se até ficar homogéneo. Fluidizou-se depois o material de microcápsulas sulfato de pseudo-efedrina preparado anteriormente num dispositivo de leito fluidizado Versa-Glatt modelo GPCG 1. Aqueceu-se depois o dispositivo de leito fluidizado até à temperatura de processa mento por aspersão. Revestiram-se depois as microcápsulas de sul fato de pseudo-efedrina por aspersão por atomização de ar aquecido com a primeira mistura da camada de revestimento até se ob ter um ganho aproximado de 100% em peso. Removeram-se depois as microcápsulas revestidas com cera do dispositivo.

Obteve-se uma quantidade de 800 g de microcápsulas revestidas possuindo uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera contendo 5,02% de sulfato de pseudo-efedri na.

Revestiram-se depois as microcápsulas revestidas com o primeiro revestimento por aspersão de cera com uma se gunga camada de revestimento de óleo vegetal de acordo com o processo da presente invenção. Revestiu-se uma quantidade de 1,8103 g de microcápsulas de sulfato de pseudo-efedrina revesti das por aspersão com o primeiro revestimento de cera (malha de 80) com uma segunda camada de material de revestimento de óleo possuindo a composição apresentada no quadro 3. QUADRO 3

COMPOSIÇÃO DA SEGUNDA CAMADA DE REVESTIMENTO DE ÕLEO INGREDIENTE QUANTIDADE PERCENTAGEM EM PESO DA SEGUN DA CAMADA DE REVESTIMENTO Gordura paramont C 1,2 g 66,7% Cleo de palma duro 0,6 g 33,3% 37

Aqueceram-se até à fusão as gorduras Paramount c e óleo de palma duro. Misturaram-se depois as microcápsulas de sulfato de pseudo-efedrina com o primeiro revestimento por aspersão de cera anteriormente preparadas na segunda camada de revestimento de óleo fundido para formar uma mistura homogénea. Incorporou-se depois a mistura numa base de nogado (exemplo 1). Uma porção da microcápsula de sulfato de pseudo-efedrina revestida, com o primeiro revestimento por aspersão de cera preparada anteriormente, sem o revestimento da segunda camada de revestimento de óleo, foi incorporado numa base de nogado como uma amos tra de controlo (exemplo 2).

Comprimiram-se depois as composições de nogado em pedaços com aproximadamente 8 g cada um. Estes pedaços dividiram-se depois em pequenas amostras para estudar as propriedades de libertação controlada da composição.

Mediram-se as propriedades de libertação controlada (dissolução) das microcápsulas revestidas do exemplo 1 e das microcápsulas de controlo do exemplo 2 na composição de nogado pelo método de pás (The United States Pharmacopeia XXI) a 100 rpm a 37°C. Cortou-se cada nogado em 32 unidades e depois introduziram-se no dispositivo de dissolução com 1000 ml de água destilada. Mediu-se a dissolução do medicamento das amostras de microcápsulas por cromatografia liquida de pressão elevada utilizando um detector de raios ultra-violeta. Os resultados dos estudos de dissolução foram recolhidos e calculadas as médias e apresentam-se no quadro 4.

38 QUADRO 4

ESTUDO DE DISSOLUÇÃO TEMPO (horas) EXEMPLO (% de 1 (invenção) dissolução em peso 2 (control) 1 29,70 37,07 2 41,93 68,68 4 57,86 77,85 6 69,58 81,53 8 73,70 82,0 12 78,71 84,38 O quadro 4 mostra que as microcápsulas revesti das esferoidais mascáveis possuindo uma segunda camada de reves timento de óleo de um óleo vegetal, possui propriedades de libertação controlada retardada, melhoradas em comparação com as microcápsulas revestidas por aspersão sem uma segunda camada de revestimento de óleo.

Esta invenção tendo sido assim descrita é óbvio que a mesma pode variar de muitas formas. Tais variações não po dem ser consideradas como um afastamento do espírito e âmbito desta invenção e todas as modificações são consideradas como es tando incluídas dentro do âmbito das reivindicações seguintes.

39

Claims (1)

1. i

   - la - Processo para a preparação de uma microcápsula mascavei esferoidal revestida com um diâmetro aproximado de 850 micra que inclui pelo menos um núcleo de microcápsula esferoidal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 mi cra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo com o primeiro revestimento, caracterizado por: (A) se proporcionarem os seguintes ingredientes do núcleo da mi crocápsula, em percentagens em peso do núcleo da microcápsu la: (a) um medicamento presente numa quantidade compreendida en tre 1% e 40% aproximadamente; (b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido, aproximadamente, entre 25° C e 100° C selec-cionado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo compreendido entre, aproximadamente 1 e 10; (di). ceràs'. naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presentes numa quantidade com preendida, aproximadamente, entre 9,5% e 98,5%; e (c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20%, aproximadamente; e (B) se misturarem e aquecerem os ingredientes do núcleo da microcápsula do passo (A) para preparar uma mistura homogénea; (C) se alimentar com a mistura do passo (B) um pulverizador de aspersão quente de pressão controlada e se atomizar a mistu ra sob condições controladas de modo a formar microcápsulas esferoidais de núcleo congelado por aspersão com um diâmetro de aproximadamente 200 micra; 40

