PT2401269E - Derivados de indol como antagonistas de recetor crth2 - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO DERIVADOS DE INDOL COMO ANTAGONISTAS DE RECETOR CRTH2

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A prostaglandina D2 (PGD2) é um metabolito de ciclooxigenase do ácido araquidónico. É libertado dos mastócitos e células TH2 em resposta a um desafio imunológico, e foi implicado em desempenhar um papel em eventos fisiológicos diferentes tais como sono e respostas alérgicas.

Os recetores para PGD2 incluem o recetor "DP", a molécula homóloga a recetor quimioatraente expressa em células TH2 ("CRTH2"), e o recetor "FP". Estes recetores são recetores acoplados a proteína G ativados por PGD2. 0 recetor CRTH2 e a sua expressão em células diferentes incluindo células T auxiliares humanas, basófilos, e eosinófilos são descritos em Abe, et al., Gene 227:71-77, 1999, Nagata, et al., FEBS Letters 459:195-199, 1999, e

Nagata, et al., The Journal of Immunology 162:1278-1286, 1999, descrevem o recetor CRTH2. Hirai, et al., J. Exp. Med. 193:255-261, 2001, indica que CRTH2 é um recetor para PGD2.

X"C02H 1 ΕΡ2401269Β1 0 documento W02008017989 revela derivados de ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acético e a sua utilização como moduladores de CRTM2

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos que são antagonistas de recetor CRTH2. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de várias doenças e distúrbios mediados por prostaglandina; consequentemente a presente invenção proporciona os novos compostos descritos no presente documento para utilização em métodos de tratamento, bem como composições farmacêuticas contendo os mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIGURA 1 representa um padrão de difração de pó de raios X para a Forma cristalina B do composto do Exemplo 8A. A FIGURA 2 representa um padrão de difração de pó de raios X para a Forma cristalina C do composto do Exemplo 8A. A FIGURA 3 representa uma curva de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para a Forma cristalina B do composto do Exemplo 8A. A FIGURA 4 representa uma curva de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para a Forma cristalina C do composto do Exemplo 8A. 2 ΕΡ2401269Β1

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I :

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A< χΐ—c— representa

—~C.—N <ΛΛΛ* ou; A <

N —C=C I »ΛΛΛ* >

Yi é selecionado a partir de arilo opcionalmente substituído e -C(R2) (R3) (R4) ; Y2 é selecionado a partir de H e -Ci-6alquilo; Z é selecionado a partir de H e -C i-6alquilo;

Ria 6 Rib são independentemente selecionados a partir de H, halogénio, -OCi_6alquilo, -O-haloCi-ealquilo^ “Ci_ 6alquilo, haloCi-6alquilo, arilo opcionalmente substituído e - (Ci-3alquileno) -arilo opcionalmente substituído; R2 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo opcionalmente substituído com halogénio, -OH ou -NHS02CH3, -OH, -OCi-6alquilo, -S (0) nCi-galquilo, -CN, arilo opcionalmente substituído, -0-arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, em que n é 0, 1 ou 2; R3 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo, Ci^6 3 ΕΡ2401269Β1 haloalquilo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e R4 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo, Ci-6 haloalquilo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; ou R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3-6cicloalquilo, fluorenilo ou -C3_6 heterociclilo que tem um heteroátomo do anel selecionado a partir de -N(Ra)-, -0- e -S-; ou R3, R4 representam juntos Ci_ 6alquilideno; Ra é H, Ci~6alquilo ou -C (0) Ci-6alquilo; e o substituinte opcional para arilo e heteroarilo é 1 a 4 grupos independentemente selecionados a partir de halogénio, -C4-3alcoxi, -Ci_3 haloalquilo, hidroxi-Ci- 3alquilo, -S (0) n-Ci-3alquilo, amino, e mono- e di-(Ci- 3alquil)amino.

Num subconjunto de fórmula I estão compostos em que Rlb, Y2 e Z são, cada um, H.

Num subconjunto de fórmula I estão compostos de fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

Vn

Ia

Em outro subconjunto de fórmula I estão compostos de fórmula Ib e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 4 ΕΡ2401269Β1

Vn

,ΟΗ Ο

Ib

Em outro subconjunto de fórmula I estão compostos de fórmula Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

0

Num grupo dentro das fórmulas I, Ia, Ib e Ic estão compostos em que Ria é H ou halogénio. Numa forma de realização, Ria é H. Em outra forma de realização Ria é F.

Em outro grupo dentro de fórmulas I, Ia, Ib e Ic são compostos em que Yi é arilo opcionalmente substituído. Numa forma de realização Yi é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogénio, -Ci-3alcoxi, -C1-3 haloalquilo, hidroxi-Ci-3alquilo, -S (0) n-Ci_3alquilo, amino, e mono- e di- (Ci-3alquil)amino.

Em outro grupo dentro de fórmulas I, Ia, Ib e Ic são compostos em que Y3 é -C(R3) (R4) -fenilo opcionalmente 5 ΕΡ2401269Β1 substituído ou -CH20-fenilo opcionalmente substituído. Numa forma de realização R3 e R4 são, cada um, H. Numa segunda forma de realização R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3-6crcloalquilo. Numa terceira forma de realização um de R3 e R4 é H e o outro é Ci-3alquilo ou fenilo opcionalmente substituído. Numa quarta forma de realização, R3 e R4 representam juntos -Ci_3alquilideno. Dentro deste grupo substituintes opcionais para fenilo são 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de halogénio, -Ci-3alcoxi, -C43 haloalquilo, hidroxi-Ci-3alquilo, -S (0) n-Ci_3alquilo, amino, e mono- e di- (Ci_3alquil) amino; mais particularmente o substituinte opcional é 1 ou 2 átomos de halogénio.

Em outro grupo dentro das fórmulas Ia e Ib são compostos em que Ria é H ou F, e Yi é selecionado a partir de fenilo opcionalmente substituído, -C(R3) (R4)-fenilo opcionalmente substituído e -CH20-fenilo opcionalmente substituído. Dentro deste grupo são compostos de fórmula Ib em que Y4 é -C(R3) (R4) -fenilo opcionalmente substituído, e (i) um de R3 e R4 é H, e o outro é H, -Ci-3alquilo ou fenilo opcionalmente substituído; ou (ii) R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3-6cicloalquilo; ou (iii) R3 e R4 representam juntos -Ci-3alquilideno.

Em outro grupo dentro das fórmulas Ib estão compostos em que Ria é H ou F, e Y4 é -CH2-fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir de halogénio, -Ci_3alcoxi, -C4-3 haloalquilo, hidroxi-Ci-3alquilo, -S (0) n-Ci^3alquilo, amino, e mono- e di- (Ci-3alquil) amino; mais particularmente o substituinte opcional é 1 ou 2 átomos de halogénio.

Os compostos representativos da presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) 6 ΕΡ2401269Β1 são: ácido [7 - (4-benzi1-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7 —[4 —(4-metoxi-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a] indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7-{5-[(2,6-diclorofenoxi)metil]-1 H-l,2,3-triazol-1 — il} — 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acético; ácido (7-{5-[l-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido {7 — [ 5 — (1-fenil-ciclopentil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-benzil-[l,2,3]triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {4-fluoro-7-[5- (4-fluorobenzil)-lH-[l,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido { (7R) -4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H- [1.2.3] triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il}-acético; ácido [3- (5-benzil-[l,2,3]triazol-l-il)-l,2,3,4- tetrahidro-carbazoi-9-il]-acético; ácido [7-[4-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-[4-(4-metanosulfonilamino-butil)-[l,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-[l,2,3]triazol-l- il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[4-(l-hidroxi-l-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l- il]-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-(4-fenoximetil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- 7 ΕΡ2401269Β1 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-[l,2,3]triazol-l- il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido (7—{4—[4—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido {7-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[l,2,3]triazol-l- il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético; ácido [7 - (4-naftaien-l-il-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7 —[4 —(4-dimetilamino-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-[5-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-(5-fenoximetil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7 —{5—[(4-bromofenil)-hidroxi-metil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; éster terc-butilico do ácido 4-[3-(10-carboximetil- 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-7-il)-3H- [1.2.3] triazol-4-il]-piperidina-l-carboxilico; ácido [7 - (5-ciclohexil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[5-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido (7—[5—[1—(4-fluorofenil)-vinil]-[1,2,3]triazol-1- il}-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido (7 —{ (R)-5-[bis-(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; ácido { (R)-7-[5-(4-fluorobenzil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {(R)-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; 8 ΕΡ2401269Β1 ácido ((R)—7—{5—[bis-(4—fluorofenil)-metil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido ((R)—7—[5—[1—(4-fluorofenil)-1-hidroxietil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido {4-fluoro-7-[5-(1-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[5-(3,4-difluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-l-il]-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acético; ácido {7 —[5 —(4-chiorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-4- fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético; e ácido {7—[5—(2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-feniletil)-1H-l,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acético. A invenção também abrange composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula I, e métodos para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por prostaglandina usando compostos de fórmula I. A invenção é descrita usando as seguintes definições a não ser que de outro modo indicado. 0 termo "halogénio" ou "halo" inclui F, Cl, Br, e I. 0 termo "alquilo" refere-se a cadeias de alquilo ramificadas ou lineares que têm o número indicado de átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- e t-butilo, pentilo, hexilo, e similares. "Haloalquilo" significa um grupo alquilo como descrito 9 ΕΡ2401269Β1 acima em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de halogénio, com até a substituição completa de todos os átomos de hidrogénio com grupos halo. Ci-6 haloalquilo, por exemplo, inclui -CF3, CF2CF3, CHFCH3, e similares. "Alcoxi" significa grupos alcoxi de uma cadeia de alquilo ramificada ou linear que tem o número indicado de átomos de carbono. Ci-6alcoxi, por exemplo, inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, e similares. "Arilo" significa um sistema de anel aromático carbocíclico de 6-14 membros que compreende 1-3 anéis de benzeno. Se dois ou mais anéis aromáticos estiverem presentes, então os anéis são fusionados juntos, de modo que anéis adjacentes partilham uma ligação comum. Exemplos incluem fenilo e naftilo. "Arilo opcionalmente substituído" significa um grupo arilo que é não substituído ou substituído como definido. 0 termo "heteroarilo" (Het) como usado no presente documento representa um sistema de anel aromático de 5-10 membros contendo um anel ou dois anéis fusionados, 1-4 heteroátomos, selecionados a partir de O, Se N. Het inclui, mas não é limitado a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, 7H-pirrol-2,5-dionilo, 2-pirona, 4-pirona, pirrolopiridina, furopiridina e tienopiridina. "Heteroarilo opcionalmente substituído" significa um grupo heteroarilo que é não substituído ou substituído como definido. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa essa quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que 10 ΕΡ2401269Β1 provocará a resposta médica ou biológica de um tecido, um sistema, animal ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro médico. 0 termo "tratamento" ou "tratar" inclui aliviar, melhorar, mitigar ou de outro modo reduzir os sinais e sintomas associados a uma doença ou distúrbio. 0 termo "composição", como em composição farmacêutica, destina-se a abranger um produto que compreende o ingrediente ou ingredientes ativos, e o ingrediente ou ingredientes inertes (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que constituem o portador, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por meio da mistura de um composto de fórmula I, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "opcionalmente substituído" significa "não substituído ou substituído", e portanto, as fórmulas estruturais genéricas descritos no presente documento abrange compostos contendo o substituinte especificado opcional bem como compostos que não contêm o substituinte opcional.

Cada variável é independentemente definida cada vez que ocorre dentro das definições de fórmula estrutural genérica. Por exemplo, quando existe mais de um substituinte para arilo/heteroarilo, cada substituinte é 11 ΕΡ2401269Β1 independentemente selecionado em cada ocorrência, e cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente um do outro.

Isómeros Ópticos - Diastereómeros - Isómeros Geométricos -Tautómeros

Os compostos de fórmula I contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim ocorrer como racematos e misturas racémicas, enantiómeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. A presente invenção pretende compreender todas tais formas isoméricas dos compostos de fórmula I, como espécies únicas ou misturas das mesmas.

Alguns dos compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefinicas, e a não ser que especificado de outro modo, pretendem incluir ambos isómeros geométricos E e Z.

Alguns dos compostos descritos no presente documento podem existir com diferentes pontos de união de hidrogénio, denominados como tautómeros. Tal exemplo pode ser uma cetona e a sua forma de enol conhecida como tautómeros ceto-enol. Os tautómeros individuais bem como mistura dos mesmos estão abrangidos com compostos de fórmula I.

Os compostos da fórmula I podem ser separados em pares diastereoisoméricos de enantiómeros por meio de, por exemplo, cristalização fracionada de um solvente adequado, por exemplo, metanol ou acetato de etilo ou uma mistura do mesmo. 0 par de enantiómeros assim obtido pode ser separado em estereoisómeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pela utilização de um ácido opticamente ativo como um agente de resolução. 12 ΕΡ2401269Β1

Alternativamente, qualquer enantiómero de um composto da fórmula geral I pode ser obtido por meio de síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente puros, intermediários ou reagentes de configuração conhecida.

Sais 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangánico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, 13 ΕΡ2401269Β1 benzenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glicónico, glutámico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandelico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, e tartárico.

Será entendido que, a não ser que de outro modo especificado, referências ao composto de fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, subconjuntos do mesmo, formas de realização do mesmo, bem como compostos específicos pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais todas as formas são destinadas a serem incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos estão abrangidos dentro do âmbito desta invenção.

Compostos Marcados

Nos compostos de Fórmula genérica I, os átomos podem exibir as suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos num isótopo particular que tem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção pretende incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de Fórmula genérica I. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogénio (H) incluem prótio (¾) e deutério (2H) . Prótio 14 ΕΡ2401269Β1 é o isótopo de hidrogénio predominante encontrado na natureza. Enriquecer deutério pode propiciar certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a semivida in vivo ou reduzir requisitos de dosagem, ou podem proporcionar um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Compostos enriquecidos isotopicamente dentro de Fórmula genérica I podem ser preparados sem experimentação indevida por meio de técnicas convencionais bem conhecidas aos peritos na especialidade ou por meio de processos análogos aos descritos nos Esquemas e Exemplos no presente documento usando apropriado reagentes enriquecidos isotopicamente e/ou intermediários

Utilidades A capacidade dos compostos de fórmula I para interagir com recetores de prostaglandina torna-os úteis para prevenir ou reverter sintomas indesejáveis causados por prostaglandinas num mamífero, especialmente indivíduo humano. Esta imitação ou antagonismo das ações das prostaglandinas indica que os compostos e composições farmacêuticas das mesmas são úteis para tratar, prevenir, ou melhorar em mamíferos e especialmente em seres humanos: condições respiratórias, condições alérgicas, dor, condições inflamatórias, distúrbios de secreção de muco, distúrbios ósseos, distúrbios do sono, distúrbios de fertilidade, distúrbios de coagulação sanguínea, problema da visão bem como doenças imunes e autoimunes. Além disso, tal composto pode inibir transformações neoplásicas celulares e crescimento de tumor metastático e, portanto podem ser usados no tratamento de cancro. Os compostos de fórmula I podem também ser de utilização no tratamento e/ou prevenção de distúrbios de proliferação mediados por prostaglandina tais como podem ocorrer em retinopatia 15 ΕΡ2401269Β1 diabética e angiogénese de tumor. Os compostos de fórmula I podem também inibir a contração do músculo liso induzida por prostanoide por meio do antagonismo de prostanoides contráteis ou imitação de prostanoides de relaxamento e, portanto podem ser usados no tratamento de dismenorreia, trabalho de parto prematuro e distúrbios relacionados com eosinófilos. Mais particularmente compostos de fórmula I são antagonistas de recetor de prostaglandina D2, CRTH2.

