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PT80841B - Process for the preparation of compounds for site-enhanced delivery of radionuclides and of chelating agents useful therefor - Google Patents

Process for the preparation of compounds for site-enhanced delivery of radionuclides and of chelating agents useful therefor Download PDF

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PT80841B
PT80841B PT80841A PT8084185A PT80841B PT 80841 B PT80841 B PT 80841B PT 80841 A PT80841 A PT 80841A PT 8084185 A PT8084185 A PT 8084185A PT 80841 B PT80841 B PT 80841B
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alkylene
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formula
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PT80841A
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Nicholas S Bodor
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Univ Florida
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Publication date
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Publication of PT80841B publication Critical patent/PT80841B/pt

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Description

Descrição pormenorizada da invenção:
São de aplicar as seguintes definições:
0 termo "fármaco" utilizado no texto significa qualquer substancia destinada a ser utilizada na diagnose, cura, alívio, tratamento ou prevenção da doença no homem ou em outros animais.
0 termo "lipoidal" designa uma porção de veículo que é solúvel em lípidos ou lipófila.
A expressão "sais não tóxicos aceitáveis em farmácia" compreende, de unia maneira geral, os sais não tóxicos de produtos de acordo com a invenção, de fórmula geral II ou III, definidas antes, formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos não tó xicos, aceitáveis em farmácia, de fórmula geral EX . Por exemplo, os sais compreendem os que derivam de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrieo,· bromídrico, sulfúrico sulfâmico, fosfórico, azótico e similares, e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos como os ácidos acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascór bico, pamoico, maleico, hidroxi-maleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico,sulfamílico,fumárico, metano-sulfónicn,
14
tolueno-sulfónico e similares. A expressão 'tenião deunácib crgânlco ou marga nica aceitável em farmácia" utilizada no texto, por exemplo em ligação com as fórmulas gerais I e IV definidas antes, pretende incluir aniões dos ácidos de fórmula, geral HX.
Deverá considerar-se, a partir do anteriormente exposto, que uir. composto de fórmula geral III pode ser administrado sob a forma de base livre ou sob a forma de um seu sal não tóxico acei tável em farmácia, isto é, um sal que pode ser representado pela fórmula geral,
^K^-/"DHC .7y ΉΧ
na qual h, O , /"LHO 7, y e HX tem o significado definido antes 5
e que, sem ter em conta a verdadeira forma em que 0 composto é administrado, será convertido, "in vivo", em um sal quaternário ce fórmula geral IV, estando o anião representado pelo símbolo X- presente "in vivo". Hão é necessário que o anião seja intro duzido como parte do composto administrado. Ha verdade, mesmo quando o composto de fórmula geral III é utilizado sob a a sua forma de sal, o anião do composto de fórmula geral IV "in vivo" nso e necessariamente o mesmo que está presente no composto de fórmula geral III. De facto, a identidade exacta da porção anió nica do composto de fórmula geral IV não e importante para a transformação, "in vivo", do composto de fórmula geral III em com posto de fórmula geral IV.
Ha expressão "pelo menos um grupo funcional reactivo amino, carboxilo, hidroxi, amida ou imida" utilizada no texto, os grupos funcionais reactivos mencionados têm os seguintes signifi
ca dos:
;30500 :
il
0 termo "amino" significa qualquer grupo amino primário ou secundário, isto é, um grupo -HH^. ou um grupo de formula geral -KHB, na qual B representa, tipicamente um grupo alquilo
ou uma porção do próprio resto do agente de quelação. 0 grupo amino secundário é tambérn representado aqui pela fórmula -1H-, em especial porque não é importante a identidade exacta da porção representada pelo símbolo R na fórmula geral -NHR, contar
to que não impeça a formação do resto de agente de quelação e a sua ligação à porção de veículo ou interfira de qualquer modo comi os objectivos da presente invenção.
0 termo "carboxilo "significa um grupo -C00H.
0 termo "hidroxi" significa um grupo -OH.
0 termo "amida” significa um grupo funcional carbamóilo
(—COXB^) ou carbamoílo substituído (-C0NHR, em que B representa, tipicamente, um grupo alquilo C^-Cr,). 0 grupo de fórmula geral
-CONHR pode também ser aqui representado pela fórmula -CQHH-, visto que é indiferente a identidade exacta do símbolo R na fórmula geral -COHER, contanto que não impeça a formação do resto do agente de quelação e a sua ligação ã porção de veículo ou interfira de qualquer modo com os objectivos da presente invenção.
0 termo "imida" significa um grupo funcionei de fórmula
-C
NH
-C
isto é, a estrutura que caraeterisa as Imidas (i.e., compostos como a succinimida, a ftalimida, etc.).
30SUU
A expressão !'não sendo o grupo funcional essencial para as propriedades complexantes do citado agente de quelsção"explica-se por si própria. Qualquer grupo funcional no agente de que lação que possa estar ligado a porção de veículo sem destruir a capacidade do agente de quelaçao para formar um complexo com um isótopo radioactivo e aqui considerado como não sendo essecial para as propriedades complexantes. Por outro lado, a derivação de um grupo funcional que possa conduzir a uma estrutura contendo um veículo e que seja incapaz de formar um complexo com um isó topo radioactivo não esta' dentro do âmbito da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, o fornecimento retardado de um isótopo radioactivo ao cérebro em concentrações suficientes para. se fazer a sua radiografia pode ser efectuado com concentrações muito mais reduzidas na circulação periférica e em outros tecidos. A presente invenção permitira, evidentemente, radiografar quaisquer outros órgãos ou glândulas em que se acumu le radioactividade suficiente. Assim, por exemplo, é de esperar que a forma quaterna'ria (IV) que fica retida no cérebro fique tam bém retida nos ensaios. Ver a patente PCT mencionada antes.
0 novo sistema de fornecimento de radioisótopos de acordo com a presente invenção inicia-se com a preparação dos novos precursores de agente de quelaçao contendo veiculo, de fórmula geral I. A preparação destes precursores sera' planeada em relação à porção complexante considerada e à porção de veículo a serem com binadas e, em especial, em relação à natureza da ligação química entre eles, por ex. conforme a ligação seja uma ligação éster ou amida, assim como à presença ou ausência de outros grupos funcionais reactivos (amino, mercapto, carboxilo, hidroxi) em ambas as porções complexante ou de veiculo. Tipicamente, se esses grupos
recetivos estiverem presentes, serão encontrados na porção comple xante. Em qualquer caso, quando esses grupos estão presentes e se
deseja protegê-los, pode incorporar-se uma fase que introduza os grupos protectores apropriados em um estaciío conveniente do processo de síntese. Os grupos protectores sao bem conhecidos em química e compreendem o grupo butoxi, terc.-carbonilo para os gru pos amino, o grupo N-metilenoacetamido para os mercaptans e o gru po N-hidroxi-succinimidilo para os grupos carboxilo. Os grupos acilo ou carbonato são especialmente utilizados para proteger gru
I pos hidroxi de álcoois. Quando se pretende utilizar grupos carbo
nato protectores, a fase de introdução dos grupos protectores com preenderá a reacção do álcool com um halogeno-carbonato de fórmula geral R0C0C1 ou ROCOBr (resultantes da reacção de um álcool
de fórmula geral ROH com cloreto de carbonilo ou brometo de carbonilo, representando o símbolo R tipicamente um grupo alquilo inferior). Rara os grupos protectores acilo, faz-se reagir o grupo hidroxi alcoólico com um halogeneto de acilo de fórmula geral RC1 ou PBr, em que R representa um grupo -COCH^ ou -COC(CH^)^. São facilmente evidentes outros esquemas reaeeionsis e reagentes para
ns entendidos na matéria como o são também os meios apropriados para eliminar esses grupos protectores depois de terem desempenha do a sua função e deixarem de ser necessários.
Re formação dos precursores de fórmula geral I, ligar-se-á pelo menos um grupo carboxilo, hidroxi, amino primário ou secundário, amido ou imido, em um agente de quelação, a +_7, a forma
dé sal de piridínio iónico, hidrófilo, de um veículo redox dihidro piridina ζ——sal de piridínio.
Reverá entender-se que +J significa qualquer porção
de veiculo náo tóxica que compreenda, contenha ou inclua o núcleo
13
piridínico, quer seja ou não uma parte de qualquer núcleo básico maior, e quer seja substituído ou insubstituído, sendo o único critério adoptado a sua capacidade de redução química para se ob ter a forma dihidrpiridina correspondente /THC _7S a penetração de Z"DHCJ através da barreira sangue-cérebro e a oxidação de /THC_7 "in vivo" para se obter novamente a porção de veículo de
-Jsal de piridínio quaternazrio /“QG _7.
Como se mencionou antes, o sal de piridínio iónico da entidade fármaco radioactivo/veículo, de formula geral IV, que resulta, da oxidação "in vivo”, da forma dihidropiridina de formula geral III, é impedido de efluir do cérebro enquanto é rcelerada a eliminação a partir da circulação geral. A radiografia do iso topo radioactivo presente na forma quaternária de fórmula geral IV "retida" permite observar a distribuição do isótopo radioacti vo localizado para diagnosticar condições patológicas, anomalias, etc. Subsequentemente, a união entre o grupo úe espécie
radioactiva considerado e o veiculo quaternário /“QCJ + é provavelmente decomposta, do que resulta a eliminação fácil da porção
"í“
de veículo /” QC _7 ·
A união entre a porção quelato e o veiculo quaternário po de ser uma simples ligação química directa, por exemplo uma ligação amido ou uma ligação éster, ou qualquer outra ligação similar ou pode a mesma ser constituída por um grupo ou função de ligação como se ilustra nos exemplos ou pelo grupo etilenodiamino ilustra, do nos esquemas resccionais 3 e 4. No entanto, pretende-se que a ligação esteja presenta e é aqui definida como tal, inclusive em todas essas alternativas.
A decomposição eventual do composto quaternário de fórmula
geral IV com eliminação fácil da porção de veículo /" _7 é, ca
19
3Q$00 30$00
ι < *“ r*?if “ηΓ*ν^'^ιι'*’ΊΓί’
racteristicamente, uma decomposição enzimática ou química, por ex. por uma amídase, qualquer que seja o tipo de cisão "no cérebro" que possa resultar, quer enzimática quer metabólica ou qual quer outra, ficando evidentemer.te dentro do âmbito da presente
invenção.
As muitas porções diferentes de veículo redox de dihidropiridina -----x sal de piridínio, ilustradas mais adiante para uti
lização, são simplesmente exemplos das muitas classes de veículos abrangidas pela presente invenção. Embora a lista seguinte de
I classes de veículos não pretenda, ser exaustiva (e, na verdade,
são ainda ilustradas adiante outras classes de veículos assim como no pedido de patente PCT anteriormente citado, PCT/US33/ /00725)5 as seguintes classes principais de formas quaternárias e das formas dihidro correspondentes são exemplos excelentes das porções aqui consideradas.
(1) rara a ligação a um agente de quelação que tenha pelo menos um grupo funcional, amina primária (-NH^), amina. secundária (-ΓΉ) ou hidroxi (-0H), substituindo um átomo de hidrogénio de
) pelo menos um dos citados grupos funcionais por um dos seguintes
grupos representados por Z~ q C J7:
(a)
li
R
o
II
R
o
(b)
0
II
30$00 ί 30$0Q ;
Ο Ο
(c)
R.
C-^RlI-alquileno-C^R,
(d)
Ο ο
11 11 ζC0CH2C/-ÂH-alquileno
R„
(e)
Rn-c£NH-alquileno-c/- , R3 li ι y Ρ
° ΕΟ (f)
□
em que o grupo slquileno pode ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono 5 Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um ami-
noácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo RQ serem iguais ou diferentes; representa um grupo alquilo Cj-Cr,, halogeno-alquilo G-^-C? ou aralQ.uil° G^-C^q. R^ representa um grupo alquileno C^-C^; X representa um grupo de fórmula geral -C0NR’R", na qual R’ e R”, iguais ou diferen tes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH = ROR na qual R1" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,; os grupos que comportam um radical carbonilo nas fórmulas gerais (a) e (c) e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (b) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínio; os grupos que comportam um radical carbonilo nas fórmulas gerais (d) e (f) e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (e) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínico; e os grupos que comportam um radical caroonilo nas fórmulas gerais (g) e (j) e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (h) podem estar, cada um deles, ligados na posição 1,3 ou 4 do núcleo isoquinolínico;
(2) Para a ligação a um agente de quelação tendo pelo menos um. grupo funcional carboxilo, substituindo um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos carboxilo (-CQ0H) por um dos seguintes grupos representados por £QC _7:
(a) Quando houver um ou dois grupos carboxilo para serem derivados .
22
30S00 ;.3°«0θ
EÇÇUPO5.
Ο ?
/\ L L
ο —C-+-:íH-alquileno-C-4- Q-Z’. u ι J P
/Y
o
RZ\
oV
E.
(i)
By G-pni-aiquiieno-Gj-^ ' - >
0 Ro
(li)
• COCH^C^iTH-alquileno-C·^- Q-Z1 E.
(iii)
0 0
It r II ·,
C-£ NH-alquileno-C-J- ‘^-7>1 -.
(iv)
R--L-PEH-alquileno-G-l· Q-Z1 3 II L ι J P
(V)
0
o
+N
ο θ ^+ /
G —£ Γ; H - a. 1 qui 1 sno-cl·, ZZ Ψ
R'1 II Γ 11 t
•C0CH^C4-NH-alquileno-C4-n ^-Z
u | -1 p
Bo
(vi)
o
o
+ 11 - R-,-C-f-NH-alquileno-G4'r / 3 li L , J t
G-7 1 ψ & 5
R,
1
(vii)
(viii)
‘.'Ãg&oV. ;1Λβαββ.'OU
o
o
< x +N \ZV/\
0 0 0
J lr II,
COCH^C-f-NK-alquileno-G-j- ^-Z ’ E.
Rn
(ix)
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico à porção correspondente de um sminoácido natural; p representa 0,1 ou 2, com a condição de, quando p representar o número z, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os símbolos EQ poderem ser iguais ou diferentes; Z’ representa um grupo alquileno C^-Cg ue cadeia linear ou ramificada, de preferência um grupo alquileno
de cadeia linear ou ramificada; representa um átomo de oxigénio ou um grupo -1H-; representa um grupo alquilo C^-Cr?, halogeno-alquilo G^-G^ ou aralquilo ^“^ÍO’ ^3 rePre“ senta um grupo alquileno C^-G^; λ representa um grupo de for mula geral -C0':R'R", na qual R' e E", que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH = NOR1’1 , na qual R!" representa um átomo de hidrogénio ou Um grupo alquilo G^-C^; o substituinte representa do pelo símbolo X na fórmula geral (ii) e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (i) e (iii) podem, cada um deles, estear ligados s posição 2, 3 'ou 4- do núcleo piridínio; o substituinte representado pelo símbolo X na fór mula geral (v) e os grupos que comportam um grupo carbonilo nas fórmulas gerais (iv) e (vi) podem estar, cada um deles,
24
ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínio; e o substituinte representado pelo símbolo à na fórmula geral (viii) os grupos que comportam um radical carbonilo nas fórmulas gerais (vii) e (ix) podem, cada um deles, estar ligados à posição 1, 3 ou úo núcleo isoquinolínio;
(b) Em alternativa, quando apenas um grupo carboxilo pode formar derivados;
(X)
O 4-G-£nh-alqui 1 eno - G-θ-pNH-4-
(xii)
0 0
s
1
7
R
1
(xiii)
ou
0
0
(xiv;
em que £ 30$00 ' '30$00 '
representa o esqueleto de uma molécula de açú
car; niv representa um número inteiro positivo igual ao nú mero total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que de rivs o esqueleto citado; n representa um número inteiro po sitivo inferior em um ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; cada sím bolo 1 em cada uma das fórmulas gerais (xii), (xiii) e (xiv) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou D', representando D' o resto de um agente de quelação que contém um grupo funcional carboxilo reactivo, sendo o citado resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio do citado' grupo funcional carboxilo no referido agente de quelação; e cada símbolo R1^ em cada uma das fórmulas gerais (x) e (xi) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral,
II
0-4-C-alquileno-NH
C-alqulleno-NH -4-r-C
| θ E_
R
1
ou D’
3? enr esent a um
;icada s conter 1 a 3 átomos de carbono:
radical idêntico à porção correspondente de um aminoacido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alçuileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbo, lo H node^em se·^ iruais ou diferentes; 3’ tem o significado definido para as fórmulas gerais (zii), (zíii) e ud.v); ϊη
representa um grupo alcuilo Ο^-Ογ, halogenoa-lcuílu
ou araiquilo e os
±O -»·. “Jr
gruros indicados ciue comportam gru pos carbonilo podem estar ligados na posição 2,5 ou 4 do nú cleo riridínio ou ouinolínio ou na, posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoouinolínio ; com a condição de pelo menos um dos sím bolos sn cada usa das fórmulas gerais (r) e (ri) represen
tar ur gruro de fórmula geral
i 1
alcíuileno
t
21
Ita Ia
IY Λ1.,,·· ./Y ,·' ibl· fsA ':' 'i'!*1" ' '
em que alquileno, R , p e R, e a posição dos grupos que comO
portam radicais carbonilo são os definidos antes ; e com a condição ainda de, quando mais de um dos radicais R'^ em um determinado composto represente os citados grupos comportando radicais carbonilo, todos esses grupos que comportam radicais carbonilo no composto citado serem idênticos;
(3) rara ligação a um agente de quelaçao que tenha pelo menos um grupo funcional amino secundário (-NH-) que constitui parte de uma amida ou de uma imida ou pelo menos um grupo funcional amino primário ou secundário com um pha baixo, substituindo um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais por um dos seguintes grupos /"QC +_7:
0 0
Ί Γ- . >U
G—jgrH—alquileno—οΑ—θΟΗ—— ,
R.
o
V
I ,. i,
FL-C-f-AH-alquilGno-Cj^-OCH- ?
I - I
R.
(k)
(D
0 0
il ii
i
R,
(m)
0
-jxiH-alquileno-G -J—OCH-,
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico s porção correspondente de um aminoácido natural; p representa ΰ, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser Iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R poderem ser iguais ou
diferentes; E^ representa um grupo alquilo C^-C?, halogeno-alquilo C^-C? ou aralquilo ^Γ,-Ο^θ; E representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, cicloalquilo halogeno-alquilo Cj-C^, furilo, fenilo ou fenilo tendo como substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoílo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoíl(inferior)-oxi, halogeno-alquilo inferior, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior-earbamoílo, slquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; R^ representa um grupo alquileno C-, —Co 5 X representa um grupo de fórmula geral -ΟΟΙ'ΪΕ'Ε", na qual R1 e R", que podem ser iguais ou diferentes, represen tam, ceda uni, um a'tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Cy, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH=NOR"’ , na qual R"’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo .C^“Cr, os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gereis (n) e (m) e o grupo representado pelo símbolo X ns fórmula geral I podem estar ligados na posição 2, 3 ou do núcleo piridínio; os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (m) e (p) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (o) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínio; e os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (q) e (s) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (r) podem, cada um
deles estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínio.
Aqui e através da presente memória descritiva, a expressão "halogeno-alquilo C^-Cy" significa um grupo alquilo C-^-ίγ tendo, come substituinte(s), um ou mais átomos de halogéneo. Também
30500' 130$Ο0
'ν-’?'υΠΊί teTfWT
aqui e através desta memória descritiva, os radicais alquilo, ih eluindo as porções alquilo e alquileno de outros radicais, podem ser de cadeia linear ou ramificada, a menos que se especifique
de outro modo.
A expressão ”E é um radical idêntico s porção correspon
dente de um aminoácido natural” explica-se por si sé. Deste mo
do, por exemplo, o símbolo Εθ pode representar um a/tomo de hidro
génio, como na glicina; um grupo metilo como na alaninaj
como na valina; -CH, -CH(CH-,), como na leucina;
3 d <CH-,
t 3
-CE-C^H,- como na. isoleucina; z 5
como na fenilalanina
como no triptofano; -CH^OH como na serina; -CHOH-CK^
como na treonina; -(CH.,)O-SCEL como na metionina; -CHo-C0N£L·, como 7 d. d j 1 cL έ.
na asparagina; -CIu CH^-GQNH^ como na glutamina;
-CH.
oOH como na tirosina; -CE.SH como na cisteína:
-CH^COOH como no acido aspártico; e -CP^Cí-ECQOH como no acido glu tâmico. A expressão "aminoseido'natural" utilizada no texto não abrange dopa ou L-DOPA. Os aminoacidos preferidos representados pelo símbolo Eo compreendem: glicina, alanina, valina, leucina, fenilalanina, isoleucina, metionina, asparagina e glutamina.
As fornias dihidro /THCy correspondentes aos compostos quaternários mencionados antes são as seguintes:
(!') Para o grupo (1) anterior:
'30500 ί ί30$p0
SÇÍ 51
Αβ'όνΆ j.! Λ$ιί&Ά
11 r 111
, .C4-NR-alquileno-C-4L I J P
I
Rn
Nz 0
I r l·
R^-C-j-NH-alquileno-G-j—p,
(a·)
0 0
II II Γ II.. .COCR.X+RH-alquileno-Cl·
/V ‘τ i 1
R.
í
Rn
R.
(b’)
0
II
0
11
. >< .G-F-RH-slquileno-c4-(
ZWτ i T|
-ί R
(C)
R.
(d1)
0 0
II II
A/V ““VR H-slquileno-C-^-p ,
j 3:
12· \tT?
R-.-C-f-NH-slquileno-G-l··,
3 IIT I Γ|
0 Ko
(θ')
(f)
o o
II r II,
-C—j-KH—alquileno-C·^- >
, 2N
fc+T ÍH- alquil eno - G -jR.
R.
(g*)
(g”)
22
ο
\ Γ Η -ι
xR-,-C'-{;HH-alquileno-C-j- ,
Κ.
(h*)
3Ο$θ0 30500
RT-C-f-HH-alquileno-C-l·
3 ιιτ ι *
(h>l)
—C0CHoC-f-HH-alquileno-c4-n ou
OH <- «- ι -J P
ρττ
R.
R.
0
II
COC H 2 C -f- I'TH - alquil eno - C+p
Ά %
W\
R.
(Γ)
(j")
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; RQ representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido na tural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando P representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo RQ poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada nas fór mulas gerais (a’), (b1) e (c ’) indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico; a linha ponteada nas fórmulas gerais (d1), (e1) e (f) indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; R^ representa um grupo alquilo C^-Cr,, halogeno-alquilo C^-Cy ou aralquilo C^-C^q ; R^ representa um grupo alquileno C-^-C^; a representa um grupo de fórmula geral -COKR’F", na qual R’ e R", que podem ser iguais ou direntes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0^-0^, ou a representa um grupo de fórmula ge-
ral -Ch=IíQR"' , na qual R"1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (a’) e (c’) e o grupo represen tado pelo símbolo X na fórmula geral (b’) podem, cada um deles, estar ligados à posição 2, 3 ou do núcleo dihidrcpiridínicoj os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (d’) e (f1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (e’) podem, cada un deles, estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (g1) e (j1) ® o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (h1) podem, cada um deles, estar ligados a posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoquinolínico;
(2’) Rara o grupo (2) (a) indicado antes:
0 0 II r H ,
yA^C-J-NH-alqulleno-C-j-p
I I En
\ / 0
(D
Sr 0
1 r L
R.-C-pNH-alquileno-C-l·^ Q-Z’-,
3 II | [J
0
(ii')
o o
il II
0
II
LOCH^C-f-NH-alquileno-C Jp-Q-Z1 -, Rn
.0—f RH—alquileno—Q—Z
AZ L I J P
Ί
Rn
íiv’ )
ο
II
R.-C-f-NH-alquileno-cXT-Q-^1 3 il C [ JP
(ν')
’3ί
2
UU\
(vii 1)
Μ
ί30 $00 i i30$«Cl·
0 0 Ο
11 11 1 11 I ,
COGH^C-j-NH-alquileno-Cj^-^-Z -,
R.
11 Γ
C -j-NH-a lquileno -
\/\lZ\ r II η
R„-C-£lH-alquileno-C-j—^-2'
(viii1)
/i.
λΛ
W\
ί)— COCH^C-fNH-alquileno-G-J^ Q-Z'É
r h
RT-C-J-NK-alquileno-C4=~-u-Z1
3 ir i
0 Bo
(viii")
(i X ’ )
ou
\ \>^R.
0 o 0
C0CH2C-£KH-alquilem-C-Jg-ó-2' - , R.
(ix")
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um
o
radical idêntico à porção correspondente de um arainoacido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condicão de, quando p renresenta o número 2, os grumos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo h poderem, ser isuais ou diferentes; a linha ponteada
o nas fómiulrs gerais (i’), (ii’) e (iii’) indica a presença de ura ligação dupla em qualquer das ^osições 4 ou 5 do nu| cleo dihidroniridínico; a linha monteada nas fórmulas (ivf5,
(ν') e (vi’) indica a presença de uma ligação dupla em oualquer das posições 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; 3’ representa um grupo alquileno O-j-X, de cadeia linear ou rami ficada, ds preferencia um grupo alquileno Ο-,-CL, de cadeia linea?? ou ramificada; Q representa um átomo de origénio ou um gruno -GI-; representa um grupo alquilo 0-,-Ίγ ,halogeno-alquilo ou arai quilo Ιγ-Ο’ηθ; R~ representa ura grupo al
çuileno representa um grupo de fórmula geral -OGKR ’ i:í,
na qua.l R* e Rn,que podem ser iguais ou diferentes,representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ο-,-Ογ, ou X representa um gruno de formula geral -OEsITCTr”, na. qual ?f” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
o grupo representado uelo símbolo Σ na fórmula geral Ui') e o grupo que comporta um radical carbonilo nas fórmulas gerais (i) e (iii’) podem, cada um deles,estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidropiridínico; o substituinte representado pelo símbolo h na fórmula geral (v*) e o gruro que comporta um radical carbonilo nas formulas gerais (iv‘) e (vi1) podem, cada ura deles, estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e o substituinte repres.enPTriVta Trinta « - t ESCUDOS
tado pelo símbolo X na fórmula geral (viii') e os grupos que comportam um radical carbonilo nas fórmulas gerais (vii1) e (ix1) podem, cada um deles estar ligados à posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoquinolínico;
(3’) Para 0 grupo (2) (b) referido antes:
(Xi* )
u υ
II r h 1 ' \
C—j-HH-alquileno-C-J^-lH J-·*- — '7"'
(OnV
(xii')
« II
C-^NH-alquileno-Cçkj-HH
R,
(xiii1 )
' / '
/(A)nv
Γ — t \
-t-HH-alquileno-Cj^-NH—h ->—
O
(xiv*)
(A)nv
OU
ο
ο
Η
em que ο grupo slquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de uru aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Rq poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada, na fórmula geral (xii’) indica a presença de uma ligação dupla em qualquer das posições ou 5 do núcleo de dlhidropiridínico; a linha ponteada na fórmula geral (xiii') indica a presença de uma ligação dupla em qualquer das posições 2 ou 3 do
* * *
núcleo dihidroquinolínico; ·* representa o esqueleto de
* /
urna molécula de açúcar; n^ representa um número Inteiro positivo igual so número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; n representa um número inteiro positivo inferior em um ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; cada símbolo A em cada uma das fórmulas gerais (xii'), (xiii'), (xiv1 ) e (xiv") pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou L', representando D' o resto de um agente de quelação que comporta, um grupo funcional carboxilo reactivo e sendo o citado resto caracterizado pela au-
Í30 jÔ'O~Í : 130$00
iCUDOS í
carboxilo no agente de quelação referido; e cada símbolo R^ em cada ur..- das fórmulas gerais (x') e (xi1) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral
0 0
r“ · ... Ί O
—0—£·ϋ-alquileno—Ό
R
1
ou D ’ ,
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Εθ representa um radical idêntico a porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os ^adiais representados pelo símbolo o Poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada tem
o significado definido para as fórmulas gerais (xii1) e (xiii’), D' tem o significado definido para as fórmulas gerais (xii’), (xiii1), (xiv*) e (xiv11); R-^ representa um gru po alquilo G^-Gy, halogeno-alquilo C^-G? ou aralquilo Cj-G e os grupos carbonílicos mencionados podem estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínio ou quinolínio ou, a não ser que se especifique de outro modo, na posição 1, 3 nu 4 do núcleo isoquinolínico; com a. condição de pelo menos um dos símbolos em cada uma das fórmulas gerais (x1) (xi’) representar um grupo de fórmula geral,
0
lí
4» . 1 .
C-alquileno-dH-f-^G
Γύ
0 0
r" . 11
- 0 -£ u - a. 1 q u i 1 e no - 3 n C
K_
R,
ou
em que alquileno, RQ, p, Rp as linhas ponteadas e a posição dos grupos que comportam radicais carbonilo têm o signi
40
3o$oo
' λ1·.'·'
i' TRÍNTA
L.· E5Ctt»©8
ficado definido antes; e com a condição ainda de quando mais de um dos radicais R^ em um determinado composto representam os grupos comportando radicais carbonilo anteriormente citados, todos esses grupos comportando radicais carbonilo no composto citado serem iguais,
(4-') Para o grupo (3) referido antes:
C-fNH-alquileno-C J^-OCH
\T.TZ
(k1 )
R β “ C~E*NH - a lqui 1 eno - C^fp- OCR -, 0 E
o
(T)
0 0 0
II u r II -i
. cOcH., c-R?R-alquileno-C-h-OCHXX " i i
R.
Ϊ
Bi
11 Γ 0
. . X-KÕi-alquileno-C-kr-OCi
a/k r i
(m*)
(n1)
3? ,2:
'1
E^-Ç-^KH-alçiuileno-c^-OÇHR
(θ')
0 0
ll II
HpO-cMH-alquileno- Cj^OçK12J
(P')
Ο Ο
II Γ II —,
31—C-^RH-alquileno-G-J-p-OCH-,
S/KjxV R.
R(q')
ΓΑ-X 2N
AI
; 30$0Ο ' 30$0Q
R
R.. -G—fjíH- a lquil ano - C-j-g-QCH (r‘)
Á.
31
W\
ϋ
Γ II Ί
E^-C+NR-alquileno-C4~-JGíi-,
J || *- I •Jp
0 R
(r”)
/V% ' “r »i
ij—COCHjC-f-NH-slquileno-C-j-r-OCHOU
O tj
R.
(s*)
1
(s")
em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Βθ poderem ser iguais ou diferentes; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, cicloalquilo C^-Cg, halogeno-alqui lo C^-Cr,, furilo, fenilo ou fenilo tendo como substituinte(s)> um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoíl(inferio.r)-oxi, halogeno-alquilo inferior, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; a linha ponteada nas fórmulas gerais (k1), (1') e (m1) indica a presença de uma ligação dupla em qualquer das posições 4 ou 5 úo núcleo dihidropiridínico; a. linha ponteada n^s
fórmulas gerais (n')> (o’) e (p1) indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 âo núcleo dihidroquinolínico;
λ representa um grupo de fórmula geral -C0RR’R”, na qual £' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um,
um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou X repre
senta um grupo de formula geral -CH-NOR'" , na qual R"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cr,; os
grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (k') e (m‘) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula
geral (1') podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidropiridínico; os grupos que comportam radicais carbonilo nas fórmulas gerais (n1) e (p‘) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (o1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínlco; e os grupos que comportam radicais carbo nilo nas fórmulas gerais (q1) e (s1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (r1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoqui
nolínico.
As porções de veículo redox de dihidropiridina-^;”^ ce piridínio presentemente preferidas de acordo com a presente invenção, são aquelas em que o símbolo p representa zero ou 1, com vantagem zero; o grupo alquileno, quando presente (isto é, p = 1 ou 2), é o grupo metileno (-CEL·,-) ; o símbolo R quando presente (isto é, p = 1 ou 2) representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,
te, representa um grupo o símbolo X, quando presente,
representa um grupo -CONH^j os grupos que comportam radicais car-
bonilo indicados nas fórmulas gerais (a) e (c) e o grupo representado pelo símbolo X ns fórmula geral (b) estão ligados n? posição 3; os grupos que comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais (d) e (f), e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (e) estão ligados ns posição 3; os grupos que comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais (g) e (j), e o grupo representado pe
lo símbolo X na fórmula ôeral (h) estão ligados na posição 4; o símbolo Z', quando presente, representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada, com 2 ou 3 átomos de carbono; o símbolo Q, quando presente, representa um grupo -NH-; o
grupo representado pelo símbolo X nas fórmulas gerais (ii) e (v) e os grupos que comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais (i), (iii), (iv) e (vi) estão ligados na posição 3, o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (viii) e os grupos que comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais (vii) e (ix), estão ligados na posição 4; e os grupos que comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais (x), (xi), (xii), (xiii) e (xiv), estão na posição 3 do núcleo piridínio ou quinolínio e na posição 4- do núcleo isoquinolínio; todos os símbolos E’^ nas fórmulas gerais (x) e (xi> representam grupos hidroxi, excepto um símbolo E1^, em cada fórmula geral, que deve representar a por ção de veículo; todos os símbolos A, nas fórmulas gerais (xii),
X ~ *
(xiii) e (xiv), representam grupos hidroxi; } represenfca o esqueleto de uma molécula de glucose; o símbolo E, nas fórmulas gerais (X), (1) e (m), representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou triclorometilo; e os grupos que
comportam radicais carbonilo, indicados nas fórmulas gerais
(m) a (ε), estão na posição 3 do núcleo piridínio ou quinolír.io e na posição 4 do núcleo isoquinolínio; e as correspondentes porções dihidro.
