PT91127A - Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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,\XÍA "PROCESSO ?

-METIL7-2,3 -DI!:i!AlC~r?~ISGX Z-» Γ7ri T ^ ^ Τ' *“ *"* * ** 0\ λΗ'Τ1 «- ^%:&ί·ΓϊμΓ ,X, ,,-íi-ÍTã Am i-/Jt* M:WA *. V' * i «L. W »H# ^ aiVADCS DE /(4~PlPEaiBISIL<}~ II 2 f "· , 4,5 -TETRAEIDRO -1H-BE h - m*in /h ,' ττπ* f\r-< w .-A w^4,iwí U'£j Um ^ Uiisl ΧΙ/,ίΡχ, A presente invençlo diz respeito a um procagao oara a preparação de derivados de /Í4-piperiâinil) -meti,17-2,3--0:1-=-hidro-lH-isoindal c 2,3,4 , S~t©trahiclro-lH-benzazepines © I sua aplicação cm terapêutica.

Os compostos Se &czz-aú cm a presente invenção respon detn à fórmula geral

na oual rmer qac r c afl a u. n Cob o 3 cl 3 m Γ* f D * simbolo- *a e " í Γ3; - 3loF rn €· r representa n representa o· núraero^ 1, o número i. quer m representa o nôrasro 3 e n representa o número 1# e R representa ~u.er ura, «tomo de hidrogénio,, maer ura. grupo fis fórmula ç^ral ~z-R1 na qual S reiresenta um grupo »ac- ”~‘A2“ c renresenta um grumo fsnilo comportando cv&nfcual;acnte ura q tr*s sufertituíntes es colhidos 6*jfcre âtOiHOís de halôgéjjeçj e grupou alfiuilo Cl~Cj caueia linear ou ramificada a alcoxi C^-Cg de cadeia linear ou ramificada

Estes corapostos podem apresentar-se no estado ãm 'bases livres ou íe sais de aâiplo com ácidos*

Se »cor£o cora a presente i.r/ençga pode-re preparar oa compostos de fórmula çeral 1 por um oroeeeso ilustrado o© lo ssquema reaecional õn?Q a «gçuir.

Rreoare-se inirialracnte ura composto de fórmula geral 1 na qual o siratolo Γ. rfprec^nta ura grupo -GO- mediante reac-çio de ura composto d" fôrraul» ntral ina qual os sirabolos m & a têm. os significadas tciir‘ico.j antes) com um tosilato õe fórmula geral lll 1¾ -uai ^ Τΰδ represe nua um grupo tosiio e o si.aholo V tem o significado definido tintes)* quer na ausência, quer na presença ae um' o^saolvante inerte tal eo mo a dimetilforaemide, a tolo-"*10 s'u o ^ilesao* e uma temperatura compreendida “ntre 2C~ £ l3v ~ 6#- e^®ntu,alm«£tyte* ns presença de uma base orgânica* tn^ uwa amina t-rcIArie, ou inorgânica# tal ccr.c *,m cart--T.ato ou hi* roçenocarbonato alcalino, % /

Otá-n-e© r*.c u.Tt coniopto $e. fórmula geral Ia que corresjoncfi ã £cr»l T qu^n^o o sírobclo Z reure- aerrta urr, grupo -CC-.

T.squcsia reaccional I

TosOs

'm' NH / i CO-R’ (III)

.· ode-re, £/·; rtu^lra.~ntc, prcpnrcr um comporto de fôr mula ssral x* na rUa1· ΰ si:^cla - representa um grupo »SHa~# mediante rcfiuçlo, e* rcçuia., dQ consto de fórmula gerai ia com um hrfircte cinplrn e» ccraplexa de boro ou de alumínio, por ««templo o bi^rrtc dc Utlo c de alumínio, o Mâretc de alumínio, o complexo cilcrar.G/tetrehidrofurane ou a camolexo diborano/sulfureto *£ aetu,, OU qualquer meio equivalente, nõ) selo de um dissolvente rt-r~da tal como o éter dietilico, o tetrshidro-urano ou o íic;:anof a uma temperatura compreendida entre 20° e lccô"„