Revela-se um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por prostaglandina que compreende administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula I numa quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir a dita doença mediada por prostaglandina. As doenças mediadas por prostaglandina incluem, mas não são limitadas a, rinite alérgica, congestão nasal, rinorreia, rinite sazonal, inflamação nasal, asma incluindo asma alérgica, doenças pulmonares obstrutivas crónicas e outras formas de inflamação do pulmão; distúrbios do sono e distúrbios do ciclo do sono-vigília; contração do músculo liso induzida por prostanoide associada a dismenorreia e trabalho de parto prematuro; distúrbios relacionados com eosinófilos; trombose; glaucoma e distúrbios da visão; doenças vasculares oclusivas; insuficiência cardíaca congestiva; doenças ou condições que requerem um tratamento de anticoagulação tal como tratamento pós-lesão ou pós-cirurgia; inflamação; gangrena; doença de Raynaud; distúrbios de secreção de muco incluindo citoproteção; dor e enxaqueca; doenças que requerem o controlo da formação óssea e reabsorção tal como, por exemplo, osteoporose; choque; regulação térmica incluindo febre; e distúrbios do sistema imune ou condições em que a imunoregulação é desejável. Mais particularmente a doença a ser tratada é uma mediada por prostaglandina D2 tal como congestão nasal, congestão pulmonar, e asma incluindo asma 16 ΕΡ2401269Β1 alérgica.

Também se revela um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por prostaglandina que compreende administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula I numa quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir uma doença mediada por prostaglandina, em que a doença mediada por prostaglandina é congestão nasal, rinite incluindo rinite alérgica e sazonal, e asma incluindo asma alérgica.

Revela-se ainda um método de tratamento ou prevenção de uma doença mediada por prostaglandina D2 que compreende administrar a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento um composto de fórmula I numa quantidade que é eficaz para tratar ou prevenir uma doença mediada por prostaglandina D2 em que a dita doença mediada por prostaglandina D2 é congestão nasal ou asma.

Também se revela um método para o tratamento de congestão nasal num paciente em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I.

Revela-se ainda um método para o tratamento de asma, incluindo asma alérgica, num paciente em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula

Intervalos de Dose A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto de fórmula I variará, claro, com a natureza e a 17 ΕΡ2401269Β1 gravidade da condição a ser tratada e com o composto particular de fórmula I e a sua via de administração. Também variará de acordo com uma variedade de fatores incluindo a idade, peso, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e resposta individual do paciente. Em geral, a dose diária é de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg peso corporal de um mamífero, preferentemente 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg. Por outro lado, pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em alguns casos. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais portadores para produzir uma forma farmacêutica única variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral em seres humanos pode conter de 0,05 mg a 5 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 99,95 por cento da composição total. Formas farmacêuticas unitárias conterão em geral entre de cerca de 0,1 mg a cerca de 0,4 g de um ingrediente ativo, tipicamente 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg.

Composições Farmacêuticas

Outro aspeto da presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I com um portador farmaceuticamente aceitável. Para o tratamento de quaisquer das doenças mediadas por prostanoides, compostos de fórmula I podem ser administrados oralmente, por spray de inalação, topicamente, parentericamente ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo portadores, adjuvantes e 18 ΕΡ2401269Β1 veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. 0 termo parentérico como usado no presente documento inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intra-esternal ou técnicas de infusão. Além do tratamento de animais de sangue quente tais como ratinhos, ratos, cavalos, gado, ovelha, cães, gatos, etc., o composto da invenção é eficaz no tratamento de seres humanos.

As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes com a finalidade de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e deste 19 ΕΡ2401269Β1 modo proporcionar uma ação sustentada num período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento de tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo pode ser utilizado. Podem também ser revestidos pela técnica descrita na Patente US 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.

Formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com solventes miscíveis em água tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou molhantes podem ser um fosfátido de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por 20 ΕΡ2401269Β1 exemplo, monooleato de sorbitano de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etilo, ou n-propilo, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sucrose, sacarina ou aspartame.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de uma emulsão óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfátidos de ocorrência natural, por 21 ΕΡ2401269Β1 exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e aromatizante e agentes corantes. As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a especialidade conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou molhantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Cosolventes tais como etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis podem também ser usados. Além disso, óleos fixados estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixado brando pode ser utilizado incluindo sintético mono- ou diglicéridos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico encontram utilização na preparação de injetáveis.

Formas farmacêuticas para administração inalada podem convenientemente ser formuladas como aerossóis ou pós secos. Para composições adequadas e/ou adaptadas para 22 ΕΡ2401269Β1 administração inalada, é preferido que a substância ativa esteja numa forma reduzida de tamanho de partícula, e mais preferentemente a forma reduzida de tamanho é obtida ou obtenível por meio de micronização. 0 tamanho de partícula preferível do composto de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) ou sal ou solvato é definido por um valor de D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrones (por exemplo como medido usando difração a laser).

Numa forma de realização a preparação medicinal é adaptada para utilização com um inalador de dose medida pressurizado que liberta uma dose medida de medicamento mediante cada atuação. A formulação para pMDIs pode ser na forma de soluções ou suspensões em propulsantes de hidrocarboneto halogenado. O tipo de propulsante a ser usado em pMDIs está a ser permutado a hidrofluoroalcanos (HFAs) , também conhecidos como hidrofluorocarbonetos (HFCs) como a utilização de clorofluorocarbonetos (conhecidos também como Fréones ou CFCs) está a ser retirado gradualmente. Em particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) são usados em diversos produtos de inalação farmacêutica atualmente comercializados. A composição pode incluir outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para utilização de inalação tal como etanol, ácido oleico, polivinilpirrolidona e similares. MDIs pressurizados tipicamente têm dois componentes. Em primeiro lugar, existe um componente de caixa de lata em que as partículas de fármaco são armazenadas sob pressão numa forma de suspensão ou solução. Em segundo lugar, existe um componente de recetáculo usado para segurar e acionar a caixa de lata. Tipicamente, uma caixa de lata conterá doses múltiplas da formulação, embora seja possível ter caixas de lata de dose única também. O componente de 23 ΕΡ2401269Β1 caixa de lata tipicamente inclui uma saída de válvula da qual o conteúdo da caixa de lata pode ser descarregado. A medicação em aerossol é dispensada do pMDI por meio da aplicação de uma força sobre o componente de caixa de lata para empurrá-lo no componente de recetáculo deste modo abrindo a saída de válvula e fazendo com que as partículas de medicação sejam transportadas da saída de válvula através do componente de recetáculo e descarregado de uma saída do recetáculo. Após a descarga da caixa de lata, as partículas de medicação são "atomizadas", formando um aerossol. Pretende-se que o paciente coordene a descarga de medicação aerossolizada com a sua inalação, de modo que as partículas de medicação sejam arrastadas no fluxo aspirativo do paciente e transportado aos pulmões. Tipicamente, pMDIs utilizam propulsantes para pressurizar o conteúdo da caixa de lata e para propulsar as partículas de medicação para fora da saída do componente de recetáculo. Em pMDIs, a formulação é proporcionada numa forma de líquido ou suspensão, e reside dentro do Container juntamente com o propulsante. 0 propulsante pode assumir uma variedade de formas. Por exemplo, o propulsante pode compreender um gás comprimido ou gás liquefeito.

Em outra forma de realização a preparação medicinal é adaptada para utilização com um inalador de pó seco. A composição de inalação adequada para utilização em DPIs tipicamente compreende partículas do ingrediente ativo e partículas de um portador farmaceuticamente aceitável. 0 tamanho de partícula do material ativo pode variar de cerca de 0,1 mm a cerca de 10 mm; no entanto, para a administração eficaz ao pulmão distai, pelo menos 95 por cento das partículas de agentes ativos são 5 mm ou menores. Cada um dos agentes ativos pode estar presente numa concentração de 0,01 - 99 %. Tipicamente no entanto, cada um dos agentes ativos está presente numa concentração de 24 ΕΡ2401269Β1 cerca de 0,05 a 50 %, mais tipicamente cerca de 0,2 - 20 % do peso total da composição.

Como indicado acima, além dos ingredientes ativos, o pó inalável preferentemente inclui portador farmaceuticamente aceitável, que pode ser composto de qualquer material farmacologicamente inerte ou combinação de materiais que é aceitável para inalação. Vantajosamente, as partículas de portador são compostas de um ou mais açúcares cristalinos; as partículas de portador podem ser compostas de um ou mais álcoois de açúcar ou polióis. Preferentemente, as partículas de portador são partículas de dextrose ou lactose, especialmente lactose. Em formas de realização da presente invenção que utilizam inaladores de pó seco convencionais, tais como o Handihaler, Rotohaler, Diskhaler, Twisthaler e Turbohaler, o tamanho de partícula das partículas de portador pode variar de cerca de 10 mícrones a cerca de 1000 mícrones. Em certas destas formas de realização, o tamanho de partícula das partículas de portador pode variar de cerca de 20 mícrones a cerca de 120 mícrones. Em certas outras formas de realização, o tamanho de pelo menos 90 % em peso das partículas de portador é de menos de 1000 mícrones e preferentemente está entre 60 mícrones e 1000 mícrones. O tamanho relativamente grande destas partículas de portador dá boas características de fluxo e arrastamento. Quando estiver presente, a quantidade de partículas de portador será geralmente de até 95 %, por exemplo, até 90 %, vantajosamente até 80 % e preferentemente até 50 % em peso com base no peso total do pó. A quantidade de qualquer material excipiente fino, se estiver presente, pode ser de até 50 % e vantajosamente até 30 %, especialmente até 20 %, em peso, com base no peso total do pó. O pó pode conter opcionalmente um modificador de desempenho tal como L-leucina ou outro aminoácido, e/ou sais de metais de ácido esteárico tal como estearato de 25 ΕΡ2401269Β1 magnésio ou cálcio.

Os compostos de fórmula I podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por meio da mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas ambientes, mas liquido na temperatura retal e, portanto fundirá no reto para libertar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Para utilização tópica, cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto de fórmula I são utilizados. (Para propósitos deste pedido, a aplicação tópica incluirá soluções para a lavagem da boca e soluções para gargarejar). Formulações tópicas podem geralmente estar compreendidas de um portador farmacêutico, cosolvente, emulsionante, potenciador de penetração, sistema conservante, e emoliente.

Combinações com Outros Fármacos

Para o tratamento e prevenção de doenças mediadas por prostaglandina, o composto de fórmula I pode ser coadministrado com outros agentes terapêuticos. Assim em outro aspeto a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para tratar doenças mediadas por prostaglandina que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e um ou mais outros agentes terapêuticos. Agentes terapêuticos adequados para terapêutica de combinação com um composto de fórmula I incluem: (1) um antagonista de recetor DP tal como S-5751; (2) um corticosteroide tal como triamcinolona acetonida, budesonida, beclometasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, e ciclesonida; (3) 26 ΕΡ2401269Β1 um β-agonista tal como salmeterol, formoterol, terbutalina, metaproterenol, albuterol e similares; (4) um modificador de leucotrieno, incluindo um antagonista de leucotrieno de recetor tal como montelukast, zafirlukast, pranlukast, ou um inibidor de lipooxigenase incluindo inibidores de 5-lipooxigenase e inibidores de FLAP (proteína de ativação 5-lipooxigenase) tais como zileuton; (5) um antihistamina tal como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclor-feniramina, triprolidina, clemastina, difenhydramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e similares; (6) um descongestionante incluindo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, ou levo-desoxiefedrina; (7) um antitússico incluindo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, ou dextrametorfan; (8) outro ligando de prostaglandina incluindo agonista de prostaglandina F tal como latanoprost; misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol ou rosaprostol; (9) um diurético; (10) nonsteroidal agentes anti-inflamatórios (NSAIDs) tal como derivados do ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxen, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados do ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico e ácido tolfenámico), derivados do ácido bifenilcarboxílico 27 ΕΡ2401269Β1 (diflunisal e flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (11) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib e rofecoxib; (12) inibidores de fosfodiesterase do tipo IV (PDE-IV), por exemplo, Ariflo, roflumilast; (13) antagonistas dos recetores de quimiocina, especialmente CCR-1, CCR-2, e CCR-3; (14) agentes de redução do colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotinico, derivados de ácido fenofíbrico (genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; (15) agentes antidiabéticos tais como insulina, sulfonilureias, biguanidas (metformina) , inibidores de a-glucosidase (acarbose) e glitazonas (troglitazona, pioglitazona, englitazona, rosiglitazona e similares); (16) preparações de interferão beta (interferão beta-la, interferão beta-lb) ; (17) agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarinicos (brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, cloreto de tróspio, brometo de aclidinio e glicopirrolato incluindo R,R-glicopirrolato), bem como antagonistas M3 muscarinicos seletivos; (18) esteroides tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, e hidrocortisona; (19) triptanos comummente usados para o tratamento de enxaqueca tal como sumitriptan e rizatriptan; (20) alendronato e outros tratamentos para a osteoporose; (21) outros compostos tais como ácido 5-aminosalicílico e pró-fármacos dos mesmos, antimetabolitos tais como azatioprina e 6-mercaptopurina, agentes quimioterápicos contra cancro citotóxico, antagonistas de bradiquinina (BK2) tais como FK-3657, antagonistas de recetor TP tais como seratrodast, antagonistas de 28 ΕΡ2401269Β1 neuroquinina (NK1/NK2), antagonistas de VLA-4 tais como aqueles descritos no documento US 5.510.332, documento WO97/03094, documento WO97/02289, documento WO96/40781, documento W096/22966, documento WO96/20216, documento WO96/01644, documento W096/06108, documento W095/15973 e documento WO96/31206. Além disso, a invenção abrange um método de tratamento de doenças mediadas por prostaglandina D2 que compreende: administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz não tóxica de um composto de fórmula I, opcionalmente coadministrado com um ou mais de tais ingredientes como listado imediatamente acima.