As porções, especialmente preferidas, de veiculo redox de dihiõropiridina sal de piridínio são os compostos qua
ternários do Grupo (1), formulas gerais (a), (b), (d), (e), (g) e (h); as do Grupo (2), fórmulas gerais (i), (ii), (iv), (v), (vii), (viii), (x) e (xii); e as do c-rupo (3), as fórmulas gerais (k), (1), (n), (o), (q) e (r); e as formas dihidro correspondentes, mais especialmente quando coutem as variáveis estruturais preferidas identificadas no parágrafo anterior.
Os seguintes esquemas de síntese ilustram diversas vias para a preparação dos precursores de agente de quelaçao contendo veículo, de fórmula geral I, para se obter os agentes de quelação contendo veículo correspondentes de fórmula geral II e os fármacos radioactivos contendo veículo correspondentes de fórmula 6eral III. Estão também indicados os compostos quaternários "retidos” correspondentes de fórmula geral IV formados mediante
) oxidação "in vivo" dos quelatos de fórmula geral III, sendo os
citados compostos quaternários de fórmula geral IV os materiais
* localizados primários cujo teor de isótopo radioactivo é radiografado mediante dispositivos de deteeção da radiação.
EsqEsquema 1
CH,,-CHCOOH
• i
NH | RH |
C | C=i |
CH,-; 1 * CH, | ‘
c c
k.·'
f I Η H
HO- (CHz-Jp-I
--->
DCC
(um agente de quelação des, crito em Fritzberg ostente U.S. R2
4-ΛΨ+.69Ο)
1
CH9-CIUOO1 I c- I
0C1,
NE
0=C
NH
i
C=0
CH
çh2
ÇH2-ÇHC00(CH2)2-I
HH HH
I i
O=C G-0
CHÃ GEL·
i 2 I z
COREL,
s s o=c c=o
ll II
1
Esquema 2
H,NQõ
E,.NCR, CHCOOH
Ί
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i.iir-.
;=ο ίο
I
0-0
I
’s„CO,
3
30$00 ‘ 30$00
•VRIMTA ! j TRI8TA ESCUDOS ESCITOOS
^Q*N-(GH2)2-0H
H2KCH2CHC00(CH2)2-N+q
NH,
COKHn
ΝΉ
I
c=o
I
CH, CH,
| I <
ÇHCOO(CBO ),
CH,-CHCOO(t.H,)
ÍJOEH.
;ONH,
Redução e.g.
com Na,S,O« ϊ
dcalinc
meio a.
(1) NaHCO.
3
(2) ClCE,COCl
CH,-CHCQQ(C
NH I NH I
1 :C 1 1 0=0 1
CH, 1 2 CH, 1 d
Cl Cl
em ro
+ 1
0=o
ι
NH NH
C=O
I
CH, CH,
ι £ ι έ.
.coih2
CHo-CHC0u(CHo),,·
I R I ά c.
CON
Έ2
1½
pertecnetato de Sc-99m e
agente de redução
ι
H
S
i
H
redução
Esquems 2 (continuação)
C00(CHg)^-N O
COUBE
é.
Forma "retida no" cérebro
]squema3
30$00 30S0Q
<·.>
í Τ*1ΝΤΛ í Escueos
TR4MTA CSCUO0S1
,NfL
í_l '\
13 ίέϊ.
0 t-EOC
®Z\Izk /SH
z\^cooh o
0
+ ΞΟ-Γ
DCC
15
16
,'L
16
IZ
Esquema 3 (Continuação)
H 0 xi I
14 + 17
t-BOC
iz*XIf'zA\/Z
SH
18
18
HC1
z\-c 0 I
CHSli
1J
99.
ííi.
TcO
H 0 I II
ní—c
H
l
ΊΊComplexo cie ^^TeO com redução do núcleo piridínio
20
oxidação in vivo
Forma quaternária do fármaco radioactivo "retida no" cérebro=
21
50
Esquema 4
ιι
H
CH,
23
24
24 ♦ K2N
2J ♦ 99·
tco:
***2^2®4
OH"
Complexo com redução do núcleo piridínio
.27
I oxidação V /in vivo"
Forma quaternária de fârmacorãdioactivo "retido no" cérebro
28
51
Esquema 5
N2NCH2CHC00H
RH,
CjHjOH
->
MCI
,COMH,
çh2-Çhch2ococh2-«Y)
NH NK i ·
β-c c-e
a a
CH, CH,
•r
COKH,
H2HCH2CHC00C2Hs
nh2
30
redução (e.g. ccm
LiAlHj U* 4
H2HCH2CKCH2OH
nh2
31
CH; I 2
NH
I
0<
I
CH; I Z Cl
•CHC00C2H5
NH
I
C-0
I
CH;
I L Cl
r—
CK2- CHCH20C0CH2Br HH RH
0»è Ç-0
çh2 çh2
s s • ι
36
35
I
ΝΗ
ι
0=C
CIX
I
o
w
I
H
3.6
Esquema 5 (cont
COEHrέ.
redução,e.g. com
em meio alca
lino
ii [·ιι·Γΐιιηηιιιι—r."rri»*-in'iiinniffn-inmuTwnir rf
0=C Ç=0
CEL· CH5
ι Z I
ciaa^ k/
' I
H
37
forma, "retida no" cérebro.
51
Esquema. 6
Η ’ΧΗ,ύΗϋΟΟύ-Η,ά 2 5
ΝΗ,
CH<— GHCOOC-Jíc \ ά \ 2 5
30
(1) KaECCL
(2) GlGíLGOCl
Q=C CO
I I
54
ÇHg—ÇKCONH
CClj
Íhoh
Esquema 6 (continuação)
MH
o-c
CH,
MH
I
C-0
s
i
N
43
acido nicotínico
occ
' Trinta i C.SCUCOS
CC13 t—K ÇH^— ÇHCONHêHOÇ-ÓQy MH HH 0 \-1
I
O-C
ÇK2
s
i
H
C-0
ÇH2
s
A
44
CHjI
CC1
i
CH,— CHCOHHCHOC
• í i
NH
i
C-0
CH, CH,
I - | *
s s
I
H
MH
i
O-C
4S
redução, e.g. ccm Na2S 0^ em meio alcalino
íc’3_/f~\ 3
CHCOKHCHOg—Ç Λ HH 0 \I
C-0
5«z
s
*
H
46
oxidação "in vivo"
COHKCHO?
forma "retida" no cêreibro ccla
<8
Esquema. 7
-CHCQOC.H. i d 5
nk2
EúOgGH—CHGOOH 1 I NH. NH.
z d
C.HcOH
j 5
HGl
C.R.OOCCHd 5 i_
Ih2
;ácido 2,3-Gia.mino-succínico) 49
50
(1) C1CH2COC1
* u) <0
0
II
CSNa
..z°
x G
GE1 z - CM 1
EH 1 o=c NH 1 C-0 (1) NH3
CH. I S (2) A
1 c kJ 1 Cí kJ V 1111
l
H
i
H
G.KcOOCCH—CI-ICOOC.Hr M 5 I i 2 5
. ,;..X
I M *
0-C C=0
I I
CH. CE.
I d , J
51
53
HCHO
GEL· OH
i d
\ z
CH—CH
I I
NE
I
Q-C
i
HE
£>
I
H
i
C=0
i
CH,.
1
s
I
H
scido nicotínico
DEC
X.
\ CH — 1 Ί G Z - CH 1 NH I
1 '=C | G=0
CH. 1 à | CH. I
c C
u* 1 I
H I TT
54
55
pertecnetato de Ic->9n e agente de redução
e · g ·
meio alcalino
em
0
li
5tí
redução,
K a, & . 0' z a *+
alcalino
e.g. com em meio
çh2
CH— I xC -CH I
KH 1 KH |
1 í ‘ V C-0 |
| CHO OH,-
1 d 1
s S
i
H
i
H
5.6
•N
CH-
Esquema 8
30$00 30$00
K^NOG
+\
T-Z Q Y—COOH / Q N-(CH2)2-0H
gONH.·
(ácido 3,4-diaminobenzóieo)
53
60
(1) ííaHGO^
(2) C1GH2COC1
2L-/ o
HSCH
-GOO(CH,)9
é. C.
FHCCHoSH
II d
0
I
Εεquema 8 (cont.)
0
; slh2c:;h~( q
C00(CB2)2-N q\ 1'
MHGCH^SH
II
Q
G0í’iho
63
redução e.g. com
Iía,,S^Oj, em íl d. emeio alcalino
,COREL·,
d.
Pertecnetato de Tc-99m
e agente de redução e.g. "c2S20.!(.’ em meio alcalino
HSCH2CRH-( q )-000(0¾)^^)
RHCGHOSH Il έ
0
64
UsTcOi /agente de redução H0
II
.Tc'
c// \P~~~7 -B-S
CP--x /-*0
C00(GH,.)o-N d. d 1
CGÍÍH,
oxiaaçao ivo
0
COPE,
COO(CH. )O-N
d. d
Forma "retida no" cérebro
66
65
59
Esquema 9
30$00 SOIOO*
^2,
H3C
HjC
''""‘Η 67
CHÍNOHJCCOOCjKj
69
68 + 70 piridina
lyPtí^
HCl/tyÇÕH’
tt íl
CH CH
I I
ϋΖ>Λ'3
njU 0» d Vrlj
71
NK:
68
CI"H3N+CH2CHC00C2H5
NHj*C1'
70
ch2nh2
NH NH
K,C·
:h2 ch2
C<^h3
H SH
70
I^CH,
HC1
dicloridrato de 74
60
I
61
Esquema 10
7
I^NC^CHCOO^Hj
Ν«2
30
CHCNOHJCCOOCjHj
redução,e.g. com LiAlH^
--—»
redução (e.g. com LiAlH^]
HCHnOH
nh2
31
81
HC1
êter
^ck2oh
(Íh-HCI NH-HC!
I I
H3c <*2 ÇH2^CH3
c c\
H3C SH SH CH3
81o
62
’30$0Q
Ri
HH
81
Esquema 10 (continuação)
ch2oh
HH
Ih
,"2CH3
CH,
H,CX‘K2 H3C SH
C«2,CHj
XcH.
SH CH3
83
pertecnetato de Tc-99m agente de redução e,g. Na^S^O^, em meio alcalino
NaTcOyagente de redução
/«3
HjC
HjC'
oxidação 1 - "iri vivo"
forma "retida" no cérebro
redução,e.g. com Na2S2°4
em meio alcalino
,CH,
í_/-\
Íh2 0¾
l^CHj
'XHj H SH * W
Esquema 11
30$OO
ΐΙ*1»*Α.ΦΙ
68
/“Λ
Μ KCHjCH^
-¾
90
οτο
91
64
Esquema 11 (continuação)
Oxidação "in vivo"
ψ- 94
Forma quaternária do fármaco
rãdioactivo retida no cérebro
65
Esquema 12
H2NCH2CHC00C2H5
NK2
30
(1) No^COj
(2) ClC^COCl >
ch2 — chcooc2h5
NH NH
I I
O-í C-0
i i
CH2— CHC0NH2 MH3
NH NH
I , /0-C C-0 x
l I
CH, CKn
4h 7
42
liaih4
Φ
ch2— chcooc2h5
NH | NH I
0< C-0
1 1
ch2 CH? I *
s s
1 1
0-C C-0
41
CK2—CHCK^
NH NH
0-C 4-0 ond/or
CH, OU
I I
SH SH
ch2 —chch2nh2
NH NH
ÍH2 CH2
CH2 CH?
4h ÍH
97
98
66
Esquema 12. (continuação)
97
100
CK2KH
i
0<
redução, e.g. com Na2S2O4 em meio alcalino
i
C-fl
i
ch2
SK
101
J oxidação I 11 in vivo"
forma "retida" no cérebro
67
Esquema 12 (continuação)
30§00 I 3Ot©<3!»
ΜΓ;; Γε* í .“»¥ΐί ~ «Γ-
Ç«2—CHCH^
NH ItH »
CH,
I *"
I»2
($r
SH
16
ch2 — çhch2nhc-/q\
NH NH '—'
"2 “2
í«2 “2
I
SH
I
SH
98
pertecnetato de Tc-99m e agente de redução, e.g. ^2820^, em meio alcalino
NaTcO^/ agente de redução
104
Jí
CH,I
XH,
SU-S
107
ch2nhc·
oxidação "in vivo"
CH, I * NH çh2
ch7 I í SH
-çhch2nhi
NH I
çh2
ch7 I Z SH
105
redução, e.g. com Na2S2°4
em meio alcalino
0
CKjj-ÇHCH2NHt-σ Λ
NH ÇH2
Ç»: SH SH
106
NH
CH, 1 z CH,
forma "retida" no cérebro
68
Esquema 13
3θ$οσ } í 3osoo 1
I^NCHjCHC^OH
Nl^
31
cloroformato de butilo terç.
t-BOC-NHCH2CHCH20H
NH-t-BOC
109
(1) butil terc.-litio
(2) ICH^OH
CH2— CHC^OO^CH^H NH^ NH2
111
(1) HotíCOj
(2) ClC^COCl
H*
t-BOC-NHCH2CHCH2OCH2CH2OH
NH-t-BOC
110
ç^— jhch2och2ck2oh
NH
0-C
ch2
Cl
NH
I
C-0
4
Cl
èsNa
NH
1
o-c
I
CH· 1 ‘
ch2—CHCH20CH2CH20H
NH
1
C«O
çh2
112
113
ch2I
NH
I
O-C
I
CHj
SH
chch2och2ch2oh
NH
1
C-0
CH2
/
SH
114
69
Esquema 13 (continuação)
3o$oa
116
I"
redução, e.g. com Na2S2O^ em meio alcalino
0 \.
NaTcOy'
agente de ^rednçao
CK?I z NH i
•CH,
O-C
i
CH20CH2CH20C O
CH; I * SH
0^
-ÇHCH2OCH2CH2OC-C Λ
NH '—'
I
C-0
I
CHo I z SH
117
118
CH20CH2CH20
X'
119
forma "retida" no cérebro
70
Esquema 14
:ooh
HC1
ãcido(3,4-diaminobenzoico )
59
lí»^
120
CDNoHCOj
(2)ClC«2C0a
9
CIC^CH
NH^Cl
121
NaBH^/ãcido acético
v
KSCK2CH2NH
0/-¾¾
HCf^C^SH
RHÕÃOt,
124
71
Esquema 14 (continuação)
12« 16 1?5
» ·
Γ
oxidação "in vivo"
c.
‘27
forma "retida" no cérebro
72
Esquema 15
h2k—çQV-cooh 2 59
CICIOU
borohidreto de tetrabutilamõnio
<-- CICHjÇNH-^O^-COCl · HC1
b
fíHÇ
C1CH2CNH-/QS-CH21
OH
NHCCHnSH
5 2
135
0
73
Esquema 15, (continuação)
HSCH
CH^
mcÕÚsh ,« ô 2
redução,e.g.com Na^O^ em meio alcalino
pertecnetato de Tc-99m e agente de redução, e.g. Na^S-Ch, em meio alcalino
_ ESC^CNH^- CH/Hf 1?7 HHjC^SH
/
NaTcO^/agente de redução
0
forma "retida" no cérebro
Esquema 16
30S0Q
(l)metil-lítio
δ </”3* nhcch2sh w6
1«7
75
Esquema 16 (continuação)
30$00
HSC^ ch2och2ch2oc
107
, „/·
1'
redução, e.g. com ^2820^ em meio alcalino
pertecnetato de Tc-99m e agente de redução, e.g. ^2820^, em maio alcalino
NaTcO,
0 0 nxh
hsc^h^ ci^och^ oczf
agente de
f-Crt
108
,CH,
109
CK20CH2CH20C-M Λ
Oxidação "in vivo"
0
forma "retida" no cérebro
76
Esquema 17
dicarbonato de dibutilo terc.
CN^
KH2
H,N
CH2«H-t-B0C
NH,
155
157
77
HSCH
CH2NH
1"
Esquema 17 (.continuação)
£Hj redução, e.g.
N r*r\rc\ Nta C Π
camNa2S2O4
em meio al- )—
calino v nhçch2sh
158
pertecnetato de Tc-99m e agente de redução,e.g. Na2S2O^,em meio alcalino
n £H3
ch2nh
NaToO./ agente de redução
forma "retida" no cérebro
78
Esquema 18
cnch2cooh +
DCC
CHCH,COO-N
Λ-ι
N
167
r
NH I
CH, i z .C
H3cX V
h3c.
NH
I
CH
2/CH,
H,C
♦ 167 3
•CH,
NH i
CH, h3c/ S
ncoch2cn
“2 C«3
CH,
88
168
LlAlHn
H,C
h3c
NH NCH2CH2CH2NH2
ÇH2 CH3
SH
SH
CH,
169
169
169
CH,
17
171
79
Esquema 18 (.continuação)
Complexo com tecnêcio, sistema redox em forma reduzida
173
oxidação "in vivo"
Forma quaternária de fármaco rádioactivo "retida no" cérebro
174
80
Esquema 19
CrH3N+CH2CHC00C2H5
HH3 +C1·
70
C1COCH2C1
C00C2H5
NH
i
O
I
CH, I z Cl
NH
I
CO
I
CH, I z Cl
/40
<Q>
COSNa
z cooc2h5
NH NH
0=C CO
CH, ch2
SH SH
NoOH
NH
I
0=C
ch2
s
i
0=C
175
^C00C2H5
NH
I
CO I
çh2
s
i
c=o
<41
CONH,
ich2ch2oh
ÊT·ΣΝch2ch2oh
176
175 + 176
ONHn
i
CH, i z CH2 òoc
NH
I
o=c
CH,
i
SH
NH
I
CO
i
CH,
i
SH
3
81
Esquema 19, (continuação)
CONHc
NH
i
0=C
CH2 i z SH
NH
i
C=0
i
CH, i z $H
redução, e.g. oom Νά2δ2Ο^, em meio alcalino
xcontinua como no esquema
6
COOH
5?
Esquema 20
COOH
♦ cicoch2ci ->
NH | NH 1
co co
ch2 çh2
Cl Cl
Êbcuoos
NH CO NH 1 co
ch2 1 c ch2
s s
co co
(q] ê
co co
I I
CH2 CH, ι i
Sf SH
63
I ι CH2 CH, i z l S S
I '
CO CO ι CH2 CH2 ι ί I z S S CO CO
continua coroo no Esquema 8
83
Esquema 21
TR4HT»
ESCUDOS
co co
i l CH, CHn ι z I S S
I I
CO CO
nh2ch2ch2oh
conhch2ch2oh
180
DME
179
çh2 çh2
s s
ι i
CO CO
CONK,
co
I
ch2
I *s
BrCH2CH2NH3Br*
co
çh2
s
CONH,
ΒΓ' í
CH2CH2NH3Br'
183
181
co
I
co
.79 + 183
çh2 çh2
s s
I I
co co
iè>
182
84
forma "retida no" cérebro
85
Esquema 22
178
Çh2 ÇH2
COOH
NH,
NH NH i i
CO CO
çh2 çh2
SH SH
188
CH, CH, i í i * SH SH
SH
ch2 ch2
' JaH
63
189
continua coroo no Esquema 8
66
7Ji ♦ 191-> 76
continua ccmo no Esquema 9
76
79
87
HjC.
h3cNH
i
CH?
i
C
i
SH
ch2nh2
NH
i
fH>CH3 SH CH3
74
Esquema 24
ch3-c-ch3
/ \
u_r
n3U
-N
I
CHn I *Λ,
\lz
79
H3Cx
H,C‘
C·""
h2nh2
I ÇH2 s^c
h3c' \h3 h3c' XH3
192
17 0Γ 191
ch3
'CH,
ch2nhÍ:
r
N"
I
CH, I Z
A'
/CH3
I X,
CH,
HjC CH3 H3C CH3
193
continua como no Esquema 9
88
Esquema 25
NH 1 NH
co CO
| çh2 X
s 1 s
co co
SOCl·
I I co co
(o) (g)
b
çh2 çh2
s s
i i
co co
(8) (°)
CH2 CH2 i * i
SH SH
Continua como no [Esquema 14 _129
89
Esquema 26
X~\.C0NH2 0
(Qj * H0-C-CH2Br -> (Ο} Br
i ‘ CO
197
199
90
Esquema 26,(continuação)
91
Esquema 27
HjC CHj
192
CH,NH
12ΠΠ2
Ν'—
ÇH2
íC CH,
CHj
ch3
0
BrCH2CCl ->
h3c ch3
h3c ch3
203
CONHn
. X.
92
Esquema 28
: eYcíva k&w
HiC NH,
3 \ / 2 C
HjC^ \(X)H
CH3Ll
HiC HH,
3 \ / 2
C
H3CZ \0CH3
hsch2ch2sh
BF,
«3<\ /H2
/ÍA
HjC C
204
CH-OAc
CHO CHO
205
H,C
3 xcZ
CHOAc
C?
CHCH II N
204
CH,
h3c
,s-i ΓΑ
1
'cJ I—s2
N\ /CH3 |XsCH,
CH,
ch3
205
(1) nqbh4
(2) H+
ch2ch2nh2
7—
/X^COON
O A
Ή'
I
CH,
£0NHCH2CH2
CH,-N
"j\zCH3
c—c — CH, / sz X 3
CH,
C—C — CH,
H,C CH
2Ç9
Esquema 28 (continuação).
i
CH,
C0NHCH2CH2
CHn-NH
ch2-nh
.Cs
HjCx ^CHj
CH,
209
h3c
^c—c—ch.
CH,
reduzida
213
H,C CH3 3 \/ i ch2nhccch3
CH,NHCCCH, 2 /\ 3 h3c ch3
nh2oh
oxidação
Forma quatemaria de fãrmaco radioactivo "retida no" cérebro
212
214
94
Esquema. 29
Ο Ο ιι ιι
Cl-C-C-Cl
nh2ch2ch2nh2
ο
cNH
CH,
íh2
NH,
O
•e
nh
çh2
çh2
NH,
215 (a partir de uma mistura de ~ produtos)
Ν
ι
CH,
η2ν
NH.
NH^ Γ ^NH
CHj r
217 < ^NH
LIAlHi
h2n
NH^
redução, e.g. com em meio
pertecnetato de Tc-99m e agente de redução, e.g. Na2S2O^, em meio
Na2S2°4' .lcalino
216
H,N
V alcalino
Complexo com tecnêcio, sistema redox em forma reduzida
219
NaTcO^/agente de redução
C-NH
B
NH.
NH"^
"N
I
CH
218
oxidação
"in vivo"
Ψ
Forma quaternária de fármaco rádioactivo "retida no" cérebro
220
22
Assim, o Esquema 1 anterior ilustr
30$00 ' '30500
»ΛΙ !> 1 '" <11
·-> til 599» 5 s TRlMTA Ί ? TRiMTA y E5CUO08
uma via de síntese
típica para compostos em que a ligação entre as porções de veícu lo e de quelato se realiza através de um grupo carboxilo no agen te de quelação. Na primeira fase, o reagente álcool pode ser, de um modo geral, representado pele fórmula geral H0-2’-I, na qual Z1 representa um grupo alquileno C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada; na segunda fase, o reagente indicado, nicotinamida, pode ser jrontamente substituído por picolinamida, isonicotinamida,
3-quinolinacarboxamida, 4-isoquinolinacaboxamida ou similar.
(A 3-quinolinacarboxamlda e a 4-isoquinolinacarboxamida podem ser preparadas pela maneira convencional, por ex. tratando 03 ácidos correspondentes com amoníaco). Tornar-se-ão óbvias outras variações de processo para os entendidos na matéria, em especial a par tir dos ensinamentos referidos no pedido de patente internacional
?CT/US83/30725, citado antes.
Uma dessas vias de alternativa ao Esquema 1 está" indicada no esquema 2. Na primeira fase do Esquema 2, 0 reagente álcool (preparado mediante reacção de 2-iodoetanol com nicotinamida) pode conter uma ponte alquilénica mais curta ou mais longa. (C^-Cg) que a indicada e a porção piridínio pode ser substituída por um veículo de piridínio equivalente, preparado por uma maneira análoga. Deste modo, por exemplo, na primeira fase, pode fazer-se reagir um álcool de fórmula geral,
(CH2)r0H
em que n representa um número inteiro desde 1 a 8, de preferência desde 1 a 3,
30Ç00
w
3σ$οα
com um composto 2 ou com outro agente de quelação que contenha um grupo csrboyilo ou um seu precursor. Sm alternativa, pode quaternizar-se um álcool de fórmula
(preparado mediante reacção cie ácido nicotínico com 1,2-propile noglicoi, na presença de diciclohexilcarbodiimida) ou um seu isómero de posição ou homólogo ou derivado correspondente denmácido quinolinacarboxílico ou de um ácido isoquinolinacarboxílico pode ser quaternizado, por ex. mediante reacção com iodeto de metilo, e utilizá-lo em vez do reagente álcool indicado no esquema 2. Ainda como uma outra variação, pode fazer-se reagir bromo glucose com nicotinamida, picolinamida ou isonicotinamida ou uma quinolinacarboxamida ou isoquinolinaearboxamida apropriada para se obter um álcool, composto Inicial, de fórmula,
que pode ser utilizado em vez do álcool reagente utilizado na primeira fase do esquema 2. Ainda outras variações podem compre«'-'H-vu ( «Ufvu !
ender a reacção de ácido nicotínico ou de outro ácido apropriado que contenha um núcleo piridínio com um composto di- ou poli -hidroxílico apropriado como etilenoglicol, propilenoglicol, ino sitol ou um açúcar simples, a ligação do composto intermédio resultante através do(s) seu(s) grupo(s) hidroxi a.o grupo ácido carboxílico do agente de quelação ou do seu precursor e quaterni zsção ulterior desse composto intermédio.
Os esquemas 3 ® anteriores são ilustrativos do tipo de
técnica utilizada para preparar compostos em que a ligação entre
as porções de veículo e de quelato se faz através de um grupo ami
no ou hidroxi no agente de quelação ou do seu precursor. 0 éster
activado de acido nicotínico, 16, pode, evidentemente, ser substi
tuído por um outro éster activado deste ácido ou de um ácido simi
lar que contenha um núcleo piridínico. Os ésteres activados equi
%
é substituído
valentes, por ex. um éster em que o grupo por um grupo
0^“
ou
N02 (em especial p-nitrofenilo),
são bem conhecidos dos entendidos na matéria. A preparação desses ésteres efectua-se de acordo com técnicas conhecidas, por ex. fazendo reagir o cloreto de acido ou o anidrido de ácido, na presença de diciclohexilcarbodiimida (DCC), com N-hidroxi-succinimimida ou com outro composto que tenha uma função álcool, queternizando depois o produto, por exemplo com iodeto de metilo ou com sulfato de dimetilo.
0 esquema 5 ilustra uma outra via possível quando a ligação entre as porções de veículo e de quelato se faz através de um
grupo hidroxi no agente de quelação ou no seu precursor. A primeira fase desta, sequência esta descrita na patente de invenção, norte-americana N2 4.444.690 concedida a Fritzberg; o éster etí lico resultante 30 é depois reduzido para se obter o álcool correspondente, utilizando um agente de redução apropriado, por ex. hidreto de alumínio e lítio. Deste modo, a redução introduz um grupo -CH^OH em vez do grupo ácido no composto 2· Pode, analoga, mente, converter-se outros agentes de quelação que contenham um grupo -C00H ou os seus precursores nos compostos correspondentes que contêm um grupo -Ch^OH, dos quais se pode obter, como derivados, as porções que contêm o veículo, como se descreveu an teriormente de um modo geral. Está indicada, no Esquema 5, uma
dessas formações de derivados. As conversões 31 -—> 3,2 > 33
--> 3k são idênticas às reacções indicadas no Esquema 2 anterior
assim como na patente de Fritzcerg. A porção que contém o veículo pode ser introduzida facilmente na estrutura, depois de se obter o composto 34, por uma grande variedade de processos, por ex. utilizando o éster quaternizado activado 12, utilizado nos Esquemas 3 e 4, ou outro éster activado; ou mediante reacção com cloreto de bromoacetilo e reacção ulterior com nicotinamida, isonicotinamida, 3-quinolinacartoxamida, picolinamida, 4-isoquinolina carboxamida ou similar pera se obter o composto 36 ou um derivado idêntico. A redução subsequente para se obter a forma dihidropiri dina, como se descreve no texto e no pedido de patente internado nal PCT/UEÔ3/OO725, pode ser efectuada separadamente, ou, de preferência, pode realizar-se ao mesmo tempo que a redução do tecnécio a um estado de oxidação apropriado.
0 Esquema 6 ilustra um processo que se utiliza em especial quando a ligação entre as porções de veículo e de quelato
se faz através de um grupo -NH- que faz parte de uma
JUSUU
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ΤΒ1ΗΤΛ ESCUDÔ
mída ou d©
uma imida ou de uma amina primária ou secundária com um pha muito baixo. 1' conversão de um grupo éster na amida correspondente efectua-se com amoníaco em excesso. Depois, submete-se o precursor de agente de quelação 42, que tem. um grupo funcional -CQKEL, a N-hidroxialquilação, por ex. mediante reacção com um aldeído Z"a sscer, formaldeído, benzaldeído, acetaldeído ou cloral (bl^CCHO) ,/; deste modo, por exemplo, no caso do cloral, o grupo -CONIL· trarsforma-se em uma função,
Cl-jC-CHQH
3I
CONH
formando assim um grupo de ponte apropriado. Submete-se depois o composto resultante a qualquer dos processos aqui descritos ou no pedido de patente PCI mencionado antes para a ligação do veículo a um grupo hidroxi -OH. Um desses processos, isto é a reacção do álcool com ácido nicotínico na presença de diciclohexilcar bodiimida, está indicado no Esquema ó.
0 Esquema 7 é ilustrativo de um processo em que o grupo
-í H- a que o veículo deve ser ligado é parte de uma. imida. As primeiras fases deste Esquema estão descritas na. patente de Eritzberg mencionada antes. Em seguida, faz-se reagir o composto 51 com amoníaco em excesso para se obter a succinimida correspondente, a qual, quando aquecida, perde amoníaco para se obter a suc cinimida 52. Faz-se depois reagir este composto intermédio com um aldeído,pela maneira descrita, de um modo geral, no parágrafo anterior e prepara-se, também como se descreveu antes, um derivado do grupo resultante que contém um grupo hidroxi.
0 Esquema 8 ilustra ainda, uma outra alternativa para os
usquemas 1 e 2;
0 ácido 3,4-diamino-benzéico está descrito, na pg100
Q ESOUP 5»;_J L.„£»
tente de Fritzberg, como um composto inicial para a preparação de agentes de quelação. 0 esquema 8 utiliza a sequência reaccional do Esquema 2 e pode variar de qualquer das muitas maneiras descri tas em relação ao Esquema 2 anteriormente citado. Além disso, po de, como alternativa, submeter-se o composto 59 ãs reacções indicadas nos Esquemas 5 e 6 e/ou descritas em ligação com aqueles Es quemas; isto é o grupo carboxilo -COOH pode ser convertido em um grupo -0Η2θΗ ou -COffiEL· e preparar-se depois derivados destes, como se indicou e descreveu em relação aos mesmos Esquemas.
Os Esquemas 9? 12 e 14 anteriores ilustram a conversão ti pica de um grupo éster de ácido carboxílieo na amida correspondeu te (-C0NH2); a redução do grupo amida para se obter a amina corres pondente (-CH2NH2); a reacção do grupo amino (-WH2) com um éster cctivado de ácido nicotínico; a quaternização com iodeto de metilo; e a redução do composto quaternário correspondente de fórmula geral I para se obter o composto dihidro correspondente de fórmula geral II, ou a conversão do composto de fórmula geral I directamen te no farmaco radioactivo de fórmula geral III. Estes processos pq dem variar como se referiu em relação aos Esquemas 3> 4 e 5 anteri
ores.
Os Esquemas 10 e 15 indicados antes ilustram a conversão típica de um álcool (-CfôbjOH), que pode ser obtido a partir do éster de ácido carboxílieo correspondente, no éster nicotinoílico coq respondente; a reacção do derivado éster com iodeto de metilo para se obter o composto quaternário desejado de fórmula geral I; e a redução para se obter o composto dihidro correspondente de fórmula geral II ou a conversão dlrecta no farmaco radioactivo correspondente de fórmula geral III. Para as variações de processo, ver a discussão dos Esquemas 3? 4 θ 5 referidos antes.
101
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Mo Esquema 11 mencionado antes, indica-se um processo típico para introduzir uma cadeia alquilénica mais comprida entre um átomo que está envolvido na formação do quelato e um grupo ami no (-NH-) pendente que vai ser ligado à porção de veículo. Como se indica neste esquema, faz-se reagir um grupo amino secundário
/NH com uma halogenoalquílamfe,, por ex. BrCí^CONí^, substituindo o átomo de hidrogénio do grupo j>KH pelo grupo -C^CONH^. A redução da amida fornece o composto /HCE^C^NE^ correspondente.
Pode depois fazer-se reagir esta arnina com um éster activado de ácido nicotínico e quaternizar e reduzir depois como se indica nos outros esquemas. Para as variações, ver em especial os Esque
mas 3, h e 5 anteriores.