Obtêm-se drr.te modo um composto de fórmula geral Xb que corresponde è fórmula geral 1 quando o símbolo Z represen ta um gruno Fínalmente, os compostos de fórmula gerai 1 na qual o simtaQlõ 3 representa ura itomo de hidrogénio podara obter-sê mediante desbenrilaçto dos ecmosfcos de fórmula geral X ne qual o símbolo Π rr^re-er.tn um gru«o fcenrilo, oor exeaulo mediante um» hidrogenàlipe com hidrocc.no ç^soso, sob uma ores-«Io compreendida c r.trr C,1 e c,b «« oresenç» de um catg. lisaior metálico, t?-r.tualmcnte εotre um suporte inerte eu básico, rsor exemplo e paládio sobre carvão, sulfato da bário ou carbonato fie cálcio, no seio fie um dissolvente alcoólico, por exemplo o metanol ou o etanol, a uma temperatura eontpre-andíââ entre 20° o CC"C, 0 2,3-âihídro-lH-isoínfíol fie fórmula geral 11 (na miai m=n=l) poda nreperar-sr de acordo com ura processo tal como o descrito ®ra ICrgafiíc Pynthoses, Ooilective" Vol, V» 406-408 e 1064~10õõ, A 2#3,4,5~totrahidrQ»lH~3“b«rt2ag©oinrs ae fórmula geral II {na qual m=nj=2} pode preparar-se de acordo com ura pro eeseo tal como o descrito era "Krlvetiea Chim, Aeta* 18# 13δ8 C1935), k 2#4,4#5-tetrghidro-lH“2~*:-en2;aEep;ina de fòrmula geral II (na qual m=3 e n»l) pode preparar-se de acordo com iam processo tal coto ο perito em “7.C.0 ", Pericin I, 702 (1973). Ôs tosilatos de fórmula e»ral Ι1Ί aoâera preo«r«r-ss de acordo com um método ilustrado -selo eafmenu* reacoionel 2 que m segue,, faa-ae reagir o 4~^iperifino-metanol de fórmula IV com um cloreto 6e ácido de fórmula geral a*aOCl {na oual »* tara o significado definido antes), no saio ã& um dissolvente inerte tal como um dissolvente clorado, a «ma temperatura compreendida entre 2,0'°' e PD°C, Cbtêm-ge deste modo um éster--amida de fórmula geral V que ge saponiflee* por exemplo com hidróxido de sódio ou de potássio, no seio de um dissolvente alcóolíeo alifitico inferior, de preferencia etanol, para se obter o álcool de fórmula geral VI, a oartir do crual se prepara finalmente α tosilate com cloreto de tosilo, era um 'meio básico tal como a oiríbina. 0' 4-Piperidino-metanol de fórmula IV oobe preparar--se nor exemplo· mediante redução do 4-Piperidino-carbôxilato de etilo com hidrato de litio e alumínio, ou ainda mediante f ume tal redução do l-fcenzil«4«plperldino-carboxlIafco de eti-10 seguida de uma Mdrogenôliee catalítica sob preesio.

Finalmente# uma outra variante do processo# cujo de talhe está ilustrado no exemplo 3, permite preparar os compostos de acordo com a presente invenção a partir de 1,2-di--(bromoalcuil) -benzenos e X*-fenilmetil-4*-oioeridino-carbo-xamidas ou 4 -me t a no - ami na s convenientemente escolhidas# com formação do anel adotado do 2#3-dihidro-lK-indel ou das 2,3, 4if S-tetrahidro“benzazepinas -

Os exemplos seguintes ilustram em detalhe o processo para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. As microanálises elementares e os espectros XV e RMN eosfirmam a© estruturas doe compostos obtidos.

Os números indicados entre parêntesis nos- títulos dos exemplos correspondem aos do quadro dado adiante,

Esquema reaccional 2

I

Exemplo I (Composto N° 6)

Cloridrato de 2-//I-/(3-meti1-feni1}-carbonil7-4--oiperidi- nil7-niet.il/-2 #-3-dihidro~lH,—ig oindol, 1.X, - 4-Piperidino-metanol.

Em um baião de três tubuladuras de 4 litros munido com um sistema de agitação mecânico e um refrigerante introduzem-se 28,5 g (0,75 mole) de hidreto de lítio & alumi_ nio e 1,2 litros de tetrahidrofurano. Adicionam-se à suspensão obtida 117,9 g (0,75 mole) de 4-piperidino-carboxi-lato de etiio em solução em 1,2 litros de tetrahidrofurano e agita-se a mistura reaccional durante 6 horas à temperatura de 2u°C. Arre £© O©-se até 0°C e hidrolisa-se depois, adicionando sucessivamente 22 ml de água, 22 ml de hidróxi do de sódio IN e 46 ml de água. Agita-se a mistura reaccio nal durante 30 minutos a 20°c, filtra-se e lava-se o preci pitado com tetrahidrofurano e depois com éter. Evapora-se os dissolventes sob pressão reduzida para se obter 84,4 g de um óleo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte. 1,1 - 3-Metil-benzoato de /1-/1(3-metil-fenil)-carbonil/--4-piperidini l/-me tilo.