MÉTODOS DE SÍNTESE

Os compostos da Fórmula I da presente invenção podem ser preparados de acordo com as vias de síntese delineadas no (s) seguinte (s) esquema (s) e seguindo os métodos descritos no presente documento. As abreviações usadas incluem: Ac = Acetilo; Bu = Butilo; COD = 1,5-ciclooctadieno; Cp* = pentametilciclopentadienilo; CPME = Ciclopropil metil éter; DCM = Diclorometano; DIPEA = Diisopropiletilamina; DMF = Dimetilformamida; EA/EtOAc = Acetato de etilo; Et = Etilo; Hex = Hexano; HMDS = Hexametildisilazano; IPA = Isopropanol; IPAc = Acetato de isopropilo; iPr = Isopropilo; Me = Metilo; Ms = Metanosulfonilo (mesil); MTBE = Metil t-butil éter; Pr = Propilo; RT = Temperatura ambiente; t-bu = Terc-butilo; TEA = Trietilamina; THF = Tetrahidrofurano; TMS = Trimetilsililo; p-TSA = ácido p-toluenosulfónico

Como mostrado no Esquema 1, azidas substituídas VIII podem ser preparadas em sete etapas consecutivas. Condensação de 4-oxopimelato I com hidrazinas substituídas II em tolueno sob refluxo resulta nos intermediários de 29 ΕΡ2401269Β1 éster etílico III. Após o tratamento de III com ácido metanosulfónico em propanol os indóis correspondentes IV podem ser obtidos. Adição regiosseletiva do anião de iodeto de trimetilsulfónio no éster na posição 2 do indol proporciona ilidas V. Ciclização de V na presença de uma quantidade catalítica de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)irídio(I) propicia os cetoindóis desejados VI. A conversão da fração cetona à azida VIII pode ser levada a cabo via um protocolo de 3 etapas padrão que envolve a redução com borohidreto de sódio, mesilação com cloreto de metanosulfonilo e deslocamento com azida de sódio.

Esquema 1: Síntese de azidas

Etooc

COOEt

MsOH/PfOH

COOEt + -^,NHNH3CI tolueoo R,aíJ Rla R1> II

Os alcinos não comerciais podem ser preparados por meio da reação de trimetilsililacetileno e o halogeneto de benzilo correspondente IX usando brometo de etilmagnésio e brometo de cobre (Esquema 2, Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783). Remoção do grupo TMS em X pode ser conseguida usando KF aquoso em DMF para propiciar os alcinos substituídos desejados XI. 30 ΕΡ2401269Β1

Esquema 2 Síntese de alcinos ΕΡ2401269Β1

R? + X+Ra R4 IX

EtMgBr, CuBr I. — j2 THF, refluxo 1 r4X

KF, água OMF

H

Ra “ T“R3

XI r4 0 triazol tal como XIII e XV pode ser preparado usando Click chemistry. Cicloadição (3+2) de azidas VIII e alcinos XI em presença de iodeto de cobre propicia exclusivamente o 1.4- triazol XII (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596) . 1.5- Triazol tal como XIV pode ser preparado usando um complexo de ruténio (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15998). Hidrólise de XII ou XIV em base aquosa produz o produto final XIII ou XV.

Esquema 3: Síntese de 1,4-triazóis (Parte A) e 1,5-triazóis (Parte B)

Cetona XVI foi relatada anteriormente em J. Med. Chem. 2005, 48, 897. A conversão da fração cetona XVI à azida XVIII pode ser levada a cabo via um protocolo de 3 etapas padrão que envolve a redução com borohidreto de sódio, mesilação com cloreto de metanosulfonilo e deslocamento com azida de sódio. Azida XVIII pode ser acoplada com alcino XI 31 ΕΡ2401269Β1 usando padrão cobre ou ruténio para obter triazol XIX. forneceu o ácido desejado XX.

Hidrólise 32 ΕΡ2401269Β1 Esquema 4

Cp*Ru(COD}CI, Benzeno OR Cul, DIPEA, THF Η ΞΞΞ—Y, XI

A via alternativa a alcinos não comerciais envolve a utilização de condições de Sonogashira para proporcionar TMS-alcino que pode ser desprotegido a acetileno XXII usando quantidade catalítica de tetrahidrato de fluoreto de tetrametilamónio tamponado com ácido acético. Os alcinos internos podem ser preparados por meio da alquilação do alcino terminal XXIII com iodeto de metilo para proporcionar alcino XXIV (Esquema 5, Knobloch, K.; Keller, M.; Eberbach, W. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3313-23332). Alcinos α-substituídos de dimetilo gemimal podem ser preparados através de desprotonação de éster XXV com hidreto de sódio seguido por alquilação com iodeto de metilo. A redução do éster XXVI, seguido por oxidação sob Condições de Swern produz o aldeído XXVII. O tratamento com reagente de Bestmann proporciona o alcino substituído de dimetilo geminai desejado XXVIII. 33 ΕΡ2401269Β1

Esquema 5 ΕΡ2401269Β1

1, Pd(OAc)z> tBu3P-HBF4 Cy2NMe, MeOH, 50 °C 2Me4NF-3H^Õ HOAc XXI

XXII xxui n-BuLt, Mel

Yl_^_ XXIV O.

o XXV

NaH, Mel

1) UBH4 2) cloreto de oxalilo TEA r/<^° XXVI

Reagente de Bestmanni, k2co3

XXVIII

XXVII 0 indol XXXI pode ser preparado via formação de cetal (XXIX) e imina (XXX), seguido por ciclização de Heck e formação de ilida. A ciclização catalisada por iridio proporcionou cetona XXXII. A conversão de cetona a álcool quiral XXXIII pode ser conseguida via redução de enzima para instalar o estereocentro requerido.

Esquema 6

EtOzC

1 moi% pTSA <EtO)aCH

B* 20 mol% HOAc 100-140 °C

CO:Et EtOH. 80 °C Et02C" CO,Et XXIX F -EtOH

(IKCOD)Clfe toi^o/DMF 100 °C A alquilaçao da cetona VI com iodometano proporcionou a cetona substituída XXXIV. A conversão da fração cetona 34 ΕΡ2401269Β1 XXXIV a triazol XXXVII foi levada a cabo seguindo um protocolo similar à cetona não metilada mostrada no Esquema 1 e Esquema 3.

Esquema 7

Alcinos disubstituidos podem também ser acoplados com azida VIII usando um catalisador de ruténio para proporcionar uma mistura regioisomérica de 1,4,5-triazóis. Em seguida à separação de isómeros e hidrólise dos ésteres correspondentes, ácidos carboxilicos XXXVIII e XXXIX foram obtidos.

Esquema 8

Yi Y2 n3 D Y, = Y2 V-N Vn R Riií 0¾ -N J Cp* Ru(COD)CI -N / ir^rO Rla xAf Rib Λ 2) LiOH OR NaOH Q _u_ T 18 *ib OPr °®Λ VIII XXXVIII OH 0H XXXIX Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos nos Esquemas e Exemplos no presente documento, usando materiais apropriados e são exemplificados ainda pelos seguintes 35 ΕΡ2401269Β1 exemplos específicos. Os compostos exemplificados não são, no entanto, para serem interpretados como uma limitação ao âmbito da invenção de nenhuma maneira. Os exemplos ilustram ainda pormenores para a preparação dos compostos da presente invenção. Os peritos na especialidade entenderão prontamente que variações conhecidas de grupos de proteção, de reagentes, bem como das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos, podem ser usados para preparar estes compostos. É também entendido que sempre que um reagente químico não esteja comercialmente disponível, tal reagente químico pode ser prontamente preparado pelos peritos na especialidade seguindo ou adaptando métodos conhecidos descritos na literatura. Todas as temperaturas são em graus Celsius a não ser que de outro modo indicado. Espetros de massa (MS) foram medidos por meio de ião eletrospray-espetroscopia de massa (ESMS) ou por meio de espetroscopia de massa de ionização química em pressão atmosférica (APCI). EXEMPLO 1 Ácido [7 - (4-benzi1-[1,2,3]triazol-l-il) - 6, 7, 8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético

Etapa 1: [7-(4-benzil-l H-l,2,3-triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-10-il]acetato de propilo A uma solução agitada de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo (1 eq) (Síntese descrita no documento W007019675 Al) e prop-2- 36 ΕΡ2401269Β1 in-1-ilbenzeno (2 eq) em tetrahidrofurano (THF) (0,1 M) à temperatura ambiente foi adicionado diisopropil etilamina (DIPEA) (5 eq) e Cul (5 eq) . A mistura de reação foi agitada durante a noite então extinta com NH4C1 sat e extraída com acetato de etilo (EA), lavada com salmoura, seca em Na2S04 e evaporada. Purificação por meio de combi-flash EA/Hex 0-100 % propiciou o composto desejado que foi usado diretamente para a próxima etapa.

Etapa 2: A uma solução agitada de propil [7-(4-benzil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]acetato (1 eq) em THF / MeOH (2:1, 0,1M) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução a 2 M de hidróxido de potássio (10 eq) A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h então extinta por meio da adição de HC1 a 10 % até pH ácido e diluída com diclorometano (DCM). A filtração através de um separador de fases seguido por evaporação propiciou o produto desejado como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,13 (s, 1 H) , 8,05 (s, 1 H) , 7,46 (d, 1 H) , 7,40 (d, 1 H) , 7,34-7,17 (m, 5 H), 7,12-7,00 (m, 2 H), 5,35-5,18 (m, 1H), 4,67 (dd, I H) , 4,32 (dd, 1 H) , 4,02 (s, 2 H) , 3,69-3,50 (m, 2 H), 3,07-2,92 (m, 2 H), 2,52-2,30 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z : 387,2. EXEMPLO 2 Ácido {7 - [ 4 - (4-metoxi-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético 37 ΕΡ2401269Β1

0 composto do título foi preparado usando procedimentos análogos descritos no Exemplo 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-etinil-4-metoxibenzeno. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) : δ 12,14 (s, 1 H) , 8,67 (s, 1 H) , 7,78 (d, 2 H) , 7,48 (d, 1 H) , 7,42 (d, 1 H) , 7,13-6,99 (m, 4 H) , 5, 40-5, 30 (m, 1 H) , 4,74 (dd, 1 H) , 4,40 (dd, 1 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,61 (s, 2 H), 3,12-3,01 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z: 403,1. EXEMPLO 3 Ácido [7 - (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético

Etapa_lj_[7 - (5-benzil-lH-l, 2,3-triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]acetato de propilo A uma solução agitada de (7-azido-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo (Síntese descrita no documento W007019675 Al) e prop-2-in-1-ilbenzeno (1,5 eq) em benzeno (0,3 M) à temperatura ambiente foi adicionado cloro(1,5- ciclooctadieno)-(pentametilciclopentadienil)ruténio(II) (0,1 eq). A mistura de reação foi esguichada com azoto então aquecida até 80°C durante a noite, arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel, lavada com EtOAc e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 38 ΕΡ2401269Β1

EtOAc/Hexano (0 a 50 %) para dar os ésteres racémicos desejados que foram resolvidos por SFC usando uma coluna Chiralpak AD de 10x250 mm eluindo com 40 % de MeOH a 5 ml/min a 150 BAR e 254 nm (tempos de retenção = 7,5 e 9,8 min) .

Etapa 2:

Os ésteres quirais resultantes (1 eq) (tempos de retenção = 7,5 e 9,8 min) foram hidrolisados separadamente à temperatura ambiente usando uma solução a 2 M de hidróxido de potássio (10 eq) em THF / MeOH (2:1, 0,1 Μ). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h então extinta por meio da adição de HC1 a 10 % até pH ácido e diluída com DCM. A filtração através de um separador de fases seguido por evaporação propiciou EXEMPLO 3.1 e 3.2 respetivamente. Os dados de XH RMN são para o EXEMPLO 3.1: 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,14 (s, 1 H) , 7,57 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,43-7,28 (m, 2 H), 7,40-7,22 (m, 3 H) , 7,29-7,19 (m, 1 H) , 7,05 (t, 2 H) , 5,14 (s, 1 H) , 4,53-4,28 (m, 1 H) , 4,28 (s, 2 H) , 4,18 (t, I H) , 3,81-3,36 (m, 2 H), 3,09 (d, 1 H), 3,02-2,73 (m, 1 H), 2,50-2,07 (m, 1 H), 2,22-1,94 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z: 387,2. EXEMPLO 4 Ácido (7 —{5 — [ (2,6-diclorofenoxi)metil]-lH-l,2,3-triazol-l-i1} — 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indo1-10-il)acético

39 ΕΡ2401269Β1 0 composto do título foi preparado usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido- 6.7.8.9- tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-10-il) acetato de propilo e 2,6-diclorofenil prop-2-in-l-il éter. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) : δ 12,14 (s, 1 H) , 7,91 (s, 1 H) , 7,54 (d, 2 H) , 7,49 (d, 1 H) , 7,35 (d, 1 H) , 7,25 (t, 1 H) , 7,11-7,00 (m, 2 H) , 5,48-5,32 (m, 3 H) , 4,78 (dd, 1 H) , 4,37 (t, 1 H), 3,62 (d, 2 H), 3,43-3,34 (m, 1 H), 3,24-3,09 (m, 1 H), 3.09- 2,97 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z: 471,1. EXEMPLO 5 Ácido (7- {5-[ 1-(4-fluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]- [l,2,3]triazol-l-il} -6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)- acético

O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-

6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 2-(4-fluorofenil)but-3-in-2-ol. A separação dos diastereoisómeros resultantes foi realizada no estágio de éster por meio de cromatografia flash usando um gradiente de 10-70 % de EA/Hex propiciou duas misturas enantioméricas. A mistura enantiomérica que eluiu mais rápido foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 50x400 mm eluindo com 8 % de iPrOH, 8 % de EtOH, 83,75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 60 ml/min e 254 nm. Os ésteres resultantes (tempos de retenção = 18,4 e 22,1 min) foram hidrolisados separadamente em THF/MeOH 40 ΕΡ2401269Β1 (2:1, 0,1 M) a temperatura ambiente usando solução a 1 M de hidróxido de sódio (10 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h então extinta por meio da adição de HC1 a 10 % até pH ácido e diluída com DCM. A filtração através de um separador de fases seguido por evaporação propiciou os EXEMPLOS 5.1 e 5.2 desejados respetivamente. A mistura enantiomérica que eluiu mais lento foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 50x400 mm eluindo com 30 % de iPrOH, 70 % de Hexanos a 60 ml/min e 254 nm. Os ésteres resultantes (tempos de retenção = 18,3 e 34 min) foram hidrolisados de uma maneira similar como descrito acima para propiciar EXEMPLO 5.3 e 5.4 respetivamente. Os dados de XH RMN são para o EXEMPLO 5.1: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,13 (s, 1 H) , 7, 97 (s, 1 H), 7, 45 (d, , 1 H) , 7 ,36 (dd, 2 H) t 7,31 (d , 1 H) , 7,20 (t, 2 H) , 7, 11- 7,00 (m, 2 H) , 6, 68 (s, 1 H) , 5, 03 (S, I H) , 4,54 (dd, 1 H) , 4,24 (t, 1 H) , 3 , 60 -3, 48 (m, 2 H) , 3, 01-2,91 (m, 1 H) , 2 ,37 -2,26 (m, 1 H) , 2 , 02 -i, 93 (m, 1 H) , 1 ,90 (s, 3 Η) , 1 ,36 -i, 24 (m , 1 H) . MS (+ESI ) m/ z : 435, 1. EXEMPLO 6 Ácido {7-[5-(1-fenil-ciclopentil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2 — a]indol-10-il}-acético