Os Esquemas 13 e 16 ilustram ainda outros processos para o alongamento da cadeia alquilénica, sendo neste caso g cadeia, in terrompida por um ou mais átomos de oxigénio. Deste modo, conver te-se tipicamente um grupo -CH-OH no sal de lítio correspondente e faz-se depois reagir este cora um iodoalcanol, por ex. ICH-CH-OH, para converter o grupo -CH20-Li+ em um grupo -CH20CH2CH20H. evidente que pode alongar-se a cadeia, utilizando um iodoalcanol de cadeia mais comprida, ou repetindo as duas fases acatadas de descrever (caso este em que devem ser introduzidos outros átomos de oxigénio intermédios)J. Converte-se depois o grupo -Cf^OCH-C^QH no éster de ácido nicotínico correspondente, o qual é quaternizado em seguida para se obter o sal quaternário desejado. Também, neste caso, os esquemas reaccionais podem sofrer variações como se discutiu em relação aos Esquemas 3, h e 5 anterio_ re s.
No Esquema 17, indica-se a reacção de um grupo amino -NH2 com um éster activado de ácido nicotínico e a quaternização sub’30$00 '30$00
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sequente. 0 composto quaternário resultante de fórmula geral I é depois reduzido como se mostra nos outros esquemas.
Muitas das primeiras fases nos esquemas reaccionais descritos antes são análogas às reacções descritas na patente de in venção norte-americana 1:2 4.444.690 de Eritzberg. Ver, por exem pio, a conversão do composto J7 em composto 30 no Esquema 10; a
conversão do composto 30 em composto 40 e deste em composto 4-1 no
Esquema 12; a conversão do composto lll em composto 112, deste em composto 113 e deste em composto 114- no Esquema 13; etc.
0 Esquema 18 anterior, como α Esquema 11 que já foi discu tido, mostra um outro processo típico para introduzir uma cadeia alquilenica mais comprida entre os átomos de azoto. Aqui, 0 grupo amino secundário ^>NH é convertido no grupo correspondente
b ECH.-CH-CH-NHn. M~de depois fazer-se reagir a amina resultante
< eZ d d <Z
com um éster activado de ácido nicotínico e submete-se depois o produto obtido a quaternização e a redução como nos outros esquemas. Como alternativa preferida neste e em muitos dos outros esquemas reaccionais aqui descritos, o precursor de agente de quela ção quaternário de acordo com a invenção pode ser preparado direc tamente mediante reacção da amina correspondente com um éster activado quarternizado de ácido nicotínico. Tornar-se-ão óbvias ou tras variações, por ex. a partir dos esquemas 3? 4 e 5 referidos
antes.
O Esquema 19 representa uma outra via para os derivados resultantes do Esquema. 1. Iode, evidentemente, variar-se este esquema de muitas maneiras, muito especialmente na quarta fase, em que a nicotinamida pode ser substituída por uma. outra, amida (por ex, uma das referidas no Esquema 1) e o composto ICI^CÍ^OH pode ser substituído por um outro composto do tipo da fórmula ge-
ral Ι-Ζ'-ΟΗ, na qual Z' representa um grupo alquileno C^-Cg, de cadeia linear ou ramificada.
0 Esquema 20 ilustra uma outra via para a preparação dos derivados do Esquema 8. Este esquema representa uma via de sín tese especialmente interessante para a preparação do derivado quaternário protegido 62. Além disso, pode fazer-se variar o composto intermédio 17.6 como se referiu em ligação com o Esquema 19; também este processo pode ser adaptado à preparação de derivados de outros agentes de quelação que contenham um grupo carbo xilo (-COOH); por exemplo os dos Esquemas 1 e ,2.
No Esquema 21, utiliza-se o composto intermédio 179 , pre parado pela maneira descrita no Esquema 20, para preparar ainda outros compostos de acordo com a invenção, derivados do ácido
3,4-diaminobenzóico.
0 Esquema 22 é ilustraivo de uma outra variação na técnica do Esquema 8. 0 Esquema 22 pode ser facilmente adaptado à pre
paração de outros derivados de acordo com a presente invenção; ver, por exemplo, as discussões referentes aos Esquemas 8 e 20 an terio^es.
No Esquema 23, indica-se duas vias de alternativa extremamente vantajosas para a preparação do sal quaternário 76 do Es quema. 9· Estas vias de alternativa utilizam os ésteres activados quaternários de ácido nicotínico para preparar directamente o derivado quaternário 76 a partir da amina primária 74 correspondente, Está ilustrada a utilização dos compostos intermédios quaternários succinimidilo ou ftalimidilo (1£ ou 19.1). Tornar-se-ão óbvios outros ésteres actlvados quaternários para, utilização nesta reacção a partir dos divèrsos processos aqui descritos, ípós formação do composto quaternário de fórmula geral I sob a
104r- SSgUDOS j t ’í Esojfcóe !
forma do composto £6, pode utilizar-se o processo do Esquema 9 par-a preparar os outros derivados de acordo com a invenção.
0 Esquema 24· representa ainda uma outra via muito vantajosa para a preparação do sal quaternário 76 do Esquema 9. Neste esquema especialmente preferido, introduz-se um grupo protector antes de se introduzir a função veículo; o grupo protector é depois eliminado antes de se reduzir o grupo quaternário a grupo di hidro correspondente. No caso do agente de quelação indicado nes, te esquema, a reacção com acetona protege ambos os grupos amino secundário e tiol mediante formação de estruturas tiazolidínicas para que aqueles grupos não interfiram durante a adição da porção veículo. Em seguida, regenera-se os grupos amino secundário e merca.pto, fazendo reagir o composto intermédio protegido com cio reto mercúrico em um dissolvente orgânico como o metanol, de pre ferência à temperatura ambiente, e decompondo depois o complexo resultante com ácido sulfídrico. Ver, por exemplo, a patente de invenção britânica N2 que utiliza este processo para a
produção de ésteres de penicilamiiia. Eepois de preparado o sal quaternário /6 desta maneira, pode utilizar-se o processo do Esquema 9 para preparar os outros derivados da presente invenção. Podem ser utilizadas variações nesta técnica, por ex. como se dis cutiu antes em relação ao Esquema 23, para preparar outros derivados de acordo com a presente invenção.
0 Esquema. 25 representa uma outra via para a preparação dos compostos obtidos através do Esquema 14·. Este processo utiliza a via preferida de introdução da porção de veiculo na sua forma quaternária e pode adaptar-se facilmente à preparação de derivados de outros agentes de quelação que contêm um grupo carfcoxilo (-C00H) e/ou a introdução de outras porções de veículo
30$00 30S00
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aqui descritas.
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ío esquema 26, ilustra-se um processo para unir um grupo
de fórmula geral
ff
-C-R^-N
ou uma porção de veiculo
análoga a um grupo amino primário pendente em um agente de quelação. Este processo utiliza a estrutura tiazolidínica para proteger os grupos amino secundário e tiol no agente de quelação consi dersdo, como se referiu em relação ao Esquema 2U anterior.
Uma outra via para a preparação dos derivados indicados no Esquema 26 está representada no Esquema 27, em que o grupo ami· no primário na amina primária protegida é convertido primeiro no grupo correspondente de formula geral -KHCO-R^-Br, que se faz re agir depois com nicotinamida ou similar para se obter o composto intermédio quaternário protegido.
0 Esquema 27 representa um processo para a preparação de derivados contendo veiculo ainda de um outro tipo de agente de quelação. 0 agente de quelação desejado, neste caso, contém grupos áxima que são introduzidos depois de se ter ligado a forma quaternária do veículo. Indica-se, no Esquema 29, a preparação de ainda um outro tipo de agente de quelação.
Rnde indicar-se esquemas sirailar@g para a preparação dos outros derivados de acordo com a presente invenção. As fases de
introdução e de eliminação de grupos protectores são apenas incluídas quando for necessa'rio. Também pode ser alterada a ordem d»s fases; muito especialmente, a quaternlzação pode ocorrer antes no esquema reaccional, dependendo evidentemente dos compostos considerados. Tornar-se-ão perfeitamente ébvios outros esquemas reaccioneis, reagentes, dissolventes, condições de reacção etc.
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para os entendidos na matéria. Também, no que respeita aos deri-
'ί . Wg, W'·
TR1WTA ! !
E50UD06 í i ESCUDOS
ví-dos quaternários, quando se pretende um anião diferente do obti do, pode submeter-se o anião no sal quaternário a uma permuta de
aniões, utilizando uma resina permutadora de aniões ou, mais eonvenientemente, utilizando o processo de Kaminsky e colab., "Tetrahedron”, Vol. 34, 2857-2^59 (1978). De acordo com o processo de naminsky e colab., far-se-á reagir uma solução metanólica de um ácido de fórmula geral HÀ com um halogeneto de amónio quaternário para produzir o halogeneto de metilo e o sal X quaternário cor
respondente.
A redução do sal quaternário de fórmula geral I para se obter o derivado dihidro correspondente de fórmula geral II pode efec tuar-se a uma temperatura compreendida entre cerca de -10° e a tem peratura ambiente, durante um intervalo de tempo de cerca de 10 mi nutos a 2 horas, convenientemente à pressão atmosférica’. Utiliza-se geralmente um excesso grande de agente de redução, por ex. uma relação molar de agente de redução para composto inicial de fórmula geral I de 1 ; 5· Efectua-se o processo na presença de um agen te de redução apropriado, de preferência um ditionito de metal alcalino como ditionito de sódio ou um borohidreto de metal alcalino
como borohidreto de sódio ou borohidreto de alumínio e lítio, em um dissolvente apropriado, á conveniente efectuar a redução com ditionito de sódio em uma solução aquosa; o produto dihidro de fór mula geral II é hacitualmente insolúvel em água e pode, por isso, ser separado facilmente do meio reaccional. caso da redução com borohidreto de sódio, utiliza-se um meio reaccional orgânico, uor ex. um alcanol inferior como o metanol, um alcanol em solução aquosa ou outro dissolvente prótic-o. No entanto, mais tipicamente, reduz-se o composto quaternário de fórmula geral 1 na mesma
mistura reaccional utilizada na
reauçao
de tecnécio
um estado de
TRIHTft ezs
j.· cVoiJPgy ] [ E50UOOS_ J
oxidação apropriado, obtendo-se o farmaco radioactivo de fórmula geral 111, em uma fase, a partir do composto quaternário de fórmula geral I. Indica-se, mais adiante, ^utros pormenores da redução em uma fase.
Torna-se evidente, a partir da exposição anterior que se pode obter, de acordo com a presente invenção, uma grande variedade de derivados de fórmula geral I através dos compostos de fórmula geral IV. Contudo, em um modo de realização especialmente preferido da presente invenção, prepara-se novos precursores de agente de quelação de fórmula geral,
τη k/i
5\!
R C
5 ι R
HS
í/ó
C-R,
5^c
z\
5 ΗΝγ_?Ή Q'
C" Ό
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z Rz
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m'À
(Ia)
na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-,-C^, ou um símbolo R^ pode ser associado com o grupo de fórmula geral
yC-Pr adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geR,
ral
represente um grupo /C=0 ; cada símbolo
P^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cr, ou um símbolo R^ pode ser associa
do com o grupo de fórmula geral /C-R^ adjacente de maneira tal Rz
\ / 6
que o grupo de fórmula geral C representa um grupo
, E6 \ \ /
/ Z=Q · HN , ;.H representa um radical de formula geral,
\
HN
/
NH
/
7\
30S00 ;
TlHMT* © TlHW-TAf ESOUOOS i í. ESffUDOB
RN
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z
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ou
0 = C j, r C=0 Z"QC+ J
?7 R7 R? (alq) -A'-Z*QC J ,
7 7 7 s (all)s-A’-/W
ns qual cada símbolo R^, independentemente, represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^; (alq) representa um grupo alquileno inferior (C^-Cg), de cadeia linear ou ramificada, que , adicionalmente, pode conter 1,2 ou 3 átomos de oxigénio na. cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A’-; k“ e n têm o significado definido psrs s fórmula geral I; m' representa um número que, quando multiplicado por n é igual a 1; ç representa zero ou 1; -A'- representa um átomo de oxigénio (-0-), um grupo -NH-, -COO- ou -CONH- ou um grupo de fórmula geral -N-, na qual Εθ representa um grupo al
quilo ou um grupo de fórmula geral -CON-, na qual R^ re
Rf
presenta um grupo alquilo C^-Cr,; quando -A’- representa um átomo de oxigénio, um grupo -NH- ou um grupo de fórmula geral
-N- , £QC+J representa um radical de uma qualquer das fórEs
mulas gerais (a) a (j) snteriormente referidas; quando -A'representa um grupo -CONH- ou um grupo de fórmula geral -CON\
ou quando HN
/
iíH tem a estrutura imida mencionada antes, /~QC J representa um radical de uma qualquer das fórmulas gerais (k) a (s) anteriormente referidas; e quando -A'102
representa um grupo -COO-, QC+ \J represente um radical de ume qualquer das fórmulas gerais (i) a (xiv) anteriormente citadas.
Os sais de fórmula geral la têm, de preferência, a estru tura parcial
H.C
*- | o=c
CH.
i ¢L-0
:h
H.C ,
3 \ / ;c
Η/Ί O H.C
ά \
HR
HS
\ /°Η3
X
NH
C\
. XCH. CHn 3
ou h.C H2C
SH
HS
HN
/
NH
iH.,
I *
CH
ou são isómeros de posição e/ou homólogos das duas primeiras estruturas parciais indicadas. Também é preferível que, quando
HN
/
NH \ /
representa um grupo de fórmula geral HN EH
Rr? R^ Ry (alq)c-A'·
-/ζχΐλ
eads símbolo R? represente
um átomo de hidrogénio e (alq) re presente um grupo alquileno C-^-C^, ou um grupo alquileno C^-C^ in terrompido por um átomo de oxigénio na cadeia; e que, quando
\
HN
/
NH
representa um grupo
(alq)s-A’-/\0 J ,
(alq) representa, de preferência, um grupo alquileno C^-C^, ou um grupo alquileno C1-C^ interrompido por um átomo de oxigénio na
cadeia, quando o grupo de fórmula geral qualquer dos grupos referidos antes ,os valores presentemente
HR NH representa
sc n
preferidos para o grupo de fórmula geral (alq) -A1- são -COO-, s
-CH.,0- ? -CONH- , -CH.HH- e -CH.OCH.CH9O-, Os valores preferidos
<2 d. c. é. c.
;30500 | 30500
Tbinta i
ΓΛΑΚΛΛΒ '
7 aí ιΐυ
|
para J na fórmula geral Ia definida antes são os indicadoè em relação à fórmula geral I.
São correspondentes aos novos precursores de agente de quelação preferidos de fórmula geral Ia os novos agentes de quelaç~o preferidos de fórmula geral
n SH A ι
1
R.-C
5 ι
R,
NH
HS R
1/ O
G-E I 0
Fé
l/ \
.(lia)
na qual R,. e Rg têm o significado definido antes para a
, 7 \ /
formula geral Ia e HN NH representa um radical de fórmula geral
em que R^, (alq), s e -A1- têm o significado definido antes para a fórmula geral Ia; quando -A1- representa um átomo de oxigénio, um grupo -NH- ou um grupo de fórmula ge
ral -N , na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^,
Rg
/Tr-HG J representa um radical de uma qualquer das fórmulas gerais (a1) a (j") mencionadas antes; quando -A1- representa um grupo -CONH - ou um grupo de fórmula geral -GON- na
E9
qua By representa um grupo alquilo ou, quando o grupo
de fórmula geral HN NH tem a estrutura de imida refe
rida antes, o grupo de fórmula geral ZTHC,_/ representa um
radical de uma qualquer das fórmulas gerais (k') a (s") mencionadas antes; e quando -A1- representa um grupo -COO-, então /"DHCj7 representa um radical de uma qualquer das fórmulas gerais (i’) a (riv") mencionadas antes. Os compos tos preferidos de fórmula geral Ila são os derivados dihidro que correspondem aos compostos preferidos de fórmula geral Ia.
São igualmente preferidos os novos fármacos radioactivos em que um composto de fórmula ,eral Ila forma um complexo com um metal radioactivo, em especial com teenécio. Os fármacos radioactivos especialmente preferidos têm a fórmula geral,
( ϊ 118-)
na qual B^ e B^ têm o significado definido antes para a fór
mula geral Ia e N
representa um radical de fórmuΓΗ
la geral
\
H
ou 0=C
TJ
c=o
em que alq, s e -A'- têm o significado definido antes para a fórmula geral Ia e Z"fHC_7 tem o significado definido antes para a fórmula geral Ila;
e as formas quaternárias correspondentes, "retidas"' no cérebro, em especial as de tecnécio, que têm a fórmula geral,
na qual Re, Rz, m' , Z” e n têm o significado definido para j 0 .
\ z
a fórmula geral Ia e Π
representa um radical de
fórmula geral
/
Q’
\ /
N N
w
ou 0=G C=0
(alq)e-A’-Z"QCÍ7 /\C+y
-fem que R?, alq, s, -A'- e Z QC J7 têm o significado definido antes para a fórmula geral Ia.
Os complexos preferidos de fórmulas gerais Illa e IVa são. aqueles que correspondem aos derivados preferidos de fórmulas gerais Ia e lia.
Os precursores de agente de quelaçao, agentes de quelaçao e fármac-os radioactivos dentro do domínio da presente invenção po dem também ser preparados mediante reacção de um composto 17 com
um composto 2% segundo o esquema reaccional,
113
Trinta
ESCUDUS
ο
iZ
xs.
d
etanol ou metanol
0
CH.
e reacção ulterior do grupo amino do composto 2% obtido com o grupo carboxilo de compostos como os derivados 2-oxopropionaldeído-bis (tio-semicarbazona) que tem um grupo carboxilo livre.
2 ilustrativo desses compostos o 3-carboxi-2-oxopropionaldefdo~ -bis (N-metiltio-semicarbazons), um agente de quelação bifuncio nal descrito por Yokoyama e colab. na patente de invenção norte -americana K2 4.287.3^2. Os agentes de quelação que contêm um grupo carboxilo, de Yokoyama e colab., podem também formar derivados como se descreveu antes de um modo geral para a obtenção de derivados de grupos carboxilo, por ex. como se indicou nos Esquemas 1 e 2. Além disso, os agentes de quelação de Yokoyama e colab., de fórmula geral
R-, S
I1 li
HOOC-C-C=MH-C-HH-B^
R.,
£
R 0 - C-N -NH-C- ί·ί H -F ί 3 j 4
c
na qual B-p Rp R^ e representam, cada um, um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo
podem primeiro ser convertidos nos ésteres correspondentes
de
(por
ί3Ó$oo : 3Ó$do *
k; «fti lllt
á'i —
TniHTí
ex. substituindo o grupo -COOH pelo grupo -COOC^H,-), que podem depois ser reduzidos para se obter os álcoois correspondentes (substituindo o grupo -C0QCJ3c pelo grupo -CHo0H) ou convertidos nas amidas correspondentes; os álcoois ou as amidas podem depois ser convertidos nos correspondentes derivados que contêm veículo;
ver, por exemplo, s discussão dos Esquemas 9 a 16 anteriores. Outras variações de processo se tornarão óbvias a partir dos muitos esquemas reaccionais anteriormente indicados.
Um outro agente de quelação bifuncional que pode ser facil mente convertido nos precursores de agente de quelação contendo um sistema redox, agentes de quelação e fármacos radioactivos de acordo com a presente invenção é um composto de fórmula
que é também conhecido como amino DTS e que esta' descrito na li teratura, por ex. era "Jap. J. Ducl. Red." 1Q, 610 (1982). 0 aaino rTU pode ser convertido facilmente nos derivados de acordo com a presente invenção, fazendo-o reagir com um éster activado de ácido nicotínico ou similar e quaternizando o éster resultante para se obter o precursor correspondente de fórmula geral I, o qual pode depois ser utilizado como se descreveu aqui na generalidade para preparar o composto correspondente de fórmula §eral li e os fármacos radioactivos de fórmulas gerais III e IV. Ver, por
exemplo, o Esquema 30 a seguir.
ιjuauu
Χ&Χ'Χί
30S00 :30S00
ι_ΐ5
«‘Ρ.'Ή
Α"ο*Λ»τΛ EVe’uVA
Ainda um outro grupo de agentes de quelação conhecidos, que é especialínente bem adaptado à conversão em precursores de agente de quelação contendo um sistema redox, agentes de quelação e fármacos radioactivos de acordo com a presente invenção, pode ser representado pela fórmula geral,
3xN-(CHo) .J Vc=K - RH-C-RHR. X 2 21 \ / I
4 C=R - HH-C-NHR,
I II
f" Π c
U-3
na qual R^, B^, R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo b-^-G^ e n1 representa um número inteiro desde 0 a 3.
Ver, por exemplo, s patente de invenção norte-americana RS 4.511.550 de Yokoyama e colab. e a patente de invenção australiana RS 533*722. ϋϊη agente especialmente preferido abrangido por este grupo é conhecido como amino-RTS, ou ARBK, e tem a fórmula
,HOCHO c* d.
RH-C-RHCH.
bH-C-RHCH.,
0 aaino-PTS pode ser convertido nos derivados de acordo com a presente invenção através do éster activado, como se descreveu antes em relação ao amino-DTS. Ver, por exemplo, o Esquema 33 adiante. A estrutura exacta do complexo de tecnécio resultante
224 não foi determinada; é possível que as ligações C
T a P = c
; ·«>· — »
sejam também reduzidas durante uma das fases de redução. Uma es truLura possível para o complexo 224 é a seguinte:'
(Pode indicar-se uma estrutura similar para o complexo 16^ do Esquema 30).
Uma via de alternativa preferida para a preparação de derivados de amino-PTS, amino-DTS e similares é ilustrada pelos Esquemas 31 e 32 adiante. Utilizando esta via, faz-se reagir um éster activado quaternizado com o ligante que contém um grupo ami no primário para preparar o precursor de agente de quelação quaternário de formula geral I em uma só fase. A partir da discussã de um grande número dos esquemas reaccionais aqui referidos, tornar-se-ão evidentes variações nesta fase única extremamente vanta josa, assim como nas duas fases de alternativa indicadas nos Esquemas 3θ θ 33· Também se deverá referir que a introdução da por ção de veículo na sua forma quaternária, tipicamente através de um éster activado quaternizado como o éster 19,1 ou 1£, é, de um modo geral, vantajosa em relação ao processo de duas fases e qual quer dos Esquemas 6-7 e 9-17 mencionados antes pode ser facilmente modificado em conformidade.
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G=G
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163
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U Q.r
Complexo de TcO com forma reduzida de sistema redox
I65
Oxidarão ir: vivo
igente de redução 'oTcG,
<-
GNH-CH=C
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íorma quaternária de fármaco
radioactivo "retida no" cérebro
redução e.g. com Ha. S~Oi,, em meio alcalino
CH.
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T RJ MT A j ESSVPOSíor uma maneira ana*loóa, o sistema de veículo presentemente considerado pode ser incorporado na estrutura de um novo fármaco radioactivo de teenéeio-99m cuja porção de quelato é o resto de um ácido iminodiacético a mino-ou hidroxi-substituído, por ex. o a*cido Ií-/'3-(l-naftiloxi)-2-hidroxipropil_7-iminodiacético. Estes agentes de quelação de ácido iminodiacético subs tituído são conhecidos e estão descritos por Loberg e colab. na patente de invenção norte-americana N2 4.017.596; estes agentes, de quelação podem ser protegidos até ao grau necessário e introduzido depois o trigonelinato ou outra estrutura de veículo mediantes reacção com o grupo amino ou hidroxi no agente de quela. ção.
Be maneira análoga, os agentes de quelação apropriados e os seus precursores que contêm um sistema de veiculo de dihidropiridina sal úe pirldínio podem ser preparados mediante reacção do composto 17 ou similar com um agente de quelação, que é um ácido monofosfonico alquilo-substituído como o ácido amino butilfosfonico, o ácido 1,5-diaminopentilfosfonico e similares. Os agentes de quelação deste tipo geral são também conhecidos e são ilustrados pelos descritos, por rfdhler e colab., na patente de invenção norte-americana NS 3.976.762.
Estão ainda descritos outros agentes de quelação contendo um ou dois grupos carboxilo na patente de invenção norte-americana N2 4.444.690 de Fritzberg e colab. Os quelatos de teené cio que contêm veículo, correspondente aos quelatos de Fritzberg, podem ser preparados como se descreveu antes de um modo geral e como esta* ilustrado nos Esquemas 1 e 2 mencionados antes.
A patente de invenção norte-americana 4.444.690 de Fritzberg descreve uma serie interessante de agentes de quelação
de ácidos 2,3-bis(mercaptoalcsnoamida)-alcanóico, de fórmula ge ral,
R R'
HS-CH-CO-NH-C-X I
HS-CH-CO-KH-C-COOH
R R’
na qual X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo e R e R' representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
e dos seus sais solúveis na água, utilizada para preparar os fár macos radioactivos, correspondentes de fórmula geral
na qual X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo carboxilo e E e R' representam, cada um, um átomo de hidrq
génio ou um grupo alquilo inferior.
Os agentes de quelação de Fritzberg são preparados a partir dos ácidos c,3-diaminoalcanóicos correspondentes mediante esterificação com um alcanol inferior que contenha ácido clorídrico seco reacoão ulterior do éster alquílico resultante com. um cloreto de clo^oalcanoílo para se obter o éster de bis(cloroalcanoamida),
reacçãn deste éster com benzoíltiolato de sódio
0
II
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e hidrólise alcalina do éster de ácido 2,3-bis(benzoilmercapto;30$00 ' .30$00
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slcsnoamido)-alcanóico resultante para
produzir o ácido 2,3-dís(mercsptoalcanoamido)-alcanóico agente de quelação. A prepararão de um análogo a partir de ácido 3,4—díaminobenzóico é também descrita por Fritzberg. Muitas das fases de síntese de Fritzberg podem ser adaptadas a produção dos derivados de fórmula geral I de acordo com a presente invenção em que em vez do grupo car-boxilo no agente de quelação de Fritzberg, existe um grupo de fórmula geral (alq) -A'-Z”qC _/ na qual as variáveis estruturais têm o
fc>
significado definido antes para a fórmula geral Ia. Ver, por exemplo, os Esquemas 12, 13 e 16 mencionados antes.
0s fármacos radioactivos que contêm um sistema de veículo dihidropiridina sal de piridínio podem também ser preparados utilizando um novo precursor de aõente de quelação obtido mediante reacção, em piridina como dissolvente, do Composto 2¾ mencionado antes com anidrido nitrllotrlacético de acordo com a técnica ger»l conhecida ilustrada em Kunn e colab., patente de invenção norte-americano MQ 4·.4-13.206.
Obtém-se, em forma pura, pela maneira seguinte, o sal de dicarboxil-piridínio resultante da reacção anterior: Evapora-se os componentes vola'teis da mistura reaccional sobre um evaporador rotativo para se obter um resíduo semi-sólido oleoso. Utiliza-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % (p/v) para dissol ver este resíduo semi-sólido oleoso. Extrai-se a solução resultante com cloreto de metileno para eliminar a restante piridina da fase aquosa. Faz-se depois baixar o valor do pH da fase aquosa. até cerca de 6-8. Reduz-se o volume da solução aquosa resultante até cerca do volume da solução piridínica original e adicio na-se cerca de cinco vezes este volume de uma sóLução saturada de ácido pícrico para se obter um precipitado de derivado picrato.
124·
K TftíN-tfi
Lava-se este precipitado de picrato com água destilada fria e dissolve-se depois em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 X (v/v). Extrai-se a solução resultante com cloreto de metilo até que não se observe qualquer cor amarela nas fases aquosa ou de cloreto de metileno. Concentra-se a fase aquosa in color resultante até cerca do volume da solução piridínica original e liofiliza-se depois para fornecer o agente de quelação em forma seca. Dissolve-se o agente de quelação seco em etanol e precipita-se, utilizando a técnica de junção de éter dietílico
descrita adiante no Exemplo 4·.
Pode ainda preparar-se um outro precursor de agente de
quelação utilizável, fazendo reagir quantidades equimolares de ácido etilenodiaminotetraecétieo e anidrido acético ern piridina
anidra, de acordo com a técnica descrita por Nunn e colab., paten te de invenção norte-americana. /2 4-.4-18.208 e fazendo reagir depois mais uma quantidade equimolar de composto para se obter o
produto de adição de monoamida. 0 sal de agente de quelação tridentado é obtido pela maneira descrita imediatamente antes.
Em seguida, faz-se reagir o sal de precursor de agente de quelação tridentado assim obtido com o ião pertecnato 99ni descrito adiante no Exemplo 5> 0 que reduz tanto o teenécio como o sal de piridínio para se obter um sistema de fornecimento do fármaco de complexo de ligante/ião de metal radioactivo a 1 : 1 de acordo com a presente invenção. 0 complexo assim formado é ionicamente neutro visto que as cinco valências do metal tecnécio-99m reduzido são satisfeitas com um átomo de oxigénio e os átomos de oxigénio de três grupos carboxilato e o núcleo piridínio está na sua forma reduzida de dihidropiridina.
tomo se uencionou antes,
preparação dos precursores de
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agente de quelação, de agentes de quelação e de fármacos radioactivos de acordo com a presente invenção deve ser planeada em relação aos compostos iniciais considerados, em especial no que se refere a presença de grupos funcionais reactivos alem do gru po que vai ser ligado g. porção de veículo. 0 estádio em que o
veículo é introduzido e a maneira como ele é introduzido serão determinados em conformidade. Kuítas vezes o veículo deve ser introduzido em forma quaternária em um estádio inicial da síntese como se ilustrou anteriormente. Quando tal não for necessário, pode ser mais vantajoso fazer reagir um composto inicial apropriado como o anidrido nicotínico com um ligante ou um precursor de ligante que contenha um grupo amino ou hidroxi e quaternizar em um estádio mais tardio, após união do li gante (agente de quelação) com o grupo 3-piridinacarbonilo.
Os processos descritos antes apenas pretendem ser ilustrativos. Por exemplo, podem ser feitas muitas variações nas por ções complexantes da molécula e essas variações poderão, naturalmente, s-fectar o esquema de síntese, em especial no que se refere a necessidade da introdução de grupos protectores e da sua eliminação ulterior.
Com o fim de ilustrar melhor a presente invenção e as suas vantagens, apresenta-se os seguintes exemplos específicos, devendo entender-se que os mesmos apenas pretendem ser ilustrativos e de nenhum modo limitativos.
Exemplo 1: TT-(Butoxi terc.-carbonil)-N-(2-mereaptoetil)-glicil-n1-(2-aminoetil)-homocisteinamida (Composto 14 do Esquema 3)
Prepara-se a F-butoxi terc.-carbonil)-N-2-(me!»t-fiptoetil)-glicil-homoeisteína-tiolectona (.13.) de acordo com a técnica des30$θα !30$00
E5CUQGS
crita nos exemplos 1 e 2 da patente de invenção norte-americana ττ2 4,434.151, de E^rne e colab., e dissolve-se 1,0 g (3 milimoles) deste composto em 25 ml de tetrahidrofurano (ΪΗ?). Arrefece-se a solução resultante até cerca de 0°C e adiciona-se 1,3 g (30 miliiroles) de etilenodiamina para formar ume nova solução. Abandona-se a nova solução resultante durante cerca de uma hora. Os componentes voláteis da solução sso depois eliminados sobre um evsporador rotativo. Adicions-se cerca de 10 ml de butanol n. a solução "anidra" e elimina-se novamente os componentes líquidos da. composição resultante mediante evaporação rotativa. Repete-se a última fase até que os vapores que permanecem no recipiente de evaporação não indiquem em um papel indicador de pH humedecido um valor de pH alcalino, mostrando assim que a etilenodiamina foi substancialmente eliminada e que a II-(butoxi terc.-carbonil)-??-(2-mercaptoetil)-glicil-K1-(2-aminoetil)-homocisteínamida assim obtida é praticamente pura.
Exemplo 2a: Nicotinato de succinimidilo (Composto 16 do
Esquema 3)
hissolve-se 12,3 g (0?l mole) de ácido r.icotínico e 11,5 g 0,1 mole) de N-hidroxi-succinimida em 300 ml de dioxano quente. Arrefece-se a mistura sobre um banho de ^elo e adiciona-se 20,6 g (0,1 mole) de diciclohexilcarbodiimida em 30 ml de dioxano. Agita-se- a mistura reaccional,com arrefecimento, durante cerca de três horas; arrefece-se depois no frigorifico durante pelo menos 2 horas. Elimina-se a diciclohexilureia precipitada, mediante fil tração, concentra-se a solução no vazio e os produtos sólidos ama relados que precipitam são recristalizados em acetato de etilo. Obtém-se, deste modo, 14 g de nicotinato de succimidilo sob a. for
12?
ma. de cristais brancos. (Rendimento produto é confirmada mediante RUM.
63,6 X). A estrutura do
Exemplo 2b: Trigonelinato de succinimidilo (Composto 17 do Esquema 3)
Dissolve-se 33 § (15 milimoles) de nicotinato de succinimidilo em 50 ml de dioxano e adieiona-se 3>7 ml (3,2 g; 60 milimoles) de iodeto de metilo. Aquece-se a mistura reaccional s refluxo durante cerc-a de 48 horas. Os cristais amarelos que precipitam durante a reacção são separados mediante filtração, lavados c-om éter etílico e secos no vazio a 40°C. Obtém-se, deste mo do, 5»^ g 3e trigonelinato de succinimidilo (Rendimento: 96,3 g). A estrutura do produto é confirmada mediante RMN.