Em um balão de três tubuladuras de 3 litros introduzem-se , sob atmosfera de árgon, 42,25 g' (0,3 67 mole) de 4-piperidino-metanol, 430 ml de 1,2-dicloro-etano e adicionam-se 82 g (0,81 mole) de trietilamina © depois 12 5,2 g % %

(0,81 mole) de cloreto da S-metil-be nzoílo* Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e 30 minuto®*) adicionam"-®© ainda S,2 g |G,08 mole) de trietilami-na a 12,5 g (0,08 mole) da cloreto de 3-metil-benzoílo e aquece-se a mistura reaeeional ainda durante 3 horas* filtra-se, lava-se os sais com 1,2-dicloro-etano, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em acetato· de atilo, lava-se a soluçto com uma so lução aquosa saturada de cloreto de sódio, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida « racristaliza-se o resí duo em uma mistura a 1:1 d© álcool isopropílico/acetato d,e atilo* Obtêm-sa deste modo 80 g de um composto sólido branco*

Ponto de fusão: 80-63¾ 1*1·* - i-/f 3-Metil-tenil)-csrbonil7-4- niperidino-metanol, A uma soluçgo de 30 g (0,23 mole) de 3-metil-ben-zoato de /1-/Í 3-metíl-fenil) ~carboní|7^~P^peridiníl7~mati lo- em 400 ml de etanoi, adiciona-se uma solução de 12,76 g (O,,23 mole) de hidróxido de potássio em 75 ml de etanol e 75 ml de água. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a 20 c, evapora-se o etgnol sob pressio reduzida e extraísse a fase aquosa com acetato de etilo* Eava-s© a fase orgânica com água, depois com, uma solução aquosa saturada da cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio·* EVapora-ee o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 53 g de qu® se utiliza tal e qual na ®teoa seguinte*

-10 1*4* - (4-Metil«feri1) sulfurato de /l~/t3«metil»fenil)-car-h onil7-4 -pipe r i £ i si tj -me tilo, A aoluglo ãe 52 q í0,3a mole) de l~^í3-meiil--fesill-oaAosif7«4-piperiâino-mefcanol em íoo ml de piridi-na adicionam-se 53,,3 g (G#28 mole) da cloreto de 4-miífil--fenileulfonilo em CC ml Se piridina. Agita-se a mistura reaoeional a 20°c durante 4 horas · despeja-s© depois em g© ia* Extrai-se a fase com diclorometano, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa ler da icido clorídrico e ae-ea-se sobra sulfato de magnésio* Evaporara-es om dissolventes sob presaio reduzida para se ohter 72 g de um produto sólido branco.

Ponto de fusão·· S8«7C°C* 1*5* « Cloridrato de 2-/2Í’/C3-metil-fenil>-carton.i.:j7-4-pi-pe r id i ni l7-me t i ^7 - 2,3-d ih i d r o -10 -1 s oi nâol *

Em um balão de 250 ml, colocado goto atmosfera de ár gon, introduoem-se 3,6 g (0,0.3 mole) de 2,3-dihidra-lH-ieo-indol s 12,8 g ¢0,033 mole) de Ci-matil-fanil)-sulfonato de /í“/(3-metil-fenil) -carboni^-é-piperidinil^-metiia e ague-ea-se a mistura rcaecional a 150¾ durante 3 hor*»s e 3-0 minutos . Obtém-se deste modo um. õleo esueaao de cor e»strriha gue se dilui oom diolorometano, adiciona-se amoniaoo concen trado, separa-se a fase orgânica, lava-se com água* seca-se sobre sulfato de aacnésio, cvaporam-ae as dissolventes sob pressSo reduzida o purifiea-s© o resíduo aedlente cromato-grafia em coluna de sílica* CLt#m«se deste modo 7,5 g de bs: se.

Ponto ã& fusão. 125-127¾. prepara-se o cioridrato com 2-propanol-clorídrico s reerísialiggt-se em uma mistura d© acetato de etílo/2--propanol,

Ponto da fuaSos 217,5-220¾.

Exemplo. 1.. (Comporto n~ 7}

Pifumarata de 2-/25-/(l-metil-fenli)-metil^-ê-pi^crlõlníl^*-«metil/"2t3“dihicro-lH^isoindol*

