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PT88404B - Forma de dosagem que compreende a libertacao de agente rapido seguida pela libertacao de agente lento - Google Patents

Forma de dosagem que compreende a libertacao de agente rapido seguida pela libertacao de agente lento Download PDF

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PT88404B
PT88404B PT88404A PT8840488A PT88404B PT 88404 B PT88404 B PT 88404B PT 88404 A PT88404 A PT 88404A PT 8840488 A PT8840488 A PT 8840488A PT 88404 B PT88404 B PT 88404B
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Description

TITULAR: ALZA CORPORATION
EPIGRAFE: FORMA DE DOSAGEM QUE COMPREENDE A LIBERTAÇÃO DE AGENTE RÁPIDO SEGUIDA PELA LIBERTAÇÃO DE AGENTE
LENTO
MEMÓRIA DESCRITIVA
CITAÇÃO DE UM PEDIDO DE PATENTE CO-PENDENTE
O presente pedido de patente é co-pendente com o pedido de patente norte-americana N^. de Série 07/034.971, depositado em 6 de Abril de 1987, ainda identificado como certificado do procurador número ARC 1397. Tanto este pedido como o pedido co-pendente foram transferidos para a ALZA Corporation, de Paio Alto, Califórnia.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma nova e útil forma de dosagem para libertar um agente benéfico para um ambiente de utilização. Mais particularmente, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem que compreende uma parede que circunda um compartimento. 0 compartimento compreende uma primeira lâmina que contém um agente benéfico que é libertado num curto espaço de tempo, e uma segunda lâmina que contém -um agente benéfico que é libertado num período de tempo prolongado. Pelo menos uma passagem através da parede permite a libertação da primeira lâmina que compreende o seu agente benéfico e a libertação da segunda lâmina que compreende o seu agente benéfico para um ambiente de utilização.
/ I
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Desde os primórdios da antiguidade que as pessoas dedicadas à farmácia e medicina pensaram numa forma de dosagem, designada como um sistema de 1ibertação,para a administração controlada de um agente benéfico para um ambiente de utilização. A primeira referência escrita para um sistema de libertação, uma forma de dosagem, está no Eber Papayrus escrito cerca do ano 1552 antes de Cristo. 0 Eber Papayrus menciona formas de dosagem tais como supositórios anais, pessários vaginais, unguentos, formulações de pílulas orais e outras preparações de dosagem. Passaram-se cerca de 2500 anos sem qualquer avanço no desenvolvimento da forma de dosagem até que o médico árabe Rhazes, 865-925 depois de Cristo, inventou a pílula revestida. Cerca de um século mais tarde o persa Avicenna, 980-1037 depois de Cristo, revestiu pílulas com ouro ou prata para aumentar a aceitabilidade do doente,e para melhorar a eficácia do medicamento. Também por volta dessa época foi descrito o primeiro comprimido em manuscritos árabes escritos por Al-Zahrawi, 936-1009 depois de Cristo. Os manuscritos descreviam um comprimido formado a partir de impressões ôcas de dois moldes de comprimido unidos face a face.
A farmácia e a medicina esperaram cerca de 800 anos pela inovação seguinte nas formas de dosagem^quando em 1883 Mothes inventou a cápsula para administrar um medicamento.
próximo salto quantitativo e profundo nas formas de dosagem veio em 1972 com a invenção do dispositivo de libertação osmótica da autoria de Theeuwes e Higuchi. Esta dispositivo de libertação osmótica único é fabricado numa forma para utilização oral. Nesta forma de realização, inclui-se o aparecimento de um comprimido que compreende um núcleo de medicamento interno, e uma abertura de liberta/ ção. Depois de um período inicial, o mesmo liberta o medicamento a uma velocidade controlada durante um período de tempo prolongado. Esta é a primeira forma de dosagem oral que liberta um medicamento através de todo o tracto
gastrointestinal numa dose controlada por unidade de tempo.
Embora o sistema osmótico acima descrito que compreende um único núcleo de medicamento represente um avanço relevante e pioneiro na técnica de libertação osmótica, e embora o sistema osmótico seja útil para distribuir inumeráveis medicamentos no ambiente de utilização, verificou-se agora que estes sistemas osmóticos podem ser ainda aperfeiçoados para melhorar a libertação cinética e a utilidade dos sistemas osmóticos. Isto é, verificou-se agora inesperadamente que uma nova forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico pode ser proporcionada para libertar um medicamento que produz efeito biológico a uma elevada velocidade,e para libertar um medicamento que produz efeito biológico a uma velocidade lenta numa dose substancialmente constante durante um período de tempo prolongado. Proporcionanda uma alta velocidade de libertação, a forma de dosagem torna o medicamento disponível mais cedo no período de libertação e elimina-se essencialmente o tempo de arranque associado com as formas de dosagem osmóticas da técnica anterior. A forma de dosagem que proporciona uma velocidade lenta de libertação também torna possível a libertação do medicamento a uma velocidade controlada e constante durante um período de tempo prolongado. A forma de dosagem tornada disponível pela presente invenção compreende unicamente a libertação a duas velocidades diferentes, funcionando assim de acordo com um programa pré-escolhido, melhor aperfeiçoado, de apresentação do medicamento.
OBJECTOS DA INVENÇÃO
De acordo com isto, em virtude da introdução aci ma, constitui um objecto imediato da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem aperfeiçoada, fabricada como um dispositivo de libertação osmótica, para a liber3 tação controlada de um medicamento a uma velocidade rápida e a uma velocidade lenta, prolongada e constante, para um receptor do medicamento, para produzir um efeito terapêutico.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende meios para libertar instantaneamente um agente benéfico, superando assim o inconveniente do tempo de arranque conhecido da técnica anterior.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende meios para libertarem instantaneamente um agente benéfico seguindo-se a libertação de um agente benéfico durante um período de tempo prolongado.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende meios para a libertação concorrente e instantânea de um agente benéfico, e para libertar um agente benéfico a uma velocidade lenta durante um período de tempo prolongado.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende uma parede que circunda um compartimento, compartimento esse que compreende meios para proporcionarem um medicamento benéfico a uma velocidade de libertação rápida e meios; para libertar um medicamento benéfico a uma velocidade lenta durante um determinado período de tempo.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende uma parede que circunda um compartimento, compartimento esse que contém um medicamento que está disponível para libertação imediata para eliminar substancialmente o tempo de arranque previamente associado com as formas de dosagem osmóticas.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende uma primeira lâmina que contém um medicamento e um ligante libertável, lâmina essa que liberta o medicamento imediatamente para aumentar o período de tempo em que o medicamento está disponível para realizar os seus efeitos benéficos.