   (D) se proporcionarem os ingredientes seguintes da primeira camada de revestimento por aspersão de cera, em percentagens em peso da primeira camada de revestimento; (a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido, aproximadamente, entre 25°C e 100°C seleccio nado do grupo constituido por (i) ácidos gordos possuin do um valor em iodo compreendido entre 1 e 10, aproxima damente, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presentes numa quantidade compreendida entre 60% e 99,5%, aproximadamente; (b) um agente emulsionante presente numa quantidade compreendida entre 0,5% e 20%, aproximadamente; e (E) se preparar uma mistura homogénea dos ingredientes da primeira camada de revestimento do passo (D);

   (F) se revestirem as microcápsulas de núcleo congelado por aspersão do passo (C) com a mistura da primeira camada de revestimento do passo (E) num secador do leito fluido, por sus pensão dos núcleos de microcápsula numa corrente de ar que passa através de uma zona de mistura da primeira camada de revestimento sob condições controladas de modo a formarem--se microcápsulas esferoidais com o primeiro revestimento com um diâmetro de 600 micra, aproximadamente; (G) se proporcionar uma segunda camada de revestimento de óleo constituida por um óleo vegetal comestível possuindo um pon to de fusão que varia de 25°C a 90°C, aproximadamente; (H) se misturarem e fundirem os ingredientes da segunda camada de revestimento de óleo do passo (G) para formar uma mistura homogénea; e (I) se misturarem as microcápsulas com o primeiro revestimento do passo (F) com a mistura fundida da segunda camada do pas so (H) para preparar uma mistura homogénea de microcápsulas mascáveis esferoidais revestidas com um diâmetro aproximado de 850 micra. 41 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o medicamento estar presente no núcleo da micro cápsula, numa quantidade compreendida, aproximadamente, entre 1% e 70%, em peso do núcleo da microcãpsula. - 38 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o material comestível estar presente, no núcleo da microcãpsula, numa quantidade compreendida, aproximadamente, entre 29,5% e 98,5%, em peso do núcleo da microcãpsula. - 43 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o agente emulsionante estar presente, no núcleo da microcãpsula, numa quantidade compreendida, aproximadamente, entre 5% e 15%, em peso do núcleo da microcãpsula. - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o material comestível estar presente, na primei ra camada de revestimento por aspersão de cera, numa quantidade compreendida, aproximadamente, entre 85% e 99,5%, em peso da pri meira camada de revestimento. 42

   - 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o agente emulsionante estar presente, na primei ra camada de revestimento por aspersão de cera, numa quantidade compreendida, aproximadamente, entre 0ç5% e 15%, em peso da pri meira camada de revestimento. - 79 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o medicamento do núcleo da microcápsula ser um medicamento solúvel em água seleccionado do grupo constituído por dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, pseudo-efe-drina, sulfato de pseudo-efedrina, cloridrato de pseudo-efedri-na, bromidrato de pseudo-efedrina, maleato de clorfenirzmina, guaifenesina, cloridrato de difenidramina, e suas misturas. - 89 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o material comestível no núcleo da microcápsula e na primeira camada de revestimento ser seleccionado do grupo constituído por óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidro genado, óleo de semente de algodão hidrogenado, acido esteárico, ácido palmítico e suas misturas. - 99 - • Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- . racterizado por o agente emulsionante no núcleo da microcápsula 43 e na primeira camada de revestimento ser seleccionado do grupo constituído por mono-estearato de glicerila monoglicéridos ace-tilados, ácido esteárico e suas misturas. - 10ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o Óleo vegetal comestível na segunda camada de revestimento de óleo ser seleccionado do grupo constituído por óleo de palma duro, óleo de rícino parcialmente hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado, óleo de so ja parcialmente hidrogenado e uma mistura de õléo de palma parcialmente hidrogenado e óleo de semente de soja parcialmente hi drogenado e suas misturas. - 113 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por a porção em peso entre o núcleo da microcãpsula, a primeira camada de revestimento por aspersão de cera e a segunda camada de revestimento de óleo estar compreendida, aproxi madamente, entre 1:1:0,5 e 1:3:3, respectivamente. - 12ã - Processo para a preparação de uma composição medicamentosa, mascável, de libertação controlada, caracteriza-do por se incorporar um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma microcãpsula mascavei, esferoidal, revestida com um diâmetro aproximado de 850 . micra que inclui, pelo menos, um núcleo de microcãpsula esferoi 44