Em um bailo de fcres rubuladuras de 250 ml, colocado sob atmosfara de arçon, introduz-se C,54 g (1,4,4 mmoles) âa hidreto de litio e alumínio· em 20 ml «a tetrehldrofurano, «âieionaTO-sê 3.1& g 1,3,42 mmoles) de 2-/2í-/(3-metil-£enil>--ca,rboníi7-4-piperíôinii/«iaetí|/-2#3-aihidro-lH-Asolndol em aoluçslo em 75 ml de tctrabidroíurano arrefecido a 0°C» agi-ta-se a mistura reacclonal a frio durante 5 minutos e aque« ee-ae depois a rsfiuxc dura.rtr l hora. Obtém-se deste nodo uma soluçlo límpida cor de laranja è qual se adicionam 7 ml de hidróxido de sítio $ C,hV, arrs£eeer.do-e. Gfctda-se ume suspenslo cor fe larar.ja escoro, £iltra-se, seca-sa o filtra d.Q: sobra sulfato ©vapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, e ?uri.£iCQ_2Ê o· resíduo medíanus Gromatogra, £í,ã em coluna de sílx~s ciui;1dc com uma mistura a 96'í4 de ãicloroiaetano/m*tanol, '1 #35 ç de ura Ôlco castanho que cristaliza»

Ponto de fualo 75,δ-;§~„

XiiseoIve-.se esta bar,© (7,33 «cnoleeí em 150 ml de et-anol, adicionasse uma soluçl© €c 1,7 g (14,7 mmoles) de ácido iumárico em ICC ml de etanol, coneenfcre~ee a mistura reaccional eté rKtade do esu volume inicial* sisoara-se mediante filtração o composto sólido que cristaliza e re~ cristalizasse em uma mistura a 1:1 *e acetato de etilo/ /etanol* 01 têm-se €5 st© mcclo 2,0 ç do diíumarafco puro* Ponto ãm fasioí 13S~2CC#*,"c.

EsesiHQla 3. (Corrsorto ::c 3)

Dioloridrato de 2-/1Í1-Í irnil-m^til) “^-ui^eridini J^-meti -SjJ-dihiôro-lII-isoíndol, A» Primeira variar,to 3,A,1, l-l?«r.il«^tll/-4-'?i^:riíino-cartoxamida*

Sofc atraasfera da ârgon introdureas-sfe 123,0 g (C*96 mole) de 4«piperidíno-oarloxamide e 90,2 ç (1,08 mole) de hifirogenocarfconato de sódio em 2 litros de tolueno anidro, Adieionam-se 1SC,C 5* ou seja 12,5,£ ml (1,056 mole), de broiBoraefcilbenzeno ε aquece-se a mistura reaecional a reflu mo durante δ hora-,

Filtra-se e nirtura rceccional a quente, Oursnte o arrefecimento do filtrado forma-se um ^recinitado branco» Separe-se, seca-se t oltêm-se d~ste modo 113,4 ç de emnm to seeo.

Ponto de £us£os lcC-XÚ2°C. ϊ

i 3*iu2» Cloridrato 2-fÓ-- í 1cr,i 1 -metil) -4-piner i di rxi 1/ - -carboni l7~2 * 3 -â ih idr o-lll -is oi ndol,

Sofc atmosfera de árçon introdusem-se era ura balão 2,3 g as hifireto de sódio a so;. eia óleo {48,1 ramolea), pre viamente lavado cera éter de petróleo, depois 100 ml de âi-raetilformamide e depois urna rtoluçSo de & § {22,9 nmolâs) âe l-(£©«il-m*?til)«4-p\iperldííno-&arfaoxamiÍa era 45 ral de di_ raetilforraeraida, â temperatura atblente e durante ura petio-do ãé 20 minutos* .\clta-*e » susnensio durante l hora I temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 6C°C,

Adiciona-ec, era uma soluçSo ãm 6,05 g (22,9 wnoleg} de 1,^-Slíbromoraetil)-fornaens e» 40 ml de di 0*· raetilf©rmemida de me*'·'1© a mnter a temperatura compreendida entre 60 e 70°c e açita-se a misture reaccioiwd d arante 3 horas è temperatura ambiente.

Bespejβ-ac- «ohre «na mistura de égua « gelo, tr-ata--se com acetato de etilo, separa-se a fase orgânica, lave--ae com água, seca-se e ©vator»-rc o dissolvente. Obtém-se deste modo um, composto sólido· cor de laranja <me se recristaliza em cialo-hfí^ano, lav#»-??» cora éter e recristaliia-se ainda uma ψ@ζ com ciclohexano. Obtêm—se 1,1 g da composto sólido branco,

Xntrodus-se era uma mistura de 50 ral de álcool Iso-propílico @ de 34,- ml d© álcool isopropilico clorídrico 0,1N, eqrueee-se a r«fluxo e éeixa-sa arrefecer a solução. Obtém-se deste modo 1,2 g aÊ cloridrato,

Ponto de fusão; 243-24S°o (õteoraposição)„ f

3.a,3 . cioricTftto fio 2“/2í-i£nniI~*tiii~4-piperidini|7--msti|7~2,3-dihidrQ-lH~isoindGl*