Um processo melhorado para a preparação do Composto 17 é o seguinte:
Aquece-se, em um recipiente resistente à pressão, sob atmosfera de árgon, durante 16 horas, uma solução de 9,0 g (41 milr moles) do éster 16 e 11,6 g (8^ milimoles) de iodeto de metilo em 40 ml de acetona anidra. Filtra-se para separar o precipitado smsrelo resultante, obtendo-se 14 g de Composto 17 , que escurece a 170°C e funde a 197°C.
Exemplo 3: M-(Butoxi terc.-carbonil)-M-(2-mercaptoetil)-glieil-Z~iodeto de l-metil-3-(2-U-etil)-carbamoílpiridínioV-h^mocisteínamida (Composto 18 do Esquema 3)
Dissolve-se 1,12 g (0,003 mole) de K-(butoxi terc.-cerboώ i 1 j -M -(2-me r captoet il)-gli c il-M’-(2- amino e t il) -homo c is t e ínam id a - Composto 14 - e 0,70 g (0,0025 mole) de trigonelinato de succinimidilo - Composto 17 - em 25 ml de piridina anidra, com agita128
taçao. Liga-se, ao balão de reacção, um "micro-separador" de Eean-Stark e um condensador de tamanhos apropriados, aquece-se a solução até 8o°C e mantém-se a esta temperatura até que tenha si do substituído praticamente todo o éster succinimidílico. Elimi
na-se a piridina sobre um evaporado? rotativo, utilizando butanol n. como um agente de arrastamento como se descreveu antes para a eliminação de etilenodiamina. Urna vez eliminada a piridi na, tritura-se o resíduo seco com tetrahidrofurano e o produto sólido é eliminado mediante filtração e lavado varias vezes com tetrahidrofurano, tendo cuidado para não o secar mediante aspiração de ar. Em seguida, seca-se o produto sólido assim obtido
*
no vazio, isolando-se o Composto 18, N-(butoxi terc.-carbonil)-N· -(2-mercaptoetil)-glicil-N’iodeto de l-metil-3-(L-N-etil)-carbamo í1-p i ridInio_/-homo cis t eínamida.
Exemplo K-(2-Rercaptoetil)-glicil-N'-zfiodeto de l-metil-3-(2-N-etil)-carbamoíl-piridínio _7-homocisteínamida (Composto 19, do Esquema 3)
tissolve-se, com agitação, 1,24 g (0,002 mole) de N-(butoxi terc.-carbonil)-TT-(2-mercaptoetil)-glicil-N’-/”i°deto de 1-metil-3-(2-N-etil)-carbamoIl-piridInio_7-homocisteinamida —Com posto 16—em 50 nil de etanol absoluto e arrefece-se a solução até ce^ca de 0°C em um banho de gelo e água. Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso, durante 15 minutos, através da solução agitada e, em seguida, aeita-se durante mais 15 minutos. Adicio na-se 200 ml de éter dietílico à solução para precipitar o sal. Separa-se o precipitado mediante filtração e lsva-se com éter dietílico tendo o cuidado de não secar o precipitado por aspiração do ar. Seca-se depois o produto sólido no vazio, obtendo-se a
129
n-Cz-mercaptoetil^glicil-N'-Z”iodeto de l-metil-3-(2-K-etil)-carbamoíl-piridínioZ“4omo cisteinamida..
Exemplo 5: Complexo entre a íT-(2-mercaptoetil)-glicil-N,-Zl-®·®til-3-(N-2-etil)-carbamoíl-l,4-dihidropiridil Z-homo cisteinamida e o ião oxotecnato-99m (Composto 20 do Esquema 3)
Dissolve-se 29 mg (0,17 milimole) de R-(2-merca.ptoetil)-glicil-N1 -Ziodeto de l-metil-3-(2-N-etil)-carbamoílpiridínio_7·’ -homocisteinamida —Composto 1£— em 1,0 ml de etanol absoluto e adiciona-se 1,0 ml de solução 19 de hidróxido de sódio. Adiciona-se 1,0 ml de eluente gerador de ^^Tc (5 a 50 miliCuries) em soro fisiológico. Adiciona-se depois 0,5 ml de solução de ditionito, preparada mediante dissolução de 33^ mg de ditionito de sódio Za^C^O^) P°r rflimTO de solução l,0N de hidróxido de sódio e aquece-se suficientemente a mistura para reduzir o tecnécio e o sal de piridínio e formar o complexo entre a :T-(2-msrcaptoetil)-glicil-D’-Zl-metil-3-(N-etil)-carbamoíl-l,4-dihidropiridil J-homocisteinamida e o ião oxotecnato-99m. Tamponiza-se o comple xo assim preparado, adicionando-lhe 1,0 ml de ácido clorídrico 11 e 4,0 ml de solução 0,1 molar de fosfato monossódico, solução-tampão de pl 4,5·
Exemplo 6: Complexo entre a I:-(2-mercaptoetil)-glicil-N'-Zl-met il-3-(N-2-et il)-carbamoil-1,4-d ihld ro-quinolil Z-homocisteinamida e o ião oxotecnato-99m
Pode preparar-se um fármaco radíoactivo associado a um veículo com base em um veículo de dihidroquinolina reduzido como o complexo do título de acordo com a.s fases indicadas nos
30$00 - 30500 ’
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ESCUDOS } , ESCUDOS
exemplos 1 a 5? mas substituindo o ácido nicotínico no exemplo 2a por uma quantidade equivalente de acido 3-quinolinacarboxíli
co.
Exemplo 7. 0-/72-(acetamidometil)-msrcaptopropionil_/-glicil-N'-(2-aminoetil)-homocisteinaffiida (Composto 25 do Esquema 4)
Suspende-se 1,0 g (3 milimoles) de N-/"2-(S-acetamidometil)-mercaptopropionil}-glicil-homocisteina-tiolactona (Compos. to 2‘4 do Esquema 4), preparada de acordo com a técnica descrita ros Exemplos 7 e 9 da patente de invenção norte-americana íJQ 4.454 .15±, de B^rne e colab., em 25 ml de tetrahidrofurano. Arre fece-se a suspensão até cerca de 0°C em um banho de gelo e água e adiciona-se l,õ g (30 milimoles) de etilenodiamina para formar uma nova solução. Em seguida, obtém-se a N-Z’2-(acetamidometil)-mercaptopropionil_/-glicil-E’-(2-aminoetil)-homocisteinaffiida por uma maneira praticamente idêntica à descrita no Exemplo 1 para 0 composto análogo.
Exemplo 3: N-/’2-(Acetarflidometil)-mercaptopropionil_7-glicil- -N’-Z"iodeto de l-metil-3-(2-N-etil)-carbamoil-piri
dínio JT-homocisteina;, ida (Composto 26 do Esquema 4)
Obtém-se o composto 26 do Esquema de síntese 4 por uma ma neira análoga à utilizada no Exemplo 3 psna preparar 0 Composto 19, mas os compostos iniciais utilizados são os Compostos 17 e 25
Exem-
Exemplo 9: Complexo entre a N-(2-mercaptopropionll)-glicil-N' -Z’ l-metil-3-(2-N-etil)-carbamoíl-l,4-dihídropiridina_7-homocisteinamida e o Ião oxotecnato-99m (Composto 27 do Esquema 4)
Dissolve-se 0,17 milimole de Composto 26 do Exemplo 8 em
1,0 ml de etanol absoluto e 1,0 ml de solução IN de hidróxido de sódio. Em seguida, prepara-se o complexo deste exemplo por uma maneira análoga à descrita para o complexo do Exemplo 5· Aqui, a solução alcalina liberta o grupo 2-mercaptopropionilo do seu grupo N-metileno-acetamido protector enquanto o ditionito reduz os sais de piridínio e de tecnécio.
Exemplo 10: 3,4-Ditía-2,2,5,5-tetrametil-hexano-l,6-diona
(Composto 68 do Esquema 9)
A uma solução agitada contendo 115,6 g (1,6 mole) de isobutiraldeído 67 em 1θ4 g de tetracloreto de carbono, adiciona-se, gota a gota, a 4O-5O°C, 10Ô g (0,8 mole) de monocloreto de enxofre s 97 Efectua-se a adição no decurso de duas horas e meia, sob atmosfera de azoto,arrefecendo ocasionalmente. Eantám-se a solução a 30-45°C, com agitação, durante mais 48 horas, sob uma corrente de azoto, para eliminar 0 ácido clorídrico gasoso que se liberta. Pestila-se a solução no vazio, obtendo-se 72 g da 3>4-8itia-2,2,5,5-tetrametil-hexano-l,6-diona, isto e, o Composto 68· do Esquema 9.
·]Έ BID (CDC13) ^9,1 (s,2-CH0), 1,4/~s ,12-C(CH3^7.
Exemplo 11: Dicloreto do 2,3-(diamónio)-propionato de etilo (Composto 70 do Esquema 9)
18 g (0,07 mole) <5
e cianoglioxiip-fco de etfLo-2-óxima
filtração e retomado em 75 nil de etanol quente a 9p /0
6'χ, adicione-se 125 ml de etanol absoluto, 15 g de ácido clorídrica gasoso a 1 g de óxido de platina. Hidrogena-se a mistura, utilizando um, aparelho de hidrogenação de Parr. A fixação de hidrogénio está completa em 3 horas. 0 produto é separado mediante £ Filtra-se
a solução etanólica, arrefece-se depois o filtrado e isola-se mediante filtração, o produto cristalino que se separa. Obtém-se, deste modo, 5 = de dicloreto de 2,3-(diamónio)-propionato de etilo, isto é o Composto £0 do Esquema 9. Rendimento: 35 zj P. F. 164-166°C (liter. 164,5-l65°C); BMW (EvO)
b 4,5 (m,3,-T'CHC0-, -0CH2CH3); 3,5 (m,2,-HCH2CH-), 1,3 (t,3,-OCH2CH3).
Exemplo 12: 5,ò-Diaza-l,2-ditia-6-etoxicaT,bonil-3,3,10 ,10-tetrametilciclodeca-4,d-dieno (Composto 21 do
Esquema 9)
Técnica I
A 1,0 g (5 milimoles) do bisaldeído ó&, adiciona-se, gota a gota, uma solução de l,0g (5 milimoles) do éster /0 e 0,9 ml de piridina em 30 ml de metanol a 0°C,sob atmosfera de azoto, no decurso de 10 minutos. Deixa-se ficar a solução em repouso durante 1 hora, após o que se adiciona 10 ml de água, k solução torna-se tun
V Cl
e aquece-se até 2ó°C. Agita-se a solução durante mais 20 minutos, após o que o precipitado branco formado se deposita. 0 precipitado é separado mediante filtração e retomado depois em cloro fórmio. Seca-se a solução clorofórmica sobre sulfato de sódio. Elimina-se o dissolvente e tritura-se o resíduo com éter de petróleo, obtendo-se 1 g de cristais laminiformes brancos do produto
ί30*00
THWTA I
E5OUD05
desejado, 5,8-diazs-l,2-ditia-6-etoxicarbonil-3,3,10,10-tetrametilciclodeea-4-,8-dieno, isto é, o Composto 21 do Esquema 9·
P. E. 93-99°C. I.V. (película fina) 34-50,
R end imento; 53 / ·
174-0, 1650 cm"1; BMN (
C1C1 ) S 6,9 (m,2,C-N=CH-), 3,0-4-,6 (m,5,-0CH2CH3, -:XH2CH-N-), 1,5 Z'm, 15,2 /0(1^)., -0CH2CH 7.
Técnica ix:
A 1,0 g (5 milimoles) do bisaldeído 68 em 10 ml de metanol, adiciona-se, gota a. gota, 1,0 g (5 milimoles) do éster 70 e 1 g (12 milimoles) de carbonatode hidrogénio e sódio em 20 ml de uma mistura de metanol e agua a 50 : 50, em volume. Agita-se a mistura a. 0°C durante 10 minutos, após o que se adiciona 10 ml de
água. Mantém-se a mistura resultante à temperatura ambiente, com agitação, durante 2 horas. Adiciona-se água até que 0 precipitado branco resultante se separe da solução. 0 precipitado é separado mediante filtração e retomado em clorofórmio.
Eliminando o dissolvente 0,4- g (rendimento: 21 /) pectro REN idênticos
em um evaporador rotativo, obtém-se de Composto 21, que tem um P. F. e um esaos do produto obtido de acordo com a
Técnica I.
Técnica III
No decurso de 2 horas, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3 g do éster £0 θ 7 ml de piridina em 200 ml de metanol a. uma solução de 8 g de bisaldeído 66 em 25 ml de metanol. Arre
fece-se a mistura reaccional, em um banho de gelo, após a adição, durante 1 hora e deixa-se depois ficar à temperatura ambiente du rante 1 hora. Coloca-se a mistura reaccional no congelador (-20°C) durante a noite. Concentra-se a solução até ura terço do
30Ç00 30S00
WTÀf FX’
Ííf’
i’ TRIMTA í TlflKTA
[ E5OUDO6 i - . ESCUDOS i
seu volume, adiciona-se água e extrai-se a solução aquosa com cio rofórmio. Lava-se o extracto clorofórmico com solução aquosa saturada, de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Eliminando o dissolvente, obtém-se uma massa viscosa, que é dissolvida em 20 ml de hexa.no. Arrefece-se a solução hexânica em um banho de pcetons/neve carbónica até que se separe um pó branco. Separa-se produto mediante filtração e retoma-se em clorofórmio. Concentra-se a solução clorofórmica. formam-se, por abandono, cristais crancos do composto 71. obtendo-se 7 g de produto de n. f. 95-9ó°C. Os espectros de EMH e de I.V. são idênticos aos referidos na técnica I.
mxempj-Q 13: 6-ga r barco íl-5,8-diaza-l ,2-ditia-3,3,10,10-tetrametilciclodeca-4,8-dieno (Composto £2 do Esquema 9)
Técnica I.
Agita-se à temperatura ambiente, durante 2 horas, uma solução de 5 g do éster 71 em 20 ml de t et rahidrof urano e 20 ml qq solução aquosa de amoníaco e deixa-se depois ficar em repouso, s tem peratura ambiente, durante 24 horas. Eliminando o dissolvente, ob tém-se um pó srassco que é separado mediante filtra ção. Cristalisa-se o produto,6-ca,rbanoíl-5,8-diaza-l,2-ditia-3,3,10...10-tetrametilciclo d.eca-4,3-dieno, isto é o Composto £2 do Esquema 9? em uma mistura de isopropanol e água. Obtém-se, deste modo, 4 g (rendimento:
8b f) de produto de f. F. lol-lõ3°C. I. V. (nBr) 3300? 3180,
1Ó50 cm
-1 1
H RMN (CDCl^) 7,0 (m,2,-HC=K-), 6,4 (banda larga,
2,-COXX), 3,3-4-,6 77^:,3, -NCH2-CH(N-) C0-„7, 1,5-1,4 Xs, 12, )c(qi3)27.
Técnica II
Agita-se à temperatura ambiente,
lução de 5 g do éster 71 em 20 ml de tetrahidrofurano, 20 ml de etanol e 20 ml de solução aquosa de amoníaco (28 >i). Eliminando o dissolvente, obtém-se o Composto £2 sob a forma de um pé branco que cristaliza em tolueno sob a forma de lâminas brancas. Obtém-se, deste modo, 4 g de produto de n. F. 193~194°C. Espectros de TV e de EMN idênticos aos referidos na técnica I.
Exemplo 14: 5”0arbamoíl-5,8-diaza-l,2-ditia-3,3)10,10-tetrametilciclodecano (Composto 73 do Esquema 9)
A 3)7 g 3a amida 72 em 25 ml de etanol a 95 X, adieiona-se 2 g de boro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e aquece-se depois a refluxo durante 2 horas. Em seguida, concentra-se a solução no vazio e adicio na-se a'gua para precipitar o produto. Separa-se o produto cristalino branco mediante filtração. Após recristalização em uma mistura de isopropanol e água, obtém-se 3 § da 6-carbamoíl-5,8-diaza-l,2-ditia-3 ,3 ,10 ,10-tetrametilciclodecano, isto é, o Composto 73 do Esquema 9, sob a forma de agulhas finas brancas, de ?. ?. 138-139°C. •’ή BEN (CDC1J S 2,3-4,0 Z"m, 7, -KCHUÍ-,
2-':ÇH2-C(CH3)-S-_7) 1,3 (banda larga, 2,-C0HH2), 1,3 /'m, 14, c(ch3)2, -CHH-CE -J.
Exemplo, ,15,: 5-Aminometil-4,7-diaza-2,9-dimetildecano-2,9-ditiol (Composto 74 do Esquema 9)
Adiciona-se, gota a gota, no decurso de 3θ minutos, uma solução de 1,3 g da amida 73 em 50 Bil de tetrahidrofurano anidro
a uma dispersão de 1 g de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de tetrahidrofurano anidro. Aquece-se depois a mistura à. temperatura de refluxo, durante 20 horas. Em seguida, arrefece-se primei ro a mistura reaccional e dilui-se depois com uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio. Extrai-se a fase aquosa com cio rofórmio. Seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de só dio. Eliminando o dissolvente em um evaporador rotativo, obtém-se sob a forma de um óleo viscoso, o 5-aíainometil-4,7-diazs-2,9-dimetil-decano-2,9-ditiol, ist^ e,o Composto /4 do Esquema 9.
l,5/”m,l4, >C(CH3)2, -SH.7.
Exemplo 16: 5,8-Diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametilciclodeca-4,8-dieno (Composto 87 do Esquema 11).
1 g do dialdeído 68, adiciona-se 4,0 g de etilenodiamina, com agitação e arrefecimento, no decurso de 10 minutos. Agita-se a massa espessa resultante durante mais um minuto, deixa-se depois ficar em repouso durante 1 hora à temperatura ambiente e arrefece-se,em seguida, durante ló horas, no congelador (-20°0). Separa-se o produto sólido mediante filtração e lava-se com 500 ml de água. Retoma-se o produto branco obtido em clorofórmio e seca-se a solução clorofórmica sobre sulfato de sódio. Eliminando o clorofórmio, isola-se 2,5 g de 5?8-diaza-l,2-ditia-3,3 ,10,19-tetPa.metilciclodeca-4,8-dieno, isto é o Composto 87 do Esquema 11, sob a forma de um produto cristalino branco, de
r. F. l6ô-17O°C (liter. 162-164°C; 163-166°C).
1H RKN (CDC13) i 6,9(s,2,-HC=R-), 4,2-3,0 (dupleto de dupleto, 2 2-CH2-CH2), 1,40 £s, 6, -C(0H3)2_7.
Análise:
30$00
:30Ç00
13Z
Calcul. para
Encontrado:
52,13 7,88 12,16 27,83 52,20 7,90 12,14 27,7^
Exemplo 17: 5,8-Diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametilciclodecano (Composto 68 do Esquema 11)
Agita-se s temperatura ambiente, durante 1 hora, uma solução de 0,5 g de composto 67 e 0,3 g de boro-hidreto de sódio em 23 ml de etanol e aquece-se depois à temperatura de refluxo durante 20 minutos. Em seguida, adiciona-se 10 ml de água e aquece-se a mistura durante mais 10 minutos. Elimina-se parcial mente o dissolvente em um evaporador rotativo e extrai-se o resí duo, três vezes, com porções de 10 ml de clorofórmio. Seca-se o extracto clorofórmico sobre sulfato de sódio e elimina-se 0 dissolvente, mediante evaporação rotativa. 0 líquido resultante so lidifica por arrefecimento. Uma cromatografia rápida (eluente: hexano/diclorometano/isopropanol a em volume) fornece o
5,3-diaza-l,2-ditia-3,3,10,10-tetrametilciclodecano, isto e o Composto 88 do Esquema 11, sob a forma de um produto sólido de
* · A ·
RUN (CTCl^) 8 3-2,l(m, 10 protões do núcleo), l,l-l,2(s,6 ch3).
Exemplo 18: N-Z" (4,7-Diaza-2,9-dimereapto-2,9-dimetildecil-5)-metil_7-nicotinamida (Composto 75 8.0 Esquema 9)
Mo decurso de 1 hora, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 9 milimoles do éster activado 16 em 3θ ffil de dimetoxietano a 3,4 milimoles da amina £4 em 70 ml de dimetoxietano. Uma croma
tografia em camada fina, uma hora depois, utilizando um sistema dissolvente de éter de petróleo/acetona/diclorometano/isopropanol s 10 : 5 í 5 i 1 (em volume), indica que se obteve um compo nente principal. Elimina-se o dissolvente mediante evaporação e trata-se o resíduo com a'gua. Extrai-se a mistura resultante com clorofórmio e seca-se sobre sulfato de sódio. Eliminando o dissolvente, obtém-se o produto desejado, Composto 75 do Esquema 9.
Exemplo 19: lodeto de 3- | N-Z~(4',7’-diaza-2',9'-dimercapto-2’,9'-dimetildecil-^1)-metil Jã-carbamoíl -1-metilpiridínio (Composto £6 do Esquema 9)
?az-se reagir o Composto £2 com iodeto de metilo de acordo c^m a técnica geral descrita artes no Exemplo 2b. Prepara-se desta maneira o sal quaternário desejado, isto é, o Composto £ó do Esquema 9.
Exemplo 20: Formação do complexo
rode repetir-se a técnica geral descrita no Exemplo 5 para converter os outros sais quaternários de fórmula geral I nos fármacos radioaetivos correspondentes, por ex. para converter o Composto 76. no Complexo 78, o Composto Ô£ no Complexo 85, etc.
Exemplo 21; 5-.Aminometil-4,7-diaza-2 ,9-dimetildecano-2,9-ditiol
(Composto £4 do Esquema 9)
No decurso de 2 horas e sob atmosfera de árgon, adiciona-se, gota a gota, 13 g da amida 72 em l^O ml de tetrahidrofurano ^nidro a uma dispersão de 11 g de hidreto de alumínio e lítio em 3OO ml de tetrahidrofurano anidro. Terminada a adição, aquece-se
I3o$oa
1 4
i U2.
M
í
I
a mistura reaccional a refluxo durante 3θ horas e dilui-se depois com una solução saturada de tartarato de sódio e potássio. Trata-se depois com ácido clorídrico 3^ Θ, em.seguida, com uma solução saturada de carbonato de sódio; filtra-se e extrai-se o filtrado com diclorometano, obtendo-se uma solução orgânica que q seca sobre sulfato de magnésio. A eliminação do dissolvente fornece a amina desejada, Composto 74 do Esquema 9, sob a forma de um óleo viscoso.
Eissolve-se uma amostra da amina livre assim obtida em éter dietílico e adiciona-se ácido clorídrico gasoso. Obtém-se um pó branc-o que é separado mediante filtração e purificado em etanol/água, isolando-se, deste modo, o cloridrato correspondeut-l - -Γ-t r' t~ r' oOf
e c.e x-. £ . b·
"Ή iii: (L2’0): Ò '3,3-4 ,2(m, 9H, HCl 9 "**Ί'<ίί r· £>iir> ‘ £ á -, -HC1 —έ.
12H, C(CH3)27.
Análise:
C $ yV H / E 7 Cl , ε ;
Calcul. para Γ v cir-3 pi v c η. 0 a 3 n’ c: 33,63 8,21, 10,69 27,07 16,32
Encontrado: 33,93 7,9^ 10,6u 27,05 16,25
Exemplo 22: Cor iiposto 192 do Esquema 24
Aquece-se a refluxo, durante 24 horas, urja mistura de 1 g
ca amina 74 com 75 ml de acetona e uma quantidade catalítica de
ácido p-tolueno-sulfónico
limina-se o dissolvente mediante eva
poração rotativa, sucessivamente com génio e sódio, com com solução aquosa
retoma-se o resíduo em clorofórmio e trata-se solução aquosa, satufada de carbonato de hidrosolução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e saturada de cloreto de sódio. Seca-se a soluto sobre sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente, obten30$00 ’ 30500 ,
j Λ"ώ*ώΑβ ; eVouoVs .
do-se ume massa viscosa. A cromatograf ia em camada fina (clorofórmio/metanol a 2 : 1) indica a presença de dois componentes principais com valores de Rf de 0,13 ® 0,17· θ componente com o valor de Ff mais baixo apresenta um ensaio positivo à ninidrina, confirmando que é a amina primária desejada 192, enquanto o componente com o valor de Ff mais alto apresenta reacção negativa:
REK do componente de Hf C,73 (ΟΡΟΙ*): á 2,9; 2,5; 1,3-1,5.
"hi ΒΙ-Σ1Ϊ do componente de Hf 0,13 (OBOl^): 6 3,0; 2,8; 2,3; 1,2-1,7. Obtém-se, deste modo a amina primária bistiazolidina desejada, Composto 192 do Esquema 24.
Exemplo 23: Compostos 191 ® 76 do Esquema 24
A reacção da amina primária bistiazolidina 192 com o éster- activado quaternizado 17 ou 191 fornece a bistiazolidina qua ternária correspondente, isto é o Composto 193 do Esquema 24, de
que pode depois eliminar-se os grupos protectores, por ex. mediante reacção com cloreto mercdrico e reacção ulterior com ácido sulfldrieo, para se octer o composto quaternário não protegido, Composto £6 do Esquema 24.
Exemplo 24: Composto 8l do Esquema 10
Ho decurso de 1 hora, adiciona-se, gota a gota, uma solu ção de 7 g (3 milimoles) do éster 71 em 5θ ml de tetrahidrofurano seco a 1,8 g (47 milimoles) de hidreto de alumínio e lítio em
290 ml de tetrahidrofurano anidro. Aquece-se a mistura
refludurante 16 horas e de potássio e séáio
xo
h
dilui-se depois com unia solução de tartara . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato
de sódio e elimina-se o dissolvente, obtendo-se uma massa visco" 30$0Q~ ' \ 30$00
lOBíig I4l
* ]
i·. ‘
TFliH-TA 3 T TRINTA escudos eJ ‘ ESCUDOS *
sa amarela constituída pelo álcool desejado, Composto 8l do Esquema 1C. Rendimento: 65 X.
H FMH (Cl
Cl-,): i 2,2-2,8; 3,5; 2,3; 1,5Exemplo 25: Composto 53 do Esquema 10
Utilizando a técnica geral descrita no Exemplo 22, mas substituindo a amina 74 por uma quantidade equivalente do álcool 8l, obtém-se o álcool de bistiazolidina,isto e,a porção oposta protegida do Composto 8l qo Esquema 10. Este álcool protegido pode depois ser submetido às técnicas descritas pormenorizadamente no Exemplo 23, fornecendo por fim o produto quaternário não protegido correspondente, Composto 83 do Esquema 10.
Exemplo 26: Composto 32 do Esquema 5
Adiciona-se ume solução de 17 ml de boro-hidreto de lítio 2N em tetrahidrofura.no a 3θ0 mí de tetrahidrofursno anidro, sob atmosfera de argon. 1 mesma solução, adiciona-se 10 g (0,035 mole) do éster 40 em 100 ml de tetrahidrofura.no anidro. Aquece-se a solução turva resultante a refluxo, durante hora e meia. Põe-se termo à reacção com'água e lava-se s fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Eliminando o dissolvente, obtém-se 2 g do álcool primário correspondente, Composto 32 do Esquema 5 sob a forma de um pó tranco que é muito solúvel na água. Rendimento; 24 X. ?.F.ô5-9O°C;
1H EM· (aeetona-d6): S 7-6; 4,15; 3,3-4,0.
Exemplo 27: Composto 33 do Esquema 5
A 1 g do álcool 32 em 40 ml de etanol anidro, adiciona-se
3θ$οα
uma solução de tiobenzoato de sódio preparado a partir de 0,^. g de sódio era 10 ml de etanol e 1,26 g de ácido tioberzóico em 5 ml de etanol. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 minutos e aquece-se depois a 45°C durante mais 10 minutos. A mistura torna-se muito espessa e difícil de agitar, separando-se um produto amarelo. 0 produto, Composto 35 do Esquema
5, é isolado mediante filtração e lavado com água, obtendo-se, deste modo, 1,2 g de produto de ?. ?. 151-152°C.
fr: (faso
d^/scetona-d^):
7,h3)
85$ 3,1-3,6.
Cxemplo 23: Composto '168. do Esquema 1(
Peune-se 3
κ c,
(0,1 mole) de ácido cianoacetico e
11, *
(0,1 mole) de TT-hidroxi-succinimida em 150 ml de tetrahidrofurano anidro.À suspensão arrefecida, adiciona-se, gota a gota, no decurso de 2 horas, uma solução de 20,6 g (0,1 mole) de diciclohexilea^bodiimida em ml de tetrahidrofurs.no anidro. Γfixa-se aqug, cer a mistura ate à temperatura ambiente, durante a noite. Filtra-se para, separar o precipitado branco que se forma e lava-se com 50 ml de tetrahidrofura.no. Concentra-se os filtrados reunidos, obtendo-se 3 g (rendimento: W Λ) do ester 16)7. 0 produto
cristaliza em isopropanol sob a forma de agulhas brancas, de l·. F. 1A-O-1^2°C.
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,62 g (3,^ milimoles) do ester 1.6? em 10 ml de dimetoxietano anidro a uma soluçãn agitada de 0,8 g (3,^ milimoles) da diamina cíclica 8d em 20 ml de dimetoxietano anidro à temperatura ambiente. Agita-se a solução durante mais 2 horas e deixa-se depois em repouso durante 16 horas. Elimina-se o dimetoxietano mediante evaporação
30500 ,30500
..... n_rotativa e suspende-se o resíduo castanho em água pera eliminar
a N-hidroxi-succirimida. Filtra-se para separar o produto 168
que, após cristalização em tolueno/hexano, fornece 0,9 g (rendi»0
mento: 38 /.') de agulhas finas castanhas, de P. F. 142-143 C.
1. V. (película fina): 3450, 2250, 1675 cm"1.
ϊΚη (CDC1,):
b 3,7; 2,4-3,6; 3,5; 1,3; 1,25.
Análise:
Calcul. para 0^3Η23^βθ^2í Encontrado:
51,79 7,69 13,94 21,27 51,99 7,12 14,01 21,34
Exemplo 29: Composto 169 do Esquema 18
No decurso de 30 minutos, aâiciona-se, gota a gota, uma solução de 3 g do nitrilo 168 em 50 ml de tet rahidrof urano anidro a uma dispersão agitada de 1,2 g de hidreto de alumínio e
lítio em 100 ml de tetrahidrofurano anidro, sob atmosfera de azo to. Aquece-se a solução amarelo-paNLida a refluxo durante 7 horas e agita-se depois à temperatura ambiente durante 5θ horas. Hidrq lisa-se a dispersão com uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio, extrai-se a fase aquosa com diclorometano e seca-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio, k evaporação rotativa da solução fornece a amina 169 sob a forma de um óleo viscoso amarelo.
Exemplo 3θ* Composto 170 do Esquema 18
No decurso de 1 hora, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2 g (9 milimoles) do éster activado 16 em 30 ml de dimetoxietsno a 2,6 g (8,9 milimoles) da amina 16.9 em 7θ ml de dimetoxietano. Uma hora depois, uma cromatografia em camada fina
130$00 , ’30SÒ0 ;
ί#·;· ,1' ·. -·., 1 !>.»- ·, : '«— .-r -i"·rv _· », > .J·.*
10 : 5 : 5 : 1) indica, a presença de um componente principal com
Exemplo 31: Composto 40 do Esquema 19
/ uma mistura de 10 g de carbonato de hidrogénio e sódio em 50 ail de água e 200 ml de tolueno, adiciona-se 2 g (0,01 mole) do éster £0, enquanto se arrefece em um banho de gelo. Adicions-se, gota a gota, 5 g (0,44 mole) de cloreto de cloroacetilo e deixa-se aquecer a mistura até a temperatura ambiente. Extrai-se a fase orgânica com acetato de etilo, lava-se com água e com salmoura e seca-se depois a solução sobre sulfato de magnésio. Após eliminação do dissolvente, obtém-se 2 g (rendimento: 70 .1) do pro duto 40, sob a forma de uma massa branca. P. ?. 85-o7 C.
Exemplo 32: Composto 41 do Esquema 19
x-repara-se, sob atmosfera de árgon, uma solução de 2 g
(9 milimolâs) do éster 40 em 20 ml de etanol anidro. A esta solução, adiciona-se uma outra solução de tiobenzoato de sódio em etanol anidro (preparada a partir de 0,45 g de sódio em 20 ml de
etanol
para formar etóxido de sódio, que se faz reagir com 2,5 g
de ácido tiobenzóico s 97 A). Ocorre imediatamente uma precipi!3θ$οσ
; TRINTA : ESCLtDOS
tação. Aquece-se a mistura reaccional a ^efluxo durante 5 minutos, dilui-se depois com acetato de etilo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se os extractos orgânicos reu nidos cor água e com salmoura e seca-se sobre sulfato de magnésio. Após eliminação do dissolvente, obtém-se 4,1 g de um pó cre roso branco. A cristalização em tolueno fornece 2,4 g de um produto branco, o composto 41, de F. F. 125-127°C (Liter. 129>5“
-I3I C). 0 espectro de ΕΜΠ esta' de acordo com a estrutura.