   dal congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 mi cra, uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera sobre o núcleo e uma segunda camada de revestimento de óleo sobre o núcleo com o primeiro revestimento, em conformidade com os passos seguintes: (A) proporcionar os ingredientes seguintes do núcleo de microcã psula, em percentagens em peso do núcleo de microcãpsula: a) um medicamento presente numa quantidade compreendida apro ximadamente entre 1% e 40%, b) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido, aproximadamente, entre 25°C e 100°C seleccio-nado do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor de iodo entre 1 e 10, aproximadamente, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presentes numa quantidade compreendida aproximadamente entre 9,5% e 98%; e c) um agente emulsionante presente numa quantidade compreen dida aproximadamente entre 0,5% e 20%; e (B) misturar e aquecer os ingredientes do núcleo de microcápsu-la do passo (A) para preparar uma mistura homogénea; (C) alimentar com a mistura do passo (B) um pulverizador de aspersão a quente da pressão controlada e atomizar a mistura sob condições controladas de modo a formar microcãpsulas es feroidais de núcleo congelado por aspersão com um diâmetro aproximado de 200 micra; (D) proporcionar os seguintes ingredientes da primeira camada de revestimento por aspersão de cera, em percentagens em pe so da primeira camada de revestimento: a) um material comestível possuindo um ponto de fusão compreendido aproximadamente entre 25°C e 100°C selecciona-do do grupo constituído por (i) ácidos gordos possuindo um valor em iodo compreendido entre 1 e 10, aproximadamente, (ii) ceras naturais, (iii) ceras sintéticas, e (iv) suas misturas, presente numa quantidade compreendi- 45

   da aproximadamente entre 60% e 99,5%; b) um agente emulsionante presente numa quantidade compreen dida aproximadamente entre 0,5% e 20%; e (E) preparar uma mistura homogénea dos ingredientes da primeira camada de revestimento do passo (D); (F) revestir as microcápsulas de núcleo congelado por aspersão do passo (C) com a mistura da primeira camada de revestimen to do passo (E) num secado do leito fluido por suspensão dos núcleos de microcápsulas numa corrente de ar que passa através de uma zona da mistura da primeira camada de revestimento sob condições controladas de modo a formar microcã-psulas esferoidais com o primeiro revestimento com um diâmetro aproximado de 600 micra; (G) proporcionar uma segunda camada de revestimento de" õleo constituída por um õleo vegetal comestível possuindo um pon to de fusão que varia entre 25°C e 90°Cf aproximadamente; (H) misturar e fundir os ingredientes da segunda camada de re-revestimento de õleo do passo (G) para formar uma mistura homogénea; (I) misturar as microcápsulas com o primeiro revestimento do passo (F) com a mistura fundida da segunda camada do passo (H) para preparar uma mistura homogénea de microcápsulas mascáveis, esferoidais revestidas com um diâmetro aproximado de 850 micra; e (J) misturar as microcápsulas do passo (I) possuindo uma primei ra camada de revestimento e uma segunda camada de revestimento com o veículo farmacêutico para formar uma composição medicamentosa, mascavei, de libertação controlada. - 139 - Processo para a preparação de“uma composição 46 i i

   medicamentosa de libertação controlada de acordo com a reivindi cação 12, caracterizado por as microcápsulas revestidas estarem presentes na composição medicamentosa numa quantidade compreendida aproximadamente entre 5% e 50%, em peso da composição medi camentosa. - 14â - Processo para a preparação de uma composição medicamentosa de libertação controlada de acordo com a reivindi cação 12, caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável ser nogado. - 15ã - Processo para a preparação de uma composição medicamentosa de libertação controlada de acordo com a reivindi cação 12, caracterizado por a microcápsula revestida incorporar: a) um núcleo de microcápsula que inclui os ingredientes seguin tes: τΒ^ητητππ, INTERVALOS DE PERCENTAGENS EM INGREDIENTE PESO DE NÚCLEO DE MICROCÁPSULA Sulfato de pseudo-efedrina 1-40 Tri-estearato de glicerilo 1-95,9 Cera carnaúba 1-95,9 Monoglicéridos acetilados 1-10 Monoglicéridos de ácidos gordos 1-10 Estearato de alumínio 0,1-5 47 b) uma primeira camada de revestimento por aspersão de cera que inclui os ingredientes seguintes: INGREDIENTE INTERVALO DE PERCENTAGENS EM PESO DA PRIMEIRA CAMADA DE REVESTIMENTO Cera carnaúba 1-97 Triestearato de glicerilo 1-97 Parafina 150 1-10 Monoglicéridos ácidos gordos de 1-10 c) uma segunda camada de revestimento de óleo que inclui os in gredientes seguintes: INTERVALO DE PERCENTAGENS EM PESO XJNC^KiítJJXiljiN iíL DA SEGUNDA CAMADA DE REVESTIMENTO Mistura de 10-90 óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado óleo de semente de soja parcialmente hidrogenado óleo de semente de palma parcialmente hidrogenado óleo de palma 10-90 A requerente reivindica a prioridade do pedido 48 k norte-americano apresentado em 7 de Setembro de 1990, sob o número de série 579,753. Lisboa, 5 de Setembro de 1991

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