Outro objecto da· invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que compreende uma primeira lâmina de libertação que contém um medicamento e um ligante libertável que liberta o medicamento imediatamente, e uma segunda lâmina de libertação lenta que contém um medicamento e?de preferência^ um ligante diferente libertável que liberta o medicamento a uma velocidade mais lenta durante um período de tempo prolongado.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem que compreende um medicamento benéfico que pode ser de insolúvel a muito solúvel numfluido aquoso, e cujo medicamento pode ser libertado pela forma de dosagem a duas velocidades diferentes de libertação de medicamento.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem que pode administrar a um hospedeiro de sangue-quente um regime farmacêutico completo que compreende medicamentos pouco solúveis até medicamentos muito solúveis, que são tornados disponíveis imediatamente e também a uma velocidade controlada e contínua para um período de tempo particular prolongado, cuja utilização exige apenas intervenção para iniciação e possível terminação do regime terapêutico.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem para libertar um medicamento no tracto gastrointestinal que evita substancialmente uma separação prematura., e suporta uma mudança na sua velocidade de libertação do medicamento a partir de uma velocidade rápida para uma velocidade mais lenta de libertação de medicamentOjdurante um período de tempo prolongado de, pelo menos oito horas.
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um conjunto de lâmina que compreende uma lâmina de libertação rápida de medicamento, .numa disposição laminar com uma lâmina de libertação lenta de medicamento, conjunto de lâmina esse que compreende uma composição solúvel na água, para soltar um medicamento no conjunto de lâmina, na presença de água ou num fluido biológico que entre no conjunto de lâmina
Outro objecto da invenção consiste em proporcionar um dispositivo osmótico oral que distribui um medicamento a uma velocidade rápida seguida pela libertação do medicamento a uma velocidade le-nta, velocidades essas que em ambos os casos são controladas pelo dispositivo osmótico.
Outros objectos, caracteristicas e vantagens da invenção tornar-se-ão mais evidentes aos entendidos na técnica de distribuição a partir da descrição pormenorizada seguinte, tomada em conjunto com as figuras dos desenhos e com as reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nas figuras dos desenhos, que não estão desenhados à escala, mas são apresentadas para ilustrar várias formas de realização da invenção, as figuras são como se segue:
Figura 1 é uma vista ao alto, lateral de uma forma de dosagem proporcionada pela presente invenção designada e configurada para administração oral no tracto gastrointestinal de um animal, compreendendo a forma de dosagem duas lâminas distintas, compreendendo um medicamento bené6 fico em cada lâmina;
Figura 2 é uma vista da forma de dosagem da Figura 1 com uma abertura para ilustrar a estrutura interna da forma de dosagem;
Figura 3 é um gráfico mostrando a quantidade de agente benéfico libertado em diferentes ambientes de recepção de agente;
Figura 4 é um gráfico mostrando a quantidade de agente benéfico libertado em diferentes ambientes de recepção de agente,com a forma de dosagem contendo diferentes meios de saída;
Figura 5 é um gráfico mostrando a quantidade total de agente benéfico libertado durante um período de tempo prolongado;
Figura 6 é um gráfico mostrando a quantidade de agente benéfico libertado através dos meios de saída de diferentes dimensões; e
Figura 7 é um gráfico que mostra o efeito do peso da parede sobre a quantidade de agente benéfico libertada pelas formas de dosagem. Nos desenhos e na descrição partes análogas em figuras relacionadas são identificadas por números idênticos. Os termos que aparecem em primeiro lugar na memória descritiva e nos desenhos, assim como as suas formas de realização, são posteriormente descritos em qualquer ponto desta memória descritiva.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS
Voltando agora em pormenor às figuras dos desenhos, cujas figuras são um exemplo das formas de dosagem proporcionadas pela presente invenção, e cujos exemplos
não são para ser considerados como limitativos, um exemplo desta forma de dosagem está ilustrado na Figura 1 designado pelo numeral 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 é fabricada como um dispositivo oral que compreende um corpo
11. A forma de dosagem 10 que compreende o corpo 11 pode ser configurada, dimensionada, adaptada e estruturada para fácil colocação e retenção prolongada num ambiente biológico de uti1ização,para a libertação controlada de um agente benéfico no mesmo. A forma de dosagem 10 compreende a parede 12 com uma passagem 13 para ligar o interior da forma de dosagem 10 com o exterior da forma de dosagem.
Na Figura 2, a forma de dosagem 10 está representada em secção aberta. Na Figura 2, a forma de dosagem 10 compreende o corpo 11 que tem uma parede 12. A parede 12 circunda e forma um compartimento interno. A parede 12 é aberta em 14 para mostrar o compartimento interno 15. A parede 12 compreende pelo menos em parte uma composição semi-permeável que é permeável à passagem de um fluido exterior presente no ambiente de utilização, e é substancialmente impermeável à passagem de um agente benéfico e outros ingredientes que possam estar presentes no compartimento 15. A parede 12 da forma de dosagem 10 é substancialmente inerte, isto é, mantém a sua integridade física e química durante a distribuição de um agente benéfico, e a mesma é formada de uma composição não tóxica.
A forma de dosagem 10, como vista na Figura 1 e na Figura 2, pode ser fabricada com uma forma geométrica convencional tal como elipsoidal, em forma de feijão, forma circular, forma rectangular, forma de pequena cápsula e análogos.
Na Figura 2, a forma de dosagem 10 compreende,no compartimento 15, uma primeira lâmina 16 e uma segunda lâmina 17. A primeira lâmina 16 e a segunda lâmina 17 estão numa disposição de contacto e as mesmas funcionam concertadamente para proporcionar um programa de libertação
benéfico completo. A primeira lâmina 16 compreende um agente benéfico 18, de preferência um medicamento benéfico, e a segunda lâmina 17 compreende um agente benéfico 19, tal como um medicamento.
A primeira lâmina 16 que compreende o agente benéfico 18 é uma lâmina de libertação rápida. A frase lâmina de libertação rápida, como utilizada para os fins da presente invenção, indica genéricamente que quando a forma de dosagem 10 está em funcionamento no ambiente de utilização, a lâmina 16 de libertação rápida é libertada da forma de dosagem 10 durante as primeiras horas de funcionamento. A lâmina de libertação rápida 16 é distribuída por, por exemplo, entrando na solução ou formando um veículo semi-viscoso distribuível quase imediatamente^e o mesmo liberta o agente benéfico 18 quase imediatamente para um ambiente de utilização biológico fluido. A libertação da lâmina 16 de dissolução rápida com agente benéfico 18 supera um tempo prolongado de arranque na libertação do agente, pelo que, quando o agente benéfico 18 é um medicamento, torna-se possível produzir antecipadamente concentrações de plasma do medicamento num programa terapêutico num animal de sangu.e quente, incluindo os seres humanos.