Adiciona-se lentamento uraa soluça© de 10*0 g {31*2 mmolesS de 2~/2í-{fenil-TnetilJ«4*piperidini|7-ffi»tlJ7w -2,3-dihiâro-lH-isoindcl era 20 ral de éter anidro* n frio, a 1,05 g {46,4 rameles) de hidreto ãm Xítio e de alumiai o em 300 ml de éter anidro* Agita-se a mistura reaccional duran te 30 minutos | temperatura ambiente e depois durante 7 horas· a refluxo* Hidrólise-se, doteis, com 8 ral de égua* filtra-se lavando o composto sólido com éter, seca-se o filtra do e concentra-se, 0b té τι-se ura óleo amarelo que cristaliza rapidamente. Retoma-se com etanol e faz-se passar na solução uma corrente de acido clorídrico gasoso. Obtêm-se ura composto sólido de cor creme que as rec-ristaliza duas vezes com uraa mistura a 2sl de etanol/raetanol* Obtim-sa deste modo 7,7 g de dieloridrato*

Ponto de fusão? 291-293¾. B. Segunda variante 3,B,X* Cloridrato de l-C£enil-metíl}-i-piperidino-raetanaraina*

Sob atmosfera de ârgon introduzem-se 50,0 g {229 mmo les) de 1-(fenil-raatill«A-piperidíno-carboxaraida e 13,0 g 1343 mmoles) de hidreto de litio e de alumínio era 2*5 litros de éter anidro e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas* Adiciona-se 50 ral de água, filtra-se a mistura reaccional lavando o eoranoeto sólido cora éter, ssroare- -se a fase orgânica, seca-se e evapora-se o dissolvente. Obtêm-se 40,7 g de um óleo amare lo que se dissolve em 1,99 litros de álcool isopropílico cloridrico O,1N. Concentra--se a solução até 3/4 do volume inicial, de.ixa-se arrefecer, filtra-se o produto sólido branco que precipitou e recristaliza-se em álcool isopropílico. Obtêm-se deste modo 33,7 g de cloridrato.

Ponto de fusão: 188-190°C 3.6.2. Cloridrato de 2-//1-(fenil-metil)-4-piperidinil/--metil7-2,3-dihidro-lH-isoindol.

Sob atmosfera de árgon introduzem-se 1,97 g (7,48 mmoles) de 1,2-di(bromo-metil)-benzeno e 5,2 g (3,74 mmo-les) de carbonato de potássio em 40 ml de dimetilformarni-da. Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo C adiciona-se lentamente 1,8gde cloridrato de l-(fenil-me til)-4-oiperidino-metanamina.

Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas k tem per atura ambiente e · despe j a-se , depois, sobre uma mistura de água © gelo. Extrai-se o composto sólido com acetato de etllo, separa-se a fase orgânica, laira-s© com água, secasse e evapora-se o dissolvente. Obtém-se 1,8 g de um óleo amarelo que cristaliza © que se dissolve a quente em 59 ml de álcool isopropílico cloridrico O,IN. Deixa-se arrefecer, filtra-se o produto sólido branco que precipitou m isola-se 0,8 g de dicloridrato.

Ponto de fusão: 291-291,5°C.

Exemplo 4 (Composto; ns 1)

Dicloridrato d© 2-/(4-piperidinil)-metil7-2,3-dihidro-lH--isoindol.

Introduzem-se 56,6 g (149 mmoles) de dicloridrato :ãe 2-//1-(fenil-metil)-4-piperidinil7-metil7-2,3-dihidro- .W—' ^ -lH-isoindol, 300 ml de etanol, 50 ml de água e 5 g de iiWgo paladiado a 10¾ em um apare lho de Parr e efectua-“se uttia hidrogenólise sob carcg de 0,41 MPa durante 9 horas.

Filtra-se a mistura teaeeional obtida# evapora-se o filtrado a retoma-se o residuo com uma mistura a 1:1 de metanol/etanol na presença de carvão activado. Filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se deste modo 39,6 g de di-clorohidrato branco ligeiramente azulado.

Ponto de fusão: 298-301°C.

Exemplo 5 (Composto NS 14)

Fumar ato da 2 -/2Í -/í 3 -me til-fenil) -carbonil/ -4 -pi oeridini '17 -a©til7-2t3/4,5-tetráhidro-lH-3-beaaaaepina.