.Exemplo 33*· Composto 176 do Esuema 19
Aquece-se a refluxo, durante lo horas, uma mistura de 7,5 g (43 milimoles) de iodoetsnol , 57 g (43 milimoles) de nicotinamida e 150 ml de acetona. Arrefece-se a mistura e filtra-se, obtendo-se 1,5 g (rendimento: 12 /) do produto 1/6 de
□ p 7°r
1 · «fc · v f SX 9
Exemplo 34: Composto 177 do Esquema 20
A uma mistura de 10 g de carbonato de potássio em 20 ml de água e 200 ml de tolueno, adiciona-se 5 g (32 milimoles) de ácido 3>4”óiaminobenzdico. A mistura arrefecida, adiciona-se,no decurso de uma hora, 14,4- g (127 milimoles) de cloreto de cloroacetilo em 10 ml de tolueno. Terminada a adição, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3θ minutos. Filtra-se para separar o produto castanho resultante, obtendo-se, após cristali zação em etanol, 8 g (rendimento: 82 /) do produto 1ZZ? de n. j . £í'+ j — l» ·
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30*00 ' 30*00
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S-v <í ' 'k'· “'"t,!'
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TRINTA
ESCUDOS
Exemplo 35: Composto 1/8 do Esquema 20
A 25 ml de etanol, adieions-se 0,17 g de sódio metálico e, em seguida, 1,1 g (7,4- milimoles) de ácido tiobenzóico. Ά solução amarelo-castanha resultante, adidiona-se 1,16 g (3,7 milimoles) do ácido 177. A mistura torna-se imediatamente amarela e espessa. Pilui-se a mistura até 200 ml com etanol anidro e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Separa-se o produto median te filtração e cristaliza-se em isopropanol/tetrahidrofurano, obtendo-se 1 g (rendimento: 53 ) do composto 1/8, de r. E. 24-4-24-5 C,
Exemplo 36: Composto 1/9 do Esquema 20
Adiciona-se 500 ml de tetrahidrofurano anidro a. 15,2 g (9,93 mole) do ácido l/d e 3,45 g (3>03 mole) de H-hidroxi-sueci· nimida. 1 suspensão resultante, adiciona-se 6 g (0,03 mole) de diciclohexilcarbodiimida em 50 ml de tetrahidrofurano anidro no decurso de 1 hora. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas. Eiltra-se para eliminar o precipitado branco de diciclohexilureia que se forma e concentra-se o filtrado no vazio, outendo-se um produto castanho. Uma cromatografia rápida de uma amostra pequena (eluente: diclorometano/acetona a 3:1) fornece o ester 179 de- P. E. U7-118°C.
exemplo 37: Composto 183 do Esquema 21
A^quece-se a 14O°C, durante 16 horas, uma solução de 10,2 (0,05 mole) de broaidrato de 2-bromoetilsmina e 6 g (0,05 mole) de nicotinamida em 150 ml de dimetilformamida anidra. Separa-se o orecipitado resultante mediante filtração e lava-se com óter,
obtendo-se 14- g (rendimento: 88 3) do eomoosto
de
147
r. F. 280°c (decomp.).
Exemplo 3c: Composto 75 do Esquema 9
Agita-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma so lução de 2 g (7,5 milimoles) da amina 74 e 1,65 g (7,5 milimoles) do éster activado .16 em 100 ml de dimetoxietano anidro. Elimina-se o dissolvente mediante evaporação rotativa e trata-se o resíduo com égua. Extrai-se o produto viscoso com clorofórmio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Eliminando o dissolvente, obtém-se o composto 75 sob a forma de uma massa viscosa. 0 espectro cie EKN esta' de scordo com a estrutura. 0 composto é utilizado sem purifi cação ulterior.
Exemplo 39: Composto £6 do Esquema 9
Agita-se a temperatura ambiente durante 7 dias, sob atmosfera de árgon, uma solução de 0,5 g da amlda 75 e 5 ml de iodeto de metilo em 20 ml ds nitrometano. Depois do segundo dia, começa a formar-se um precipitado. Separa-se este mediante filtração e trata-se com acetona, obtendo-se I50 mg do sal quaternário 2ó> de ?. F. 210-215°C (decomp.). TI RMN (DESO-d^): & 0,3-9,5;
3,0-η·,0; 1,2-1,5·
Exemplo 40: Composto 7.7. do Esquema 9
A uma solução de 0,5 g (1 milimole) do sal quaternário 76 em 10 ml de água, adiciona-se 0,25 g (3 milimoles) de carbonato de hidrogénio e sódio e 0,6l g (3 milimoles) de ditionito de sódio. Adiciona-se 5θ ml de éter e agita-se a mistura, sob atmosfera de azoto, durante 39 minutos, enquanto se arrefece em um banho dc rtgjc e ^elo. Extrai-se a ±ase aquosa com diclorometano e se3 Ο $00 ' [30$00 l
...... 4
t/h L
* ....._...
Trinta > 1 Trinta
ESCUDOS · ÇSCUDOS ’
ca-se as fases orgânicas reunidas soore sulfato de magnésio, obtendo-se o derivado dihidro 77·
Exemplo 41: Compostos 81 e 8la do Esquema 10
Adieiona-se, gota a gota, no decurso de 30 minutos, enqua to se arrefece em banho de gelo, uma solução de 10 g (35 milimoles) do éster 71 em 100 ml de tetrahidrofurano anidro a uma dispersão de 4 g (94 milimoles) de hidreto de alumínio e lítio em 300 ml de tetrahidrofurano anidro. Aquece-se depois a dispersão a refluxo durante 24 horas . ?õe-se termo à reacção com solução saturada de tartarato de sódio e potássio, depois com ácido clorí drico 3η e, por último, com carboneto de sódio. Extrai-se a fase aquosa com clorofórmio, lava-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Eliminando o dissolvente, obtém-se o ál cool 81 sob a forma de uma massa viscosa. Retoma-se o produto em éter saturado com ácido clorídrico gasoso, enquanto se arrefece em um banho de gelo. Obtém-se, deste modo, 6 g cio sal 81a de l·. ?. 190-191°C. 0 espectro de RhN e a análise elementar estão de acordo com a estrutura.
Exemplo 42: Composto l£0 do Esquema 23
A 24,6 g (0,17 mole) de acido nicotínico e 32 g (0,19 mole) de R-hidroxiftalimida em 30O ml de tetrahidrofurano, adiciona -se, no decurso de 2 horss, 4l g de diciclohexilcarbodiimida em 200 ml de tetrahidrofurano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas. Slimina-se, mediante filtração, o precipitado branco de diciclohexilureia que se ferres. Concentra-se
o filtrado e cristaqj_?g_
?a-se s ma
ss;
149
' 30$00 30$00 '
lSSÍl:pW!l·
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, TRINTA ; ESCUDOS
branca residual, duas vezes em acetato de etilo, uma vez em isopropanol e novamente em acetato de etilo. Os diversos lotes de composto l£0 assim obtido fundem a 132-135°θ o a l43-159°C.
h ΒΒΪ (trci ): 08,1(-9,5(1, 3H, ?y-H); 7,95(s, te, Ar-H); 7,5-7, U, IH, Fy-H)
Exemplo 43: Composto 1%1 do Esquema 2’3
Introduz-se, em um frasco resistente à pressão, uma solu| ção de 5 g (16,6 milimoles) do éster I90, e 6 g (42,4 milimoles)
de iodeto de metilo em 40 ml ds acetona e aquece-se sobre um banho de óleo (temperatura do banho: 6p°C) durante 12 horas. Filtra-se depois, obtendo-se 4,5 g (rendimento: 59 a) do éster aç tivado quaternizado 1^1. 0 produto escurece a lZâ°ó e funde a
lo5°C.
1H PM' (mo-d6): b 8,2-9,9(m, 4H, Py-H)· 6,l(s, 4h, Ar-H) ; 4,52(s, 3H, M-CH3).
Exemplo 44: Composto l80 do Esquema 21
> ---------A 9 g (14,9 milimoles) do éster activado em 100 ml de dimetoxietano, adiciona-se 0,916 g (15Λ milimoles) de etanolamina
em 50 ml de dimetoxietano. Agita-se a mistura reaccional s temperatura ambiente durante 43 horas; filtra-se depois para eliminar o precipitado branco que se forma. Concentrando o filtrado, obtém-se mais 2 g do produto. Quantidade total isolada: 4 g (rendimento: 49 4) do composto i30, de P. F. 205-210°C.
J‘H EMN (DE£O-dó): S 7,5-10; 4,3; 3,3-3,75 3,3·
Exem120
Exemplo 45: Composto 1££ do Esquema 25
30$00
t-
ESCUSOS ,
Eeune-se 8 g do ácido l£ò e 1,8 g de h-hidroxi-succinimi da em 200 ml de tetrahidrofurano. A esta suspensão, adiciona-se no decurso de 2 horas, 3>16 g de diciclohexilcarbodiimida em 25 ml
de tetrahidrofurano. Agita-se depois a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtra-se para eliminar o precipitado branco que se forma e concentra-se o filtrado no vazio. 0 produto, 0 éster activado 179 é cristalizado em tolueno.
Exemplo 46: Composto 194 do Esquema 25
í 4,7 g (6 milimoles) do éster activado 1£2> adiciona-se uma solução de 0,14 g (8 milimoles) de amoníaco em I50 ml de dimetoximetano. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambien te durante 16 horas. Concentra-se a solução no vazio, obtendo-se 3 g ds amida 194 sob a forma de um produto branco.
Exemplo 47: Composto £ó do Esquema 23
A 6,12 g (23 milimoles; da amina £4 em 100mL de dimetilformamida anidra, adiciona-se, gota a gota, no decurso de 4 horas, 2,2 g (6 milimoles) do éster activado 1£ em dj ml de dimetilformamida anidra. Efectua-se a reacção a -47'C (acetonitrilo/neve carbóni ca), sob atmosfera de árgon. Agita-se a mistura reaccional duran te ma is 2 horas a -47°C e deixa-se depois ficar em um congelador (ce^cp de -20°C) durante a. noite. Elimina-se a dimetilformamida no vazio. Ao resíduo, ^diciona-se Ιρθ ml de xileno e elimina-se novamente o dissolvente no vazio. Retoma-se o resíduo em 75 ml de benzeno e tritura-se com éte” de petróleo, após o que se sepa£us~a um produto gomoso. RePete-se duas vezes este processo.
151
«.A* 1
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, -TftfKTA l S I Trinta
' E^CUOÔS f ? ESCUDOS^
pende-se o resíduo gomoso resultante no mesmo dissolvente. A cromatografia líquida a pressão elevada indica a presença de um máximo principal com alguma arnina. A. cromatografia rápida (elu ente: metanol) de uma pequena amostra da mistura reaccional for nece um produto que a cromatografia líquida a pressão elevada mostra ser constituído pela arnina. residual e pelo sal quaternário desejado 76.
Exemplo 48: Composto 76 do Esquema 23
- ->5 g (5,7 milimoles) da arnina £4 em 2'J ml de dimetil formamids, adiciona-se 0,5 g (1,4 milimole) do composto quaternário 1χ1 em 20 ml de dimetilformamida. Efectua-se a reacção a -47°C durante 2 horas e sob atmosfera de árgon. Elimina-se o dissolvente no vazio e trata-se o resíduo, cinco vezes, com benzeno/éter de petróleo. Os resultados ds cromatografia líquida a pressão elevada indicam que foi eliminada a maior parte da ami ns, ficando o sal quaternário desejado 26.
Exemplo 49: Semi-hidrato do iodeto de l-metil-3-Z"n- £
4-Z~l' ,2’-bis-(4'’-metiltio-semicarbazono)-propil-1'__7-fenil J -etil J J-carbamoíl J7-piridinio (Composto 22.2 do Esquema 32)
Aquece-se, a refluxo suave, 100 mg (0,23c milimole) de monohidreto do elohidrato de amino-rTS em 15 ml de piridina anidra com 200 mg (0,438 milimole) do éster activado quaternizado 191. recorridas 2 horas, já não se encontra amiuo-OTS e põe-se p mistura de lado para arrefecer. Elimina-se as substâncias voláteis no vazio, lava-se o resíduo com 10 ml de água e retoma-se cquele e.c q-j ml de clorofórmio. Extrai-se novamente a camada
152
aquosa com 20 ml de clorofórmio, reune-se os extractos, seca-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura , obtendo-se um óleo cor de laranja. Retoma-se o óleo em um mínimo de etanol quente. Da trituração resulta a precipitação de 75 mg (rendimento: 51 $) do sal quaternário 222, sob a forma de um pó amarelo-pálido, de P. F. 2l4-2l6°C.
IV (KBr) 3OOO-36OO, 1670, 1535, 1470 cm
-1
•“H RMN (DKS0-d6): ò 9,5i 8,1-9A; 7; ,1-7,6; M-,5; 2 ,3-3,8.
Análise: o?s
Calcul. para ( :22H29B8I0S-1/2H20: if2,51 Z,a6 18,01 10,31
Encontrado: *t2,70 77 17,7^ 10,42
Exemplo 50:
l-£ £ 4'- £ -/Ίΐ-(1'’-Μθϋ1-1" ,4"-dihidropiridi«
nil-3")-carbonilamino _/-etil J -fenil J -propano-l,2-diona-bis(4-metiltio-semicarbazona), hidratada com 44 de mole de E^O (Composto 223 do Esquema 32)
Trata-se 104 mg (0,17 milimole) do sal quaternário 222 em 30 ml de água de que se eliminou 0 ar, arrefecida com gelo, com l40 mg (1,7 milimole) de bicarbonato de sódio e 30 mg (1,7 milimo le) de ditionito de sódio. Adiciona-se 50 ml de acetato de etilo à solução agitada e faz-se borbulhar azoto gasoso (de que se eliminou o oxigénio, fazendo-o passar através de uma solução alcalina de pirogalhol) através da mistura reaccional. Decorridos 45 minutos, separa-se as camadas orgânicas e aquosas e extrai-se nova mente a camada aquosa com 3° ml de acetato de etilo. Seca-se as camadas orgânicas sobre sulfato de magnésio e reduz-se 0 volume do
30$όα ' ι"30^οα~
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dissolvente até metade mediante evaporação no vazio. Elui-se o produto através de uma coluna curta de alumina neutra (Aldrich, 150 malhas, Brockman 1). Após evaporação do dissolvente, obtém-se 57 mg (rendimento: 70 70 do derivado dihidro 223, sob a forma de um pé amarelo. 0 produto escurece a 130°C e decompõe-se a 185°C.
XH RMN (CDCl^/DMSO-d^): b 8,0-8,3; 7,1-7,5; 6,95; 6,0-6,4; 5,6-5,8; 4,5-^,85 3Λ-3,7; 3,2;< 2,8-3,4; 2,3.
Analise:
C % H % N % s %
Calcul. para Ο^Η^θΝθΟβ^ V+H2Q: 53,80 6,41 22,82 13,04
Encontrado: 53,80 6,27 22,63 13,02.
Os Esquemas reaccionais e exemplos anteriores ilustram a preparação de uma grande variedade de derivados de acordo com a presente invenção em que a porção de veiculo redox dihidropiridina —sal de piridínio pode ser um dos grupos /5dHC_7 /
/ £QC J indicados antes nas folhas 19 a 43, em que o símbolo p representa zero. A preparação de outros derivados deste tipo tornar-se-á facilmente evidente para os entendidos na matéria a partir dos ensinamentos mencionados antes, em especial no que se refere aos processos de síntese ilustrativos pormenorizados no pedido de patente PCT mencionados antes, isto é, PCT/US83/00725· Além disso, é possível adaptar os processos de PCT/US83/00725 e da presente memória descritiva à preparação dos derivados que comportam as porções de veículo descritas nas páginas 19 a 43, em que o símbolo p representa o número inteiro 1 ou 2.
Descreve-se a seguir, alguns processos ilustrativos para a prepsração dos compostos de acordo com a presente invenção
em que o veículo comporta um grupo de fórmula geral,
0
mero inteiro 1 ou 2.
Deverá notar-se que, da mesma maneira que os derivados em que o símbolo p representa 1 ou 2 podem ser preparados por processos análogos aos descritos nos esquemas reaccionais para os derivados em que o símbolo p representa zero, também os derivados em que o símbolo p representa zero podem ser preparados por processos análogos aos descritos mais adiante para os derivados em que o símbolo p representa o número 1 ou 2. Os proces sos descritos a seguir devem evidentemente, ser adaptados ao agente de quelação específico escolhido para a formação de derivados por uma maneira análoga à dos esquemas reaccionais mencionados antes.
Processos de síntese ilustrativos
I. Processos para a preparação de derivados dos grupos
-NH2 ou -NHProcesso A
Faz-se reagir o agente de quelação ou o seu duplicado protegido (por ex. composto 74 no Esquema 9 ou composto 192 no esquema 24 ou composto 221 no Esquema 32) com cloreto de ácido nicotinúrico, com anidrido de ácido nicotinúrico ou com ácido nicotinúrico, na presença de um agente de união apropriado como di ciclohexilcarbodiimida, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, para se obter a glicílnicotinamida ou a nicotinuramida
correspondentes. Quaterniza-se depois a nicotinuramida, tipiça mente mediante reacção com iodeto de metilo em um dissolvente
orgânico apropriado, para se obter o derivado quaternário, que é depois desprotegido, se necessário, e reduzido mediante reacção com ditionito de sódio ou com boro-hidreto de sódio pela ma neira. descrita antes na generalidade.
Em alternativa, pode fazer-se reagir primeiro a glicina com um reagente capaz de introduzir um grupo protector do radical amino como benziloxicarbonilo ou butoxi terc.,-carbonilo e fazer reagir depois a glicina N-protegida com o agente de quelação ou o seu duplicado protegido, na presença de um agente de união com a dicilohexilcarbodiimida, eliminando em seguida o gru po protector do átomo de azoto e fazendo reagir depois com clore to de nicotinoílo ou anidrido nicotínico ou com ácido nicotínico na presença de diciclohexilcarbodiimida ou de outro agente de união apropriado, para se obter a nicotinuramida. A nicotinuramida pode depois ser quaternizada, desprotegido o composto quaternário se necessário e reduzido pela maneira descrita no parágrafo anterior.
pode repetir-se a técnica do segundo parágrafo deste pro
cesso, utilizando ácido picolínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, ou ácido isonicotínico ou o seu cloreto ou anidrido, em vez de ácido nicotínico ou do seu cloreto ou anidrido respectivamente, para converter agentes de quelação ou os seus duplicados protegidos nas glicil-picolinamidas e glicil-isonicotinami das correspondentes e depois nos derivados quaternários e dihidro correspondentes. A técnica descrita no primeiro parágrafo deste processo pode, igualmente, ser adaptado.
Além do mais, pode repetir-se qualquer destas técnicas,
156
substituindo a glicina ou o ácido nicotinúrico nelas utilizadas por um aminoácido diferente ou pelo seu derivado de ácido nicotínico, por ex. substituindo a glicina por alanina, valina, leu eina, fenilalamina, isoleucina, metionina, asparagina ou glutamina
Em alternativa, pode fazer-se reagir o agente de quelação ou o seu duplicado protegido com um éster activado de ácido nicotinúrico ou similar, por ex. um éster succinimidílico, como o composto de fórmula
0'
quaternizar o produto resultante, desprotegido se necessário, e reduzir pela maneira descrita no primeiro parágrafo deste processo para se obter os produtos idênticos. Ainda como outra alternativa extremamente vantajosa, o éster activado, por ex. o éster succinimidílico referido antes, pode ser quaternizado (por ex. mediante reacção com iodeto de metilo) fazendo depois reagir o éster activado quaternizado com o fármaco. 0 composto quaternário assim obtido pode ser depois desprotegido, se necessário, e reduzido pela maneira descrita no primeiro parágrafo deste pro
cesso.
Processo B
Este processo é especialmente utilizado quando o grupo -NH- constitui parte de uma amida ou imida ou de uma amina primária ou secundária de pfa muito baixo.
faz-se reagir primeiro o agente de quelação (por ex, o
composto 52 no Esquema 7) com um aldeído zfpor ex. formaldeído, benzaldeído, acetaldeído ou cloral (CKCCHO)por exemplo, no caso do formaldeído, converte-se o grupo -NH- em um grupo
CH^OH , obtendo-se, deste modo, um grupo apropriado forman
-Ndo ponte. Faz-se depois reagir o composto resultante com ácido nicotinúrico na presença de um agente de desidratação apropriado, ou com cloreto de ácido nicotinúrico ou anidrido de ácido nicotinúrico, para se obter o éster de ácido nicotinúrico corres, pondente de fórmula parcial
-N- 0 composto Intermédio resultante é quaternizado e reduzido depois como se descreve no Processo A. A técnica alternativa, que utiliza um éster activado ou um seu derivado quaternário e que está descrita no Processo A pode igualmente ser aqui utilizada com vantagem.
Como alternativa, as fases subsequentes à formação do
grupo CH-OH I
-N- podem ser substituídas por fases análogas às pormenorizadas no segundo parágrafo do Processo A.
Pode repetir-se a técnica do parágrafo anterior, utilizando ácido picolínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, ou ácido isonicotínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, em vez de ácido nicotínico ou do seu cloreto ou anidrido de ácido, respectivamente (como se referiu no segundo parágrafo do Processo A), para converter agentes de quelação nos ésteres de ácido glicil-picolínico e ésteres de ácido glicil-isonicotínico corres.
158
pondentes e, depois, nos compostos corresponaenues de acordo
com a presente invenção. Pode, do mesmo modo, preparar-se deri vados de aminoáeidos diferentes da glicina. Ver processo A, último parágrafo.
Ainda, como uma outra alternativa, pode fazer-se reagir,
com cloreto de tionilo, o composto intermédio que comporta o gru po CELjOH ou similar para se obter o composto correspondente
que comporta um grupo CB^Cl ou um grupo similar. Pode depois
-Nfazer-se reagir aquele derivado com um sal metálico (em especial um sal de prata ou um sal taloso) de ácido nicotinúrico ou similar (formado, por ex. mediante reacção de ácido nicotinúrico ou similar com hidróxido ou óxido de prata recente ou com etóxido taloso). 0 éster de ácido nicotinúrico resultante de fórmula parcial,
ou um derivado similar é depois quaternizado e reduzido em seguida pela maneira descrita no Processo A.
Processo C
Utiliza-se a técnica descrita no segundo parágrafo do Processo A, excepto que após eliminação do grupo protector do átomo de azoto, se faz reagir o produto desprotegido com ácido 3-quinolina-carboxflico ou com o seu cloreto ou anidrido de áci do em vez de ácido nicotínico ou o seu cloreto ou anidrido de
ácido.
A técnica descrita no primeiro parágrafo do Processo A pode ser igualmente adaptada à produção dos derivados de ácido 3-quinolinacarboxílico. Além disso, o Processo C pode ser associado ao Processo A pars se obter os derivados de ácido 3-qui nolinacarboxílico do tipo do agente de quelação utilizado neque le processo.
Pode repetir-se a técnica descrita no primeiro parágrafo deste processo, utilizando ácido 4-isoquinolicarboxílico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido para converter agentes de que lação como os mencionados com os Processos A e B nos derivados de ácido 4-isoquinolinacarboxílico correspondentes.
A técnica descrita no primeiro ou no terceiro parágrafo deste processo pode ser repetida, substituindo a glicina utilizada na primeira fase por um aminoácido diferente, por ex. alanina, valina, leucina, fenilalanina, isoleucina, metionina, asparagina ou glutamina (Ver Processo A, segundo parágrafo).
Pode utilizar-se as técnicas gerais descritas antes para preparar os derivados 1,2-dihidro e igualmente os derivados 1,4-dihidro.
Processo D
Utiliza-se a técnica descrita no segundo parágrafo do Processo A, mas utilizando um reagente de férmula
cooch2cooh
em vez de ácido nicotínico. (Aquele composto inicial pode ser preparado mediante reacção de anidrido nicotínico, cloreto de
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nicotinoílo ou ácido nicotínico com ácido glicólico).
Pode repetir-se a técnica anterior, utilizando ácido pi
colínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, ou ácido isonicotínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, em vez de ácido nicotínico ou do seu cloreto ou anidrido de ácido, respectivamente, na preparação do reagente mencionado antes. Esta variação permite obter um reagente de formula,
/N s,C00CH2C00H
0
V
ou
—C00CH2C00H
que pode depois ser utilizado em vez de ácido nicotínico para pre parar derivados de agentes de quelação ou dos seus duplicados pro tegidos como os mencionados no Processo A.
Processo Ξ
Utiliza-se a técnica descrita no segundo parágrafo do Processo A, mas substituindo o ácido nicotínico por um reagente de formula geral
Zyc®2
O
V
I .
(CH2)nC°°H
na qual n representa um número inteiro desde 1 a 3, de preferência o número 2.
(Este reagente pode ser preparado a partir de nicotinamida, por
ex. quando o símbolo n representa o número 2, fazendo reagir ácido 3-isopropiánico com nicotinamida). Pode depois eliminar-se
30$00
- l6l
AclVoa I {. Acupog |
os grupos protectores do composto quaternário assim obtido, se for necessário e reduzir o composto desprotegido pela maneira descrita no Processo A. Ver também o Esquema 26.
Pode repetir-se a técnica descrita antes, utilizando pi colinamida ou isonicotinamida em vez de nicotinamida na prepara ção do reagente anteriormente citado. Esta variação permite ob ter um reagente de formula
CONH,
ou
CONH,
O
(CH2)nC00H
(CH-) COOH n
que pode depois ser utilizado, em vez de ácido nicotínico, na técnica descrita no primeiro parágrafo deste processo,
II.
Processes para a preparação de derivados de grupos -OH
Processo F
Faz-se reagir o agente de quelação ou o seu duplicado protegido (por ex. composto 81 do Esquema 10 ou a bistiazolina correspondente) com cloreto de ácido nicotinúrico, com anidrido de ácido nicotinúrico ou com ácido nicotinúrico, na presença de um agente de união apropriada como a diciclohexilcarbodiimida, em um dissolvente orgânico apropriado, para se obter o glicilnicotinato ou nicotinurato correspondente. Quaterniza-se depois o nicotinurato, elimina-se os grupos protectores, se neces· sa'rio, e reduz-se em seguida pela maneira descrita antes no Processo A. Também se pode utilizar aqui, com vantagem, a técnica alternativa que utiliza um éster activado ou um seu derivado quaternário e que está descrita no Processo A.
Em alternativa, pode fazer-se reagir primeiro a glicina com um reagente capaz de introduzir um grupo protector do radical amino, como benziloxicarbonilo ou butil terc.-carbonilo, e fazer reagir depois a glicina N-protegida com o agente de quela ção ou o seu duplicado protegido, na presença de um agente de união como a diciclohexilcarbodiimida, eliminar o grupo protector do átomo de azoto e fazer reagir depois o produto desprotegido com cloreto de nicotinoílo ou anidrido nicotínico, ou com ácido nicotínico na presença de diciclohexilcarbodiimida ou de outro agente de união apropriado, para se obter o nicotinurato. Pode depois quaternizar-se o nicotinurato, eliminar os grupos protectores, se necessário, e reduzir o composto quaternário pela maneira descrite no parágrafo anterior.
Pode repetir-se a técnica descrita no segundo parágrafo deste processo, utilizando ácido picolínico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido ou ácido isonicotí.nico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido, em vez de ácido nicotínico ou do seu cloreto ou anidrido de ácido, respectivamente para converter os agentes de quelação nos ésteres de ácido glicil-picolínico ou nos ésteres de ácido glicil-isonicotínico correspondente e, depois, nos compostos correspondentes de acordo com a invenção, pode igual mente adaptar-se a técnica do primeiro parágrafo deste processo. Além disso, pode repetir-se qualquer destas técnicas, sufes tituindo a glicina ou o ácido nicotinúrico utilizados antes por um aminoácido diferente ou por um seu derivado de ácido nicotínico, por ex. substituindo a glicina por alanina, valina, leucins, fenilalanina, isoleucina, metionina, asparagina ou glutamina.
Processo G
Utiliza-se a técnica descrita no segundo parágrafo do Processa F, mas substituindo o ácido nicotínico por um reagente de fórmula geral,
(CH2)nC00H
na qual n representa um número inteiro desde 1 a 3, de preferência o número 2,
(preparado pela maneira descrita no Processo E). Pode depois
eliminar-se os grupos protectores do sal quaternário resultante, se necessário, e reduzir o produto desprotegido pela maneira descrita no Processo A.
0 Processo G utiliza-se, em especial, na preparação de derivados de agentes de quelação em que o grupo hidroxi está impedido.
Em alternativa, o Processo G pode utilizar a técnica des crita no segundo parágrafo do Processo F, mas utilizando um reagente de fórmula geral
conh2
o 1
C0NH2
I ou
(CHO) COOH 2 n
(CH2)nC00H
(preparado pela maneira descrita no Processo E) em vez de ácii
ι64·
do nicotínico.
As técnicas deste processo podem ser repetidas, substituindo a glicina utilizada na primeira fase por um aminoácido diferente, por ex. alanina, valina, leucina, fenilalanina, isoleucina, metionina, asparagina ou glutamina. (Ver Processo A, segundo parágrafo).
Processo H
Utiliza-se a técnica descrita no Processo F, segundo pa rágrafo, excepto que, depois da eliminação do grupo protector do átomo de azoto, se faz reagir o composto desprotegido com ácido 3-quinolinacarboxílico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido em vez de ácido nicotínico ou do seu cloreto ou anidrido de ácido.
A técnica descrita no primeiro parágrafo do Processo F pode igualmente ser adaptada à produção dos derivados de ácido 3-quinolinacarboxílico.
Pç?de repetir-se a técnica do Processo H, utilizando ácido 4—isoquinolinacarboxílico ou o seu cloreto ou anidrido de ácido em vez de ácido 3-quinolinacarboxílico ou do seu cloreto ou anidrido de ácido.
0 ácido nicotínico ou o seu cloreto de ácido no Processo B, quarto parágrafo, pode também ser substituído pelo ácido 3-quinolinacarboxílico ou pelo seu cloreto ou anidrido de ácido ou pelo ácido 4—isoquinolinacarboxílico ou pelo seu cloreto ou anidrido de ácido, para se obter os derivados correspondentes.
As técnicas gerais descritas antes podem ser utilizadas para
preparar os derivados 1,2-dihidro e, igualmente, os derivados
1,4—dihidro.
Processo I
Utiliza-se a técnica descrita no segundo parágrafo do Processo F, mas substituindo o ácido nicotínico por um reagente de fórmula,
C00CH2C00H
0 ácido nicotínico no Processo B, parágrafo 4, pode tam bem ser substituído pelo composto inicial mencionado imediatamente antes para se obter os derivados correspondentes.
Em alternativa, o Processo I pode ser efectuado de acordo com o Processo F, segundo parágrafo, excepto que se utiliza um reagente de fórmula
Z\JX)QCH2COOH
ο I
V
ou
-C00CHoC00H
tz
(preparado pela maneira descrita no Processo D). 0 ácido nicotí nico no Processo B, quarto parágrafo, pode ser substituído pelos compostos iniciais de alternativa do Processo I para se obter os derivados correspondentes.
Pode repetir-se a técnica do primeiro ou do terceiro pará grafos deste processo, substituindo a glicina utilizada na primei ra fase por um aminoácido diferente, por ex. alanina, valina,leucina, fenilalanina, isoleucina, metionina, asparagina ou glutamina. (Ver i-rocesso A, segundo parágrafo).
166
III.
Processo para a preparação de derivados do grupo -C00H
Processo J
Faz-se reagir ácido nicotinúrico (N-nicotinoílglicina) ou um seu áster activado com um aminoalcanol de fórmula geral
H2R - 2' - OH
na qual 2' representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada,
por ex. 2-aminoetanol, para se obter o álcool, composto interme· dlo, correspondente, por ex., no caso do 2-aminoetanol, um composto intermédio de fórmula,
0 0
11 II
-CNHCH2CNHCH2CH20H
Faz-se depois reagir aquele álcool com um agente de quelação que comporte um ou mais grupos carboxilo, na presença de um agente de união apropriado como a diciclohexilcarbodiimida.
0 composto assim obtido é depois quaternizado e reduzido em seguida pela maneira descrita no Processo A.
0 ácido nicotinúrico pode ser obtido no comercio. No en tanto, pode-se prepará-lo facilmente e outros compostos iniciais auálogos, fazendo reagir o aminoácido escolhido com o cloreto de ácido,de ácido nicotínico, de ácido picolínico, de ácido isonico tínico, de ácido 3-quinolinacarboxílico, de ácido 4-isoquinolinacarboxílico ou similares, para se obter o aminoácido N-substituído desejado, que pode depois fazer-se reagir com um aminoalca nol-pela maneira anteriormente descrita.
167
Processo L
Faz-se reagir primeiro 0 agente de quelação com etilenoglicol (ou com outro dihidroxialcanol que tenha até 8 átomos de carbono), na presença de um agente de união apropriado como 0 di ciclohexilcarbodiimida, para converter o(s) grupo(s) -COOH no grupo de fórmula,
-COOChb-CH0OH z cL
0
II
I /Ou em outo(s) grupo(s) de fórmula geral -C-O-Z'-OH
Depois, faz-se reagir, com ele, um aminoácido N-protegido, como D-benziloxicarbonilglicina, que foi preparado pela maneira descrita no Processo A, na presença de diciclohexilcarbodiimida ou de outro agente de união apropriado. Eliminando o grupo protector, por ex. mediante hidrogenaçao catalítica, obtém-se um derivado do agente de quelação em que o(s) grupo(s) -COOH original(ais), no caso de se utilizar etilenoglicol e glicina, foi (foram) convertido (s) no grupo
0
II
) -cooch2ch2occh2nh2
Faz-se depois reagir aquele composto intermédio com um composta de fórmula
/Y^CONH, O
CH2CH2C00H
ou similar, preparado pela maneira descrita no Processo E, na presença de um agente de união como a diciclohexilcarbodiimida, para se obter o derivado quaternário desejado. A redução subse168
quente para se obter o derivado dihidro correspondente efectua-se pela maneira descrita no Processo A.