Numa forma de realização presentemente preferida a lâmina 16 de libertação rápida compreende uma hidroxipropilcelulose e outra lâmina 16 que forma componentes tais como hidroxipropilmetilcelulose, polivinil pirrolidona, um agente efervescente tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e análogos, um tampão tal como acetato de sódio, acetato de potássio e análogos, um agente benéfico e análogos. A hidroxipropilcelulose utilizada para os fins da presente invenção é um éter não iónico com uma gama de pH neutro e um teor de hidroxipropilo de 7% a 16%. Hidroxipropilceluloses mais específicas compreendem um teor de hidroxipropilo de 7% a 10%, um teor de hidroxipropi1 o de 10% a 13%, e um teor de hidroxipropilo de 13% a 16%. Nas formas de realização em que a lâmina 16 compreende uma hidroxipropi'Imetilcelulose, a hidroxipropi Imeti lcelulose compreende de preferência um teor de hidroxipropilo de 4% a 12% e um teor de metiloxi de 19% a 24%. Exemplos de hidroxipropiImetilceluloses que podem ser utilizadas para formar a lâmina 16 compreendem um elemento escolhido do grupo que consiste em (a) uma hidroxipropiImetilcelulose que tem um grau de polimerização (GP) de cerca de 50, uma viscosidade de cerca de 3 centipoises medida como uma solução em água a 2%, e um número de peso molecular médio de cerca de 9.200; (b) uma hidroxipropi1metilcelulose que apresenta uma viscosidade de cerca de 3 centipoises, um grau de polimerização de cerca de 51, e um número de peso molecular médio de cerca de 9.600; (c) uma hidroxipropi Imeti lcelulose que t.em uma viscosidade de 5, um grau polimerização de 56, e um número de peso molecular médio de 11.300; (d) uma hidroxipropiImetilcelulose que tem uma viscosidade de 15, um grau de polimeração de 79 e um número de peso molecular médio de 15.900; e (e) uma hidroxipropi Imeti lcelulose que tem uma viscosidade de 35, um grau de polimerização de 102 e um número de peso molecular médio de 19.600. De um modo geral, uma hidroxipropilmetilcelulose utilizada para formar a lâmina 16 de libertação rápida compreenderá um número de peso molecular de cer ca de 9.000 a 25.000. A lâmina 16 de libertação rápida compreende geralmente cerca de 5% a 50% de hidroxipropi1celulose, e 2% a 15% de hidroxipropiImetilcelulose. A lâmina 16 de libertação rápida numa outra forma de realização preferida pode compreender um ligante^tal como polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona ligeiramente reticulada, e análogos.
A expressão lâmina 17 de libertação lenta; como aqui uti1izadapndica que a lâmina 17 é libertada através da passagem 13 a uma velocidade contínua e controlada de uma hora e meia a 14 horas ou mais. 0 período de tempo em algumas formas de realização preferidas é geralmente de 2 a 12 horas. A lâmina de libertação lenta 17 que compreende o agente benéfico 19 liberta o agente benéfico 19 durante um período de tempo correspondente, para o ambiente de utilização.
A lâmina 17 num processo de fabrico presentemente preferido compreende um hidrogel, um polímero celulósico e um agente benéfico. Um hidrogel representativo compreende um óxido de polialquileno. 0 óxido de polialquileno pode incluir um homopolímero de óxido de etileno, óxido de propileno e óxido de butileno, e copolímeros de óxido de etileno, óxido de propileno e óxido de butileno. Os óxidos de polialquileno aqui utilizados têm geralmente um peso molecular médio de cerca de 10.000 a 5.000.000, e numa forma de realização presentemente preferida um peso molecular médio de 10.000 a 900.000. 0 grau de polimerizja ção é de cerca de 200 a 115.000. 0 óxido de polialquileno presentemente preferido é óxido de polietileno que apresen ta um número de peso molecular médio de 10.000 a 200.000, óxidos de polialquileno são conhecidos na técnica pelas patentes norte-americanas N9s.3.963.805 e 4.211.681.
Numa forma de realização presentemente preferida o polímero celulósico utilizado para fabricar a lâmina 17 compreende uma hidroxipropilmetilcelulose que tem um número de peso molecular médio de 9.000 a 250.000. A hidroxipropimetilcelulose presente na lâmina 17 de libertação lenta pode ser a mesma ou diferente da hidroxilpropilmetilcelulose presente na lâmina 16 de libertação rápida.
Numa condição presentemente preferida a lâmina 17 difere da lâmina 16 pelo facto de a lâmina 16 compreender hidroxi 1 prop i 1 ce 1 u 1 ose .
Polímeros representativos de hidroxipropilmeti1celulose úteis para o fabrico da lâmina 17 de libertação lenta compreendem (a) hidroxilpropilmetilcelulose que apre11
senta uma viscosidade de 3, um grau de polimerização de 48 e um número de peso molecular médio de 9.200; (b) hidroxipropilmetilcelulose que apresenta uma viscosidade de 35, um grau de polimerização de 102 e um número de peso molecular médio de 19.600; (c) uma hidroxipropilmetilcelulose que tem uma viscosidade de 100, um grau de polimerização de 145 e um número de peso molecular médio de 27.800; (d) uma hidroxipropilmétilcelulose que tem uma viscosidade de 4.000,um grau de polimerização de 460 e um número de peso molecular médio de 88.300; (e) uma hidroxipropilmetilcelulose que tem uma viscosidade de 15.000, um grau de polimerização de 690 e um número de peso molecular médio de 132.500; (f) uma hidroxipropilmetilcelúlose que apresenta uma viscosidade de 100.000, um grau de polimerização de 1.260 e um número de peso molecular médio de 241.900 e análogos. A lâmina 17 numa outra forma de realização compreende a carboximetilcelulose, o polímero de celulose tal como a carboximetilcelulose de sódio.
A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende puramente, ou pelo menos em parte' uma parede semi-permeável que forma a composição que não afecta prejudicialmente o agente benéfico, um hospedeiro animal e outros componentes que compreendem a forma de dosagem 10. A parede 12 é permeável à passagem de um fluído externo presente no ambiente de utilização tal como água e fluidos biológicos, e a parede 12 é substancialmente impermeável à passagem de agentes benéficos e outros componentes que compreendem a forma de dosagem 10. Os materiais selectivamente semi-impermeáveis úteis para o fabrico da parede 12 são, numa forma de realização presentemente preferida, não desgastáveis e os mesmos são insolúveis em fluidos. Materiais poliméricos típicos para a formação da parede 12 compreendem um elemento escolhido do grupo que consiste em ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição, G.S., na sua unidade de anidroglucose a partir de mais que 0 até 3, inclusive. Por grau de substituição deve entender-se o número médio de grupos hidroxilo originalmente presente sobre a unidade de anidroglucose que compreende o polímero de celulose que são substituídos por um grupo de substituição. Materiais poliméricos representativos incluem um elemento escolhido do grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono-, di-, e tri-alcanilatos de celulose, mono-, di-, e tri-aroi1 atos de celulose e análogos. Exemplos de polímeros incluem acetato de celulose que tem um G.S. de até 1?e um teor de acetilo de até 21%; acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 32 a 39,8%; diacetato de celulose tendo um G.S. de 1 a 2 e um teor de acetilo de 21% a 35%; triacetato de celulose tendo um G.S. de 2 a 3 e um teor de acetilo de 35% a 44,85% e análogos. Exemplos de polímeros de celulose mais específicos incluem propionato de celulose tendo um G.S. de 1,8 e um teor de propionilo de 39,2% a 45% e um teor de hidroxilo de 2,8% a 5,4%; acetato-butirato de celulose tendo um G.S. de 1,8 e um teor de acetilo de 13% a 15% e um teor de butirilo de 34% a 39%; acetato -butirato de celulose tendo um teor de acetilo de 2% a 29%, um teor de butirilo de 17% a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5% a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,9 e 3, tal como trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo um G.S. de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentato de celulose, e análogos. Polímeros semi-permeáveis adicionais que podem ser utilizados para o fabrico da parede 12 incluem acetato de dimetil acetaldeído, etiIcarbamato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose,para utilizações em ambientes que têm um pH baixo, carbamato de metil acetato de celulose, dimeti laminoacetato de acetato de celulose, poliamidas semi13
-permeáveis, poliuretanos semi-permeáveis, poliestirenos sulfonados semi-permeáveis, polímeros semi-permeáveis selectivos reticulados formados pela co-precipitação de um polianião e de um policatião, como descrito nas patentes norte-americanas N^s.3.173.876, 3.276,586, 3.541.005, 3.541.006 e 3.546.142; polímeros semi-permeáveis como descritos por Loeb e Sourirajan na patente norte-americana Ns.3.133.132; derivados de poliestireno plasticizados levemente reticulados; sulfonato de poliestireno de sódio reticulado; cloreto de polivinilbenziltrimeti1 amónio reticulado; polímeros semi-permeáveis que apresentam uma
C 4 permeabilidade a fluidos de 10 até 10 (cc.mil/cmz hora atm)expressa como atmosfera de diferença de pressão hidrostática ou osmótica através da parede semi-permeável. Os polímeros são conhecidos na técnica pelas patentes norte-americanas NSs.3.845.770, 3.916.889 e 4.160.020, e pelo Handbook of Common Polymers por'Scott, J.R. e Roff, W.J., (1971) publicado pela CRC Press, Cleveland, Ohio (0H).