Em, um balão colocado sob atmosfera de árgon e munido com um sistema de agitação introduzam-se 3 g (0,0:2 mole) de 2#â>4,S-tetrahidro-iH-S-beiizazepitta, 7,6 g (0,02 mole) de 4-m©tíl-benzenos-sulfonato de /1-/T3-metil-fenil)-carbo-

-17( nil7-4-piperidínil7-mstilo/ 2,8 g (0,02 mole) de carbonato Potássio $ 20 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistu-ra faccionai durante 9 horas a 90°C, arrefece-se e despe-ja-se em água. Extrai-se a mistura com dielorometano, laVa--sé a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaooram-se os dissolventes sob pressão reduzida* Obtêm-se deste modo 7,5 g de um resíduo que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com éter, para se obter 2 g de base pura. Dissolve-se 1 g no mínimo de otanol, adiciona-se 0,33 g de ácido fumárico, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo em álcool isopropílico. Obtém-se deste modo 0,75 g do fumarato.

Ponto de fusão: 159-160°C.

Exemplo 6 (Composto N2 15)

Difumarato de 2-/?!-/(3-metil-fenii)-mctil7-4-oiperidinil7--meti l7-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepina, A uma suspensão de 0,26 g (7 mmoles) de hidreto de litio e alumínio em 10 ml de tetrahidrofurano adiciona-se sbb atmosfera de árgon, 1 g (2,8 mmoles) do 2-/2Í-/T3-metil--f e ni 1) -carboni 17-4 “Piperídini l7-metiiJ-X,; 3,4, b -tetrahidro--ΙΗ-3-benzèzepina em solução em 5o ml õ.e tetrahidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a 60 C, e 2

ml de hidróxido de ©ódio- lh, aace-ee sobre sulfato de magsé sio, filtrasse e evapora~βε o filtrado sob pree&Po redueiâs, Obtém-se deste modo 0,8 g da um resíduo oleoso que se retoma com o mínimo de atanal* adiciona-se 0*55 g de ácido fuma rico e® soluglo ei etanal e filtra-se os cristais brancos que precipitam. Chtém-sa deste modo 0,5 g da difumarato. Ponto de fuaSo: 212-213°C,

Exemolo 7 (Composto !i§ 20)

Cloridrato de (3-metil-fenil) ~carboni^-4-oip?ri~ dinií7-metil7-2: * 3 * 4 * o -ta. tr ahidrO“IH~2~feartZfâsepina,

Em um balão colocado sob atmosfera da irgon e munido com um sistema de agitaçlo,. introduzam-se 3 g (0,02 mole) ôe 2,3#4#5-tatrahifiro-iH-2-Lcnza3epina, 7,6 g (0,02 mole) de i-mstil-beasenos-sulfonato de /S"·3-metil-fenil)-carbonilj--4-pip©rid±ai|7-metilo* 2,8 g 10*03 mole) de carbonato de potássio e 20 ml de dimetilformumida* Agita-se a mistura reac cional durante 9 heras a 90°o, arrefeça-se e âesprja-ss em água* Ssctrei-se a mistura reaceional com diclorometano* lava--ae « fase orglnica com água* saca-se sobre sulfato de magnésio e evacora-se os dissolventes sob preaaSlo reduzida. Obtslm--se deste modo 6*5 g dc um resíduo que se purifica a®3di»nta cromatografia sofcrc- coluna de silica aluindo com éter, par« se obter 2,5 g de base pura. 0is3Olve-se 1 g na quantidade mi niraa de atanol, «racione-Pt 2fi nl de 2-propanoi-clorídrico 0*11* agita-se a mistura rwaccional durante .30 minutos à tem

duzida e ambiente, evapora-se o dissolvente sob pressão re-recristalisa-se o resíduo em álcool isopropilico. Obtém-se deste modo 0,6 g de cloridrato,

Pont© de fusão: 192-193°C

Exemplo 8 (Composto N2 21)

Dif umarato de 2 —/C3 -meti 1 -f eni 1) -meti 17-4-piperidinij7” -meti17-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina. A uma suspensão de 0,314 g (8,2 mmoles) de hidret© de lítio e alumínio em 20 ml de tetrahidrofurano adiciona--se, sob atmosfera de árgon, 1,5 g (4,1 mmoles) de 2-/2.Í“Z^" -metil-fenil)-carbonil7-4-piperidinil/^-meti17-2,3,4,5-tetra-hidro—1H-2—benzazepina em solução em 20 ml de tetrahidrofura no. Agita-se a mistura reaccional a 60°C durante 2 horas, hi drolisa-se mediante adição sucessiva de 1 ml de água e 2 ml de hidróxido de sódio IN, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se © evapora-se o filtrado sob pressão reduzida,Obtém--se 1,1 g de resíduo oleoso gua se retoma com a quantidade mínima de etanol, adiciona-se 0,67 g de ácido fumárico em so lução em etanol e filtram-se os cristais brancos que precipi tam. Isola-se finalmente 1,2 g de difumarato.

Ponto de fusão:176-177°C.