Pode repetir-se a técnica descrita antes, utilizando um reagente de fórmula,
CONH,
X\ o
C0NH2
CH2CH2C00H
O
w
ou
CH„CHoC00H á d
ou similar, do composto
preparado pela maneira descrita no Processo B intermédio de fórmula,
em vez
ch2ch2cooh
Processo M
Faz-se reagir um agente de quelação que comporte um grupo -COOH com uma quantidade equivalente de inositol, na
presença de diciclohexilcarbodiimida ou de outro agente de união apropriado, para converter o grupo -COOH em um grupo de fórmula,
Fazendo reagir aquele composto intermédio com ácido nicotinúrico, na presença de um agente de união apropriado, ou com
um éster activado de ácido nicotinúrico, prepara-se um composto intermédio em que o grupo -COOH originsi foi convertido em um grupo de fórmula geral
na qual cada ou um grupo
símbolo R representa um átomo de hidrogénio 0 0 __N
-cch2hhc
variando o número de grupos hidroxi originais esterificados com a quantidade de ácido nicotinúrico utilizado.
A quaternização e a redução subsequentes são efectuadas pela maneira descrita no Processo A.
Como alternativa, pode repetir-se a técnica anterior, substituindo o ácido nicotinúrico por um composto inicial análogo, preparado mediante reacção do aminoácido escolhido com o cloreto de
ácido de ácido nicotínico ,d.e ácido picolínico,de ácido isonicotínico, de ácido 3~qninolinacarboxílico, de ácido 4-isoquinolinacarboxílico ou similar.
Repetindo a técnica descrita no primeiro parágrafo deste processo e utilizando uma quantidade maior do agente de quelação (por ex. 2 a 5 mais moles por cada mole de inositol), obtérn-se um composto intermédio que contém desde 2 a 5 restos de ancião e desde 4 a 1 grupos hidroxi. Faz-se depois reagir este composto intermédio com ácido nicotinúrico para converter pelo menos um grupo nidroxi no grupo de fórmula,
0.
1Ζ0
-ΟΟΌΗ^-ΝΗϋA quaternização e a redução subsequentes efectuam-se pela maneira descrita no Processo A.
Processo N
Faz-se reagir primeiro o agente de quelação com 1,2-propilenoglicol (ou com outro dihldroxialcanol que contenha até 8 átomos de carbono), na presença de um agente de união apropriado como a diciclohexilcarbodiimida, para converter o(s) grupo(s) -COOH no(s) grupo(s) -C00CH-CH0H (ou outro grupo de fórli
mula geral -Ç-Ο-Ζ'-ΟΗ) correspondente(s). Faz-se depois reagir o composto intermédio resultante com ácido nicotinúrico, na presença de um agente de união apropriado, ou com um éster activado de ácido nicotinúrico, para se obter um composto intermédio de fórmula parcial
-C00CH,AH0CCHJ?HC
ch3
A quaternização e a redução sucsequentes são efectuadas pela maneira descrita no Processo A.
Como alternativa, pode repetir-se a técnica anterior, substituindo o ácido nicotinúrico por um composto inicial análogo preparado mediante reacção do aminoácido escolhido com o cloreto de ácido de ácido nicotínico, de ácido picolínico, de ácido isonicotínico, de ácido 3-quinolinacarboxílico, de ácido 4-isoquinolinacarboxílico ou similar.
171
Faz-se reagir glucosamina de fórmula
com ácido nicotinúrico, utilizando quantidades equimolares dos reagentes, na presença de um agente de união apropriado como a diciclohexilcarbodiimida, ou com um éster activado de ácido nico tinúrico. Faz-se depois reagir o composto intermédio resultante de fórmula
com um agente de quelação que c-ntenha um grupo -COOH reactivo, na presença de diciclohexilcarbodiimida ou de outro agente de união apropriado, substituindo um ou mais dos grupos hidroxi por resto(s) de ácido, variando o número de grupos substituídos com as quantidades relativas de reagentes utilizados.
Como alternativa, pode repetir-se a técnica anterior, substituindo o ácido nicotinúrico por um composto inicial análogo, preparado mediante reacção do aminoácido escolhido com o cloreto de ácido de ácido nicotínico, de ácido pieolínico, de ácido isonicotínico, de ácido 3~quioolinacarboxílico, de ácido 4-isoquinolina
172
carboxílico ou similar.
Os diluentes ou veículos nao-tóxicos apropriados, aceitá
veis em farmácia, para utilização com og presentes complexos de fórmula geral III tornar-se-ão óbvios para os entendidos na matéria. Ver, por exemplo, "Remington1s Pharmaceutical Sciences"
4â Edição (1970). Ei evidente que a escolha dos diluentes ou veícu
los apropriados dependerá da natureza exacta da forma de dosagem especificamente escolhida.
Os intervalos de dosagem para administração dos complexos de acordo com a presente invenção poderão variar com o tamanho e 0 tipo de paciente, com 0 objectivo para o qual se administrou o complexo, com a forma de dosagem considerada, e similares, como se referirá adiante. A quantidade de forma de dosagem determinada necessária para fornecer a dose desejada do fármaco radioactivo depende, evidentemente, da concentração do complexo em qualquer das suas composições famacêuticas/formas de dosagem e da sua actividade.
Apenas a título de exemplo, uma dose de 5 8 50 mg/kg de um fármaco radioactivo de fórmula geral III, injectada na veia da cauda ou na veia carótida de ratos, necessária para 0 mecanismo de "retenção",apresentará uma diferença muito significativa entre os níveis de radioactividade no cérebro e periférica, com a conse quente radiografia fácil do cérebro; a radiografia ao fim de cer ea de 60 a 9θ minutos depois da administração será mais efectiva, visto que tira partido deste diferencial cérebro/periferia.
Os presentes fármacos radioactivos são geralmente adminis trados por via intravenosa. A administração de libertação retardada, tipicamente mediante infusão intravenosa lenta, irá aumen· tar ainda a especificidade do sítio do presente sistema redox.
k velocidade de libertação do fármaco radioactivo de fórmula geral III a partir do sistema de libertação retardada deverá ser comparável à velocidade de oxidação "in vivo" da forma dihidro de fórmula geral III para se obter a forma quaternária de fórmula geral IV, com o fim de se conseguir o máximo grau de aumento da especificidade.
Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um agente de diagnóstico para a visualização de um órgão como o cérebro. Com esse fim, mistura-se a forma que penetra através da barreira sangue-cérebro, de fórmula geral III, com um meio aquoso de solução-tampão com um pH compreendido entre cerca de 4 e cerca de 8, de preferência entre cerca de 6,5 e cerca de 7,5, em uma quantidade efec tiva para formar uma radiografia.
A preparação do fármaco radioactivo pode ser efectuada no hospital ou em um local similar em que o paciente se encontre com o fim de reduzir ao mínimo as perdas de radioactividade causadas pelo enfraquecimento do metal radioactivo. Considerando que a preparação para visualização é injectável, ela deverá ser estéril e isenta de pirogénio; de preferência, deverá também ser isotónica. Com este fim, pode fornecer-se um denominado estojo de marcação que permite uma marcação simples, rápida e segura da solução a ser injectada com o metal radioactivo, por ex. teenécio-99m. Estes estojos são especialmente vantajosos quando se utiliza um radioisótopo de vida curta como tecnécio-99-m.
0 estojo é constituído por um frasquinho colector de vidro que recebe e/ou contém um meio aquoso em que pode ser efectuada a reacção de complexação. Além disso, o estojo compreende
o agente de quelação de fórmula geral II ou o precursor do agen174
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‘ te àe quelação de fórmula geral I e um agente de redução farma·cologicamente aceitável paro, reduzir o elemento radioactivo a um estado de oxidação auropriado para a formaçao de um complexo com o agente de quelação (e também para reduzir a porção de veículo de niridínio à forma de dihidropiridina, correspondente, quando está presente um precursor de agente de quelaçao de fórmula geral 1).
No caso do tecnécio-99m, o elemento radioactivo ó recebido, a partir de uri gerador de isótopo radioactivo, sob o. forma de urna, solução aquosa de pertecnetato (TcO^”) como um liquido eluído em soro fisiológico isotónico, como é bem conhecido para o efeito, L quantidade de Tc-99m necessária para, produzir uma quantidade de fármaco radioactivo de fórmula geral III suficiente para fins de diagnóstico está geralmente compreendida, entre 0,01 miliOurie (mCi) e cerca de 500 mCi por ml de solução de 99m-pertecnetato. 0 agente de redução para o pertecnetato pode sei? um
tiossulfato ou um ditionito se a reacção de redução for efectuada em meio alcalino, ou um sal de estanho (II) como o cloreto estanoso se a reacção de redução for efectuada em meio ácido.
Um estojo para a preparação de um fármaco radioactivo injectável, por ex* para a formação de um complexo de um agente específico do órgão marcado com um metal radioactivo compreende, em recipientes separados: (l) um meio aquoso estéril, biologicamente compatível, apropriado para a formação de um complexo com um metal radioactivo, (2) um agente de complexação que contém um veícu lo de dihidropiridina sal de piridínio, de fórmula geral I
ou II, com aquele compatível, e (3) um agente de redução, aceitável em farmácia, para o metal radioactivo.
A norcão do veículo de dihidrouiridina <----------sal de piri-
dínio pode estar presente no estojo, consoante se desejar, ou . no seu estado oxidado ou no seu estado reduzido. 0 agente de re dução para o metal radioactivo pode ser escolhido de maneira a reduzir também a porção de veículo oxidado, se estiver presente, visto que o metal radioactivo é reduzido para formar o complexo preparatório para injecção do fármaco radioactivo em um animal de experiência ou em um paciente. Em um modo de realização preferido da presente invenção, escolhe-se um agente de redução capaz de reduzir tanto a forma oxidada da porção de veículo como o metal radioactivo e o precursordo agente de quelaçao está presen te no estojo. Em um modo de realização especialmente preferido, o estojo compreende, em recipientes separados (de preferência frasquinhos de vidro fechados asséptica e hermeticamente, com uma capacidade de cerca de 5 a 25 ml), (1) um meio aquoso estéril, biologicamente compatível, (2) um precursor de agente de quelaçao de fórmula geral I e (3) um agente de redução, farmacologicamente aceitável, capaz de reduzir o precursor de agente de quelaçao de fórmula geral I para se obter um agente de quelaçao de fórmula ge ral II e também capaz de reduzir 0 metal radioactivo a um estado de oxidação em que possa formar um complexo com 0 agente de quela. ção de fórmula geral II para se obter um fármaco radioactivo de fórmula geral III. Ê preferível que o agente de redução seja o ditionito de sódio; é também vantajoso que o metal radioactivo seja o tecnécio. É preferível efectuar a redução com ditionito em meio alcalino; pode conseguir-se isto, procurando que 0 meio aquoso (1) citado antes tenha um pH alcalino, ou adicionando uma base apropriada (por ex. hidróxido de sódio, carbonato de sódio) quando se reune os componetes do estojo e a solução de pertecnetato. Ainda, como uma outra alternativa, o estojo poderá compre-
ender apenas dois componentes separados: (1) o meio aquosn estéril, biologicamente compatível, de pH essenci-^lmente neutro, que contém o precursor de agente de quelação de fórmula geral I; e (2) o agente de redução e a base, por ex. ditionito de sódio e carbonato de sódio.
Os iões de metal radioactivo não são geralmente fornecidos com o estojo devido às semi-vidas relativamente curtas dos isótopos radioactivos habitualmente utilizados. Pelo contrário, o isótopo radioactivo é fornecido separadamente como se descreveu antes e misturado com os componentes do estojo pouco tempo antes da sua utilização, como é já conhecido para outros sistemas de fornecimento de fármacos radioactivos. No caso do tecnécio-99m, pode reunir-se primeiro a solução de pertecnetato e o meio aquoso alcalino e aquecer depois, por ex. a uma temperatura compreendida entre 40 e 95°C, durante 10 a 20 minutos, na presen ça do agente de redução, arrefecendo em seguida até cerca da tem peratura ambiente, ou abaixo desta,antes da adição do precursor
de fórmula geral I. Reste caso, o tecnécio será reduzido antes da redução da porção quaternária para se obter a forma dihidro correspondente, caso este em que uma porção substancial do sal quaternário de fórmula geral I irá provavelmente complexar-se com o tecnécio reduzido para formar o complexo quaternário de fórmula geral 17 na mistura reaccional, sob a forma de urn composto in termédio, para se obter o complexo dihidro de fórmula geral III, em vez de o sal quaternário de fórmula geral I ser primeiro convertido no agente de quelação de fórmula geral II e depois no complexo dihidro de fórmula geral III. Como alternativa, se se aquecer muito pouco ou não se aquecer, o precursor pode estar presente na mistura inicial preparada a partir do estojo, e é
igualmente neste caso que o sal quaternário de fórmula geral I será reduzido primeiro a composto dihidro de fórmula geral II, que irá depois complexar-se com o tecnécio reduzido para formar o complexo de fórmula geral III. Se a mistura for moderadamente alcalina, por ex. com um pH compreendido entre 8 e 9, ela poderá ser administrada como está depois de ter ocorrido a redução e a quelação para formar o fármaco radíoactivo de fórmula geral III, ou o pH pode ser ajustado até cerca de 7, Se a mistura for mais fortemente alcalina, por ex. de pH 13, será geralmente mais vantajoso ajustar 0 pH até um valor ligeiramente alcalino ou neutro.
Qualquer que seja a configuração exacta do estojo, é pre ferível que ele contenha um excesso de precursor de agente de quelação I ou de agente de quelação II em relação ao isótopo radioactivo com que vai formar complexo, por exemplo um excesso mo lar de 1 : 2. 0 agente de redução está presente em um grande excesso em relação ao precursor do agente de quelação I, por ex.
1 : 5 a 1 ! 1θ· Quando está presente o agente de quelação de fórmula geral II em vez do precursor de fórmula geral I, é preferível que 0 sgente de redução esteja presente em um ligeiro exces so em relação ao isótopo radíoactivo.
Para efectuar a visualização, o agente de diagnóstico é administrado a um paciente, geralmente por via intravenosa, com ou sem diluição ulterior com um veículo como soro fisiológico, soro fisiológico tamponizado com fosfato, plasma ou similar. De um modo geral, a dose unitária a ser administrada tem uma radioactividade de cerca de 0,01 miliCurie (mCi) a cerca de 100 miliCuries, de preferência cerca de 1 mCi a cerca de 20 mCi. A solu ção a ser injectada em um paciente adulto por dosagem unitária está compreendida entre cerca de 0,01 ml e cerca de 1 ml.
Após administração por via intravenosa, pode efectuar-se a radiografia do órgão r,in vivo" alguns minutos depois. Eventualmente, a radiografia pode também fazer-se algumas horas depois da injecção, dependendo da semi-vida do material radioactivo que tenha sido introduzido no paciente e da quantidade desse material introduzido. E preferível efectuar a radiografia 60 a 90 minutos depois da administração por via intravenosa.
Pode utilizar-se qualquer método convencional de radiografia para fins de diagnóstico quando se realiza a presente invenção .
Em resumo, nas suas modalidades mais latas, a presente invenção pode ser vista no sentida de proporcionar composições que contêm; (1) o resto de um agente de quelação tendo pelo menos um grupo funcional reactivo escolhido no grupo constituído por amino, carboxilo, hidroxi, amida e imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para as propriedades comolexantes do referido agente de quelação e sendo o citado resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos, sendo o agente de quelação referido ou (a) capaz de formar um complexo com um isótopo radioactivo metálico ou (b) complexado com um isótopo radioactivo metálico; e (2) uma porção de veículo redox de dihidropiridina
———sal de piridínio; unindo-se o citado resto de agente de
1^11^11111 ll||l — / '-J
quelação e a citada porção de veículo uma à outro para formarem entre si uma ligação hidpoliticamente decomponível.
Embora a invenção tenha sido descrita em termos de diver sos modos de realização preferidos, um entendido na matéria pode rá apreciar que podem ser feitas diversas modificações, substituições, omissões e alterações sem que se afaste do seu espirite.
Por isso,
IZ2
pretende-se que o âmbito da presente invenção seja
unicamente limitado pelo alcance das reivindicações seguintes

Claims (1)

  1. Reivindicações
    16 Ο
    1.- Processo para a preparação de sais de fórmula geral
    £ QC+ 7ymX_n
    do o citado agente de quelação pelo menos um grupo funcional amino, carboxilo, hidroxi, amida ou imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para as propriedades comple xantes do citado agente de quelação, sendo o resto citado ca racterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio em pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos do agente de quelação; y representa o número inteiro 1 ou 2; / QC J7 representa a forma de sal de piridínio iónico, hidrófilo, de um sistema (veículo) redox de dihidropiridina ~sal de piridínio; X" representa o anião de um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; n representa a valência do anião ácido; e m representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a y,
    caracterizado pelo facto
    - de se fazer reagir um agente de quelação ou um seu derivado pro tegido que comporte pelo menos" um grupo funcional reactivo escolhido no grupo constituído por amino, carboxilo, hidroxi, amida e imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para as pro priedad.es complexantes do citado agente de quelação, com um reagen te capaz de substituir um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos por um radical.Z QC+_/, ou por
    181
    um radical capaz de ser quaternizado para fornecer um radical
    - de se quaternizar depois, quando o citado átomo de hidrogénio foi substituído por um radical capaz de fornecer um radical
    - quando se utilizou o citado derivado protegido como composto inicial, de se eliminar o(s) grupo(s) protector(es) para se obter o sal correspondente de formula geral I.
    2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o resto referido de um sgente de quelação é caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio
    em pelo menos um grupo funcional reactivo amino ou hidroxi do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponentemente substituídos.
    4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual Z”QC J representa um radical de fórmula geral
    II
    NH-alquileno- CVp ,
    0
    II I
    0 R
    O
    (b)
    R-
    0
    h -C-í-NH-alquileno-C-J^«9 II I
    (e)
    R,
    0 0 o
    II 11 _ IL·
    CO CH9C-£-NH-alquile no-C i
    / ZÍ | «J {J
    R.
    0
    z-x —C-4-NH-alquileno-C-^ ,
    2+W 1
    4
    0
    (g)
    R,
    X
    R--G—NH-alqulleno-G 64
    3II .....T "
    0 Eo
    ou
    (h)
    eia que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa o número inteiro 0, 1 ou 2, com condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R poderem ser iguais ou dife
    o .
    rentes; R^ representa um grupo alquilo Q-,-Ογ, halogeno-alquilo 9-^-0γ ou arai quilo R^ representa um grupo alquileno 0-, a Gr; x representa um grupo de formula geral -GRR'Rn na cual R’ e R1’ , que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ρ~θγ» ou x representa, um grupo de fórmula geral -OE=RGR!” na qual R"’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-j-C^; os grupos que contêm um radical carbonilo nas fórmulas gerais (a) e (c) e o substituinte representado pelo símbolo x na, fórmula gera,l (b) podem estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico; os grupos que contêm um radical carbonilo nas fórmulas gerais (d) e (f) e o substituinte representado pelo símbolo Z na fórmula geral (e) podem estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínieo; e os grupos que contêm radicais
    carbonilo nas fórmulas gerais (g) è (j) e o substituinte re
    presentado pelo símbolo X na fórmula geral (h) podem estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
    5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos Iniciais correspondentemente substituídos.
    6, - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p representa o número 1, o alquileno é o metileno (-CH^-) e o símbolo Rq repre
    -(ch2)2-sch3, -ch2coeh2
    ou -CH-CH--CONEU , caracterizado pelo facto de se utilizar composέ. é. ά
    tos iniciais correspondentemente substituídos.
    7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o resto referido é caracteri zado pela ausência de um -átomo de hidrogénio em um grupo -NH- que faz parte de um grupo funcional amida ou imida ou que faz parte de um grupo funcional amino primário ou secundário de pXa baixo, caracterizado pelo facto de se utilizsr compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    b.- Processo de acordo com a reivindicação 7? para §. preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
    9.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a prepa-
    18S
    ração de sais de fórmula geral 1, na qual Z_QC J representa um radical de fórmula geral
    C—[KTH-alquileno-C-4-“0CH
    (k)
    RyÇ-fNH-alquileno-C^yOCH0 1 1
    R.
    (D
    0 0
    (m)
    R,
    C-pHH-alquileno~C}~OCH-,
    R,
    (n)
    R^-Ç—f-RH-alquileno-C-j-^-OCIi-, o (o)
    3 || L | J P
    0 B.
    0 0 0
    » II _ 11 1
    COCHpC-f-RH-alquileno-C-j-jr—OCH-,
    R.
    (p)
    3OÇO0 I I30$00 ί
    lôó
    L ιη ' «ί «, υ írf
    Trinta | I Trinta ί escuaog· j , ρ cscbOOc J
    4
    0 ο
    II r Η
    C -f-RH- alquileno - C - — OCHΕ.
    (a)
    r 11 -τ
    Ε -C—F-NH-alquileno-C-3—OCH3 || L * ι 8η I
    R.
    (r)
    ou
    0 0 0
    I* Ι· Γ 11 1
    COCH2C--f-NH-alquileno-C-tOCH- ,
    (s)
    em que ο grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa o número inteiro 0, 1 ou 2, com a condição de, quando o símbolo p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os símbolos EQ poderem representar radicais iguais ou diferentes; Rq representa um grupo alquilo Cq-C^, halogeno-alquilo Cq-Cy ou aralquilo C?-Cq0;
    R representa um a'tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Cr,, cicloalquilo C^-Cg, halogeno-alquilo Cq-C?,furilo, fenilo ou
    13Ζ
    fenilo tendo, como substituinte(s), um ou mais átomos de ha logéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoíloxi inferior, ha logeno-alquilo inferior, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; R^ representa um grupo alquileno Cj a ; X representa um grupo de fórmula geral -CONRlR", na qual R' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, ou X representa, um grupo de fórmula geral -CH=R0R"' na qual R"’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (k) e (m) e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral I podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do
    núcleo piridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (n) e (p) e o suostituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (o) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (q) e (s) e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (r) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 5 ou 4 do núcleo isoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos .iniciais corres
    pondentemente substituídos.
    10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    11.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de sais de fórmula gera.1 I, na qual o símbolo p represen ta o número 1, o alquileno é o grupo metileno (-CH2~) e o símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^,
    -ch(ch3)2,
    CH-,
    I 3
    -CH2-CH(CH3)2, -ch-c2h^,
    , -(CH2)2-SCH3-CH2-CONH
    ou -CH~CH~~C0NHo, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
    12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração de sais de fórmula geral'1, na qual o referido resto ó caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio em pelo menos um grupo funcional reactivo carboxilo do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos inicais correspon dntemente substituídos.
    13·“ Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de sais de fórmula geral I, na quel o símbolo y represen ta o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    14.- Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual £ QC+_7 representa um radical de fórmula geral
    0 0
    ο r II 1
    C-^NH-alquileno-C-J-p
    Q-Z'-,
    (i)
    1Ô9
    0 0 ο
    11 11 Γ II
    •COCH- C-t-NH-alquileno-C-}~ QZ' -,
    (111)
    Rο ο
    ιι r «
    ZC—12~"NH-alquileno-C1 QZ1 —
    IL
    (iv)
    R τ -C —£-NH- alquileno - C j (v)
    190
    1
    C0CH2C—^-NH-alquileno-C^-~·
    R.
    (vi)
    (vii)
    -E^-C—^-NH-alquileno-C-j-^- QZ'·
    0 R„
    (viii)
    ou
    0 0 0
    II II r H
    C0CH2C--t"nH-alquileno-C-J--QZ' (ix)
    R,
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramifi cada e conter 1 a 3 átomos de carbono; RQ representa um radical idêntico à porção correspondente d© um aminoácido nãtu ral;·p’representa o número 0, 1 ou 2, com a condição de,quan do o símbolo p representa o número 2, os grupos alquileno po derem ser iguais ou diferentes e os radicais representados
    191
    3ΰφ00
    30$00 ι
    pelos símboles Κθ poderem ser iguais ou diferentes; 2' re presenta um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou rami ficada; Q representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-;
    o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -C0NR'R" ns qual R' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    C^-Cr,, ou o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -CH=N0R!" na qual R'" representa um átomo de hidrogénio ou
    símbolo X na fórmula geral (ii) e os grupos que contêm radi cais carbonilo nas fórmulas gerais (i) e (iii) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínicojo substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (v) e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (iv) e (vi) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínico; e o substituinte representado pelo símbolo X na fórmula geral (viii) e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (vii) e (ix) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcle^ isoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    15·- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual / QC J represen ta um radical de fórmula geral
    192
    OU
    (x)
    ο·
    R-
    Ο
    II
    •C—^-NH-alquileno-C^-^ ΝΚ· Rο ο
    ιι ιι
    •0—-f-NH-alquileno-C-J^- ΝΗ(Α)ην
    (χϋ)
    %
    R
    (xiii)
    (xiv)
    na qual i ? representa um esqueleto de uma molécula de
    açúcar; representa um número inteiro positivo igual ao
    número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; representa um número inteiro pq sitivo inferior em um ao número total de grupos hidroxi na mo
    Í21
    TRINTA ! i TRINTA
    E8CUPQS * ; esduoOS ;
    lécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; cada símbolo A em cada uma das fórmulas gerais (xii), (xiii) e (xiv) pode, independetemente, representar um grupo hidroxi ou 1', representando D' o resto de um agente de quelação que contém um grupo funcional -CQOH reactivo, sendo o refe rido resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio no citado grupo funcional -C00H no agente de quelação referido; e cada símbolo R’^ em cada uma das fórmulas gerais (x) e (xi) podem, independentemente, representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral
    -0—^-C-alquileno-NH-^R_
    0
    II
    -C
    1
    0 0
    Γ II "
    - 0 —C - a 1 quil eno G
    R
    1
    em que o grupo alquileno pode ser de cadiea linear ou ramificada e pode conter 1 a 3 átomos de carbono; RQ representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0 número 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa 0 número 2, os grupos
    194
    130$0Q
    j ! û í
    alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Rq poderem ser iguais ou diferentes; D' tem o significado definida em relação às fórmulas gerais (xii), (xiii) e (xiv); Rj representa um grupo alquilo C^-C?, halogeno-alquilo C^-C^ ou aralquilo c7”c;10’ e os grupos representados que contém radicais carbonilo pq dera estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico ou quinolínico ou na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico; com a condição de pelo menos um dos símbolos R’^_ em cada uma das fórmulas gerais (x) e (xi) representar um grupo de fórmula geral
    0 0
    r H -1 II
    -O-t-C-alquileno-RH-H—C-- ?
    R
    -o-p -alquileno-RH
    TL
    ou
    em que alquileno, R , p e R^ e a posição dos grupos que contêm radicais carbonilo são os definidos antes; e com a condição ainda de, quando mais de um dos radicais representa30$0α i !30$00 ί
    r ífffl Id ι Slinf 4 ί Ifl áríuV 1 r
    dos pelo símbolo R1^ em um determinado composto são os grupos que contêm radicais carbonilo anteriormente citados, todos esses grupos que contêm radicais carbonilo no composto referido serem idênticos,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    16.- Processo de acordo com a reivindição 14, para s preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.'
    17·- Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p represen ta zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    l8.- Processo d.e acordo com a reivindicação 14 ou 15, para a preparação de sais de fórmula geral I, na qual o símbolo p representa o número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CHg-) e 0 símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CEL,
    CH
    -C^-CONI·^ -C^C^-COEffih,, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos correspondentemente substituídos.
    19.- Processo de acordo com a reivindicação 4, 5 ou 6, para a preparação de sais de fórmula geral
    na qual cada símbolo Rc, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C? ou um símbo lo R^ pode associar-se ao grupo de fórmula geral jDC-R^ adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral
    Rr
    C 7 represente um grupo />0=0; cada símbolo R XR
    1 cr
    6, independentes ente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cy ou um símbolo R^ pode associar-se ao gvupo de fórmula geral adjacente de maneira tal que
    \ /r6
    o grupo de fórmula geral C.
    represente um grupo
    >C=0:
    hV_^NH
    representa um radical de fórmula geral
    ou
    \ /
    HN NH
    (alq)s-ArrQC J
    em que cada símbolo Εγ
    independentemente, representa um
    átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; (alq) repre senta um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigó nio na cadeia, sendo os átomos de oxigénio não adjacentes uns em . relação aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao átomo ou grupo representado pelo símbolo -A^-; X~ representa o anião de um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; n representa a valência do anião ácido; m' representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a 1; s representa o número zero ou 1; -A-^- representa um átomo de oxigénio, um grupo
    -MH- ou um grupo de fórmula geral -N- , na qual Κθ repre
    Ro
    θ 4*
    senta um grupo alquilo C^-C^; e Z~"QC _/ tem o significado definido na reivindição 4, $ ou 6,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    20.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de sais de fórmula geral
    SH 5\l 5-j HS 1 /r6 Í-Rá ,,r-n m’X //
    HN
    NH
    (Ia)
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C^ ou um símbolo pode associar-se ao grupo de fórmula geral /C-Rc ad\ R
    jacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral 5
    xr5
    represente
    :C=0; cada símbolo Rg, inde-
    19δ
    pendentemente, representa, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, ou um símbolo Rg pode associar-se ao grupo
    de fórmula geral /C-Rz adjacente de maneira tal que um grux JRz
    po de fórmula geral
    SR,
    represente um grupo de fórmula 50=0: Hí-f v HR. representa um radical de fórmula
    —-geral
    \
    HN
    /
    NH
    Rf
    R,
    R,
    (aiq)s-A2-27qc+_/ ,
    \ ί
    HN NH
    ou
    0=C
    c=o
    (alq)s-A2-ZQC+ J í QC+ J ,
    em que cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?; (alq) repre senta um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os referidos átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A.-; representa o anião de um acido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; n representa a valência do anião de ácido; m’ representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a 1; s representa o número zero ou 1; -A2- representa um grupo -CONH- ou um grupo de fórmula geral -CON -, na qual representa um
    9
    199
    30$00 j 3Q$00 1 γ W7·» Ι··· ~ 1 fc» , a V - *· '··· 1 < _ F a - ι#® ·- Trinta - j _EèfrUO65 1 Triitta
    grupo alquilo C^-C?; e £QC J tem o significado definido· na reivindicação 9,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    21,- Processo de acordo com a. reivindicação 14 ou 15, para a preparação de sais de fórmula geral
    R SH
    R.—-C
    5 1
    R.—c
    B / \
    5 HN,
    HS p I ar6 ?^R6
    C^R6
    / ^Rz NH 6
    (Ia)
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ ou um símbolo R,- pode associar-se com 0 grupo de fórmula geral /C-R^
    adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral
    χ /A
    G ' represente um grupo ^C=0; cada símbolo Rz, inde/ XR 0
    5
    pendentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grpo alquilo C^-C^ ou um símbolo R^ pode associar-se ao grupo
    de fórmula geral )c-R^ adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula, geral 0 renresenta ura grupo >0=0;
    ENZEH representa, ura radical de formule, gera,l kf’
    +
    ou
    • ·, ·
    200
    (alq)g-A3-f Q0+J
    presenta um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada, que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 éto mos de oxigénio na cadeia, sendo os referidos átomos de oxigénio não adjacentes em relação um ao outro e sendo também não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A^-; X representa o aniao de um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; n representa a valência do anião de ácido; m1 representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a 1; s representa zero ou 1; “Aj- representa um"grupo -C00-; e /7^C+~7 tem o significado definido na reivindicação 14 ou 1 £
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
    22,- Processo de acordo com a reivindicação 4, 5 ou 6, para a preparação de sais de formula geral
    >-
    ch3 s
    na qual Rq e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogé
    201
    nio ou um grupo alquilo inferior C-^-C^; n' representa um ntímero inteiro desde 0 a 3 e /" QC J tem o significado definido na reivindicação 4, 5 ou 6,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    23.- Processo de acordo com a reivindicação 4, 5 ou 6, pa ra a preparação de sais de fórmula geral
    /"QC y-NH-CH2CH2S
    - C=N-NH-C-NHcH3
    I 5 (lb*)
    c=h-kh-c~nhch3
    I II 3
    CH. S
    3
    na qual /"QC+_/ tem 0 significado definido antes na reivin dicação 4, 5 ou 6,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres, pondentemente substituídos.
    24.- . Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de sais de fórmula geral
    cokh2
    CH..-CHC00(CEL).-H
    | | d d ·
    7ΓΤ ‘VFT
    líil --ii
    i 1
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    CH- CH,-,
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    C0lo I 3
    CíL.~CHCONHCHOC1^1 |l
    NH NH O
    Q=C 0=0
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    ch2 ch2
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    CHO—CHCHo0CHoCH90C· i d I d d d
    NH NH
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    SH SH
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    I XCH,
    H.C
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    ,/
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    CONH.
    CONHCH-CH.N Γ}
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    NH 1 NH 1 CO | CO | CH0 J 2 CH, 1 < SH 1 SH
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    NH
    i
    H,c ÍH2 c
    HqCz|
    J SH
    CHoNHC0CHo-N Q
    -< 2 2 \r
    NH
    i
    CH5
    C<CH3
    I CH-, SH J
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    CONH,
    H-.C
    3
    H-,C
    3
    NO
    /— H..N £Í —\ Nik 1 ou —C-NH NH? 0 11 \ 0 \ _J —coni 1- 0 + 1 CH3 1 x ch3
    i2^i2CH2CH2NHC0-( Q
    NH
    NH
    CH.