A forma de dosagem 10 compreende um agente benéfico 18 na lâmina 16 de libertação rápida e um agente benéfico 19 na lâmina 17 de libertação lenta. 0 agente benéfico pode ser o mesmo em ambas as lâminas, ou o agente benéfico pode ser diferente em ambas as lâminas. A expressão agente benéfico, como aqui utilizada, numa forma de realização preferida, significa um medicamento. Na presente memória descritiva e reivindicações o termo medicamento inclui qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que produz um efeito local ou sistémico em animais, incluindo mamíferos de sangue quente, seres humanos e primatas; aves; animais domésticos, de desporto e de campo; animais de laboratório; peixes, répteis e animais de jardim zoológico, 0 termo fisiologicamente como aqui utilizado, significa a administração de um medicamento para produzir níveis e funções geralmente normais num animal de sangue quente. 0 termo farmacologicamente significa geralmente variações na resposta à quan14
ο tidade de medicamento administrado ao hospedeiro. Ver Stedman's Medicai Dictionary, (1966) publicado por Williams e Wilkins, Baltimore, Maryland (MD).
medicamento benéfico que pode ser libertado pela forma de dosagem inclui compostos inorgânicos e orgânicos sem limitação, incluindo medicamentos que actuam sobre o nervo periférico, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervoso, músculos de esqueleto, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatório do sangue, locais sinápticos, locais de junção neuroefectivos, sistema endócrino, sistemas hormonais, sistema imunológico, sistemas orgânicos, sistema reprodutivo, sistema esquelético, sistemas autocoides, sistemas alimentar e de excreção, inibidores de autocoides, e sistemas histamínicos. 0 medicamento terapêutico que pode ser libertado para actuar sobre estes recipientes inclui anti-convulsivos, analgésicos, anti-Parkinsons , anti-inflamatórios, anestésicos, anti-microbianos, anti-malários, anti-parasíticos , anti-hipertensivos, inibidor de enzima que converte a angiotensina, anti-histaminas, antipiréticos, agnoisto, alfa-adrenérgico, alfa-bloqueadores, biocidas, bactericidas, dilatadores bronquiais, estimulantes beta-adrenérgicos, medicamentos de bloqueio beta-adrenérgicos, contraceptivos, medicamentos cardiovasculares, inibidores de canal de cálcio, depressivos, diagnósticos, diuréticos, electrólitos, hipnóticos, hormonais, hiperglicémicos, contractores de músculos, relaxantes de músculos, oftálmicos, energizadores físicos, parasimpatomiméticos, sedativos, simpatomiméticos, tranquilizantes, medicamentos para o tracto urinário, medicamentos vaginais, vitaminas, bloqueadores de canal de cálcio, e análogos.
Exemplos de medicamentos que podem ser libertados pela lâmina 16 de libertação rápida de medicamentos, e pela lâmina 17 de libertação lenta de medicamentos da forma de dosagem 10 são medicamentos que são muito sóluveis em fluidos aquosos tais como edisilato de procloroperazina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, cloreto de potássio, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de procainamida, sulfato de anfetamina, cloridrato de benzofetamina, sulfato de isoproteronol, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de fenometrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, cloridrato de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridihexetilo, cloridrato de fenoformina, cloridrato de metilfenidato, cloridrato de cimetidina, colinato de teofilina, cloridrato de cefalexina, e análogos.
Exemplos de medicamentos que podem ser libertados pela lâmina 16 de libertação rápida de medicamentos, e pela lâmina 17 de libertação lenta da medicamentos da forma de dosagem 10, são medicamentos que são pouco solúveis em fluidos aquosos tais como difenidol, cloridrato de meclizina, procloroperazinemaleato, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isof1urofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropropamida, tolazamida, acetato de cloromadinona, fenagl icodol, alopurinol, aspirina alumínio, metotrexato, acetil sulfisoxazole, eritromicina, progestinas, esterogénico, progestacional, corticosteróides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metilesterona,17-beta-estradiol, etinil estradiol, cloridrato de prazosin, éter etinil estradiol 3-metílico, pednisolona, acetato de 17-alfa-hidrociprogesterona, 19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona, progesterona , norgesterona, noretinodrel, e análogos.
Exemplos de outros medicamentos que podem ser libertados pela lâmina 16 e pela lâmina 17 da forma de dosagem 10 incluem aspirina, indometacina, naproxeno, fenopropeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, propanolol, timolol, atenolol, alprenololcimetidina, clonidina, imi16 pramina, levodopa, cloropromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster de pivaloiloxietilo de alfa-meti1 dopa, teofilina, gluconato de cálcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, captopril, fenoxibenzamina, nifedipina, diltiazem, verapamil, milrinona, madol, quanbenz, hidroclorotiazida, e análogos. Os medicamentos benéficos são conhecidos na técnica pelo Pharmaceutícal Sciences, 14â.Ed., editado por Remington, (1979), publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Hanbook, por Falconer et.al., (1974-1976) publicado por Sunder Co., Filadélfia, Pensilvânia; Medicinal Chemistry , 3â.Ed., Vol .1 e 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, Nova Iorque e e'm Physicians1 Desk Reference, 383 Ed., (1984) publicado por Medicai Economics Co., Oradell, Nova Jérsia.
medicamento na forma de dosagem 10 na lâmina 16 e na lâmina 17 pode estar em várias formas, tais como moléculas não carregadas, complexos moleculares, sais farmacologicamente aceitáveis tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, laurato, palmitato,.fosfato, nitrito, borato, a-: cetato, maleato, tartarato, oleato, e salicilato. Para medicamentos acídicos, sais de metais, aminas ou catiões orgânicos, pode ser utilizado por exemplo amónio quaternário. Derivados de medicamentos tais como éster, éteres e amidas podem ser utilizados. Também pode ser utilizado um medicamento que seja insolúvel na água, numa forma que é um seu derivado solúvel na água para servir como um soluto, e na suá libertação a partir do dispositivo é convertido por enzimas, hidrolizado por pH de corpo ou outros processos metabólicos na forma original biologicamente activa.