O composto do título foi preparado usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 a partir de (1-etinilciclopentil)benzeno e (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo enantiomericamente puro, preparado por meio de resolução da azida racémica numa coluna ChiralCel OD de 4,6x250 mm 41 ΕΡ2401269Β1 eluindo com 15 % MeOH, 15 % de iPrOH, 69, 75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 1 ml/min e 254 nm. Tempos de retenção = 10,3 e 11,5 min. Os EXEMPLOS 6.1 e 6.2 foram preparados a partir da azida quiral com o tempo de retenção de 10,3 e 11,5 min respetivamente. Os dados de ΧΗ RMN do EXEMPLO 6.1: 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,13 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H) , 7,42 (d, 1 H) , 7,36 (dd, 2 H), 7,31-7,23 (m, 3 H), 7,13 (d, 1 H) , 7, 07-6, 97 (m, 2 H) , 4,59 (s, 1 H) , 3, 98-3, 89 (m, 1 H) , 3,58-3,46 (m, 2 H), 3, 03-2, 92 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,01 (m, 1 H), 1,54-1,43 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z: 441,2. EXEMPLO 7 Ácido [7 - (5-benzi1-[1,2,3]triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético

Etapa__3- [1- (2 — fluorofenil) -6-oxo-l, 4,5,6- tetrahidropiridazin-3-il]propanoato de etilo

Num balão equipado com uma armadilha de Dean-Stark, cloridrato de 2-fluorohidrazina (1 eq) e 4-oxopimelato de dietilo (1 eq) foram combinados em tolueno (1M). A suspensão foi envelhecida 24 h ao refluxo. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado num plugue de sílica gel eluindo com EtOAc/ Hexano (10 a 50 %) 42 ΕΡ2401269Β1 para propiciar o material desejado como um óleo castanho alaranjado que foi usado como tal na etapa a seguir.

Etapa 2: 3-[7-fluoro-3-(2-oxo-2-propoxielil)-lH-indol-2- il]propanoato de propilo Ácido metanosulf ónico (1,2 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 3-[1-(2-fluorofenil)-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il]propanoato de etilo (1 eq) em n-propanol (1M). A mistura foi aquecida durante 48 h a 80°C. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,2 eq) e extraida com metil t-butil éter (MTBE). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada. 0 residuo foi purificado num plugue curto de sílica gel, eluindo com EtOAc/ Hexano (0 a 60 % em 30 min) para dar o material desejado como um óleo castanho.

Etapa 3: (2-{4-[dimetil(oxido)1-sulfanilidano]-3-oxobutil}- 7-fluoro-lH-indol-3-il)acetato de propilo

Iodeto de trimetilsulfoxónio (2 eq) foi parcialmente dissolvido em THF (9 M) e uma solução de potássio t-butóxido em THF (2,4 eq) foi adicionada. A mistura foi aquecida até 67°C durante 2 h, e então arrefecida até 0°C. À solução arrefecida foi adicionada uma solução de 3—[7— fluoro-3-(2-oxo-2-propoxietil)-lH-indol-2-il]propanoato de propilo (1 eq) em THF (5 M) ao longo de 15 min. A mistura foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi vertida numa mistura de água e EtOAc, e as camadas foram cortadas. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para propiciar o material desejado 43 ΕΡ2401269Β1 como um sólido castanho alaranjado que foi usado como tal na etapa a seguir.

Etapa_4j_(4-fluoro-7-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [1,2- a]indol-10-il)acetato de propilo

Uma solução desgaseifiçada de (2-{4-[dimetil(oxido)-1-sulfanilidano]-3-oxobutil}-7-fluoro-lH-indol-3-il)acetato de propilo (1 eq) em dimetilf ormamida (DMF) (0,2 M) foi

adicionada ao longo de 15 min usando uma cânula à solução desgaseifiçada pré-aquecida (105°C) de dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)irídio(I) (0,02 eq) em tolueno (0,01 M) . A mistura foi envelhecida a 105°C durante 45 min, arrefecida até a temperatura ambiente e vertida em salmoura e diluída com Et20. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada de novo com salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/ Hexano (0 a 30 % em 30 min) para dar o material desejado como um óleo amarelo.

Etapa_5j_{ 4-f luoro-7- (metilsulf onil) oxi]-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de propilo A uma solução agitada de (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo (1 eq) e MeOH (3 eq) em THF (0,07 M) a 0°C foi adicionado NaBH4 (1 eq). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 60 min. Uma solução saturada de cloreto de amónio e EtOAc foi adicionada e as camadas foram cortadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para propiciar o álcool desejado como um sólido que foi usado como tal na etapa a seguir. A uma solução agitada de álcool bruto (1 eq) em CH2C12 (0,33 M) a 0°C foi adicionado cloreto de metanosulfonilo (1,05 eq) seguido por 44 ΕΡ2401269Β1 trietilamina (1,1 eq) . A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min., então durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta por meio da adição de uma solução de NH4C1 saturado, extraida com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 100 %) para dar o material desejado como um óleo amarelo pálido.

Etapa 6: (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,ί ο] indol-10-il)acetato de propilo A uma solução agitada de {4-fluoro-7-[(metilsulfonil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de propilo (1 eq) em DMF (0,15 M) a 0°C foi adicionada azida de sódio (1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 6 h. A reação foi extinta por meio da adição de água e NH4C1, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexanos (0 a 50 %) para dar o material desejado como um óleo amarelo.

Etapa 7 :_[7- (5-benzil-lH-l,2,3-triazol-l-il)-4-fluoro- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]acetato_de propilo A uma solução agitada de (7-azido-4-fluoro-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo (1 eq) e prop-2-in-l-ilbenzeno (1,5 eq) em benzeno (0,3 M) à temperatura ambiente foi adicionado cloro (1,5-ciclooctadieno) (pentametilciclopentadienil)-ruténio (II) (0,1 eq) . A mistura de reação foi esguichada com azoto então envelhecida a 80°C durante a noite, arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel, 45 ΕΡ2401269Β1 lavada com EtOAc e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 50 %) para dar o material desejado como um óleo castanho. A mistura racémica foi resolvida por HPLC usando uma coluna Chiralpak AD de 50x400 mm eluindo com 15 % de MeOH, 15 % de EtOH, 69,75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 50 ml/min e 254 nm para propiciar o éster quiral desejado com tempo de retenção de 9,6 e 11,6 min respetivamente.

Etapa 8:

Os dois ésteres quirais da Etapa 7 foram saponifiçados separadamente como se segue. A uma solução agitada de [7-(5- benzil-lH-1,2,3-triazol-l-il)-4-fluoro-6, 7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]acetato de propilo (1 eq) em THFrMeOH (2:1 0,3 M) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução a 1 M de hidróxido de sódio (12 eq). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h então extinta por meio da adição de HC1 a 10 % até pH ácido e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o ácido quiral desejado 7.1 e 7.2 como sólidos brancos após coevaporação com éter/hexanos. ΧΗ RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 7,54 (s, 1 H) , 7,23-7,39 (m, 5 H) , 6,98 (dt, 1 H) , 6,81 (dd, 1 H) , 5,15-5,22 (m, 1 H) , 4,71-4,76 (m, 1 H) , 4,61 (m, 1 H) , 4,37 (t, 2 H) , 3,68 (q, 2 H) , 3,21 (dt, 1 H), 2,94 (ddd, 1 H), 2,43 (dq, 1 H), 2,14-2,18 (m, 1 H) . MS (+ESI) m/z: 405,2 . EXEMPLO 8 46 ΕΡ2401269Β1 Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[l,2,3]triazol-l-il] -6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indo1-10-il}-acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 3 a partir do (7-azido- 4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo (EXEMPLO 7, Etapa 6) e l-fluoro-4-prop-2-in-l-ilbenzeno obtido de acordo com o seguinte procedimento (Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783). A uma mistura de etiniltrimet ilsilano (1 eq) em THF (0,6 M) à temperatura ambiente foi adicionado brometo de etilmagnésio (1 eq) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min então brometo de cobre (I) (0,1 eq) foi adicionado. Após a agitação durante 30 min, uma solução a 1 M de brometo de 4-fluorobenzilo (1 eq) em THF foi adicionada e a mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura de reação foi extinta por meio da adição a uma solução fria de NH4C1 sat, agitada durante 30 min então extraida com Et20, lavada com salmoura, seca e evaporada. A purificação por Combi-flash usando um gradiente de 0-100 % de EA/Hex propiciou o alcino TMS desejado. O alcino TMS foi diretamente misturado com fluoreto de potássio (1,2 eq) em DMF (0,2 M contendo 1 % água) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite então extinta por meio da adição de HC1 a 3 N, agitada durante 1 h então extraida com pentanos, lavada com NaHC03 sat, salmoura, seca e evaporada. O composto alcino bruto foi usado diretamente para química click descrita no EXEMPLO 3. Os ésteres racémicos resultantes foram resolvidos por HPLC usando uma 47 ΕΡ2401269Β1 coluna Chiralpak AS de 4,6x250 mm eluindo com 60 % de EtOH, 39,75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 0,8 ml/min e 254 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção = 10,3 e 13,3 min) foram hidrolisados para propiciar EXEMPLO 8.1 e 8.2 respetivamente. 1H RMN de EXEMPLO 8.1: ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,20 (s, 1 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,33 (dd, 2 H) , 7,27 (d, 1 H) , 7,17 (t, 2 H) , 6,96 (td, 1 H) , 6,85 (dd, 1 H) , 5,23-5, 09 (m, 1 H) , 4,58 (dd, 1 H) , 4,44 (dd, 1 H) , 4,25 (s, 2 H) , 3, 65-3, 52 (m, 2 H) , 3,12-3,02 (m, 1 H) , 2,89

(ddd, 1 H) , 2,32-2,19 (m, 1 H) , 2,14-2,02 (m, 1 H) . MS (+ESI) m/z: 423,1.

EXEMPLO 8A Ácido { (7R)-4-fluoro-7-[5-(4-auorobenzil)-1H-[1,2,3]tiazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il}- acético o

Etapa 1: 4,4-dietoxiheptanodioato de dietilo ("cetal") A EtOH (27,8 L), ortoformato de trietilo (9,26 L, 55,6 mol) e 4-oxopimelato de dietilo (5,93 L, 27,8 mol) foi adicionado monohidrato do ácido p-toluenosulfónico (0,053 kg, 0,278 mol), e a mistura de reação foi aquecida até 77,0°C com agitação durante 20 h. O aquecimento foi descontinuado, e o etanol foi removido por meio de destilação sob vácuo, partindo com o lote a 63°C. A solução de cetal laranja restante foi dissolvida em tolueno (32 L) e transferida a um extrator de 100 L que tinha sido carregado com 2 % de NaHCCb (24 L) , com agitação. 48 ΕΡ2401269Β1

As camadas foram separadas e a camada de tolueno foi lavada com água (19,2 L) , então transferida via filtro em linha a um balão de 50 L de fundo redondo, unido a uma manta de aquecimento. O tolueno foi removido sob vácuo, incluindo um esguicho adicional (5 L) para a remoção azeotrópica de água. O cetal foi isolado como um óleo amarelo.

Etapa 2: 4-[(2-bromo-6-fluorofenil)imino]heptanodioato de dietilo ("imina")

Ao cetal da Etapa 1 (8,46 kg, 24,31 mol) , foram carregados 2-bromo-6-fluoroanilina (2,509 L, 22,10 mol) e ácido acético (0,253 L, 4,42 mol) sob azoto. A mistura foi aquecida até 145°C e o etanol foi removido por meio de destilação. O produto foi usado na seguinte reação.

Etapa 3:_3-[3- (2-Etoxi-2-oxoetil)-7-fluoro-lH-indol-2- il]propanoato de etilo ("diéster de indol")

Ciclopropil metil éter (CPME, 27 L) foi desgaseifiçado durante 20 minutos, então tris(dibenzilidanoacetona)dipaládio(O) (0,504 kg, 0,551 mol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfónio (0,639 kg, 2,203 mol), seguido por CPME (3,2 L) foram adicionados. A mistura foi desgaseifiçada, e N-metildiciclohexilamina (2,336 L, 11,01 mol) foi adicionada com desgaseificação continuada durante 100 min. A imina da Etapa 2 (8,86 kg, 22,03 mol) foi dissolvida em CPME (28 L) com desgaseif icação ativa. N-

Metildiciclohexilamina (7,01 L, 33,0 mol) foi adicionada, e a mistura foi desgaseifiçada durante 75 min.

Com fluxo de azoto continuado, a solução de imina foi 49 ΕΡ2401269Β1 transferida por vácuo à solução de catalisador, e o recipiente de reação inteiro foi rigorosamente desgaseifiçado durante 20 min. O enxagúe de CPME (2,2 L) , após desgaseificação, foi transferido ao recipiente de reação sob vácuo. A mistura de reação foi desgaseifiçada de novo durante 35 min, e aquecida a ~108°C durante 18 h. O lote foi lavado 2 x 2N HC1 (18 L) , 1 x 5 % de NaHC03 (18 L) , 1 x H20 (12 L) .

As camadas de CPME combinadas foram filtradas via 2 filtros em linha (1 normal, I carbono), e CPME foi removido a um volume baixo por meio de destilação a vácuo, propiciando uma solução amarela escura. O tolueno (12 L) foi carregado e removido sob vácuo para ajudar a retirar por esguicho CPME adicional. O heptano (18 L) foi adicionado, e a mistura heterogénea foi agitada, cultivada com diéster de indol cristalino e deixada que continuasse a se arrefecer, mas a cristalização não foi alcançada. O tolueno (500 ml) e THF (5 L) foram adicionados para solubilizar completamente o lote; a solução de reação foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona. A -6,8°C, o lote tornou-se ligeiramente turvo, uma quantidade pequena do cultivo foi adicionada, e o lote cristalizou. 0 arrefecimento foi continuado até -10 °C ao longo de 30 minutos. Nesta temperatura, o heptano (30 L) foi adicionado, mantendo a temperatura a <-6°C. O lote foi arrefecido até -17 a -15°C e envelhecido durante 1,5 horas. O lote foi agitado mais 2 horas a ~-17 C, então filtrado a frio com bombeamento a -19 a -18°C. Uma lavagem de heptano frio (12 L) foi usada para enxaguar o recipiente e lavar os cristais laranja amarelados pegajosos. O lote foi seco sob azoto e vácuo e o diéster de indol foi isolado como um sólido amarelo pegajoso.