    ‘CH
    Z\
    N CH3 HOCZ N
    / 3 3 \
    HOC
    3
    /Ch3
    3
    OH
    S
    vMH-C-NHCHU N-NH-C-NHCH
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspond e nt emente s ub s t it uído s.
    25.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    /"DHCj7
    II
    30$00 ]
    BWL 202
    na qual
    representa o resto de um agente ae quelação capaz de formar um complexo com um radioisótopo metáli co, tendo o citado agente de quelação pelo menos um grupo funcional reactivo escolhido no grupo constituído por amino, carboxilo, hidroxi, amida e irnida não sendo o citado grupo funcional essencial para as propriedades complexantes do referido agente de quelação e sendo o citado resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos referidos grupos funcionais reactivos do agente de quelação; y representa o número 1 ou 2; e 2”DIíC J é a forma binoxidável, reduzida, que penetra a barreira sangue-cérebro do veículo redox de dihidropiridina sal de piridínio,
    ou de um seu sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farma cêutico, caracterizado pelo facto de se reduzir um sal de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com s reivindicação
    26. - Processo de acordo com a reivindicação 25, para a pre paração de compostos de fórmula geral II, em que o resto citado é caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um grupo funcional reactivo amino ou hidroxi do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais .correspondentemente substituídos.
    27. - Processo de acordo com a reivindicação 26, para a pre par-ação de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar coin postos iniciais correspondentemente substituídos.
    28. - Processo de acordo com a reivindicação 26,paraa prepara ção de compostos de fórmula geral II ns qual /*DHCJ represenra
    um radical de fórmula geral
    20b
    »
    ,ΤΒΙΝ-ΤΛ ESCUDOS J
    7
    NH-alquileno-C·}-^ , R_
    1 r — . 11 a
    Rn-C-t—1IH-alquilem- G-i—3 |i L ι J P
    0 R._
    (b')
    COCHpC-f-NH-alquileno-C-^-- ,
    R.
    (C )
    C —£-EH- a 1 quil eno - C -
    00 Q
    II H i- 1
    C-OCH^C—J—alquileno-C-j—
    R_-C—1—NH-alquileno-G—]— , 3 II L ι J P
    0 4
    0
    (e')
    (g’)
    209
    L_BSCjí£>ae_ j
    Κο-0-Ρ'Ή-&1αυί1θηο-04-,
    3r i *
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Rq poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada nas fórmulas gerais (a1), (b') e (c1) indica a presença de urna ligação dupla na. posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico ; a linha ponteada nas fórmulas gerais (d1), (e1) e (f1) indica a presença de uma ligação du210
    pia na posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; Rq re-
    Z representa um grupo de fórmula geral -CQEE'R", na qual R' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam,
    ou X representa um grupo de fórmula geral -CR=R0R”' , na qual R"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Cr,; os grupos que contêm radicais carbonilo nas
    fórmulas gerais (a.’) e (c1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (b1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2Z 3 ou 4 do núcleo dihidropiridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (d1) e (f) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (e1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (g1) θ (j1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmu la geral (h1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
    29·- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    30.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual 0 símbolo p re presenta o número 1, alquileno representa o grupo metileno
    (-CHO-) e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um d. o
    grupo -Clh,
    J CH0
    I 3
    -C!KC '3)k, -CH2CH(CH3)2, -CH-Cy^, -ch2—
    •,^-SGEy
    -CH2-CONH2 ou -CH2CH2~C0NH2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    31.- Processo de acordo com a reivindicação 25, para a preparação de compostos de formula geral II em que 0 resto citado e
    caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de um grupo -NH- que faz parte de um grupo funcional amida ou imida ou que faz parte de um grupo funcional amino primário ou secundário de pka baixo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
    32.- Processo de acordo com a reivindicação 31, para a preparação de compostos de formula geral II na qual o símbolo y representa 0 número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.
    33·- Processo de acordo com a reivindicação 31, para a preparação de compostos de formula geral II na qual Z"DHC J represen ta um radical de formula geral
    0 0
    H . Η η
    C-j-lH-alqulleno-C-J-r-OCHZX
    R.
    R0-C-pNH-alquileno-C3—OGH3 H L 1 Jp 1
    0
    hl
    (X1)
    R.
    d')
    .14
    O O
    II r U
    C-tKTí-alquileno-C-jyOCH—,
    00 Ç
    II Ur I* GOC^C-pNR-alquileno-C^-OGK-,
    H Rq R Γ r
    RR.
    R(m1)
    (n1
    O
    11 π
    R_-G-pKH-alquileno-C-}—OCH3 u L i <P i
    O
    R.
    (o')
    0 0 o
    GO ΟΗρΟ -£-NH-alqulleno-C^-,OCíi-'
    R.
    <P')
    G —Ç-NH-al quil eno - G-J-p*-0 CH
    R,
    (q‘)
    213
    *Ρ
    ou
    II 1| Γ 0 η
    COCHpC—^NH-alquileno-C-j-— OCH-
    vM\
    R.
    R,
    (s")
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico s porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representar o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Εθ poderem ser iguais ou diferentes; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, cicloalquilo C^-Cg, halogeno-alquilo Cq-C^, furilo, fenilo ou fenilo ten
    do, como substituinte(s), 1 ou mais átomos de halogéneo nu, grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoílo, alcq xi (inferior)-carbonilo, alcsnoíloxi inferior, halogeno-alquilo inferior, mono-(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo, alquil(inferior)-tio, alquil(in ferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; a linha ponteada nas fórmulas gerais (k1), (1') e (m’) indica a pre sença de uma lióação dupla na posição 4 ou 5 óo núcleo dihidropiridínico; a linha ponteada nas fórmulas gerais (n'), (o1) e (p’) indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; R^ representa um grupo alquilo C^-C^, halogeno-alquilo C^-Cr, ou aralquilo C7"C10’ E3 apresenta um grupo alquileno C^-C^; X .representa um grupo de fórmula geral -C0KR’R”, na qual R' e R!l, que pq dem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH-ROR"1 , na qual R1" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-G^; os grupos que contem radicais carbonilo nas fórmulas gerais (k1) e (m1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (l1) podem, cada um deles, estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidropiridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (n1) e (p*) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (o') podem,cada um deles, estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo di hidroquinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (q’) e (s1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula Èeral (r1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoquinolínico
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    34,- Processo de acordo com a reivindicação 33> Para θ preparação de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
    35·" Processo de acordo com a reivindicação 33? para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo p representa o número 1, alquileno representa um grupo metileno
    e o símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio ou um
    <
    caracterizado pelo
    facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subs. tituídos.
    36. - Processo de acordo com a reivindicação 25, para a pre paração de compostos de fórmula, geral II em que 0 resto citado é caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo me nos um grupo funcional reactivo carboxilo do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    37. - Processo de acordo com a reivindicação 36, para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.
    38. - Processo de acordo com a reivindicação 36, para a prg, paração de compostos de fórmula geral II, na qual zfDHG J representa um radical de fórmula geral
    216
    C-^NH-alquileno-C^Q-Z’-,
    R,
    (i')
    CO CEL C-^NH -alquileno-C --R Q-Z1
    R.
    ΊΤΙ
    R(iii1)
    30$0O ’ j 30$00
    0
    II
    R.-C-fNH-alquileno-C+r Q-Z 3 II Γ I JP
    (ii' )
    C-f-KH-alquileno-C-j~Q-Zf(iv‘)
    0
    IL
    B 3 -Ç-jRH-alquileno-C j-^-Z' - , R„
    (V)
    COCIRC-fiEH- alquile no-Cj: Q-Z
    B,
    (vi')
    C—f-KH-alquileno-C-J^ Q-Z1 R_
    (vii1)
    217
    " r II -1
    C—fΓΠί-alquileno-C-tp' Q“z “
    R.
    30S0Q
    A*1^ er &fc* -x*,- N
    "Ai
    «•f» 1IMp! ’ Tiunta {
    S ji EtWtW I
    (vii")
    00 B
    ÍIoCH.C-f-NH-alquileno-C-J-- Q-Z' Ro
    (ix')
    (ix»)
    213
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; RQ é um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R podg, rem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada nas fórmulas gerais (i'), (ii1) e (iii1) indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico; a linha, ponteada nas fórmulas gerais (iv'), (ν') e (vi') indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 do núcleo di hidroquinolínico; Z' representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada; Q representa um átomo de oxigénio ou
    C0NR'R" na qual R' e R", iguais ou diferentes, representam,
    cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,,
    ou Σ representa um grupo de fórmula geral -CE=K0E'", na qual E"1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    (ii1) e o grupo que contém radicais carbonilo nas férmulas gerais (i') e (iii') podem, cada um deles, estar ligado à posição 2, 3 cu 4 do número dihidropiridínico; o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (ν') e o grupo que contém radicais carbonilo nas fórmulas gerais (iv1) e (vi') podem, cada um deles, estar ligado à posição 2, 3 gu 4 do núcleo dihidroquinolínico; e o grupo representado pele símbolo X na fórmula geral (viii1) e os grupos que contêm
    219
    radicais carbonilo nas formulas gerais (vii’) e (ix‘) podem, cada um deles, estar ligados à posição 1, 3 °u 4 do núcleo dihidroisoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor· respondentemente substituídos.
    39·- Processo de acordo com a reivindicação 37, para a preparação de compostos de formula geral XI na qual /"DHC J representa um radical de fórmula geral
    «1>5
    (EPnlv
    (x')
    (xi1)
    C—[· NH-alquileno-C-l·: NHR.
    í6 i 2
    I
    Rt
    (A)nv
    MH-alquileno-C-^-- NHR.
    (A)n v
    (xiii'.)
    220
    ou
    NH-b L
    U)nv
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quan dn p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbo lo Εθ poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada na fórmula, geral (xii) indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico; a linha ponteada na fórmula geral (xiii') indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico;
    • \ representa o esqueleto de uma molécula de açúcar;
    IV
    representa um número inteiro positivo igual ao número
    total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; nv representa um número inteiro positivo inferior em um ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto referido; cada
    221
    símbolo A em cada uma das fórmulas gerais (xii1), (xiii1),’ (xiv1) e (xiv”) pode, independentemente, representar um gru po hidroxi ou D', sendo D' o resto de um agente de quelação que contem um grupo funcional reactivo -COOH, sendo o citado resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidroge nio do citado grupo funcional -COOH no referido agente de quelação; e cada símbolo R^ em cada uma das fórmulas gerais (x1) e (xi1) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral,
    -Q—^-C—alquileno—HH -C
    R0 0
    r II «
    -O-^C-alquileno-NH-j—^ C
    R„
    ou D'
    222
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; RQ representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada ê definida pela mesma maneira que com as fórmulas gerais (xii1) e (xiii1); D’ tem o mesmo significado definido para as fórmulas garais (xii'), (xiii1), (xiv1) e (xiv"); Rq representa um grupo alquilo Cj-Cr,, halogeno-alquilo ou aralquilo Cy-Cqo5 e os grupos carbonilo representados podem estar ligados à posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico ou quinolínico ou, excepto se se especificar de outro modo, na posição 1, 3 °u 4 do núcleo isoquinolíni co; com a condição de pelo menos um símbolo R^ em cada uma das fórmulas gerais (x*) e (xi1) representar um grupo de fórmula geral
    0 0
    r U -II
    •0-£ C-alquileno-NH-j-p C
    Rn
    -0-£ C-alquileno-NH-k- C
    R,
    em que alquileno, R , p, , as linhas ponteadas e a posição dos grupos que contêm radicais carbonilo têm o signifi cado definido antes; e ainda com a condição de, quando mais de um óos radicais representados pelo símbolo R^ em um determinado composto são os grupos anteriormente citados que contêm radicais carbonilo no composto citado,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    40. - Processo de acordo com a reivindicação 38? para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    41. - Processo de acordo com a reivindicação 39? para a pre paração de compostos de fórmula geral II na qual 0 símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    42. - Processo de acordo com a reivindicação 38 ou 39? para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo P representa o numero 1, alquileno representa um grupo metileno
    (-CH2“) e o símbolo Eq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^,
    ch3 ._.
    -CH(CH3)2, -CE2-CH(CH3)2, -CH—C^, -CH2— / \ , -(CH^-SCI^,
    -CH~-C0’HR ou -CHoCHrx-CONH,-, car-acterizado pelo facto de se utili 2 d 2 á ez r —
    zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    4-3.- Processo de acordo com a reivindicação 28, 29 ou 30,
    para a preparação de compostos de férmula. geral
    n SH Br-C
    5 I R^ 1 p5-" \
    NH,
    .NH
    HS R
    I z R6 <TR6 C<r6
    R6
    (Ha)
    DH
    na qual cada um dos símbolos R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,, ou um símbolo R^ pode associar-se ao grupo de fórmula geral
    /C-Rj- adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula ge £ x
    C'^-E? W^esente um grupo/C=0; cada símbolo R^, indepen / ‘5
    dentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou um símbolo R^ pode associar-se ao grupo de fórmula geral zC-R^ adjacente de maneira tal que 0 grupo de fórmula geral represente um grupo /0=0;
    NH. NH representa um radical de fórmula geral
    DH
    HH
    HH
    R? R? R? (alq)g-A1-2DHC 7
    ou
    (alq) -Ai-ZCHCX s
    em que cada símbolo R^, independentemente, representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?; (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada, que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo estes átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também não adjacentes ao átomo ou grupo representado pelo símbolo -Àf; s representa zero ou 1; -A^- representa um átomo de oxigénio, um grupo -NH- ou um grupo de formula geral -N- , na qual Ro representa um grupo alquilo C-^G?; e /DHCJ7 tem o significado defi nido na reivindicação 28, 29 ou 3θ?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    44.- Processo de acordo com a reivindicação 33? para a preparação de compostos de formula geral
    η SH
    •N
    y
    HN
    HS p
    I
    Ç-Eó
    c<b6
    .KlZ >6
    (lia)
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-C^ ou um símbolo
    5 pode associar-se ao grupo de fórmula geral /C-R,- adja"-Rr
    cente de maneira tal que o grupo de fórmula geral G
    represente um grupo /C=0; cada símbolo R^, independentemen te, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-^-C? ou um símbolo pode associar-se ao grupo de fórmula
    geral , C-R^ adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral "" C
    R
    •B,
    6 represente um grupo ^0=0; HN.
    DH
    NH
    representa um radical de fórmula geral
    \
    Hl
    NH
    ? E? R? (alq)s-À2OHC 7,
    ou 0=0 0=0
    ^N^
    I
    (alq)s-A2-/*DHC/ /"DEC./
    um
    em
    que cada símbolo R^, independentemente, representa átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?; (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes em relação uns aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A2~ s representa zero ou 1; -A2~ representa um grupo -CONH- ou um grupo de fórmula geral -CON- na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C?; e
    /-RHcy tem o significado definido na reivindicação 33? caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    45·- Processo de acordo com a reivindicação 30 ou 39, para a preparação de compostos de fórmula geral
    SH
    HS
    */Ró
    X
    lia
    HN
    NH
    DH
    227
    TffíKTTA TRÍRTA I
    esouoos/ J |3 gseuo&s- {
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um
    átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-^-C^ ou um símbo\,
    lo Ep pode ser associado ao grupo de formula geral /C-R
    adjacente de maneira tal que o grupo de formula geral C,
    represente um grupo )c=0; cada símbolo F^, independentemen5
    te, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
    Gj-Cr, ou um símbolo R^ pode ser associado ao grupo de fórmu
    ^r‘-nz ctujctctíiibtí utí niaíitíxra L-a± qu 0 .R,
    \
    / XR
    la geral /C-R^ adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral representa um radical de fórmula geral
    G^n represente um grupo /0=0; / R6
    HN
    DH
    (al<i)s-A ~[TWj
    em que cada símbolo R , independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-C^; (alq) repre senta um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou rami cada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os s'tomos de oxigénio citados não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A^-; s representa zero ou 1; -A^- representa um grupo -COO-;
    e /“LHC _7 tem o significado definido na reivindicação 33 ou 39,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres
    pondentemente substituídos.
    46.- Processo de acordo com a reivindicação 28, 29 ou 3θ,
    par? a preparação de compostos de fórmula geral
    /"INC ,7-NH-(CH2)nI
    -G=N-NH-C-NHRj
    C=N-?’H-C-NHE^
    \
    CH
    Ilb
    na qual Rq e Kg representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-C^; n’ representa um número inteire desde 0 a 3 θ /“DHC J7 tem o significado definido na reivindicação 28, 29 ou 30,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres, pondentemente substituídos.
    47.- Processo de acordo com a reivindicação 23, 29 ou 30, para a preparação de compostos de fórmula geral
    zf DHC J7-NH-CB0CH,.ά έ.
    // X
    C=N-NH-C-HHCH-> 1 3
    C=N-NH-C-F.CH,
    I 11 3
    l ò
    ch3
    IId1
    na qual zfDHCJ tem o significado definido na reivindicação 28, 29 ou 3θ?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    48,- Processo de acordo com a reivindicação 25, pa.ra a pre
    paração de compostos de fórmula geral
    z=
    Çfí2-yHC00(CH2)2-H
    ?-H NH
    í 1
    o=c c=o
    I I
    CH,- CE„
    I á I £.
    CONH,.
    έ.
    CONH.
    CH,.-CHCHO OCOCH.-N I 4 1 d. cL
    f"
    , NH NH
    1 1 1
    o=c c=o
    1 1
    CH,.. CH,,
    1 H
    s s 1 I
    Η H
    £ ESCUDOS
    CC1O
    ι 3
    CH, -CHCONHCHOC1^1 II
    NH NH O
    i l
    O=C 0=0 I I
    CH2 CE,
    II"
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    kJ kJ
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    Η H
    /CH3
    CH20C-
    V'/
    \ z
    CH-CH
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    NH IÍH
    I ι
    o=c c=o
    ι ι CHoCH,I Ί "
    s s
    I I
    Η II
    ithcch2sh
    O \—C00(CH2)2-N
    CONH,
    F
    CH,
    I
    CH
    .ch2nhc
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    J ,C
    II-Cz í lxw.
    3 SH SH 3
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    CH,
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    I £
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    O >- CH.QC-
    NHCCH2SH
    o /GH3
    11 /—\ «
    ; HSCH2CNH-Z o \-CH.OCH^MC-T \
    NHCCH.SH
    II "
    0
    -CIÍH-CH-C
    CH
    CH
    3\ /
    r — T7
    C=N.
    NK-C-EHCH
    5ϊΗ(0Η2)3-ϊΙ
    CH.
    h3c\I
    hVi
    SH I
    CH.
    V |X
    3 SH SH
    I/CH3
    CH.
    3
    CONH,,
    CONIICHoCH^N
    έ. \
    Γ
    ΝΗ
    i-.il I NH | CO co | | CH, t * CH, | ‘ SH SH
    H,C. I J XC H„C<‘T
    ch2
    X
    CH,NHCOCH, -1'
    / d. d.
    NH
    I
    CHP ] XCH
    X J
    1 VU
    SH X
    λ
    NB.
    c°hh2
    ou
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    49.- nrocesso para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral
    ZDHC 7
    na qual__Jrepresenta o resto de um agente de quelação
    III
    capaz de formar um complexo com um isótopo metálico radioactivo, tendo o citado agente de quelação pelo menos um gru po funcional reactivo escolhido entre amino, carboxilo, hidroxi, amida, e imida, não sendo o referido grupo funcional essencial para as propriedades complexantes do citado agen te de quelação, sendo o referido resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos do agente de quelação; y representa o número inteiro 1 ou 2; /”DHC_7 representa a forma reduzida, biooxidável, que penetra na barreira sangue-cerebro, de veículo redox de dihidropiridina -—* sal de piridínio; e M representa um, isótopo metálico radioactivo;
    ou um seu sal não tóxico aceitável em farmácia, sendo o citado fármaco radioactivo um quelato do referido isótopo metálico radio activo com um composto de fórmula geral
    /"DHC _7y (11)
    tes,
    caracterizado pelo facto de se complexar um isótopo metálico radioactivo com um composto de fórmula geral II definido na reivindicação 25.
    50. - Processo para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III definida na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de se reduzir um fármaco radioactivo de fórmula geral IV definida a seguir na reivindicação 69.
    51. - Processo de acordo com a reivindicação 49, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula, geral III, em que 0 resto citado é caracterizado ioela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um grupo funcional amino ou hidroxi reactivo
    233
    do citado agente de quelaçao, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    52. - Processo de acordo com a reivindicação 51? para a pre, paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual 0 símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    53. - Processo de acordo com a reivindicação 51? Para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual
    CBHQ_7 representa um radical de fórmula geral
    0 0
    Ir h
    C —j— NH -a1qui1eno-C "j·-
    R.
    ‘1
    (?')
    'H/ 0
    1 r L
    R.-C—í-NH-alquileno-C-4—3 IR I ~
    0 r
    KO
    (b1)
    R.
    R.
    0 0 II Γ l| C-£á-H“ alquileno-C-j-^· R.
    (C)
    (d*)
    ο
    ί r II η
    R3~?^^H-8lílUÍlenO""C-*õ
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    Ãffijjcfr»'- j { JcllsS
    0 0 ο
    II II Γ IICQCH2 C —£- WH - al quil e no - C R
    Ρ
    (f1)
    (hf)
    R^-C-ffíH-alquileno-C’^- ;
    0 I
    u p
    o
    (h")
    'R^ - C -£-KH-alqmleno-CR,
    9
    (j ’)
    G0CH2G-fKH-alquileno-cl· ou C0CH2C-[-WH-alquileno-C·^—
    R,
    R,
    em que o gmpo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácidn natural; p representa zero, 1 ou 2, com a condição de, quan do p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbo lo R poderem ser iguais ou diferentes;a linha ponteada nas formulas gerais (a'), (b1) e (c*) indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico; a linha ponteada nas fórmulas gerais (d1), (e1) e (f) indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; R^ representa um grupo alquilo Cq-Cr,, ha lo geno-alquilo C-^-Cr, ou aralquilo R^ repre·
    senta um grupo alquileno ; X representa um grupo de
    fórmula geral -C0NR'R", na qual R' e R", iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH=N0R'*', na qual R1", representa, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr?; os grupos que contêm radicais carbo nilo nas fórmulas gerais (a’) e (c‘) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (b1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidropiridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (d1) e (P) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (e') podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (g1) e (j') e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (h1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou
    3o$oo
    30$00
    4, do núcleo dihidroisoquinolínico, L_«e“o&s_j
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    54-.- Processo de acordo com a reivindicação 53? pura a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos Iniciais correspondentemente substituídos.
    55·- Processo de acordo com a reivindicação 53? para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual o símbolo p representa o número 1, alquileno representa uni grupo metileno(-CH^-) e o símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio
    -o
    facto deseutílizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    56.- Processo de acordo com a reivindicação 49, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III em que o
    resto citado é caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de um grupo -NH- que faz parte de um grupo funcional amida ou imida ou que faz parte de um grupo funcional amino primário ou secundário de pka baixo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    57. - Processo de acordo com a reivindicação 56, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual 0 símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    58. - Processo de acordo com a reivindicação 56, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III, na qual ZTrHCj7 representa um radical de fórmula geral,
    C-£-HH-alquileno-c4-OCH— ? I P I
    R.
    I
    Ri
    2IZ
    30$00 1' : 3Õ$Õ0
    (k1)
    ? Ϊ
    R -C—^-NH-alquileno-C-^—-CCH·
    d’)
    R,
    . .CO CH—f-NH- alquil eno - C-4-^-0 cHz/ r ~ ι
    R.
    ZsjrZ
    í
    Rn
    d)
    (n>)
    U r II π
    C—j-NH -alquil eno -C-j-r-OCH
    R.
    R
    (o*)
    R □-C -f-NH-alquileno-C^-0 CH
    R.
    CO CH ?C-f-NH-a 1 qui 1 eno - C 4-T-OCHt I <J P I
    Γ yC d: , 2: 1 y
    (p*)
    11 r .
    C—fc-NH-alquileno-Cl··> CCH-
    R.
    (q1)
    (r‘)
    0
    alquileno
    E
    3 j-co CH2C —£-NH- s lquil eno - 0 -}^-OÇH—
    2N.
    ou
    (s')
    Ç0CR2C“-pNH-alquileno-C-^-0CH— >
    (s»)
    1
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de quando ρ representa 0 número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os. radicais representados pelo símbo
    .0 R poderem ser iguais ou diferentes; R representa um áto
    mo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-pC?, cicloalquilo 63-Cg, halogeno-alquilo C^-Cr,, furilo, fenilo ou fenilo ten do, como sucstituinte(s); um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, caroamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoíloxi inferior, halogeno-alquilo inferior, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamoílo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior) -sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo5 a linha ponteada nas formulas gerais (k1), (1') e (m1) indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 úo núcleo dihidropirídi nico; a linha ponteada nas fórmulas gerais (n'), (o1) e (p') indica a presença de uma ligação dupla na posição 2 ou 3 8o núcleo dihidroquinolínico; Rq representa um grupo alquilo Cq-Cy, halogeno-alquilo Cq-Cy ou aralquilo C^-C^; R^ repre senta um grupo alquileno Cq-C^; X representa um grupo de fórmula geral -CONBJR", na qual R' e R", iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-C^, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH-NOR'1' , na qual R"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (k’) e (m1) e o grupo representado
    pelo símbolo X na fórmula geral (lr) podem, cada um deles,
    nico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas formulas gerais (n1) e (p') e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (o1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (q*) e (s1) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (r1) podem , cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    59·- Processo de acordo com a reivindicação 5θ? para a pre pa ração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    60.- mrocesso de acordo com a reivindicação 58, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual 0 símbolo p representa o número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CEL·-) e o símbolo Rq representa um átomo de hidroge-
    caracterizada pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    61,- Processo de acordo com a reivindicação 49? para a pre paração de fármacos radioactivos de formula geral III em que o resto citado e caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um grupo carboxilo funcional reactlvo do citado agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar
    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    62, - Processo de acordo com a reivindicação 6l, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    63. - Processo de acordo com a reivindicação 61, para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual
    £ i?:c £ representa um radical de fórmula geral
    C—kffi-alquileno-C—4-Q-Z' -,
    1
    R.
    X
    (i‘)
    Γ M Ί
    R^-C-PnH-alquileno-C-f-—Q-Z1 j J L | jp
    0 R
    (íi*)
    ^.aiC^C-fíIH-alquileno-C-Jy Q-Z' -.
    • il L
    1
    E(iii’)
    U ||
    C —j"· · NH- a 1 q ui 1 e no - C q -Z1 R_
    1 (iv')
    R RH-alquileno-C-j-Q-Z1
    0 0
    G-—OOOHgC^alqileno-G^Q-!
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    0 . Eft
    (ν' ) 0
    (vi")
    0 ί!
    ί r II η
    C-pNH-slquileno-C-^q-2 ο
    (vii1)
    0 ί
    Ç —£ NH—c? Iquileno-Q Q—Z1
    R_
    ,. Ί 2Ν.
    (viit!)
    (ix")
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Εθ representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa ΰ, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2,os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbo lo R^ poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada nas fórmulas gerais (i'), (li1) e (iii') indica a presença de uma ligação dupla na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropirridínico; a linha ponteada nas fórmulas gerais (iv'), (ν') e (vi1) indica a presença de uma ligação dupla ns posição 2 ou 3 do núcleo dihidroquinolínico; Z1 representa um grupo sl quilenó de cadeia linear ou ramificada Cq-Cgj 4 representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-; R^ representa um grupo alquilo C^-Cy, halogeno-alquilo C-^-Cr, ou aralquilo C^-C-^g, R^ representa, um grupo alquileno C^-C^; X representa um gru po de fórmula geral -CONE Έ" na qual R' e R", iguais ou diferentes, representam, cada, um, um aromo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH=N0R'" , na qual R'" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cy-Cy; o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (ii1) e o grupo que contém radicais carbnnilo nas fórmulas gerais (i1) e (iii') podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidropi^idíni co; o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (ν') e o grupo que contém radicais carbonilo nas fórmulas gerais (iv1) e (vi1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo dihidroquinolínico; e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (viii1) e os grupos
    W 2.44
    J - - -lirt
    Trinta · trj8ta F'Clt'JOS _ ; ! ESCUDOS- I
    que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (vil1) e
    (ix1 ') podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo dihidroisoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres, pondentemente substituídos.
    64,- Processo de acorcA co.. a reivindicação 62, parg a preparação de fa'rmacos radioactivos de fórmula geral IIP na qual Z’1HC_7 representa um radical de fórmula geral
    Ϊ
    R(xií1)
    (xi*)
    (A)nv
    Γ·\ ” 0 x ~ .
    4^ 11 r 11 π ' \
    -•C-trNR-alquileno-C-^-NH-f- -4
    R,
    (A)nv
    (xiii»)
    0 0
    C—f-KH-alquileno-C-J-— NHE.
    (A) v
    OU
    (xiv1)
    24
    jÇ-HH-al auileno -0 -/——111r p
    U)Hv
    (xiv’ 5
    em que o grumo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter la; átomos de carbono; RQ representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p represente, o numero 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R po derem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada, na formula geral (xii’) indica a presença, de uma ligação dupla, na posição 4 ou 5 do núcleo dihidropiridínico; a linha ponteada na fórmula geral (xiii*) indica, a presença de uma ligação dupla
    na posição 2 ou 5 do núcleo dihidroquinolínico [ j repre\ / e *»
    senta o esqueleto de uma molécula de açúcar; nlv representa, um número inteiro positivo igual ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; n7 representa um número inteiro positivo inferior em um número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva o esqueleto citado; cada símbolo A, em cada uma das fórmulas gerais (xii’), (xiii*), (xiv*) e (xiv”) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou S’, representando L’ o resto de um agente de quelação aue contém um grupo funcional carboxilo reactivo -COOH, sendo o referido resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio do cita-
    do grupo funcional -C00H no agente de quelaçao citado; e cada símbolo R^, em cada uma das fórmulas gerais (xf) e (xi‘), pode, independentemente, representar um grupo hidro xi, um grupo de fórmula geral,
    0 0
    , r il , I
    -0—J^C-alquileno-í^-j-p-CE_
    R0 0
    Γ 1’ Ί
    0—t-C-alquileno-RH-j-p"
    R
    _ II XíY alquileno-NE | -l·—c4p w 1
    ou D1
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quan do p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser
    iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbo
    lo R- poderem ser iguais ou diferentes; a linha ponteada é o
    2.4.Ζ
    como a oue foi definida para as formulas gerais (xii’) e * (xiii’); D’ é tal como se definiu para as fórmu-las gerais (xii’), (xiii’), (xiv’) e (xiv5,)j Pp representa um grupo alquilo G^-Ογ, halogeno-alquilo O^-C^ ou aralquilo Ο^-Ο^θ; e os grupos carbonilo representados podem estar ligados ns, posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico ou quinolínico ou, excepto se se especificar de outro modo, na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico; com a condição de pelo menos um símbolo R« em cada uma das fórmulas gerais (x') e (xi’) repre sentar um grupo de fórmula geral,
    -O —O-alquileno-MÍ
    R-,
    - 0 —^Ò-alquileno-HH
    ou
    0
    ♦ · ·
    248
    -Ο—p·C—alquileno-PH j- -1C
    P
    3θ$οα
    30S0Q
    em que alquileno, Rq, p, Rp as linhas ponteadas e a posição dos grupos que contêm radicais carbonilo são os defini dos antes; e com á condição ainda de, quando mais de um dos radicais representados pelo símbolo em um dado composto serem os grupos mencionados antes que contêm radicais carbonilo, todos esses grupos que contêm radicais carbonilo no composto citado serem iguais,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    65. - Processo de acordo com a reivindicação 63, para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual 0 símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    66. - Processo de acordo com a reivindicação 64, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual 0 símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    67. - Processo de acordo com a reivindicação·63 ou 64, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral III na qual o símbolo p representa o número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CEb,-) e o símbolo Rq representa um átomo de hi-
    T-JtftfTA
    ESOUDOS
    2ki
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cofres pondentemente substituídos.
    66.- Processo de acordo com a reivindicação 49, para a preparação de fármacos radioaetivos de fórmula geral III na qual o símbolo M representa tecnécio-99ni, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    69.- Processo para a preparação de fármacos .radioaetivos de fórmula geral
    -~/\C+ 7 ι4Γη IV
    V
    na qus.l(^_^— fepresenta 0 resto de um agente de quelação capaz de formar um complexo com um isótopo meta'lico radioactivo, tendo o citado agente de quelação pelo menos um grupo funcional reactivo escolhido entre amino, carboxilo, hidroxi, amida e imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para as propriedades complexantes do citado agen te de quelação, sendo 0 referido resto caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos ci tados grupos funcionais reactivos do agente de quelação; y representa o número 1 ou 2; Z~ ÇC _7 representa a forma iónica e hidrófila de sal de piridínio de um veículo redox dihidropiridina sal de piridínio; X~ representa o
    sniao de um ácido orgânico ou inorgânico aceitável em farmácia; n representa a valência do anião de acido; m representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a y; e M representa um isótopo metálico radioaetivo;
    sendo 0 citado férmac-o radioaetivo de fórmula geral IV um quels to do citado isótopo metálico radioaetivo com um sal de fórmula
    geral
    I
    na qual
    -n
    Ψ —
    , y? Z"QC _7, X , n e m têm o significado
    definido antes, caracterizado pelo facto
    (a) de se coraplexar um isótopo metálico radioactivo com um sal de fórmula geral I definida na reivindicação 1; ou (fc) de se oxidar um fármaco radioactivo de fórmula geral III definida na reivindicação 49.