A solubilidade de um agente benéfico que inclui um medicamento pode ser determinada por técnicas conhe17
cidas. Um método para determinar a solubilidade de um agente consiste em preparar uma solução saturada que com*· preende o fluido mais o agente como determinado por análise da quantidade de agente presente numa quantidade definida do fluido. Um aparelho simples para este fim consiste num tubo de ensaio de tamanho médio seguro verticalmente num banho de água mantido a uma temperatura e pressão constantes, no qual o fluido e o agente são colocados e agitados por uma espiral de vidro rotativa. Depois de um determinado período de agitação, uma quantidade de fluido é analisada e a agitação continuada durante um pe, ríodo de tempo adicional. Se a análise não mostrar aumento do agente dissolvido depois de sucessivos períodos de agitação, na presença de agente sólido em excesso rto fluido, a solução está saturada e os resultados são tomados como a solubilidade do produto no fluido. Se o agente for solúvel, um composto eficaz osmoticamente adicionado pode não ser facultativamente necessário; se o agentè tiver uma solubilidade limitada no fluido, então um composto osmoticamente eficaz pode ser incorporado no dispositivo. Numerosos outros, métodos estão disponíveis para a determinação da solubilidade de um agente num fluido. Métodos típicos utilizados para a medição da solubilidade são a condutividade química e eléctrica.
I Pormenores dos vários métodos para a determinação de solubilidade estão descritos em United States Public Health Service Bulletin, Ns.67 do Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol.12, pp 542-556 (1971), publicada por McGraw-Hill, Inc.; e Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol.6, pp 547-557 ( 1962), publicada pela Pergamon Press, Inc.
Um medicamento pode estar presente na lâmina 16 e na lâmina 17 puro ou, numa forma de realização facultativa preferida, com um ligante, agente molhante, lubrificante, corante ou outros componentes formadores de lâmina. Ligantes representativos incluem polivinil pirrolidona, polivinil pirrolidona ligeiramente reticulada, e análogos; lubrificantes tais como estearato de magnésio e análogos; agentes molhantes tais como aminas gordas, sais de amónio quaternários gordos, ésteres de sorbitol, e análogos.
A frase formulação de medicamento indica que o medicamento está presente na lâmina 16 e na lâmina 17 no estado puro, ou acompanhado por um ligante, e análogos.
A lâmina 16 e a lâmina 17 compreendem uma quantidade de unidade de dosagem de medicamento para realizar um programa terapêutico, isto é, para produzir um efeito tera! pêutico. A quantidade de medicamento na lâmina 16 ou na lâmina 17 é geralmente de cerca de 0,05 ng a 5 g ou mais, compreendendo a lâmina individual, por exemplo, 25 ng, mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g, e análogos. Numa forma de realização presentemente preferida a lâmina 17 de libertação lenta compreende mais medicamento que a lâmina 16 de libertação rápida. Geralmente a quantidade de medicamento na lâmina 16 para a lâmina'17 estará na proporção de 1:1 a 1:15. A forma de dosagem pode ser administrada uma vez, duas vezes ou três vezes diariamente.
A expressão passagem 13 como aqui utilizada indica um meio de saída na parede 12 que liga o exterior da forma de dosagem 10 com o compartimento interior 15. A passagem de saída 13 é um meio para libertar a lâmina 16 rápida e a lâmina 17 lenta para o ambiente de utilização.
A forma de dosagem 10 compreende numa forma de fabrico, uma única passagem de saída. Nesta forma de fabrico, a lâmina rápida 16 é distribuída a partir da forma de dosagem, seguida pela lâmina lenta 17 através da mesma passagem a partir da forma de dosagem. Numa outra forma de fabrico, a forma de dosagem 10 compreende duas passagens, uma em frente da lâmina rápida 16 e a outra em frente da lâmina lenta
17. Nesta forma de fabrico, a lâmina 16 e a lâmina 17 são distribuídas através das suas respectivas passagens.
meio de saída 13 distribui a lâmina de libertação rápida 16 num período de tempo de mais que 1 minuto até duas horas. A passagem de saída 13 é configurada e dimensionada para libertar a lâmina 16 num curto período de tempo. A passagem de saída 13 pode compreender qualquer forma de libertação rápida, tal como de quadrilátero, rectangular, paralelogramo, quadrado, pentagonal, hexagonal, e formas análogas. Numa forma de realização a passagem de saída 13 pode compreender uma fenda com, de 0,25 cm a 2,0 cm de comprimento e de 0,20 cm a 1,25 cm de largura, e análogos. 0 meio de saída 13 pode ser feito por perfuração mecânica, perfuração por laser, por corte da parede, e análogos. As dimensões da passagem de saída 13 para libertar a lâmina rápida 16 num determinado período de tempo podem ser determinadas pelo fabrico da forma de dosagem 10 de acordo com o modo e maneira da invenção e medindo a sua libertação no tempo por meio de técnicas de ensaio convencionais. A libertação lenta da lâmina 17 é efectuada por regulação da massa por unidade de volume da lâmina 17, por exemplo, utilizando hidrogels de pesos moleculares progressivos. Os processos para determinar as velocidades de libertação são ensinados em Pharmaceutical Sciences, por Remington (1970), Parte V, Capítulo 36, Testing and Analysis; Capítulo 37, Analysis of Medicinais; Capítulo 38, Biological Testing; Capítulo 39, Clinicai Analysis; Capítulo 40, Chromatograph e Capítulo 41, Instrumental Methods of Analysis; publicado por Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia.
A forma de dosagem 10, numa forma de fabrico presentemente preferida,é fabricada fazendo primeiro independentemente a lâmina 16, ou a lâmina 17', lâminas essas que são feitas a partir de uma composição bem misturada de elementos formadores de lâminas. Por exemplo, uma lâmina particular é fabricada como se segue: primeiro, cada um dos ingredientes que compreende uma lâmina é peneirado independentemente e depoiis todos misturados, com ex20 cepção do lubrificante. Depois a mistura homogénea é granulada a húmido por adição de um dissolvente tal como etanol anidro, e os ingredientes húmidos misturados até que uma mistura uniforme seja obtida pelo referido processo. Em seguida, a mistura húmida é passada através de um crivo e seca para evaporar o dissolvente. Os grânulos resultantes são passados de novo através de uma peneira.