0 quadro a s *' g ^ i n A X s P r s ai s entruiu; c»s fruimicas e as pronricfade: ; fi.-iras de alÇfV.ns composf o; g oreparados pelo processo de acordo cs“ a "'‘r-rei if ** invem çeo- ”a eolu na "Sal", "SCI" c "s signa o cloridratt 3 H 51" lri' designa o dicloriârato, "fura.1* * na o óifraarato* 0 asterisco do* ínnaratcs e " difiin, 1 desiíj designa ura sal áihidrsta»

N° m ln R Sal F(°C) 1 1 1 H diHCl 298-301 2 1 1 c6h5-co- HCl 225-227 3 1 1 c5h5-ch2- diHCl 291-293 4 1 1 C1-3-C5H4-CO- fum. 141-143 5 1 1 Cl-3-C5H4-CH2- difum. 198,5-200,5 6 1 1 CH3-3-C5H4-CO- HCl 217,5-220 7 1 1 CH3-3-C 0 H 4-CH 2- difum. 198-200,5 8 1 1 C2H50-3-CgH4-C0- HCl 171-173 9 1 1 C 2 H 5 0 - 3 - C 5 H 4 - CH 2 - difum. 206,5-208 10 2 2 C6H5-CO- fum. 210-212 11 2 2 c6h5-ch2- difum. 220-222 12 2 2 C1-3-C5H4-CO- fum. 197-198 13 2 2 C1-3-C 5 E4-CH 2~ difum. 189-190 14 2 2 CH3-3-C5H4-CO- fum. 159-160 15 2 2 CH3-3-C6H4-CH2- difum. 212-213 16 3 1 c6h5-co- HCl 226-227 17 3 1 c5h5-ch2- difum. 179-180 18 3 1 C1-3-C5H4-CO- HCl 182-185 19 3 1 Cl-3-C6H4-CH2- difum. 178-180 20 3 1 CH3-3-C5H4-CO- HCl 192-193 21 3 1 CH3-3-CgH4-CH2- difum. 176-177 22 3 1 C2H50-3-C6H4-C0- HCl 170-173 23 3 1 C2H50-3-C6H4-CH2- diHCl* 210-214

Os compostas preparados pelo processo de acordo com a presente invenção f orc-m eubasctidos a uma série de ensaios farmacológicos quc demonstraram o seu interesse ccrbo substlncías com actividades terapêuticas»

Assim* foram «%ub.nFtÍdos a um estudo gu»nto è sua afinidade oara os receptorea «crotoninórnieos do tino 3-ΉΤ1α»

Oa composto*? deslocam no M^oearano do r»to a ligação, sobre estes reeeptorcr, dr um ligando especifico marcado, a L ΐϊ J^-h-hidroxi-i-diprooilaminQ-tetralina Cdasignsde adiante nor 11Γ ^J~0d -B^aT") descrita por Gozlan e colab, « «ature”, 303» 140-142, (19833,

Os animais utilizados nlo ratos machos Sprague--Dawley com 1€Γ s 2CC ς, Após decapitação recolhe-ge o eérebrs e extrai-?*,€ ί hipocampo» fritura-se o tecido em ura aoarelho Ultn-Turram rolytron durante 30 seçundea easi metade da velocidade máxima em 10 volumes do temnão Tris 50 mK de nH «justado a 7,4 com Acido clorídrico (ou Beja 100 mg âe tecido fresco -*ox ml}» :.*ν«πι~Ββ os tecirtoa hora® geseigaâos três veres q 4°C» centrifugando-os de cada vez durante 10 minutos n 4COOOxg ε suspende-se o sedimento em tampSo fresco arrefecido* Finalmente# suspende-se o último sedimento no tampão para sr' obter ume concentração de 100 mg de tecido inicial por ml de tampão 50 ralí*

Qeixa-se e*n seguida incubar a 37°C durante 10 minutos ,

Be termina-sc- a ligação com a £ J7-8-0;! -DP AT (1 nM) mediante íncubeçio de 100 pl de susoensão de merabra-

tms em um volume final de 1 ml de tampão contendo 10 μΜ de pergítina e 3 pli de paroxetina,

Apés uma incubação durante 5 minutos a 37% recu-©esai^at as membranas? mediante filtração sobre filtros Whstrean GF/B que se lavam trds ve^ee com ouantiâades eli-qvotãB de 5 ml de tsmoão gelado, Sxtraea-ee oe filtros no. liquido de cinfilaçi» © reede-se a radioactividada mediante eintigrafia liquida* A ligação especifica da £ H^-B-SH--OPAT define-se como· a cruant idade de radiosetividade retida sabre os filtros e que pode ser inibida por eo-incutoa-ção ere S-bidroxi-triptamin« 10 μΐΐ. Para uma concentração da 1 nM de L H-OH-OrAT a ligação especifica reoresen-ta entre 70 e S0f da radloactividgde total recuoerada sobro o filtro*