Etapa_4j_(2 - { 4 - [dimetil (oxido) -1-sulfanilidano] -3- 50 ΕΡ2401269Β1 oxobutil}-7-fluoro-lH-indol-3-il)acetato de etilo ("ilida") A t-butóxido de potássio a 1 M em THF (27 L) sob N2 à temperatura ambiente foi adicionado MesSOI (5,81 kg) porção a porção. A suspensão resultante foi aquecida até 66°C durante 2 horas. Após o arrefecimento da mistura de reação até 30°C, uma solução do diéster de indol da Etapa 3 (5,35 kg) em THF (5 L) foi carregado ao longo de 10 min. O enxagúe com adicional THF (2,5 L) foi também transferido à recipiente de reação. A mistura de reação foi aquecida até 60°C durante 2,5 horas.

Após o arrefecimento da mistura de reação até 20°C, água (40 L) e EtOAc (20 L) foram carregados. A mistura foi agitada a 20°C durante 30 min. As camadas foram separadas, e água adicional (15 L) foi adicionada à camada aquosa para dissolver precipitado observado. A camada aquosa foi extraida de volta duas vezes com EtOAc (20 L e 10 L) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 sat. (30 L) , então com 2 % em peso de NaCl aq. (20 L) . A fase orgânica foi filtrada através de dois filtros em linha (1 regular, I carbono) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e esguichado com EtOAc (40 L) a um volume alvo de aproximadamente 12 L. O heptano (24 L) foi carregado ao longo de 30 min. Um precipitado amarelo foi observado. EtOAc adicional (500 ml) foi carregado para alcançar uma razão de volume de 3:1 de heptano/EtOAc. A suspensão resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante a noite, então filtrada. O bolo de filtro foi lavado com 25 % de EtOAc/heptano (32 L) e então seco à temperatura ambiente sob vácuo e azoto para proporcionar a ilida como um sólido amarelo. 51 ΕΡ2401269Β1

Etapa 5:_(4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-10-il)acetato de etilo ("cetona") [Ir(COD)Cl]2 (46,9 g) foi adicionado ao tolueno (53 L) que tinha sido salpicado com N2 durante a noite. Após a salpicadura com N2 durante mais 50 min, a solução foi aquecida até 100°C.

Uma solução da ilida da Etapa 4 (1,74 kg) em DMF (7 L) (KF = 1500 ppm) foi salpicada com N2 durante lhe então transferida à solução acima [Ir(COD)Cl]2 a 100°C ao longo de 1,5 horas. O enxagúe com DMF desgaseifiçada (1 L) foi transferido ao recipiente de reação. Após completar a adição, a mistura de reação foi mantida a 100°C durante mais 30 min.

Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com água (2x18 L) , e a fase orgânica foi filtrada através de 2 filtros em linha (1 regular, 1 carbono). Sílica gel (3,5 kg, 230-400 mesh, Grau 60) foi carregada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, o bolo de sílica gel foi lavado com tolueno (3x17 L) . Dois lotes deste material foram preparados e combinados. A solução combinada foi filtrada via dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono), concentrada sob pressão reduzida e esguichada com IPA (2x 15 L) a um volume alvo de aproximadamente 7 L. Chegando ao final da concentração, o produto começou a soltar o óleo como um óleo vermelho antes de cristalizar como um sólido cor de pêssego. Água (15 L) foi carregada ao longo de 1 hora, e a suspensão resultante foi envelhecida durante 2 hora, filtrado, e o bolo de filtro lavado com 1:2 IPA/água (15 L) e então seco à temperatura ambiente sob vácuo e azoto para 52 ΕΡ2401269Β1 dar a cetona como um pêssego.

Etapa_6j_[ (7S) -4-fluoro-7-hidroxi-6, 7,8,9- tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] acetato_de_etilo ("álcool") K2HP04 (0,604 kg, 3,47 mol) foi dissolvido em água (33 L) à temperatura ambiente, formando um tampão fosfato a 0,1 Μ. O pH foi ajustado até 7,0 usando HC1 a 5 N (260 ml). O tampão foi desgaseifiçado por meio de borbulhamento com N2 durante a noite. NADP (0,0422 kg, 0,055 mol) e CDX KRED P3H2 (cetoredutase P3H2 Codex KRED Panei, disponível de Codexis, Inc., Redwood City, CA, EUA; 0,1925 kg, 5,23 mol) foram dissolvidos no tampão a pH 7,0 à temperatura ambiente.

Isopropanol (14,5 L) foi desgaseif içado por meio de borbulhamento com N2 durante a noite. A cetona da Etapa 5 (1,61 kg, 5,23 mol) foi adicionada ao IPA e dissolvida a 40-43°C. A solução quente foi adicionada à solução de enzima, aquecida até 33-35°C e envelhecida durante a noite. Após a agitação durante 20 horas, IPAc (31,1 L)) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 min. Após 2 horas, o aquoso do fundo foi cortado, e o orgânico foi combinado e camadas de trapo emulsifiçadas foram filtradas através de um leito de solka floc sobre um tecido de algodão de 2 filamentos, lavando com IPAc adicional (11 L). As fases foram separadas, e a camada de IPAc foi lavada com 1 % de salmoura (16 L) e água (16 L). A solução de IPAc foi filtrada via dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono) e esguichada com IPAc adicional (2 x 16 L) a um volume alvo de 11,5 L (10 L de IPAco, 1,5 L de álcool).

Redução alternativa: 53 ΕΡ2401269Β1

Formato de sódio (5,97 eq) e fosfato de potássio, dibásico (1,3 eq) foram dissolvidos em água (.077 M). O pH foi ajustado até pH 7,0 usando HC1 a 6 N. Beta-Nicotinamida adenina dinucleótido (0,02 eq) foi adicionado e dissolvido a RT. Então, álcool desidrogenase de Rhodococcus Erythropolis (50 % em peso) e formato desidrogenase (10 %) foram adicionados e dissolvidos à temperatura ambiente usando agitação. A temperatura foi ajustada a 35°C e o pH verificado (7,0). (4-Fluoro-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de etilo foi dissolvido em DMF (.69 M) . Metade desta solução stock foi adicionada ao reator. Três frações mais da solução stock foram carregadas a cada hora durante 3 horas e o enxagúe de DMF foi adicionado depois. O pH foi 7,4 e foi ajustado até 7,1 usando HC1 a 6 N.

No tempo de reação de 21 h, o pH foi 7,8. HC1 a 6 N foi adicionado para ajustar o pH até 7,3. A reação foi arrefecida até RT. Solka floc foi adicionado e misturado durante ~3 h antes da filtração através de um leito de solka floc. O aquoso foi deixado a um lado e o bolo de filtro lavado 3 vezes com 2 L de MTBE. Este filtrado foi deixado que sedimentasse num funil de separação, então a fase aquosa foi cortada e combinada com o filtrado aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída com MTBE e as fases deixadas que sedimentassem durante a noite. O aquoso desperdiçado e a camada de trapo foram descartados. A fase orgânica foi lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e produziram o produto indol desejado. 54 ΕΡ2401269Β1

Etapa_7_ç_[ (7S) -4-fluoro-7-metanosulfoniloxi-6, 7, 8, 9- tetrahidropirido [1,2-a] indol-10-il] acetato_de_etilo ("mesilato")

Uma solução de álcool da Etapa 6 (1,53 kg, 5,25 mol) em IPAc (9,95 L) foi arrefecida até -20°C. Et3N (1,5 L, 10,76 mol) foi adicionado numa porção e a temperatura interna foi deixada que equilibrasse até -10°C. MsCl (0,551 L, 7,07 mol) foi adicionado lentamente num período de 90 min à mistura de reação; a temperatura interna foi mantida a seguir 10°C. Após mais 5 min de agitação, MsCl adicional (41 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 min., arrefecida até -2°C, e uma solução de HC1 a 1 N (7,75 L) foi adicionada lentamente ao longo de 20 min. Após a agitação durante 10 min, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 5 % de NaHC03 (7,75 L), então com 0,5 % de salmoura (3 L). A solução de IPAc foi filtrada via dois filtros em linha (1 regular, 1 carbono), e a solução foi concentrada e seca azeotropicamente com IPAc (4 x 4L) . A solução de iPAc resultante (~3 L) foi cristalizada por meio de adição lenta de heptano (17 L) a rt. Os cristais foram deixados que envelhecessem durante 45 min, então filtrados. O recipiente e os cristais foram lavados com um total de 9:1 heptano:IPAc (15 L) . Os cristais foram secos durante a noite sob vácuo e azoto. O mesilato foi isolado como um sólido cristalino amarelo claro.

Etapa_8j_[ (7R) -4-fluoro-7-azido-6,7, 8, 9- tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] acetato_de_etilo ("azida")

Uma mistura de reação do mesilato da Etapa 7 (1,67 kg,

4,32 mol), DMF (8,35 L) , NaN3 (0,457 kg, 7,03 mol) e Et3N 55 ΕΡ2401269Β1 (65 ml, 0,466 mol) sob uma corrente constante de N2 foi mantida entre 66-70°C. Após 18 h, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e H20 (8,45 L) foi adicionada lentamente com agitação vigorosa. A mistura de reação foi filtrada; os cristais foram lavados com 1:1 DMF:H20 (16 L) , 3:7 DMF:H20 (8,5 L) , e água (14 L) . O sólido castanho escuro foi seco sob vácuo e azoto. A recristalização foi levada a cabo por meio da dissolução dos cristais de azida castanhos (1,374 kg) sob N2 em IPAc (8,25 L) . Darco-KB (302 g, 22 % em peso) foi adicionado e a mistura heterogénea foi agitada durante 1,5 h. A suspensão resultante foi filtrada através de Solka-Floc, e o bolo de filtro foi lavado com IPAC (3 x 4L) para propiciar uma solução vermelha da azida em IPAC. A solução de IPAc foi filtrada via filtro em linha, concentrada e o solvente trocado ao heptano. Durante a adição de heptano, a cristalização de azida ocorreu e o heptano foi adicionado até uma concentração de 94:6 heptano:IPAc (~10 volumes de solvente) ter sido obtida. O recipiente de reação foi arrefecido até -20°C e deixado que envelhecesse durante 1 h. Os cristais foram filtrados a frio por meio de bombeamento e lavados a frio (-20°C) 2:98 IPAc:heptano (8,5 L), seguido por 100 % de heptano (8 L). A azida foi isolada como cristais castanhos claros.

Etapa 9: [3- (4 — fluorofenil)prop-l-in-l-il] (trimetil)silano ("TMS alcino") N-Metildiciclohexilamina (2,95 kg, 15,08 mol) foi adicionada a uma mistura de metanol (10,50 L), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfónio (46 g, 0,159 mol) e acetato de paládio(II) (18 g, 0,080 mol), e a mistura de reação foi desgaseifiçada durante 45 min. Brometo de 4-fluorobenzilo (0,980 L, 7,94 mol) e trimetilsililacetileno 56 ΕΡ2401269Β1 (1,225 L, 8,73 mol) foram adicionados e o lote foi aquecido até 50°C durante 90 min., então arrefecido. A 30°C, heptano (6 L, 4 volumes) foi adicionado. A 19,3°C, HC1 a 1 N (6 L, 4 volumes) foi adicionado lentamente ao longo de 22 min à mistura de reação, que foi arrefecida com um banho de água com gelo; a temperatura foi deixada que se elevasse a um máximo de 25,8°C. A mistura bifásica foi então transferida a vácuo, via filtro em linha num recipiente cilíndrico encamisado de 50 L. Enxagúes de heptano adicionais (1,5 L, 1 volume e 0,5 L, 1/3 volume) foram também transferidos. A mistura foi agitada, e as camadas deixadas que se separassem. A camada orgânica foi lavada com água (6L, 4 volumes) . A camada de heptano laranja escuro foi filtrada via filtro em linha, e o heptano foi removido por meio de destilação a vácuo. O lote foi lentamente aquecido até que a destilação tenha ocorrido. A destilação ocorreu a 112-118°C, sugerindo uma pressão de ~10 torr (conforme: Gazz. Chim. Ital. 1990, 120, 783: 114 oC at 10 torr) .

Etapa 10: 1-fluoro-4-(prop-2-in-l-il)benzeno ("alcino")

Uma solução do TMS-alcino da Etapa 9 (1,48 kg, 5,95 mol) em DMF (1,5 L) foi arrefecida até 6,6°C, e AcOH (0,069 L, 1,205 mol) e DMF adicional (volume total de DMF = 2,96 L) foram adicionados à mesma. Me4NF4H20 (0,250 kg, 1,523 mol) foi introduzido subsequentemente em três porções num período de 15 min. A reação exotérmica foi observada após o último lote ter sido introduzido, com o aumento de temperatura até 23,1°C num período de 5 min antes do arrefecimento até 5°C nuns 15-20 min adicionais. A mistura de reação foi arrefecida de volta até 0°C e o tolueno (3 L) foi adicionado, seguido por adição lenta de 57 ΕΡ2401269Β1 HC1 a 1 N (7,5 L, 5 volume) . A mistura de reação foi agitada e deixada que se aquecesse ao longo de 30 min até 17°C. A fase aquosa foi removida, e a fase orgânica laranja foi lavada com 1 % de NaHCCh (7,5 L) e H20 (3 L) . Na2S04 (300 g) foi adicionado, e a suspensão foi deixada a agitar durante 1 h. Após 1 h, o sólido foi deixado que sedimentasse, e a suspensão foi filtrada através de um filtro em linha. O alcino foi armazenado como uma solução amarela clara em tolueno.

Etapa_11:_{ (7R) -4-Fluoro-7- [5- (4 — fluorobenzil) -1H- [l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acetato de etilo ("éster de triazol") A azida da Etapa 8 (1,125 kg, 3,56 mol) foi dissolvida em tolueno (0, 984 L) , usando uma placa quente para deslocar a dissolução endotérmica.

Uma solução do alcino da Etapa 10, 18,7 % em peso em tolueno (2,81 kg, 3,91 mol) e Cp*Ru(COD)Cl (0,0236 kg, 0,062 mol) foi desgaseifiçada durante 30 min., e a mistura de reação foi aquecida até 70°C. A solução de azida de tolueno vermelha escura foi adicionada à mistura de reação ao longo de 50 min. A temperatura foi mantida a 70°C durante 10 min após a adição, então aumentada até 90°C ao longo de 15 min. Após duas horas a 90 °C, a temperatura interna foi aumentada até 96°C, e a reação requereu mais 7,5 h para completar-se.

Darco KB-G (400 g, 25 % em peso) foi adicionado, e a suspensão agitada durante 90 min. A mistura foi filtrada através de Solka floc, lavando com tolueno (5 x 4 L) . Os filtrados combinados foram filtrados via dois filtros em linha (1 regular e 1 carbono) e concentrados. 58 ΕΡ2401269Β1

Etapa 12; ácido {(7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[ 1,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético

Et OH (2,90 L) foi adicionado ao éster de triazol da Etapa 11 (1,45 kg, 3,22 mol) , que foi obtido como uma solução de 22 % em peso em tolueno (4,35 L) sob azoto, e a mistura foi desgaseifiçada durante a noite.