Em seguida, uma pequena quantidade de um lubrificante finamente dividido é adicionada aos grânulos secos e o lubrificante e os grânulos são misturados para proporcionar uma mistura uniforme. Em seguida, o processo acima descrito é repetido em relação à outra lâmina.
Seguidamente, as duas composições que formam a lâmina são alimentadas independentemente em tremonhas separadas de uma máquina de compressão. A máquina comprime 1igeiramente uma lâmina e depois adiciona a segunda granulação formadora de lâmina numa disposição de laminação à primeira lâmina e depois comprime as duas lâminas conjuntamente. Tipicamente, cerca de duas toneladas de pressão são aplica das para laminar as lâminas e para dar a forma de dosagem final.
Numa outra forma de fabrico, a forma de dosagem 10 pode ser produzida por um processo de fabrico de granulação a seco. 0 processo a seco compreende misturar primeiro, para uma lâmina particular, todos os ingredientes formadores da lâmina, excepto o lubrificante, passando os ingredientes misturados através de um moinho triturador até um tamanho de malha pequeno, e transferindo depois o pó calibrado para um compactador a seco. 0 compactador torna o pó denso, o qual é depois passado através de um moinho dimensionador para triturar de novo a composição. A composição é triturada até um pequeno tamanho, tipicamente 20 malhas ou menos. Finalmente, é adicionado um lubrificante seco e os ingredientes misturados para produzir a composição final formadora da lâmina. A segunda lâmina é fabricada de maneira semelhante. Depois, cada composição é alimentada independentemente à prensa de compactação e comprimida na forma de dosagem que compreende lâminas paralelas.
Outros processos de fabrico padrão podem ser utilizados para formar as lâminas e a forma de dosagem laminada. Por exemplo, os vários ingredientes podem ser misturados com um dissolvente por meio de um moinho de bolas, calandragem, agitação ou moinho de rolos, e depois prensados até formarem uma lâmina de tamanho e forma pré-escolhidos. Uma segunda lâmina feita por um processo semelhan te que compreende uma forma e tamanho que correspondem à primeira lâmina é depois laminada com pressão sob a primeira lâmina para dar esta estrutura da forma de dosagem.
A parede 12 pode ser aplicada em torno da lâmina de libertação lenta e da lâmina de libertação rápida por moldagem, pulverização ou mergulhando as lâminas prensadas na composição formadora da parede. Uma outra técnica, e presentemente preferida que pode ser utilizada para aplicar a parede, é o processo de suspensão por ar. Este processo consiste em suspender e deixar cair as composições prensadas numa corrente de ar e uma composição formadora de parede até que a parede circunde e revista as duas lâminas prensadas conjuntamente. 0 processo de suspensão por ar é bem adequado para formar a parede independentemente. 0 processo de suspensão por ar é descrito na patente norte-americana Na.2.799.241, em J.Am.Pharm.Assoe., Vol.48, pp 451-459 (1959) e ibid, Vol.49, pp 82-84, (1960). Um sistema de formação de dosagem pode ser também revesti do com uma composição formadora_de parede com um revestidor de suspensão de ar Wurster^ uti1izando dissolventes orgânicos tais como um co-dissolvente dicloreto de metileno/metanol, 80/20 peso/peso utilizando 2,5% a 4% de sólidos. 0 revestidor de suspensão de ar Aeromatic^ que utiliza um co-dissolvente de dicloreto de metileno/meta22
nol, 87/13 peso/peso, pode também ser utilizado para aplicação da parede da lâmina. Outras técnicas de formação de parede tais como um revestimento em autoclave podem ser utilizadas para aplicação da parede. No sistema de revestimento em autoclave uma composição formadora de parede é depositada por aspersões sucessivas das composições sobre o medicamento deixando cair o laminado comprimido de libertação rápida e lenta numa autoclave rotativa. Um revestidor em autoclave é utilizado, numa forma de fabrico, para produzir uma parede mais grossa. Pode ser utilizado um maior volume de metanol num co-dissolvente para produzir uma parede mais delgada. Finalmente, a parede ou lâminas revestidas são secas num forno de ar comprimido a 50°C durante um a sete dias para libertar a forma de dosagem de dissolvente. Geralmente, a parede formada por estas técnicas terá uma espessura de 0,0508 a 0,508 mm (2 a 20 mils), com uma espessura presentemente preferida de 0,1016 a 0,254 mm (4 a 10 mils).
Exemplos de dissolventes adequados para o fabrico da lâmina incluem dissolventes inorgânicos e orgânicos que não prejudicam a lâmina, os ingredientes formadores da lâmina e a forma de dosagem final. Os dissolventes incluem de um modo geral um elemento escolhido do grupo que consiste em álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes cicloalifáticos, aromáticos, dissolventes heterocíclicos, e misturas dos mesmos. Dissolventes típicos incluem acetona, diacetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool butilico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, n-buti lacetato, metil isobuti.1 cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, dicloreto de propileno, éter etílico, misturas tais como acetona e etanol, acetona e água, acetona e metanol, dicloreto de metileno e metanol, dicloreto de etileno e metanol, e análogos.
Os exemplos seguintes ilustram os meios e métodos para a realização da presente invenção. Os exemplos são meramente ilustrativos e os mesmos não devem ser considerados como limitando o âmbito da invenção, na medida em que esses exemplos e outros a eles equivalentes se tornarão mais evidentes aos versados na técnica de distribuição de produtos farmacêuticos à luz da presente descrição, dos desenhos e das reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Uma forma de dosagem para a libertação controlada do medicamento benéfico acetaminofen é fabricada como se segue: primeiramente, uma lâmina de libertação lenta de acetaminofen é preparada misturando 19,375 g de acetaminofen, 1,625 g de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 9.200, 2,875 ç| de carboximeti lcelulose de sódio ligeiramente reticulada, e 1 g de polivinilpirrolidona num misturador em V durante 20 a 25 minutos. Depois, a mistura homogénea é transferida para uma proveta e são adicionados 10 ml de etanol absoluto à mistura e o processo de mistura continua durante 10 minutos adicionais. A mistura húmida é passada através de um crivo com o número de 20 malhas para produzir grânulos húmidos. Os grânulos são secos â temperatura ambiente durante 16 horas, e depois passados através de um crivo de 20 malhas. Em seguida os grânulos são lubrificado-s com 0,125 g de estearato de magnésio num misturador em V durante 3 minutos.
Depois, uma lâmina de acetaminofen de libertação rápida é fabricada misturando intimamente 18,125 g de acetaminofen, 6, 25 g de hidroxipropilcelulose que apresenta um teor de hidroxipropoxi de 10% a 13%, e 0,5 g de polivinilpirrolidona são misturados durante 20 minutos e depois transferidos para uma proveta. Em seguida, são adicionados 10 ml de álcool absoluto à mistura e o processo de mi£ tura continua durante cerca de 10 minutos. A mistura húmida é então passada através de um crivo de 20 malhas e deixada secar durante 16 horas à temperatura ambiente.
A mistura seca é de novo peneirada através de um crivo de 20 malhas. Os grânulos secos são colocados num misturador em V e misturados com 0,125 g de estearatode magnésio durante 3 minutos.