Para cada concentração de coreoostos estudada deter- 3 reina-se a eercentegere de inibição da ligação core a £ H J7--S-OH-DPAT e depois a concentração ci50/ concentração mm inibe 50% da ligação*

Para os compostos de acordo core e oresente invenção as CigQ; estão compreendidas entre 0*001 e 1 pM, tire outro ensaio “ia vibro**1 demonstrou, por outro la do* que os compostos de acordo core a presente invenção têm uma afinidade face aos reoeptores cr (sigreal das membranas do odrtax cerebral do rato* o que os designe como agentes antipsieotrOplGag potenciais*

 aetividade central doa comoostos de acordo cora a presente invenção foi avaliada oelos seus efeitos sobre os "pontos PGO" (ponto-geniculo-occinitais) induzidos pela re serpina (teste PGO-R) no gato, de acordo cora o método descrito por H. Depoortcre, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr,

Sleep Resí', Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977) ,

Adrainistra-se doses cumulativas dos compostos a es tudar (de 0,001 a 3 mg/kg por via intravenosa) com interva los de tempo de 30 minutos, 4 horas depois da injecção in-traperitoneal de uma dose de 0,75 mg/kg de reserpina, a ga tos curarizados, sob ventilação artificiai. Regista-se as actividades electroencefalográfica e fásica (pontos PGO-R) cora a ajuda de eléctrodos corticais e profundos (articulado lateral). Para cada dose de composto estudo determina--se a percentagem de diminuição do número de pontos PGO, depois a DA^q, dose activa que diminui d,© 50% este número de pontos.

Para os compostos de acordo com a presente invenção as DEgjp estão compreendidas entre 0,003 e 3 mg/kg por via intravenosa.

Os resultados dos ensaios demonstram que os compos tos de fórmula qeral I possuem, "in vitro", uma grande afinidade e uma selectividade para os receptores serotoninérg^L troo cas do tipo 5assim como para os receptores do sigma. "In vivo" demonstram uma actividade agonísta ou ego· nista parcial, ao nível destes receptores* «* β

Os compostos de acordo com a presente invenção po-dem portanto ser utilizados para o tratamento das doenças © afecções que implicam, os receptores serotomnérgicos do tipo 5-ht1a e/ou sigma de forma directa ou indirecta, par-ticularmerrte para o tratamento de estados depressivos, de estados de ansiedade, de estados psicóticos tais como a esquizofrenia, as perturbaç3es do sono e para a regulação do apetite,, e igualmente para o tratamento de perturbações vasculares, cardiovasculares e cerebrovsseularea tais como a hipertensa© e a enxaqueca* ara esta efeito, podem apresentar-se sob quais-quer formas apropriadas para a sua adminigtraçfi© por via oral ou parenterai, associados a qualquer ©xcipiante conveniente e doseados para permitir uma posologia diária com ©ntra 1 e 1000 mq„

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de compostos de formula geral

   na qual ou cada um dos símbolos m e n representa o número 1, ou cada um dos símbolos m e n representa o número 2, ou m representa o número 3 e n representa o número 1, e R representa, ou um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral -Z-R' na qual Z representa um grupo de -27- formula -C0- ou de fórmula -CH2~ e R' representa um grupo fenilo comportando eventualmente um a três substituin tes escolhidos entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramifiçada,e alcoxi C,-C„ de cadeia linear ou ramificada, 1 á caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   (II) NH na qual m e n têm os significados definidos antes, com um tosilato de fórmula geral

   (III) i CO-R' na qual Tos representa um grupo tosilo e R' tem o signifi cado definido antes, quer na ausência quer na presença de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida, o tolueno ou o xileno, a uma temperatura compreendida entre 20° e 150°C e, eventualmente, na presença de uma base orgânica, tal como uma amina terciária, ou inorgânica, tal como um carbonato ou hidrogenocarbonato alcalino, -28-

   para se obter um composto de formula geral

   (Ia) \ CO-R' na qual m, n e R' têm os significados definidos antes, e depois, se se pretender preparar um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Z representa um grupo de fórmula , de se reduzir em seguida o composto de fórmula geral Ia com um hidreto simples ou complexo de boro ou de alumínio, tal como o hidreto de lítio e de alumínio, o hidreto de alumínio, o complexo dibora-no/tetrahidrofurano ou o complexo diborano/sulfureto de metilo, no seio de um dissolvente etéreo tal como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°C.
2. 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, © Aqe/iie υι·(Γ*«ι «a Hroerie^ade Industrial

   Lisboa, 11 de Julho de 1989