Hidróxido de sódio (0,773 L, 3,86 mol) foi adicionado ao longo de 10 min., e a mistura de reação foi aquecida até 50 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida até 33°C e 1:1 Et0H:H20 (2,9 L) foi adicionado. Quando a temperatura ficou em 25°C, a mistura bifásica foi filtrada via filtro em linha, e as camadas foram agitadas e então separadas. A camada aquosa foi transferida por vácuo num recipiente limpo via 2 filtros em linha (1 regular, 1 carbono) . Ecosorb C-908 (544 g) foi adicionado e a mistura agitada durante 75 min. A suspensão foi filtrada através de Solka floc, lavando com l:lEt0H:H20 (1 x 3,25 L) e 1:2 EtOH: H20 (1 x 3,25 L) .

Os filtrados combinados (16,4 kg) foram filtrados via filtro em linha de 1,0 um. A mistura foi diluída com THF (2,5 L) , adicionada via filtro em linha e agitada sob azoto. Ácido clorídrico (0,308 L, 3,70 mol) foi adicionado. O lote foi então filtrado, e o bolo de filtro foi lavado com 5:4:2 H20: EtOH: THF (1 x 6 L, I x 5 L) , 2:1:1 H20:EtOH:THF (1 x 4 L) e água (1 x 5 L). O sólido foi seco sob azoto e vácuo, e o produto foi isolado como um sólido cristalino branco pérola.

Ao produto da etapa anterior (1,198 kg, 2,84 mol) sob azoto foram adicionados água (3,0 L, 167 mol), EtOH (1,593 L) e THF (2,001 L) , seguido por hidróxido de sódio (0,596 59 ΕΡ2401269Β1

L, 2,98 mol). Darco G-60 (300 g) foi carregado, e a mistura agitada durante 80 min. A mistura foi filtrada através de Solka floc, lavando com 5:3:2 H20: THF: EtOH (2 x 2,5 L) . A solução foi filtrada via filtro em linha de 1,0 um, e ácido

clorídrico (0,248 L, 2,98 mol) foi adicionado. A cristalização ocorreu, levando a uma suspensão branca extremamente espessa; 5:3:2 água:THF:EtOH adicional (4,8 L) foi adicionado. O lote foi filtrado, lavado com filtrado de 5:3:2 água:THF:EtOH. O produto foi isolado como um sólido cristalino branco contendo a maior parte da Forma B com alguma Forma C.

Ao sólido cristalino acima (1,095 kg, 2,59 mol) foram adicionados THF (4,38 L) e água (4,38 L) via filtro em linha de 1,0 uM, sob azoto. A suspensão foi agitada vigorosamente durante 14 horas. Após a agitação durante a noite, as propriedades físicas da suspensão pareceu mudar de uma suspensão leitosa espessa que não sedimentou a uma suspensão com um sobrenadante amarelo e sólido cristalino que sedimentou bem. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com 3:1 H20:THF (4 L, 2 L) e seco sob azoto e vácuo. Após a secagem durante >2 dias, o produto do título Forma C foi isolado.

Padrões de difração de pó de raios X (XRPD) formam a Forma B e Forma C são mostrados nas Figuras 1 e 2, respetivamente. Os padrões de XRPD foram gerados num difratómero de pó de raios X Philips Pananalytical X'Pert Pro com um console de PW3040/60 usando um varrimento contínuo de 3 a 40 graus 20. A radiação Cobre K-Alfa 1

(Καί) e K-Alfa 2 (Ka2) foi usada como a fonte. A experiência foi conduzida com a amostra à temperatura ambiente e aberta à atmosfera. Os valores de 2Θ e os d- espaçamentos correspondentes nos padrões de XRPD são incluídos nos quadros a seguir. 60 ΕΡ2401269Β1

Forma B Forma C Pos.[°2T] d-espaçamento [Á] Pos. [0 2 T] d-espaçamento [Â] 8,3 10,7 9,5 9,3 8,8 10,0 11, 8 7,5 13,5 6, 6 12, 6 7,0 14,0 6, 3 13, 7 6, 5 15,1 5, 9 16, 2 5, 5 16,6 5,4 17, 0 5,2 17,8 5, 0 19, 1 4,7 18,7 4,8 19,7 4,5 19,5 4,5 21,2 4,2 20,2 4,4 22,4 4,0 21,7 4,1 23, 6 3, 8 22,6 3, 9 23, 8 3,7 23,2 3, 8 25, 3 3, 5 24,1 3,7 25, 6 3, 5 25, 1 3, 5 28,5 3,1 27,8 3,2

As curvas de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) para a Forma B e Forma C são mostradas nas Figuras 3 e 4, respetivamente. Estas foram obtidas com um calorimetro diferencial de varrimento TA Instruments DSC Q 2000 numa taxa de aquecimento de 10°C/ minuto de 25°C a 265°C numa panela de aluminio fechada numa atmosfera de azoto. A curva de DSC da Forma B exibe uma reação exotérmica com uma temperatura inicial de 256°C e uma temperatura de pico de 258°C. A mudança de entalpia foi 108,9 J/g. Acredita-se que a reação exotérmica seja devido à fusão concomitante e decomposição. A curva de DSC da Forma C exibe duas reações exotérmicas. A primeira reação exotérmica mostra uma temperatura inicial de 190°C e uma temperatura de pico de 198°C, com uma mudança de entalpia associada de 22,4 J/g. Acredita-se que esta reação exotérmica seja devido à 61 ΕΡ2401269Β1 transformação sólido-sólido da Forma C para a Forma B. Isto é seguido por uma segunda reação exotérmica com uma temperatura de pico de 257°C e uma temperatura de pico de 260°C, com uma mudança de entalpia associada de 104,3 J/g. Esta reação exotérmica foi atribuída à fusão concomitante e decomposição. EXEMPLO 9 Ácido [3- (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-il]-acético

O composto do título foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 7, Etapa 5 a 8 a partir do (3-azido- 1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo (J. Med. Chem., 2005, 48, 897) e prop-2-in-l-ilbenzeno. 0 ácido racémico resultante foi resolvido por HPLC usando uma coluna Chiralcel OD de 4,6x250 mm eluindo com 40 % de MeOH, 30 % de iPrOH, 29,75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 1 ml/min e 254 nm (tempos de retenção = 8,9 e 18,3 min) para propiciar o EXEMPLO 9.1 e 9.2 respetivamente. 1H RMN do EXEMPLO 9.1: ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO -d δ) · δ 12,99 (s , 1 H) , 7,53 (s, 1 H) , 7, 39- -7,29 (m, 4 H) , 7, 31- -7,21 (m, 3 ; H) , 7,08 (dd, 1 H) , 6, 99 (t, 1 H) , 4, 95 -4 ,84 (m, 2 H) , 4,75 ( s, 1 H) , 4, 22 (s, 2 H) , 3,20 -3, 08 (m, 1 H) , 3,00 (dd, 1 H) , 2,86 (dd, 1 H) , 2, 79- -2, 64 (m, I H) , 2, 36- 2,27 (m, 1 H) , 2, 05-1,95 (m , : 1 H) . MS (+ESI) m/ z: 387, 1. 62 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 10 Ácido {7-[4 - (4-fluoro-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético

F C

O O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir do (7-azido-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e l-etinil-4-fluorobenzeno. MS (+ESI) m/z: 391,1. EXEMPLO 11 Ácido {7-[4-(4-metanosulfonilamino-butil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} - acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 a partir do (7-azido-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e N-hex-5-in-l-ilmetanosulfonamida. MS (+ESI) m/z: 446,2. 63 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 12 Ácido {7-[4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indo1-10-il}-acético

OH

O 0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 4-metilpent-l-in-3-ol. MS (+ESI) m/z: 369,2. EXEMPLO 13 Ácido {7-[4-(1-hidroxi-l-fenil-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}- acético

0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 2-fenilbut-3-in-2-ol. MS (+ESI) m/z: 417,1. 64 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 14

Acido [7-(4-fenoximetil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]- acético

Q OH

O 0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e prop-2-in-l-il éter de fenilo. MS (+ESI) m/z: 403,2. EXEMPLO 15 {7-[4-(4-Metanosulfonil-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il] -6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-ácido acético c

o O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-etinil-4-(metilsulfonil)benzeno. MS (+ESI) m/z: 451,1. 65 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 16

Acido (7-{4-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil] [l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il)-acético

o 0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 2-(4-etinilfenil)propan-2-ol. MS (+ESI) m/z: 431,2. EXEMPLO 17 Ácido {7-[4-(4 —trifluorometil-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il]-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acético

0 0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-etinil-4-(trifluorometil)benzeno. MS (+ESI) m/z: 441,1. 66 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 18 Ácido [7-(4-naftalen-l-il-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético

o 0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-etinilnaftaleno. MS (+ESI) m/z: 423,2. EXEMPLO 19 Ácido {7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético \

0 composto do título foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 1 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 4-etinil-N,N-dimetilanilina. MS (+ESI) m/z: 416,2. 67 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 20 Ácido {7-[5- (4-fluoro-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-etinil-4-fluorobenzeno. MS (+ESI) m/z: 391,1. EXEMPLO 21 Ácido [7-(5-Fenoximetil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]- acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e (prop-2-in-l-iloxi)benzeno. MS (+ESI) m/z: 403,1. 68 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 22 Ácido (7-{5 - [ (4-bromo-fenil)-hidroxi-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)- acético

69 ΕΡ2401269Β1 0 composto do título foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1-(4-bromofenil)prop-2-in-l-ol. MS (+ESI) m/z: 483,0. EXEMPLO 23 Éster terc-butílico do ácido 4-[3-(10-carboximetil-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-7-il)-3H-[l,2,3]triazol-4-il]-piperidina-l-carboxílico

O composto do título foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 4-etinilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo. MS (+ESI) m/z : 480,2. EXEMPLO 24 Ácido [7-(5-ciclohexil-(1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]- acético

O composto do título foi preparado usando 70 ΕΡ2401269Β1 procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e etinilciclohexano. MS (+ESI) m/z: 379,2. EXEMPLO 25 Ácido {7-[5-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-il)-[l,2,3]triazol-l- il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético

0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 3 do (7-azido-6,7, 8, 9-tetrahidropyfido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 9-etinil-9H-fluoren-9-ol. MS (+ESI) m/z: 477,1. EXEMPLO 26 Ácido (7—{5—[1— (4-fluoro-fenil)-vinil]-[l,2,3]triazol-l- il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a] indol-10-il)- acético

O 0 composto do titulo foi preparado a partir do refluxo de uma solução de ácido (7-{5-[1-(4-Fluorofenil)-1-hidroxi-etil]-[l,2,3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)- acético (EXEMPLO 5) numa mistura 1:1 1 de 71 ΕΡ2401269Β1

Dioxano : HC1 a 2 M durante 24 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente então extraída com EA, lavada com salmoura, seca em Na2SC>4 e evaporada. A purificação por Combi-flash EA/Hex 50-100 % propiciou o composto desejado. MS (+ESI) m/z: 417,1. EXEMPLO 27 Ácido (7—{ (R)-5-[bis-(4—fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-[l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]indol-10-il)- acético

O composto do título foi preparado a partir de enantiomericamente puro (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirida[1,2-a] indol-10-il)acetato de propilo descrito no EXEMPLO 6 e 1,1-bis (4-fluorofenil)prop-2-in-l-ol. EXEMPLO 27.1 e 27.2 foram preparados a partir da azida quiral com o tempo de retenção de 10,3 e 11,5 min respetivamente a partir do EXEMPLO 6. MS (+ESI) m/z: 515,2. 72 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 28 Ácido {(R)-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-10-il}- acético

0 composto do titulo foi preparado usando enantiomericamente puro (7-azido-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a] indol-10-il)acetato de propilo a partir do EXEMPLO 6 e 1-fluoro-4-prop-2-in-l-ilbenzeno preparado a partir de cloreto de 4-fluorobenzilo e etiniltrimetilsilano descrito no EXEMPLO 8. EXEMPLO 28.1 e 28.2 foram preparados a partir da azida quiral com o tempo de retenção de 10,3 e 11,5 min respetivamente a partir do EXEMPLO 6. MS (+ESI) m/z: 405,1. EXEMPLO 29 Ácido {(R)-7-[5-(l-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6,7,8,9-tetrahydrapirido[1,2-a]indal-10-il}-acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no Exemplo 8 a partir de ambos (7-azido-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e (l-metilprop-2-in-l-il)benzeno enantiomericamente puros preparados a partir de (1-bromoetil)benzeno e etiniltrimetilsilano. Os ésteres dastereoisoméricos 73 ΕΡ2401269Β1 resultantes derivados da azida quiral com o tempo de retenção de 10,3 min a partir do EXEMPLO 6 foram separados por meio de cromatografia flash usando um gradiente de 10-70 % de EA/Hex para propiciar após hidrólise padrão o EXEMPLO 29.1 e 29.2. Os ésteres dastereoisoméricos resultantes derivados da azida quiral com o tempo de retenção de 11,5 min do EXEMPLO 6 foram separados por meio de cromatografia flash usando um gradiente de 10-70 % de EA/Hex para propiciar após hidrólise padrão o EXEMPLO 29.3 e 29.4 respetivamente. MS (+ESI) m/z: 405,1. EXEMPLO 30 Ácido ((R)—7—{5—[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]- [l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)- acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 8 a partir de (7-azido-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 1,1'-prop-l-ino-3,3-diilbis(4-fluorobenzeno) enantiomericamente puros MS (+ESI) m/z: 499,2. 74 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 31 Ácido ((R)-7-{5-[l-(4-fluorofenil)-l-hidroxietil]- [l,2,3]triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-il)- acético

0 composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 8 do (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo e 2-(4-fluorofenil)but-3-in-2-ol. A separação dos diastereoisómeros resultantes foi realizada no estágio de éster por meio de cromatografia flash usando um gradiente de 10-100 % de EA/Hex propiciou 2 ésteres. A mistura enantiomérica que eluiu mais rápido foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 4,6x250 mm eluindo com 20 % de iPrOH, 20 % de EtOH, 59,75 % de Hexanos e 0,25 % de Et3N a 1 ml/min e 254 nm. Tempos de retenção = 6,9 e 8.4 min. Os 2 ésteres resultantes foram hidrolisados separadamente para propiciar EXEMPLO 31.1 e 31.2 respetivamente. A mistura enantiomérica que eluiu mais lento foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 4,6x250 mm eluindo com 20 % de iPrOH, 20 % de EtOH, 60 % de Hexanos a 1 ml/min e 254 nm. Tempos de retenção = 8,7 e 11,6 min. Os 2 ésteres resultantes foram hidrolisados separadamente para propiciar EXEMPLO 31.3 e 31.4 respetivamente. MS (+ESI) m/z: 453,1. 75 ΕΡ2401269Β1 EXEMPLO 32 Ácido {4-fluoro-7-[5-(1-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético

O composto do titulo foi preparado usando procedimentos descritos no EXEMPLO 8 do (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de

propilo e (1-metilprop-2-in-l-il)benzeno preparado a partir de (1-bromoetil) benzeno e etiniltrimetilsilano. A separação dos ésteres dastereoisoméricos resultantes por meio de cromatografia flash usando um gradiente de 10-70 % de EA/Hex propiciou 2 misturas enantioméricas. A mistura enantiomérica menos polar foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralpak AD de 4,6x250 mm eluindo com 20 % de iPrOH, 20 % de EtOH, 59,75 % de Hexanos e 0,25 % de

Et3N a 1 ml/min e 254 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção = 7,8 e 11,9 min) foram hidrolisados separadamente para propiciar EXEMPLO 32.1 e 32.2 respetivamente. A mistura enantiomérica mais polar foi resolvida em HPLC quiral usando uma coluna Chiralcel OD de 4, 6x250 mm eluindo com 20 % MeOH, 20 % de EtOH, 60 % de Hexanos a 1 ml/min e 254 nm. Os ésteres quirais resultantes (tempos de retenção = 9, 6 e 10,5 min) foram hidrolisados separadamente para propiciar EXEMPLO 32.3 e 32.4 respetivamente. MS (+ESI) m/z: 419,2.

Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 8. 76 ΕΡ2401269Β1 EX ESTRUTURA IUPAC IÃO OBS 33 N-N / \joh D ácido {7—[5—(3,4— difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-4-fluoro- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il} acético resolvido como Exemplos 33.1 e 33.2 441 34 Cl '-O V» rVO \<DH 0 ácido {7-[5-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-4-fluoro-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético resolvido como Exemplos 34.1 e 34.2 440 35 o ácido {7-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi- 1-feniletil)- 1H-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-11} acético 471 EXEMPLO 36 Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-l,2,3- triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético

Etapa 1: 1-(But-2-in-l-il)-4-fluorobenzeno 77 ΕΡ2401269Β1

Uma solução de 1-fluoro-4-(prop-2-in-l-il)benzeno em THF (0,3 M) foi tratada a 0°C com uma solução a 2,5 M de n-BuLi em hexanos (1,2 eq.), agitada 10 min, seguido por adição de Mel (1,4 eq.) . Removeu-se o arrefecimento do banho, e deixou-se a mistura de reação a agitar durante 30 min. Extinguiu-se com NH4C1 saturado, diluiu-se com éter, lavou-se com água, secou-se (Na2S04) , e concentrou-se para proporcionar o intermediário metil-substituído alcino desejado 1-(but-2-in-l-il)-4-fluorobenzeno: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 8 7,24-7,28 (m, 2 H) , 6, 96-6, 98 (m, 2 H) , 3,49 (s, 2 H) , 1, 83 (s, 3 H) .

Etapa 2: {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-l,2,3- triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de etilo e {4-fluoro-7-[4-(4-(fluorobenzil)-5-metil-lH-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-ajindol- 10-il}acetato de etilo.

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de etilo racémico e 1-(but-2- in-l-il)-4-fluorobenzeno (5 eq.) em benzeno (0,3 M) foi tratada com CICp*(COD)Ru(II) (0,25 eq.) . A mistura foi aquecida até 80°C, agitada durante a noite, e concentrada a um óleo. A cromatografia em Si02 (0-50 % de EtOAc/DC M) deu o intermediário éster triazolilico como uma mistura 4:1 inseparável de regioisómeros que favorece a substituição de 4-metil-l,2,3-triazol. Primeiro, os dois regioisómeros foram separados usando cromatografia de fase reversa aquiral. O regioisómero principal foi então purificado adicionalmente usando cromatografia em coluna de fluido supercritico quiral (coluna Quiral Technology AS-H 2,1 x 25 cm, 30 % de IPA/C02) para proporcionar dois ésteres quirais. MS (EI) calculado para C26H27F2N402 [M+l]+ 465,2, encontrado 465,1. 78 ΕΡ2401269Β1

Etapa 3: Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético

Cada um do {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de etilo resolvido quiral foi hidrolisado ao produto ácido final por meio da dissolução em 1:1:1 THF/MeOH/água (0,06 M) , tratando com LiOH (3,6 eq.) e agitando durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 a 2 N, água, seca (Na2S04) , e concentrada para proporcionar ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-4-metil-lH-1,2,3-triazol-l-il]- 6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético Exemplos 36.1 e 36.2: MS (EI) calculado para C24H23F2N402 [M+l] + 437,2, encontrado 437,1. EXEMPLO 37 Ácido {4-fluoro-7-[4-(4-fluorobenzil)-5-metil-lH-l, 2,3- triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il] acético

O {4-fluoro-7-[4-(4-fluorobenzil)-5-metil-lH-l, 2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2- a]indol-10-il}acetato de etilo racémico (como descrito no Exemplo 36) foi hidrolisado ao produto ácido final por meio da dissolução em 1:1:1 THF/ MeOH/água (0,06 M) , tratando com LiOH (3,6 eq.) e agitando durante a noite. A mistura de 79 ΕΡ2401269Β1 ΕΡ2401269Β1 reação foi então diluída água, seca (Na2S04) , e composto do título: MS [M+l]+ 437,2, encontrado com EtOAc, extraída com HC1 a 2 N, concentrada para proporcionar o (EI) calculado para C24H23F2N402 437,1. EXEMPLO 38

Acido {4-fluoro-7-[5-(4 — fluorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-l-il]-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético

Etapa_lj_(4-Fluoro-6-metil-7-oxo-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo

Uma solução de (4-fluoro-7-oxo-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo em THF (0,17 M) foi tratada a -78°C com uma solução a 1,0 M de NaHMDS em THF (1,2 eq.) . Após a agitação durante 10 min, Mel (2,0 eq.) foi adicionado. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada durante 1 hora, concentrada até a secura e o resíduo purificado por meio de cromatografia em Si02 (0-100 % de EtOAc/hexanos) .

Etapa_2j_(4-Fluoro-7-hdroxi-6-metil-6, 7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo

Uma solução do intermediário cetona de metilo da etapa 1 em THF (0,25 M) foi tratada com NaBH4 (2,0 eq.) e agitada durante 1 hora, diluída com DCM, extraída com água, seca (Na2S04) e concentrada dando o intermediário álcool. MS 80 ΕΡ2401269Β1 (EI) calculado para C18H23FN03 [M+l]+ 320,2, encontrado 320,1.

Etapa 3: {4-Fluoro-6-metil-7-[(metilsulfonil)oxi]-6, 7,8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de propilo

Uma solução do intermediário álcool da etapa 2 (80 mg, 0,25 mmol) em 2 ml de DCM (1 M) foi tratada a 0°C com base de Hunig (2 eq.) e MsCl (1,5 eq.)· Após a agitação durante 30 min, a mistura foi diluída com DCM, extraída com ácido cítrico a 1 M, água, seca (Na2SC>4) e concentrada.

Etapa__(7-Azido-4-fluoro-6-metil-6, 7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo {4-Fluoro-6-metil-7-[(metilsulfonil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acetato de propilo foi dissolvido em DMF (1 M) e tratado com NaN3 (2,0 eq.), aquecido até 80 °C e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluida com EtOAc e extraída com NH4CI sat., água, seca (Na2S04) e concentrada. A cromatografia em Si02 (0-100 % de EtOAc/hexanos) deu (7-azido-4-fluoro-6-metil- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6, 96-6, 99 (m, 1 H) , 6,80 (dd, J = 12,6, 7,6 Hz, 1 H) , 4,87 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 1 H) , 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) , 3,61 (m, 2 H) , 3,01 (m, 2 H) , 2,10-2,20 (m, 2 H) , 1,57-1, 63 (m, 2 H) , 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) , 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ; MS (EI) calculado para C18H22FN402 [M+l]+ 345,2, encontrado 345,1. 81 ΕΡ2401269Β1

Etapa 5: {4-Fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acetato de propilo

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6-metil-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de propilo racémico e l-fluoro-4-(prop-2-in-l-il)benzeno (5 eq.) em benzeno (0,1 M) foi tratada com CICp*(COD)Ru(II) (0,4 eq.)· A mistura foi aquecida até 80°C, agitada durante a noite e concentrada a um óleo. A cromatografia em Si02 (0-50 % de EtOAc/DC M) deu o intermediário éster triazolílico. Os enantiómeros foram resolvidos usando cromatografia de fluido supercrítico quiral usando SFC (coluna Quiral Technology COMO-H 2,1 x 25 cm, 30 % IPA/C02) : MS (EI) calculado para C27H29F2N402 [M+l]+ 479,2, encontrado 479,1.

Etapa 6: Ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2- a]indol-10-il} acético

Os dois ésteres etílicos quirais resolvidos foram, cada um, hidrolisados ao produto ácido correspondente por meio da dissolução em 1:1:1 THF/MeOH/água (0,01 M) , tratando com LiOH (10 eq.) e agitando durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 a 2 N, água, seca (Na2S04) , e concentrada para proporcionar ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-1,2,3- triazol-l-il]-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} acético como o EXEMPLO 38.1 e 38.2: MS (EI) calculado para C24H23F2N402 [M+l]+ 437,2, encontrado 437,1. EXEMPLO 39 Ácido (4-fluoro-7-{5-[1-(4-fluorofenil)-1-metiletil]-1H- l,2,3-triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol- 82 ΕΡ2401269Β1 10-il) acético.

Etapa 1: (2-4-Fluorofenil)-2-metilpropanoato de metilo

Uma solução de (4-fluorofenil)acetato de metilo em THF (1,8 M) foi tratada a 0°C com 60 % de NaH em óleo mineral (1,1 eq.), agitada 20 min, então tratada com Mel (1,3 eq.). Após a agitação durante 5 horas, a mistura de reação foi carregada com 60 % de NaH adicional (1,1 eq.) e Mel (1,3 eq.) . A reação foi então agitada durante a noite, diluída com DCM e extraída com água, seca (Na2SC>4) , e concentrada.

Etapa 2: 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-1-ol O éster da etapa 1 foi reduzido por meio da dissolução em THF (0,15 M) e tratado com LiBH4 (5 eq.) e agitado durante 15 horas. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com DCM, a camada orgânica seca (Na2S04) e concentrada para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-2- met ilpropan-1-ol oleoso: 1H RMN (600 MHz, CDC13) δ 7,31-7,34 (m, 2 H) , 6, 99-7, 02 (m, 2 H) , 3,58 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) , 1,30 (s, 6 H) .

Etapa 3: 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropanal

Uma solução de DMSO (1,7 eq.) em DCM (0,5 M) foi tratada a -78°C com uma solução a 2 M de cloreto de oxalilo em DCM (1,4 eq.). A reação foi agitada durante 5 min, e uma solução de 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-l-ol (1 eq.) em 83 ΕΡ2401269Β1 DCM (3 M) adicionada à mistura de reação. Após a agitação durante 10 min, NEt3 (2,4 eq.) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 0°C, agitada uma hora, removeu-se o banho de arrefecimento e agitada por mais uma hora. A mistura foi diluída com DCM, extraída com descolorante/água, ácido cítrico a 1 M, água, seca (Na2S04) , concentrada.

Etapa 4: l-Fluoro-4-(2-metilbut-3-in-2-il)benzeno

Em seguida, uma solução de (l-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (1,4 eq.) em MeOH (0,6 M) foi tratada a 0°C com K2C03 (2,4 eq.) e 2-(4-fluorofenil)- 2-metilpropanal (1,0 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, diluída com EtOAc, lavada com água, seca (Na2S04) e concentrada dando 1-fluoro-4-(2-metilbut-3-in-2-il) benzeno: 1H RMN (600 MHz, CDC13) δ 7,48-7,50 (m, 2 H) , 6, 97-7, 00 (m, 2 H) , 2,33 (s, 1 H) , 1,57 (s, 6 H) .

Etapa 5: (4-Fluoro-7-{5-[2-(4-fluorofenil)propan-2-il]-lH-l,2,3-triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acetato de etilo.

Uma solução de (7-azido-4-fluoro-6, 7,8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il)acetato de etilo racémico e 1-fluoro- 4-(2-metilbut-3-in-2-il)benzeno (3 eq.) em benzeno (0,2 M) foi tratada com CICp* (COD) Ru (II) (0,2 eq.). A mistura foi aquecida até 80°C, agitada durante a noite, e concentrada a um óleo. A cromatografia em Si02 (0-50 % de EtOAc/DC M) deu o intermediário éster triazolilico: MS (EI) calculado para C27H29F2N402 [M+l]+ 479,2, encontrado 479,2. 84 ΕΡ2401269Β1

Etapa 6:_Ácido_(4-fluoro-7- { 5 - [ 1- (4 — f luorofenil) -1- metiletil]-1H-1,2,3-triazol-l-il} - 6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol- 10-il) acético. 0 éster etílico foi hidrolisado ao produto ácido racémico por meio da dissolução em 1:1:1 THF/MeOH/água (0,07 M) , tratando com LiOH (4 eq.) e agitando durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, extraída com HC1 a 2 N, água, seca (Na2S04) , e concentrada. O resíduo foi resolvido usando cromatografia de fluido supercrítico quiral (coluna Quiral Technology AS-H 2,1 x 25 cm, 0,25 % de TFA/40 % de IPA/C02) para proporcionar o composto do título: MS (EI) calculado para C2SH2SF2N402 [M+l]+ 451,2, encontrado 451,1.

Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos descritos no EXEMPLO 8.__ EX ESTRUTURA IUPAC IÃO OBS 40 F. f i V» 0 Ácido {7-[5-(2,4-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il} acético quiral 423 41 E f (xy VpH o Ácido {7-[5-(2,4-difluorobenzil)- 1H-1,2,3-triazol- l-il]-4-fl uoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]indol-10-il} acético quiral 441 85 ΕΡ2401269Β1

ENSAIOS BIOLÓGICOS

Ensaio de ligação de radioligando. Ensaios de ligação de radioligando foram realizados à temperatura ambiente em 10 mM de HEPES/KOH pH 7,4, 1 mM de EDTA contendo 10 mM de

MnCl2 e 0,7 nM de [3H]PGD2 (NEN, 171 Ci mmol”1) , num volume final de 0,2 ml. Ligandos de competição foram diluidos em dimetilsulf óxido (Me2SO) que foi mantido constante a 1 % (v/v) do volume de incubação final. A reação foi iniciada pela adição de 8-20 mg de proteína de membrana preparada a partir de uma linha de células HEK- hCRTH2. A ligação total e não específica foi determinada na ausência e na presença de 10 mM de PGD2, respetivamente. Sob estas condições, a ligação específica (total menos não específica) do radioligando ao recetor alcançou o equilíbrio dentro de 50 min e foi estável até 180 min. A reação foi rotineiramente conduzida durante 60 min à temperatura ambiente e terminada por meio da filtração rápida através de Unifilters GF / C pré-humedecidos (Packard), usando um colhedor semiautomático Tomtec MachIII (para HEK-hCRTH2). Os filtros foram então lavados com 4 ml do mesmo tampão e o radioligando residual ligado ao filtro foi determinado por contagem de cintilação líquida em seguida ao equilíbrio em 25 ml de Ultima Gold F™ (Unifilter) (Packard). Os valores de Ki (em nM) para os compostos representativos da presente invenção são como se segue: <5: Exemplos 3,1, 5,1, 6,1, 7.1, 8,1/8A, 9,1, 26, 27,1, 28,1, 29,1, 30, 31,1, 31,3, 32.1, 32,4, 33,1, 34,1, 36,1, 38:1, 39, 40, 41; >5 e <10:

Exemplos, 4, 5,3, 29,2; >10 e <50: Exemplos 1, 10, 14, 21, 22, 25, 31,4, 32,3, 35, 36,2, 37; >50 e <100: Exemplos 2, 5,4, 6,2, 27,2, 28,2; >100: Exemplos 3,2, 5,2, 7,2, 8,2, 9.2, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 31,2, 32.2, 33,2, 34,2, 38,2. 86 ΕΡ2401269Β1

Medições de i[cAMP]. As células HEK-hCRTH2 foram crescidas até 80-90 % de confluência. No dia do ensaio, as células foram lavadas com PBS, incubadas durante 2 min em tampão de dissociação de células, colhidas por centrifugação a 300 g durante 5 min à temperatura ambiente e ressuspensas a l,25el06 células ml^1 em solução salina balanceada de Hanks contendo 20 mM de HEPES pH 7,4 e 0,75 mM de IBMX (HBSS/HEPES/IBMX) . O ensaio foi realizado em formato de placa de 384 poços com 0,01 ml de HBSS/HEPES/IBMX por poço contendo 12 500 células e 75 nl de o composto de teste em várias concentrações. Em seguida a uma pré-incubação de 10 min das células com o composto de teste a 37°C, 0,005 ml de diluto Forskolin / DK-PGD2 em HBSS 20 mM de Hepes, foi adicionado numa concentração final respetivamente de 10 uM e 150 nM, para iniciar a reação. Após 10 min de incubação a 37 °C, o conteúdo de cAMP foi quantificado usando o ensaio de quimioluminescência cAMP XS+ HitHunter. (GE Healthcare 90-0075). A % de inibição foi calculada usando os controlos de Forskolin e EC85 DK-PGD2.

Ensaio de mudança de forma de eosinófilo em sangue completo humano. O sangue foi colhido em vacutainers contendo EDTA. O antagonista foi adicionado ao sangue e incubado durante 10 min à temperatura ambiente. DK-PGD2 (13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D2) foi então adicionado ao sangue durante 4 min a 37°C num banho de água em movimento. As células do sangue foram então fixadas na presença de 0,25 % (v/v) de paraformaldeído frio preparado em 75 % (v/v) de PBS durante 1 min em gelo. 175 pL de sangue fixo foi transferido em 870 pL de solução de lise de NH4CI fria a 155 mM e incubado a 4°C durante pelo menos 40 min. A solução foi então centrifugada a 430 g durante 5 min e o sobrenadante foi descartado. As células da centrífuga foram analisadas com um citómetro FACs Calibur (Becton Dickinson). Os dados brutos de citometria de fluxo foram 87 ΕΡ2401269Β1 analisados com software FlowJo por meio do isolamento dos eosinófilos a partir dos neutrófilos com base na sua alta auto-fluorescência e determinando a percentagem de eosinófilos totais com valor aumentado de FSC-H. A mudança de forma máxima (100 %) e minima (0 %) foi determinada na presença de 10 mM de DK-PGD2 e PBS, respetivamente. Uma curva de dose-resposta com DK-PGD2 foi realizada com cada ensaio para determinar a EC50 para cada dador de sangue. Os compostos foram testados em curvas de titulação de 10 doses na presença de 30 nM de DK-PGD2 para determinar uma IC50 antagonista.

Alguns compostos da presente invenção são seletivos para o recetor CRTH2 sobre o recetor DP. Ensaios nos recetores DP, bem como outro prostanoide, são descritos no documento W02003/06220.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2007019675 A [0003] • WO 2008017989 A [0004] • US 4256108 A [0050] • US 4166452 A [0050] • US 4265874 A [0050] • US 5510332 A [0064] • WO 9703094 A [0064] 88 ΕΡ2401269Β1 WO 9702289 A [0064] WO 9640781 A [0064] WO 9622966 A [0064] WO 9620216 A [0064] WO 9601644 A [0064] WO 9606108 A [0064] WO 9515973 A [0064] WO 9631206 A [0064] • WO 07019675 AI [0076] [0081] • WO 200306220 A [0210]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • ABE et al. Gene, 1999, vol. 227, 71-77 [0002] • NAGATA et al . FEBS Letters, 1999, vol. 459, 195-199 [0002] • NAGATA et al . The Journal of Immunology, 1999, vol. 162, 1278-1286 [0002] • HIRAI et al. J. Exp. Med., 2001, vol. 193, 255-261 [0002] • Gazz. Chim. Ital., 1990, vol. 120, 783 [0067] [0099] [0124] • Angew. Chem. Int. Ed., 2002, vol. 41, 2596 [0068] • J. Am. Chem. Soc., 2005, vol. 127, 15998 [0068] • J. Med . Chem. , 2005, vol. 48, 897 [0069] • KNOBLOCH, K. ; KELLER, M. ; EBERBACH, W. Eur. J. Org. Chem., 2001, 3313-23332 [0070]

Lisboa, 4 de Março de 2014 89

Claims (29)

1. ΕΡ2401269Β1 REIVINDICAÇÕES Um composto da fórmula I: γ2 Vn

   e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: ι^γ1—, χ1—C—χ2 y representa :c=c—n y\ . Λ y ou; ^ >.N-< c\ y Yi é selecionado a partir de arilo opcionalmente substituído e -C(R2) (R3) (R4) ; Y2 é selecionado a partir de H e -Ci_6alquilo; Z é selecionado a partir de H e -Ci-6alquilo; Ria e Rib são independentemente selecionados a partir de H, halogénio, -0Ci-6alquilo, -0-haloCi-6alquilo, -Ci-6alquilo, haloCi-5alquilo, arilo opcionalmente substituído e - (Ci_ 3alquileno)-acrilo opcionalmente substituído; r2 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo opcionalmente substituído com halogénio, -OH ou -NHS02CH3, - OH, -OCi-6alquilo, -S (O)nCi-ealquilo, -CN, arilo opcionalmente substituído, -O-arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, em que n é 0, 1 ou 2; R3 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo, Ci-6 haloalquilo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e 1 ΕΡ2401269Β1 R4 é selecionado a partir de H, -Ci-6alquilo, Ci-6 haloalquilo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; ou R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3-6CÍcloalquilo, fluorenilo ou -C3-6 heterociclilo que tem um heteroátomo do anel selecionado a partir de -N(Ra)-, -0- e -S-; ou R3, R4 representam juntos Ci-6alquilidano; Ra é H, Ci-6alquilo ou -C (0) Ci_6alquilo; e o substituinte opcional para arilo e heteroarilo é 1 a 4 grupos independentemente selecionados a partir de halogénio, -Ci_3alcoxi, -Ci_3 haloalquilo, hidroxi-Ci- 3alquilo, -S (0) n-Ci_3alquilo, amino, e mono-e di-(C4-3alquil)amino.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 no qual Rib, Y2, e Z são, cada um, H.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

   em que e Rla sao como foram definidos na reivindicação 1.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula Ib e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 2 V" ΕΡ2401269Β1

   em que Y1 e Ria são como foram definidos na reivindicação 1.
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Yi é -C(R3) (R4)-fenilo opcionalmente substituído ou -CH2Fenilo opcionalmente substituído; e (i) um de R3 e R4 é H e o outro é H, -Ci_3alquilo ou fenilo opcionalmente substituído; ou (ii) R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3_6cicloalquilo; ou (iii) R3 e R4 representam juntos -Ci-3alquilidano.
6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que Y4 é -C (R3) (R4)-fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 átomos de halogénio.
7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que um de R3 e R4 é H, e o outro é H, -Ci-3alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 átomos de halogénio.
8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3, R4 e o átomo de carbono ao qual são unidos formam juntos -C3-6CÍcloalquilo.
9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 e R4 representam juntos - Ci-3alquilidano.
10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo consistindo em: 3 ΕΡ2401269Β1 ácido [7-(4-henzil-[l,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[4-(4-metoxi-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7 —{5 — [ (2,6-diclorofenoxi)metil]-lH-l,2,3-triazol-1 — il} — 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)acético; ácido (7 —{5— [1- (4 — fluoro-fenil)-1-hidroxi-etil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; ácido {7 —[5 — (1-fenil-ciclopentil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido { (7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H- [1.2.3] triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il} - acético; ácido [3- (5-benzil-[l,2,3]triazol-l-il)-l,2,3,4- tetrahidro-carbazol-9-il]-acético; ácido [7-[4-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7 —[4 —(4-metanosulfonilamino-butil)-[l,2,3]triazol-1-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indo-10-il}-acético; ácido {7-[4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[4-(1-hidroxi-l-fenil-etil)-[1,2,3 ]triazol-l-il] -6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-(4-fenoximetil-[1,2,3]tnazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido —{7 —[4 —(4-metanosulfonil-fenil)-[1,2,3]triazol-l- il] -6,7, 8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}- acético; 4 ΕΡ2401269Β1 ácido (7—{4—[4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-fenil] [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido {7-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[l,2,3]triazol-l il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acético; ácido [7 - (4-naftalen-l-il-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7 —[4 —(4-dimetilamino-fenil)-[1,2,3]triazol-l-il] 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7-[5-(4-fluoro-fenil)-[l,2,3]triazol-l-il] 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-fenoxirnetil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7, 8, 9 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7 —{5 —[(4-bromofenil)-hidroxi-metil] [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; éster terc-butílico do ácido 4-[3-(10-carboximetil 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-7-il)-3H- [1.2.3] triazol-4-il]-piperidina-l-carboxílico; ácido [7 - (5-ciclohexil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9 tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido {7-[5-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-il)-[l,2,3]triazol-l il] - 6, 7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido (7—[5—[1—(4 — fluorofenil)-vinil]-[l,2,3]triazol-l il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; ácido (7 —{ (R)-5-[bis-(4-fluorofenil)-hidroxi-metil] [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2— a]indol-10- il)-acético; ácido {(R)-7-[5-(4-fluorobenzil)-[1,2,3]triazol-l-il] 6.7.8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido { (R)-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-l-il] 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido ((R)-7-[5-[bis-(4-fluorofenil)-metil] [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; ΕΡ2401269Β1 ácido ( (R)—7—{5—[1-(4-fluorofenil)-1-hidroxietil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10- il)- acético; ácido {4-fluoro-7-[5-(1-fenil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {7-[5-(3,4-difluorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10- il}acético; ácido {7-[5- (4-clorobenzil)-lH-l,2,3-triazol-l-il]-4- fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}acético; e [7—[5— (2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-feniletil)-1H-1,2,3-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} ácido acético; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo consistindo em: ácido [7 - (5-benzil-[1,2,3]triazol-l-il)-6,7,8,9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido (7—{5—[1—(4-fluorofenil)-1-hidroxi-etil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il)-acético; ácido {7 —[5 — (1-fenil-ciclopentil)-[l,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido [7 - (5-benzil-[l,2,3]triazol-l-il)-4-fluoro-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético; ácido [4-fluoro-7-[5-(4-fluoro-benzil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido { (7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H- [1.2.3] triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il] - acético; ácido (7—{5—[1—(4-fluorofenil)-vinil]-[l,2,3]triazot-l- il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il)-acético; 6 ΕΡ2401269Β1 ácido (7 —{ (R)-5-[bis-(4-fluorofenil)-hidroxi-metil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]indol-10- il)-acético; ácido {(R)-7-[5-(4-fluorobenzil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido {(R)-7-[5-(1-feniletil)-[1,2,3]triazol-l-il]- 6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; ácido ((R)— 7 —{5 —[Bis-(4-fluorofenil)-metil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]-indol-10-il)-acético; ácido ((R)—7—{5—[1—(4-fluorofenil)-1-hidroxietil]- [1.2.3] triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10- il)- acético; e ácido {4-fluoro-7-[5-(l-feniletil)-[l,2,3]triazol-l-il]-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético; e farmaceuticamente sais dos mesmos.
12. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é ácido [7-(5-benzil-[1,2,3] triazol-l-il)-6,7, 8, 9- tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il]-acético.
13. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é ácido {4-fluoro-7-[5-(4- fluorobenzil)-[1,2,3]-triazol-l-il ]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il} - acético.
14. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é ácido {(7R)-4-fluoro- 7-[5-(4-fluorobenzil)-1H-[1,2,3]- triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}-acético.
15. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, em que o composto é ácido { (7R)-4-fluoro-7-[5-(4-fluorobenzil)-1H- 7 ΕΡ2401269Β1 [l,2,3]-triazol-l-il]- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2— a]indol-10-il}- acético.
16. 16. O composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é ácido {(R)-7-[5-(4- fluorobenzil)-[1,2,3]-triazol-l-il]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il}- acético.
17. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é ácido ((R)-7-{5-[1-(4- fluorofenil)-1-hidroxietil]-[1,2,3] -triazol-l-il}-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-10-il) -acético. compreende uma um composto de farmaceuticamente farmaceuticamente
18. 18. Uma composição farmacêutica que quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer reivindicação anterior ou um sal aceitável do mesmo e um portador aceitável.
19. 19. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de congestão nasal, congestão pulmonar ou asma.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19 para o tratamento ou prevenção de asma.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20 para o tratamento ou prevenção de asma alérgica.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 19 para o tratamento ou prevenção de rinite alérgica.
23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 19 para o 8 ΕΡ2401269Β1 tratamento ou prevenção de doença pulmonar obstrutiva crónica.
24. 24. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método de tratamento do corpo humano por meio de terapêutica.
25. 25. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 24 em que a terapêutica é o tratamento ou prevenção de congestão nasal, congestão pulmonar ou asma.
26. 26. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a terapêutica é o tratamento ou prevenção de asma.
27. 27. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 26 em que a asma é asma alérgica.
28. 28. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 25 em que a terapêutica é o tratamento de prevenção de rinite alérgica. de acordo com é o tratamento crónica. a de
29. 29. Um composto para utilização reivindicação 25 em que a terapêutica prevenção de doença pulmonar obstrutiva Lisboa, 4 de Março de 2014 9