Em seguida, 451,6 mg da formulação do medicamento de libertação lenta são prensados numa forma oval com 7/10 numa prensa de camada Manesty® e 206,9 mg da camada de medicamento de libertação rápida são prensados no topo da camada de libertação lenta para proporcionar um núcleo de medicamento de camada dupla.
Depois a lâmina dupla é circundada com uma parede semi-permeável. A composição formadora da parede semi-permeável compreende 80% de acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8%, 10% de hidroxipropilmetilcelulose que tem um peso molecular de 11.300 (HPMC E-5), e 10% de polietileno glicol. A parede semi-permeável é aplicada num revestidor de suspensão de ar Aeromatic V. Uma solução de revestimento que compreende o acetato de celulose, hidroxipropi lmeti lcelulose e o polietileno glicol dissolvida em cloreto de metileno-metanol, 90:10% em peso, para dar 4% de sólidos, é aspergida em torno da lâmina dupla para proporcionar a parede. Seguidamente, as formas de dosagem revestidas de parede semi-impermeável são secas num forno de ar comprimido durante 16 horas a 50°C para evaporar os dissolventes .
Em seguida, as formas de dosagem secas são divididas em dois grupos. Um grupo é perfurado com um orifício de 50 mm nas duas faces da forma de dosagem. 0 outro grupo é perfurado com uma fenda com 0,508 mmde largura por 5 mm de comprimento (20 mil de largura por 197 mil de comprimento) em cada face. Então, ambos os grupos de formas de dosagem são colocados em fluido;gástrico artificial e flui25
do intestinal artificial a 37°C e a velocidade de libertação apurada num aparelho de teste de velocidade de libertação USP. As velocidades de libertação para as formas de dosagem com os dois orifícios estão indicadas na Figura 3. Na Figura 3 a forma de dosagem 10 compreende duas passagens de 1,27 mm (50 mil). A curva da velocidade de libertação com os quadrados de ligação indica medições feitas em fluido intestinal artificial e a curva de velocidade de libertação ligada com sinais + indica a medição feita em fluido gástrico artificial. Na figura 4, a forma de dosagem compreende duas fendas com 0,5 cm.
Na Figura 4 a curva de velocidade de libertação com os quadrados de ligação indica as medições feitas em fluido intestinal artificial, e a curva de velocidade de libertação ligada por sinais + indica a velocidade de libertação medida em fluido gástrico artificial.
EXEMPLO 2
Uma forma de dosagem para a libertação de um medicamento benéfico para um ambiente de utilização é preparada como se segue: Uma lâmina de libertação lenta de medicamento é granulada em leito fluido num Vector Freund Flo-Coater. A lâmina de libertação lenta do medicamento é preparada como se segue: primeiramente 22,25 Kg de acetaminofen e 6,0 Kg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 200.000 são colocados na bacia do granulador de leito de fluido. Depois, enquanto os pós são misturados,
Kg de uma solução de 5% de hidroxipropilmetilcelulose que apresenta um peso molecular de 11.300 em água destilada são aspergidos sobre os ingredientes para formar um granulado. Em seguida, são adicionadas 150 g de estereato de magnésio ao granulado num misturador Rotocone^ e o processo de mistura continua durante 5 minutos. A composição final do granulado compreende 74,5% de acetaminofen, 20% de óxido de polietileno, 5% de hidroxilpropilmetilcelulose e 0,5% de estearato de magnésio.
Em seguida uma camada de libertação rápida de medicamento é preparada como se segue: 23,25 Kg de acetaminofen, 2,1 Kg de hidroxipropilcelulose apresentando um teor de hidroxipropoxi de 10% a 13%, 3 Kg de bicaborriato de sódio e 0,09 Kg de óxido férrico são colocados numa bacia de um granulador Vector-Freund Flocoater. Enquanto os ingredientes são misturados no granulador, 30 Kg de uma hidroxipropilmeti1 celulose a 5%, tendo um peso molecular médio de 11.300-E5, em água, são aspergidos sobre os pós para formar grânulos. Os grânulos são então lubrificados com 154,7 g de estearato de magnésio durante 5 minutos num misturador Rotocone. A composição final preparada pela granulação compreende 77,3% de acetaminofen, 10% de bicabornato de sódio,.7% de hidroxipropilcelulose, 5% de hidroxipropi lmeti lcelulose , 0,5% de estearato de magnésio e 0,3% de óxido férrico.
As composições que formam as duas lâminas foram comprimidas num bi-laminado utilizando uma prensa Manesty*^ Primeiramente, 469,8 mg da formulação lenta são adicionados à prensa Manesty e prensadas para formar uma lâmina. Depois, 194,1 mg da formulação rápida são adicionados à prensa Manesty e comprimidos para formar uma lâmina de libertação rápida em contacto com a lâmina de libertação lenta.
Em seguida, o bilaminado é revestido com uma pare de semi-permeável. A parede semi-permeável pesa 35,2 mg e compreende 70% de acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8%, 15% de polietileno glicol 3350, e 15% de hidroxipropilmetilcelulose que tem um número de peso molecular médio de 11.300. A parede semi-permeável é aplicada num revestidor aberto rotativo AccelaCota . A solução de revestimento consiste em acetato de celulose, polietileno glicol e hidroxipropilmetilcelulose dissolvidos em cloreto de meti leno:metanol (90:10% em peso) para dar uma solução a 4%.
Depois da secagem é formada uma fenda de passagem na parede utilizando um gerador laser. Primeiro a fen da é aberta com um laser através da parede para ligar a lâmina de libertação rápida com o exterior da forma de dosagem. Depois a forma de d.osagem é voltada e uma fenda de passagem de laser é aberta através da parede, para a lâmina de libertação lenta.
A libertação do medicamento da forma de dosagem é medida em fluido gástrico artificial. A velocidade de libertação cumulativa está indicada na Figura 5.
EXEMPLO 3 processo do exemplo 2 é seguido na preparação deste exemplo. A forma de dosagem preparada neste exemplo compreende (1) uma lâmina de dissolução rápida que compreende 77,5% de acetaminofen, 10% de bicabornato de sódio, 7% de hidroxipropilcelulose, 5% de hidroxipropilmeti1 celulose com um peso molecular de 11.300, e 0,5% de estearato de magnésio, (2) uma lâmina de libertação lenta que compreende 74,5% de acetaminofen, 20% de óxido de polietileno tendo um peso molecular dê 200.000, 5% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.300 e 0,5% de estearato de magnésio, e (3) uma parede que compreende 70% de acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8%, 15% de hidroxipropilmetilcelulose que tem um peso molecular de 11.300 e 15% de polietileno glicol 3350. Nes te exemplo, as velocidades de libertação cumulativas são medidas para formas de dosagem com passagens de fendas diferentes como representadas na Figura 5; a linha ligada através dos quadrados indica a quantidade cumulativa libertada para uma forma de dosagem que compreende duas passagens em fenda medindo 1,25 cm χ 0,0007 cm; a linha ligada por sinais + , indica a forma de dosagem que compre· ende duas fendas de 1,25 cm χ 0,03 cm; a linha ligada por losangos indica uma forma de dosagem com uma fenda de 1 cm χ 0,07 cm, e a linha ligada através de triângulos indica uma forma de dosagem com uma única fenda de passagem com
1,5 cm x 0,04 cm. Numa forma de realização preferida, a passagem apresenta uma ârea de 0,20 cm a 0,40 cm2.