    70. - Processo de acordo com a reivindicação 69? para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV, em que o resto referido é caracterizado pela ausência de um átomo de hidro génio de pelo menos um grupo funcional reactivo amino ou hidroxi do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    71. - Processo de acordo com a reivindicação 70? para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual 0 símbolo y representa 0 número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    72. - Processo de acordo com a reivindicação 70? para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual /~QC+„7 representa um radical de fórmula geral
    II
    II
    À
    (3)
    (b)
    251
    ο ο
    ιι ιι
    Ο Ο CH 2 C
    H-alquileno0
    Βίο)
    Λ
    (g)
    O
    11 τ
    Iquileno-C-kr
    I p
    Ko
    30φϋΰ
    C—pHH-alquileno-ô·]—-
    (d)
    Fc
    (f)
    (h)
    ~ 0
    12Z'\ r 11 1
    ' R^-C-^alquileno-C-j-^R.
    OU
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq representa um radical idêntico à porção correspondente de um aminoácido
    252
    natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Βθ poderem ser iguais ou diferentes; R^ representa
    ta um grupo de fórmula geral -C0KR'R", na qual R' e R", que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um
    contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (a) e (c) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (b) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do
    núcleo piridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (d) e (f) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (e) podem, cada um deles, estar lígados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínico e os gru pos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (g) e (j) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (h) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais coares pondentemente substituídos.
    73·“ Processo de acordo com a reivindicação 72j para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual 0 símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    74.- Processo de acordo com a reivindicação 72} para a pre
    paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual o símbolo p representa o número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CIL·-) e o símbolo E„ representa um átomo de hidrogé-
    rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    75·“ Processo de acordo com a reivindicação 69? para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV em que o resto referido é caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio de um grupo -NH- que faz parte de um grupo funcional amida ou imida ou que faz parte de um grupo funcional amino, primário ou secundário, de pka baixo, caracterizado pelo facto de si utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    76.- Processo de acordo com a reivindicação 75? para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual 0 símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
    77·- Processo de acordo com a reivindicação 75? para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual /“7 7 representa um radical de fórmula geral
    0
    o
    (k)
    (D
    (q)
    4-c^ NH-alquileno-C-J— OCHR,
    o
    -Ç—pNH-alquileno-C-l·—OCHn r P r
    u R fc
    (r) 0
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Εθ representa um radical idêntico à porção correspondente de um arninoácido natural; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa 0 número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo Rq poderem ser iguais ou diferentes; R^ repre senta um grupo alquilo C1-Cy, halogeno-alquilo ou
    aralquilo C^-CjqJ R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?, cicloalquilo C^-Cg, halogeno-alqui lo C^-Cy, furilo, fenilo ou fenilo tendo, como substituin te(s), um ou mais átomos de halogéneo.ou grupos alquilo in ferior, alcoxi inferior, carbamoílo, alcoxi(inferior)-carbonilo, alcanoíloxi inferior, halogeno-alquilo inferior, mono(alquil inferior)-carbamoílo, di(alquil inferior)-carbamo.ílo, alquil(inferior)-tio,'alquil(inferior)-sulfinilo ou alquil(inferior)-sulfonilo; R^ representa um órupo slquileno C-j-C^; X representa um grupo de fórmula geral -COhF'R" na qual R' e R!l, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo Cj-Cr,, ou X representa um grupo de fórmula geral -CH-NQR1'1' na qual R'” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C?; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (K) e (m) e o grupo representa-
    do pelo símbolo X na fórmula geral (1) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico; os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (n) e (p) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (o) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou do núcleo quinolínico; e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (q) e (s) e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (r) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1,
    3 ou 4 do núcleo isoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    73.- Processo de acordo com a reivindicação 77? para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual o símbolo p representa zero, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    79·- Processo de acordo com s reivindicação 77? para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual o símbolo p representa 0 número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CB,-) e o símbolo Rn representa um átomo de hidro
    QV
    £
    terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon· dentemente substituídos.
    30.- Processo de acordo com a reivindicação 69, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV em que o resto referido ê caracterizado pela ausência de um átomo de
    hidrogénio de pelo menos um grupo funcional reactivo carboxilo
    2ÍZ
    do agente de quelação, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    81.- Processo de acordo com a reivindicação 80, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual o símbolo y representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    32.- yrocesso de acordo com a reivindicação 80, para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual Z\o+_7 representa um radical de fórmula geral
    IJH-alquileno-C-ú-—Q-2' N
    0 R~
    o
    (ii)
    0 0 0
    (iii)
    0
    (iv)
    A.
    Γ 1' 1
    |—NH-alq.uileno-C-4^-Q-Z1 R,
    (vii)
    +N - R.-C-f-NH-alquileno-G
    3 ll~ I
    0 R
    (viii)
    êoCH^Í-f-NH-alquileno-C·^- Q-Z' ·
    R,
    1 (ix)
    em que o grupo alquileno pode ser de cadela linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; Rq
    representa um
    radical idêntico à porção correspondente de um
    aminoácido natural; p representa. 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pelo símbolo R poderem ser iguais ou diferentes; Z1 repre senta um grupo alquileno de cadeia linear ou ra.....ifiçada C-j-Cg ;
    q representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-; R^ repre senta um grupo alquilo halogeno-alquilo C^-C? ou
    aralquilo Eg representa um grupo alquileno C^-Cg;
    X representa um grupo de formula geral -C0NR'R" na qual R* e Rf, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, ou X re presenta um grupo de fórmula geral -CH=N0Rn' na qual R"‘ representa. um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,;ogmpo representado pelo símbolo X na fórmula geral (ii) e os grupos que contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (i) e (iii) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2,3 ou 4 do núcleo piridínico; o grupo representado pelo símbolo X
    na fórmula geral (v) e os grupos que contêm radicais carbo nilo nas fórmulas gerais (iv) e (vi) podem, cada um deles, estar ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo quinolínico; e o grupo representado pelo símbolo X na fórmula geral (viii) e os grupos que-contêm radicais carbonilo nas fórmulas gerais (vii) e (ix) podem, cada um deles, estar ligados na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre spondent emente substituídos.
    83,- Processo de acordo com a reivindicação 81, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual
    Ζ QC _/ representa um radical de fórmula geral
    :6θ
    ΚΓ,ρ __ i si KI eVoVdCí(B\)5
    (x)
    (E, +
    (Ti)
    oFt,z
    i
    R
    bl
    C—^NR-alquileno-C-ir-NH—Ι(xii)
    OU
    Ε.
    0
    II
    Λ
    (A) v 'n
    Ϊ.
    θ--c—pNH-alquileno-Cjp-NH—h i
    R.
    (A)nv
    (A) v n
    / 'v / i
    em que \ J representa o esqueleto de uma molécula de açu car; . nlv representa um número inteiro positivo igual
    ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que deriva esse esqueleto; nv representa um número inteiro positivo inferior em 1 ao número total de grupos hidroxi na molécula de açúcar de que esse esqueleto deriva; cada símbolo A em cada uma. das formulas gerais (xii), (xiii) e (xiv) pode, independentemente, representar um grupo hidroxi ou Τ',
    261
    sendo Ε' o resto de um sgente de quelação que contêm um grupo funcional -COOH reactivo, sendo o resto referido caracterizado pela ausência de um átomo de hidrogénio do citado grupo funcional -COOH no citado agente de quelação; e cada símbolo R'^, em cada uma das fórmulas gerais (x) e (xi) podem, independentemente, representar um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral
    em que o grupo alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a 3 átomos de carbono; R representa um radical. idêntico à. porção correspondente de um aminoácido natural ; p representa 0, 1 ou 2, com a condição de, quando p representa o número 2, os grupos alquileno poderem ser iguais ou diferentes e os radicais representados pel^ símbo lo R podem ser iguais ou diferentes; D1 tem o significado defirido em relação às fórmulas gerais (xii), (xiii) e (xiv); Rq representa um grupo alquilo Cq-Cr,, hslogeno-alqui
    lo C^-Cr? ou aralquilo C^-C^qJ
    que contêm radicais carbonilo podem ser ligados na posição 2, 3 ou 4 do núcleo piridínico ou quinolínico, ou na posição 1, 3 ou 4 do núcleo isoquinolínico; com a condição de pelo menos um dos símbolos R'^ em cada uma das fórmulas ge· rsis (x) e (xi) representar um grupo de fórmula geral
    0
    II
    0—^-b-alquileno-líH
    BO V
    I
    R-,
    0
    II
    -c-f-c- elquileno-íTH-^-CR_
    ou
    A.
    I
    B
    1
    em que alquileno, Βθ, p e R^ e a posição dos grupos que con têm radicais carbonilo têm os significados definidos antes; e com a condição de, quando miais que um dos símbolos R'^ em um determinado composto representa os grupos anteriormente citados que contêm radicais carbonilo, serem idênticos todos esses grupos que contêm radicais carbonilo no composto citado,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corre, pond ent emente s ub s t i t uí do s.
    84.- Processo de acordo com a. reivindicação 82, para a pre· paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual o
    símbolo p representa, zero, caracterizado pelo facto de se utili. zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    oj.- Processo de acordo eom a reivindicação 83, para a pre paração de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na quâl o símbolo p representa, zero, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente substituídos.
    86,- Processo de acordo com a reivindicação 32 ou 835 para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual 0 símbolo p representa 0 número 1, alquileno representa um grupo metileno (-CH3-) e o símbolo representa um átomo de hi
    <
    rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente sucstituídos.
    87, - Processo de acordo com a reivindicação 69, para a preparação de fármacos radioactivos de fórmula geral IV na qual 0 símbolo í< representa tecnécio-99m, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    88, - Processo de acordo com a reivindicação 53? 54 55?
    para a preparação de um fármaco radioactivo que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um composto de fórmula geral
    DH
    lia
    na qual cada símbolo Er, independentemente, representa um
    átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-C,y ou o símbolo B- pode ser associado com 0 grupo de fórmula geral J/C-PL·
    264
    Rc
    idjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral -- 5
    •Rc
    represente um grupo /C=0; cada símbolo Rg, independentemen te representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ1”θ7 ou 11151 símfr°l° pode ser associado com o grupo de fór mula geral/C-Rg adjacente de maneira tal que o òrupo de fórmula geral^b^^ó representa um grupo/c=0; HH. . JíH
    R6
    representa um radical de fórmula geral
    \ /
    HH HH
    λ—A
    R? R? R? (alq^-A^-f^DHC _7 ou
    (alq)s-A1-/ÊiHCy
    em que cada símbolo R~,, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,; (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que , í-dicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao átomo ou grupo representado pelo símbolo -A·,-; s representa zero ou 1; -A^- representa um átomo de oxigénio, um grupo
    -HH- ou um grupo de fórmula geral -H- na qual Rg representa Ro
    um grupo alquilo C^-C?; e Z”DHC_7 tem o significado definido na reivindicação 53? 54 ou 55?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    39.- Processo de acordo com a reivindicação $8, para a prepa ração de um fármaco radioactivo que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um composto de fórmula geral
    SH
    26^
    um
    na qual cacla símbnlo R^, independentemente, representí átomr» de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^, ou um símbolo Rr pode ser associado com o grupo de fórmula geral /b-Rpj adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geEr
    ς \
    ✓ v» v» /-ί r» v"} 4- nw\ r?v»Tiz\rs '
    c
    dentemente,representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G^-Cry ou um símbolo R^ pode ser associado com o gru po de formula geral zC-R^ adjacente de maneira tal que o gru
    po de fórmula geral C representa um grupo C-0;
    ' Eé
    NH representa um radical de fórmula geral DH
    representa um grupo ^C=0; cada símbolo R^, indepenHN
    RH
    \
    l"n.T
    iii;
    0=0 I
    R? R? (alq)g-A2-/“DHC 7}
    ou
    /
    w
    c=o
    (alq)s-A2-ZlKC J
    .N
    ZDHcy
    em que cada símbolo R^, independentemente, representa um
    átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0^-0^, (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou rami266
    r30Ç00
    ficada que, adicíonalmente, pode conter 1, ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e também não adja centes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A..,-; s representa zero ou 1; -A^- representa um grupo -CONH- ou
    um grupo de formula geral -CO’T- , na qual Eq representa, um
    Rr
    ’upo alquilo C^-C?; e /"DHG_7 tem o significado definido
    na reivindicação 5θ?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondem emente substituídos.
    90.- Processo de acordo com a reivindicação 63 ou 64, para. s preparação de um fármaco radioactivo que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um composto de fórmula geral
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^j ou um símbo lo R,~ pode ser associado com 0 g^upo de fórmula geral /C-R,j adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula ge\,
    \ d .
    ral .0 ' represente um grupo /0=0; cada símbolo R^, in
    dependentemente, representa um
    átonn de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C? ou um símbolo R^ pode ser associado com o grupo de fórmula geral /C-R^
    adjacente de maneira tal que o grupo de fórmula geral
    dicsl de fórmula geral
    /
    NH
    E? R? (alq)g-A -/-DHC 7
    OU
    (alq) J ·>
    um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na. cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não sdja centes uns em relação aos outros e também não adjacentes em
    significado definido na reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    91. “ Processo para, a ^reparação de fármacos radioactivos de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo facto de se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99m92. - Processo para a preparação de fármacos radioactivos de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo facto de se utilizar como isótopo metálico radioactivo, 0 ião oxotecnato-99m.
    93·- Processo para p preparação de fármacos radioactivos de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo facto de se uti lizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99m·
    94.- Processo de acordo com a reivindicação 53, 54 ou 55?
    para a preparação de um fármaco radioactivo que é um queiato de um isótopo metálico radioactivo com um composto de fórmula geral
    7-KH-(CH2)n,
    \ Il
    X-C=N-NH-C-NHR C=N-RH-C-UHR,
    iib
    CHna qual R^ e R. representam, cada um, um grupo alquilo
    C^-C^, n' representa um número inteiro desde 0 a 3 e Z”DHC J tem o significado definido na reivindicação 53, 5*+ ou 55,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    $5·“ Processo para a preparação de fármacos radioactivos de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo facto de se uti lizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99s·
    96,- Processo de acordo com a reivindicação 53, 54 ou 55, para s preparação de um fármaco radioactivo, que e um queiato de um isótopo metálico radioactivo comUn composto de fór„ula geral
    ?
    <-NH-C-NH0HC=N-HH-C-RHGHiib1
    na qual /"DIICJ7 tem o significado definido na reivindicação
    53, 54 ou 55,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos correspondentemente substituídos.
    97.- Processo para a preparação de fármacos radioactivos de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo facto de se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99^.
    98.- Processo de acordo com a reivindicação 72? 73 ou 74/ psrs a preparação de um farmaco radioactivo, que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um sal de fórmula geral
    SH
    HS
    X,
    KA
    y
    R
    Rz
    / 6 xRz
    ia
    ,(/R6
    HM NH A A
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um gmpo alquilo ou um símbo
    lo R,- pode ser associado com o grupo de fórmula geral /C-R^
    adjacente de maneira, tal que o grupo de fórmula geralXC '
    \ 5
    represente um grupo /C=0; cada símbolo R^, independente- J mente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo ou um símbolo R^ pode ser associado com o grupo de
    fórmula geral /Ó-Rg adjacente de maneira tal que o grupo de
    fórmula gêral G6 represente um grupo /G=0; HN,
    HH
    R,
    representa um radical de fórmula geral
    HN
    NH
    R„ R„
    R^ (alq)s-A1-/'QC J ou
    (alq)s-A1-/“ 6C+ 7
    em que cada símbolo R?, independentemente, representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo alquilo (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os átomos de oxigénio citados não adla geral
    jacentes uns em relação aos outros e sendo também nao adjacentes en relação ao átomo ou grupo representado pelo símbo lo -Âq-; X"" representa o anião de um ácido orgânico ou inor gânico aceitável em farmácia; n representa a valência do anião de ácido; m' representa um número que, quando multiplicado por n, e igual a 1; s representa zero ou 1; representa
    um átomo do oxigénio, um grupo -HH- ou um grupo de forniu H- na qual Ηθ representa um grupo alquilo C-j-O?;
    Hp
    O
    e [ QCP J tem o significado definido na reivindicação 72·, 73 ou 74,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    99.- Processo de acordo com a reivindicação 77, para, a preparação de um fárnaco radioaetivo, que e um quelato de um isótopo metálico radioaetivo com um sal de fórmula geral
    SH
    R,
    •l
    HS n
    IZXL6
    \
    R,
    —7)
    Ia
    Q‘
    .HH
    "L6
    Sr
    um
    na qual cada símbolo R^, independentemente, represente átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Ογ, ou um símbolo Rr pode ser associado com o grupo de fórmula, geral ^0-R
    adjacente de maneira tal que o grupo de formula geral
    represente um grupo /0»0;cada símbolo Rr, independentemente, representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo G-j-ú^ ou um símbolo R^ pode ser associado com o grupo de formulo, gera,!
    rt
    Sn ZÍ
    Rz
    adjacente de maneira tal qua o grupo de formula geral represente um grupo ^)0=0; > representa um
    radical de formula, geral HH BH
    Ç PÇ (alq)gtó2 -[ Q0+ J
    OU
    (alq) -19-Z" QGv ]
    271
    \ /
    HN NH
    o=c c=o
    f^c+7
    em que Ry, independentemente, representa um a'tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cq-Cy; (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo tam bem não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -A2“ ;X” representa o anião deumácido orgânico cu inorgânico aceitável em farmácia; n representa a valência do anião de ácido; m' representa um número que, quando multiplicado . por n, é igual a 1; s representa zero ou 1; -A2~ representa um grupo -CONH- ou um grupo de formula geral -COHRo + 9
    na qual R^ representa um grupo alquilo C·^-Cy; e ZQC‘77 tem o significado definido na reivindicação 77?
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
    100.- Processo de acordo com a reivindicação 82 ou 83, para a preparação de um fármaco radioactivo, que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um sal de fórmula geral
    SH HS
    Ia
    2?2
    ÉSCÚpfeS _ , ESCUDOS
    na qual cada símbolo Rc, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-pG?, ou um símbolo B,_ pode ser associado com 0 grupo de fórmula geral/C-R^
    \ BB
    adjacente de maneira tal que 0 grupo de fórmula geral '
    R5
    representa um grupo /C=0; cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,, ou um símbolo R^ pode ser associado com 0 grupo de fórmula geral /C-R^ adjacente de maneira tal que 0 grupo de
    fórmula geral C
    ,/B6
    E,
    represente um grupo /G=0; Hí\
    z
    p,7W
    representa um radical de fórmula geral
    \
    HN
    NH
    xir, R7 R^ (alq)QG J
    ou
    (alq) g-Ay/- ^C+ J
    na qual cada símbolo R^, independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^j (alq) representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada que, adicionalmente, pode conter 1, 2 ou 3 átomos de oxigénio na cadeia, sendo os citados átomos de oxigénio não adjacentes uns em relação aos outros e sendo também não adjacentes em relação ao grupo representado pelo símbolo -Ay; λ“ representa 0 anião de um ácido orgânico ou inorgânico aceitável em farmácia;nrepresenta a valência do anião de ácido; m' representa um número que, quando multiplicado por n, é igual a 1; s iwpresenfca zero ou 1; -A^- representa um grupo -COO-, e
    4" íM Ά
    /~qG J7 tem 0 significado definido na reivindicação 32 ou 83 ,
    30500 : f30500
    ESÇUO&S
    2za
    para a preparaçao de um fármaco radioactivo, que e um um isótopo metálico radioactivo com um sal de fórmula
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondent emente substituídos.
    101.- Processo para a preparaçõ de fármacos radioctivos, de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo facto de se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotec nato-99m.
    102.- Processo para a preparação de fármacos radioactivos, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo facto de se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99m.
    103·- Processo para a preparação de fármacos radioactivos, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo facto de se utilizar como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato- 99m.
    104,- rrocesso de acordo com a reivindicação 72, 73 ou 7¼ quelato de geral
    /•ph
    II
    c=n-nh-c-phr3
    1 1
    C=K-NH-C-NHRO
    1 II P
    Ib
    cm
    na qual 8
    Rl e R^ representam, cada um, um a(tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; n' representa um número intei— 4"·
    ro desde 0 a 3 θ Z QC J tem o significado definido na reivindicação 72, 73 °u 74,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corrrspondentemente substituídos.
    I05.- Processo para a preparação de fármacos radioactivos, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo facto de274
    1 »
    se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99m.
    106.- Processo de acordo com a reivindicação 72, 73 ou 74, para a preparação de um fármaco radioactivo, que é um quelato de um isótopo metálico radioactivo com um sal de fórmula geral
    Z~QC _7-NH-CH2CH2·
    s
    / \-c=N-NH-C-NHCH.
    Ib1
    ,+
    C^N-NH-C-NHCH-. I ll 3
    | g
    ch3
    na qual 2QC J tem o significado definido na reivindicação 72, 73 ou 74,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    107. - Processo para a preparação de fármacos radioactivos, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo facto de
    se utilizar, como isótopo metálico radioactivo, o ião oxotecnato-99m.
    108. - Processo de acordo com a reivindicação 49, para a preparação de um fármaco radioactivo, que e um complexo (quelato) do ião oxoteenato-99m com um composto de fórmula
    CONEL
    ,C0NH,
    CHo-CHC00(CHo).-?/
    1 2 1 2^ _
    NH
    CHo-CHCHo0C0CHo-N I 2 1 2 2
    NH NH
    o=c
    /=
    Uíx*
    L· I "
    c=o I 1 CH, CH„
    I I
    s s
    CC1/CH3
    3050Q 1 30S00
    J f-rL π<Λ··.·"“'·
    J» M '
    L. Cirnas j 0
    3 //
    CHO—CHCONHCHOC-- Z I 2 i H
    NH NH 0
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    0=0 0=0
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    ch2oc—Z
    /cíi3
    CE,
    \z \z
    \ /
    CH CH I I NH NH
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    0=C C=0
    CHO CH,
    I 2 I " s s f 1
    Η H
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    £H20C
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    276
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    SH
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    CH,— 1 —CHCHqOCH 1 á I NH 1 N ;C L=O I CE OÍL· 1 I d SH SH
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    -GH20G-,
    NHCCH.SH
    ll £-N
    /CH3
    HSCH2CNH-
    HHCCH^SH
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    HCCh-SH
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    :ce2cnh-/ Q \-lE2íik
    HnG.
    CH
    0 .G=N
    ll /
    ,-CI'ÍH-GH=C
    NH-C-NHCEL
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    CH,
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    CONH,
    ou
    H3C\.
    \—conh-ch2ch2
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres, pondentemente substituídos.
    109.- Processo de acordo com a. reivindicação 69, para a pre pa ração de um fa'rmaco radioactivo, que é um complexo (quelato) do ião oxotecnato-99m com um sal de fórmula
    CONH,
    CH,-CHCOO(CH.,), -N+*Q
    J eX j Z 6 \ <-/
    KH
    I
    0=C
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    CH,· CH.
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    CONH
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    SH
    CHn—- CHCH,->0C0CEK,-N
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    CH,
    CH20C
    \ CH— 1 NH / CH 1 HH 1 0=C 1 C=Q ι | GH. CH. | | s I s I 1 H 1 H
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    CH.
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    H3C\ I ‘
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    CH,,— I έ. ΙΈ —CHC 1 HH CH,. ι £- CHO CKp CH,, 1 1 d SH SH
    30$00 Ί30S00 bwwt| Γρ Ι *-* Γκ V 'i $»>·'' ρ® t pFL Trinta · [ .Trinta 1 ESCUDOS j- j_ESCUDOS
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    NH-Ç-NHCH.
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    NH
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    0
    I
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    ou
    NH NH | | GO co | GH,, | CH, 1 1 ' SH SH
    CONH,
    £
    o
    i
    GH
    NH-C-',THGn3 N-NH-^-NHCH
    cpracce"^ízado pelo facto de se utilizar compostos inicieis corres
    pondentemente substituídos.
    110. - Processo de acordo com a reivindicação 4, 28, 53 ou 72, para e preparação de compostos de fórmula ger^l I, II, III ou IV, na qual o símbolo R^ representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    111. - Processo de acordo com a reivindicação 4, 28, 53 ou 72, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo representa um grupo -CH2“CH2-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    112. - Processo de acordo com a reivindicação 4, 28, 53
    72, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo X representa um grupo -COREL·,, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    113. - Processo de acordo com a reivindicação 4, 28, 53 ou 72, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo X e os grupos que contêm radicais carbonilo cujas posições no núcleo podem variar, estão localizados na posição 3 dos núcleos piridínio ou dihidropiridínico, n? posição 3 dos sistemas cíclicos quinolínio ou dihidroquinolínico ou na posição 4 dos sistemas cíclicos isoquinolínio ou dihidroisoquinolínieo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    114. - Processo de acordo com a reivindicação 4, 28, 53 ou 72, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que a porção . veículo é um radical de formula geral (a) ou (a1), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini-
    iniciais correspondentemente substituídos.·
    115.- Processo de ©cordo com p reivindicação 114, para e
    preparação de compostos de formule geral I, III ou IV, em que a porção- veículo é um radical de fórmula geral
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
    116. - Processo de acordo com a reivindicação 9? 335 5θ ou 77? para a preparação de compostos de fórmula geral 1, II, III ou IV, em que o símbolo Ry representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    117. - Processo de acordo com a reivindicação 9,33, 5θ ou 77, para a preparação de compostos de fórmula geral I, il, III ou IV, em que o símbolo X e os grupos que contêm radicais carbonilo,
    cujas posições no núcleo podém 'váriar, eètão localizados na posição 3 dos núcleos piridínio oU fíihidropiridínico, na posição 3 dos sistemas cíclicos quinolínio ou dihidroquinolínico ou na posição 4 dos sistemas cíclicos isoquinolínio ou dihidroisoquinolí nico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    115.- Processo de acordo com a reivindicação 9? 33? 5$ ou 77? para a preparação de çompostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cr,, cicloalquilo , halogeno-alquilo ,
    furilo ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
    119. - Processo de acordo com a reivindicação 14, 38, 63 ou
    82, para, a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo Z' representa um grupo alquileno de ca
    deia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    120. - Processo de acordo com p reivindicação 119? para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo Z’ representa um grupo alquileno C.-C3 de cadeia linear ou ramificada, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente seubstituídos.
    121. - Processo de acordo com a reivindicação 14, 3θ? 63 ou
    82, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que o símbolo X e os grupos que contêm radicais carbonilo, cujas posições no núcleo podem variar, estão localizados na posição 3 dos núcleos piridínio ou dihidropiridínico, na posi çao 3 dos sistemas cíclicos quinolínio ou dihidroquinolínico ou ns. posição 4 dos sistemas cíclicos isoquinolínio ou dihidroisoquinolínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    122. - Processo de acordo com a. reivindicação 15? 39? 64 ou
    83, para a preparação de compostos de fórmula geral I, II, III ou IV, em que os grupos que contêm radicais carbonilo, abrangidos pe las definições dos símbolos R^ e R’^, estão localizados na posição 3 dos núcleos piridínio ou dihidropiridínico, na posição 3 dos sistemas cíclicos quinolínio ou dihidroquinolínieo ou na posição 4 dos sistemas cíclicos isoquinolínio ou dihidroisoquinolí nieo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais
    28:
    correspondentemente substituídos.
    123·- Estojo para a preparação de um fármaco radioactivo injectável, ca,racterisado pelo facto de conter, era recipientes separados: (l) um composto de fórmula geral II definida na reivindicação 25; (2) um agente de redução, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, capaz de reduzir um metal radioactivo. a um estado de oxidação em que o metal citado ó capaz de formar um complexo com o citado composto de fórmula geral II; e 'o) um meio aquoso estéril, biologicamente compatível.
    124.- Estojo para a preparação de um fármaco radioactivo injectável, caracterizado pelo facto de conter, em recipientes separados: (l) um sal de fórmula geral I definida, ns, reivindicação 1; (2) um agente de redução, a,ceitável sob o ponto de vista farmacêutico, capas de reduzir o sal citado para se obter o composto correspondente de fórmula geral
    TT
    na suai Q- e y têm o significado definido na reivindicação 1 e [ DH0 J representa a fórmula reduzida, biooxidável, que penetra na barreira de sangue-córebro, de um veículo redox dihidropiridins, sal de piridínio,
    sendo o citado agente de redução também capaz de reduzir um metal radioactivo a um estado de oxidação em que o metal citado é capaz de formar um complexo com o referido composto de fórmula
    286
    geral II; e (3) um meio aquoso estéril 'biologicamente compatível.
    125.- Estojo de acordo com a reivindicação 124, do pelo facto de se utilizar tecnecio como metal radi que o citado agente de redução é capaz de reduzir.
    caracteriza
    oactivo
    126.“ Estojo de acordo com a reivindicação zado pelo facto de se utilizar, como agente de r nito de sódio.
    124, caracteri'edução, o ditio·
    127.- Estojo de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo facto de se utilizar um meio aquoso de pH alcalino.
    123.- Estojo para a preparação de um fármaco radioactivo injectável, caracterizado pelo facto de conter, em recipientes separados: (l) um sal de fórmula geral I definida na reivindica ção 1 em um meio aquoso estéril, biologicamente compatível; e (2) um agente de redução, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, capas de reduzir o sal citado para se obter o composto correspondente de fórmula geral
    [ DHG 7.
    II
    na qual θ— θ y têm o significado definido na reivindicação 1 e [ HHQ 7 representa a forma reduzida, biooxidável, que penetra na barreira sangue-cérebro, de um veículo redox de dihidropiridina sal de piridínio,
    sendo o referido agente de redução também capaz de reduzir um me^£&θίίθθΧ;)/ |.f
    tal radioactivo a um estado de oxidação em que o metal citado é capaz de formar um complexo com o citado composto de fórmula geral II.
    129. “ Estojo de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo facto de se utilizar tecnécio como metal radioactivo que 0 agente de redução citado é capaz de reduzir.
    130. - Estojo de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente de redução, o ditionito de sódio.
    131. - Estojo de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo facto de se utilizar um meio aquoso de pH aproximadamente neutro.
    132. - Estojo de acordo com s reivindicação 128, caracteriza do pelo facto de (2) conter uma base além do agente de redução citado.
    133·” Processo para a preparação de composições de fármacos radioactivos, caracterizado pelo facto de se fazer reagir:
    (1) o resto de agente de quelação que comporte pelo menos um gru po funcional reactivo amino, carboxilo, hidroxi, amida ou imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para a.s propriedades complexantes do citado agente de quelação, carscterizando-se o resto citado pela ausência de um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos do citado agente de quelação, sendo o citado agente de quelação ou (a) capaz de formar um complexo com um isótopo metálico radioactivo ou (b) complexado com um isótopo metálico radioactivo; e (2) um veículo redox de dihidro pi ridina sal de piridínio, estando o citado resto do agente de quelação e o citado veiculo associados um com 0 outro para formar, entre si, uma ligação hidroliticamente
    (
    282
    "Processo para a preparação de compostos para o fornecimento, aumentado no local, de radioisótopos e de agentes de quelação utilizáveis na sua preparação"
    Descreve-se um processo para a preparação de sais de fórmula geral
    Qhxi ^11
    caracterizado pelo facto
    - de se fazer reagir um agente de quelação ou um seu derivado protegido que comporte pelo menos um grupo funcional reactivo escolhido no grupo constituído por amino, carboxilo, hidroxi, amida e imida, não sendo o citado grupo funcional essencial para as propriedades complexantes do citado agente de quelação, com um reagente capaz de substituir um átomo de hidrogénio de pelo menos um dos citados grupos funcionais reactivos por um radical £*QC+3 , ou P°r um radical capaz de ser quaternizado para fornecer um radical [QC+] ;
    - de se quaternizar depois, quando o citado átomo de hidrogénio foi substituído por um radical capaz de fornecer um radical
    £qC+J ; e, e em seguida,
    - quando se utilizou o citado derivado protegido como composto inicial, de se eliminar o(s) grupo(s) protector(es) para se obter o sal correspondente de fórmula geral I.
    Prepara-se ainda um sistema de fornecimento redox ou
    químico, do tipo dihidropiridina >> sal de piridínio para o for-
    necímento, específico do local e/ou aumentado no local, de um isótopo radioactivo ao cérebro. Um agente de quelação capaz de formar um complexo com um isótopo radioactivo e que comporte um grupo reactivo hidroxi, carboxilo, amino, amida ou imida ê associado a um grupo veículo que contém um núcleo de dihidropiridina ==^sal de piridínio e complexado depois com um isótopo radioactivo para proporcionar um novo fãrmaco radioactivo que, na sua forma de dihidropiridina lipoidal, penetra na barreira sangue-cérebro ("BSC") e permite obter níveis aumentados de concentração de radioisótopo no cérebro, em especial porque a oxidação do grupo veículo dihidropiridina "in vivo" para se obter o sal de piridínio iõnico retarda a eliminação a partir do cérebro enquan to é acelerada a eliminação a partir da circulação geral.
    Este sistema de fornecimento da radioisótopo é perfeitamente adaptado ã utilização em cintigrafia e em técnicas radiogrãficas similares.
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