EXEMPLO 4
Este exemplo ilustra o efeito do peso da parede sobre a quantidade cumulativa libertada a partir de uma forma de dosagem. Na Figura 7 anexa, a quantidade cumulativa de acetaminofen libertada de uma forma de dosagem que compreende uma única passagem, uma lâmina de libertação lenta e uma lâmina de libertação rápida são ilustradas como se segue: a linha ligada com quadrados indica a quantidade libertada a partir de uma forma de dosagem com uma parede pesando 13,1 mg·, as linhas ligadas por sinais + , indicam a quantidade libertada quando a parede pesa 77 mg, a linha com triângulos indica a quantidade libertada quando a parede pesa 25 mg, e a linha com X’s indica a quantidade cumulativa libertada quando a parede pesa 31 mg.
EXEMPLO 5
Este exemplo ilustra a velocidade de libertação de formas de dosagem em que a lâmina de libertação lenta compreende componentes diferentes. A lâmina de libertação rápida da forma de dosagem compreende 80,0% de fenilpropanol-cloridrato (PPA + Cl), 10% de hidroxipropilcelulose, 5% de bicabornato de sódio e 4,75% de hidroxilpropi 1 metilcelulose que tem um peso molecular de 11.300 e 0,25% de estearato de magnésio. A lâmina de libertação rápida é utilizada em duas formas de-dosagem compreendendo diferentes lâminas de libertação lenta. As lâminas de libertação lenta são (a) uma lâmina de libertação lenta que compreende 10% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 9.200, 4% de hidroxipropilmeti1celu1ose com Um peso molecular de 241.900, 3% de hidroxipropilcelulose,
2% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 11.300, 80,5% de PPAHCl e 0,5% de estearato de magnésio; e (b) uma lâmina de libertação lenta que compreende 4% de hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular de 241.900, 3% de hidroxipropilcelulose, 12% de hidroxipropi 1 metilcelulose com um peso molecular de 11.300, 80,5% de PPAHCl e 0,5% de estearato de magnésio. 0 peso da lâmina de libertação lenta é de 62,11 mg e o peso da lâmina de libertação rápida é de 31,25 mg. 0 bi-laminado de libertação rápida e lenta é circundado por uma parede com uma fenda de passagem em cada face. A lâmina de libertação rápida liberta 25 mg de PPAHCl num curto período .de tempo e a lâmina de libertação lenta liberta 50 mg de PPAHCl durante um período de tempo prolongado.
Uma forma de realização da invenção refere-se à administração de um medicamento benéfico a um animal, assim como a um ser humano. 0 processo para administrar um medicamento benéfico a uma velocidade controlada compreende as fases de: (A) admitir num animal uma forma de dosagem que compreende:(1) uma parede compreendendo, pelo menos em parte uma composição polimérica semi-permeável, que é per meável à passagem de fluido e substancialmente impermeável à passagem do medicamento, circundando a parede, (2) um lúmen interno; (3)uma lâmina de dissolução rápida no lúmen que é libertada a partir da forma de dosagem no tempo de 1 minuto a 2 horas; (4) uma lâmina de libertação lenta no lúmen que é libertada da forma de dosagem no tempo de hora e meia a 24 horas; (5) um medicamento na lâmina de libertação rápida; (6) um medicamento na lâmina de libertação lenta, sendo o referido medicamento o mesmo ou um medicamento diferente do contido na lâmina de libertação rápida; (7) meios de saída através da parede que ligam a lâmina de libertação rápida com o exterior da forma de dosagem, estando os referidos meios de saída dimensionados para libertarem a lâmina de libertação rápida da forma de dosagem no tempo de 1 minuto a 2 horas; (B) embeber fluido através da parede semi-impermeável para dentro de cada lâmina a uma velocidade determinada pela permeabilidade da parede semi-permeável e o gradiente de pressão osmótica através da parede para transformar continuamente a lâmina numa formulação dispensável, e libertar a lâmina sob pressão hidroestática da forma de dosagem para o animal para administração do medicamento para produzir um resultado terapêutico.
A nova forma de dosagem da presente invenção compreende meios para a obtenção de uma velocidade de libertação precisa no ambiente de utilização enquanto que simultaneamente proporciona uma terapia benéfica a um receptor. Embora tenham sido descritas e realçadas características da invenção como aplicada a formas de realização presentemente preferidas, os entendidos na técnica de distribuição apreciarão que várias modificações, alterações, adições e omissões na forma de dosagem ilustrada e descrita podem ser feitas sem se sair do âmbito da presente invenção.

Claims (10)

1. Forma de dosagem para a libertação de um agente benéfico para um ambiente de utilização, caracterizada peio facto de compreender :
a) uma parede que compreende pelo menos em parte uma composição semi-permeáve I que é'permeável à passagem de fluido e essencialmente impermeável à passagem do agente benéfico, cuja parede circunda e forma;
b) um compartimento;
c) uma lâmina no compartimento que é libertada num curto período de tempo;
d) uma lâmina no compartimento que é libertada num período de tempo longo;
e) um agente benéfico escolhido de agentes benéficos semelhantes ou diferentes em pelo menos uma lâmina; e
f) meio de saída na parede que comunica com o exterior da forma de dosagem e com a lâmina que é libertada num curto período de tempo, sendo o referido meio de saída conformado e dimensionado para libertar a referida lâmina no curto período de tempo através dos meios de saída para o ambiente de utilização.
2. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracte/ rizada pelo facto de o amb.iente de utilização ser um tracto gastrointestinal e a forma de dosagem ser destinada para admissão oral no tracto gastrointestinal.
3. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de compreender um meio de saída na parede em frente da lâmina que é libertada num período de tempo longo, sendo o referido meio de saída conformado e dimensionado para libertar a lâmina através do meio de saída para o ambiente de utilização durante um período de tempo prolongado.
4. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com o reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num curto período de tempo compreender uma composição de gel e a lâmina que é libertada num período de tempo longo compreender uma composição de gel diferente.
5. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num curto período de tempo compreender uma composição celulósica e a lâmina que é libertada num período de tempo longo compreender uma composição celulósica diferente.
6. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o meio de saída ser mais comprido que largo.
7. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num curto período de tempo estar inicialmente em contacto com a lâmina que é libertada num período de tempo longo.
8. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num curto período de tempo ser paralela com a lâmina que é libertada fium período de
I tempo longo.
9. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num período de tempo longo ser mais espessa que' a lâmina que é libertada num curto período de tempo.
10. Forma de dosagem para libertar o agente benéfico para o ambiente de utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a lâmina que é libertada num período de tempo longo compreender pelo menos um elemento polimérico que apresenta um peso molecular maior que um elemento polimérico na lâmina que é libertada num curto período de tempo.
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