Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

PT2170906E - Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase - Google Patents

Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase Download PDF

Info

Publication number
PT2170906E
PT2170906E PT87757746T PT08775774T PT2170906E PT 2170906 E PT2170906 E PT 2170906E PT 87757746 T PT87757746 T PT 87757746T PT 08775774 T PT08775774 T PT 08775774T PT 2170906 E PT2170906 E PT 2170906E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
dimethyl
morpholin
thiazolo
pyridin
Prior art date
Application number
PT87757746T
Other languages
English (en)
Inventor
Rikki Peter Alexander
Pavandeep Singh Aujla
Karen Viviane Lucile Crepy
Anne Marie Foley
Richard Jeremy Franklin
Original Assignee
Ucb Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0612644A external-priority patent/GB0612644D0/en
Priority claimed from GB0620062A external-priority patent/GB0620062D0/en
Application filed by Ucb Pharma Sa filed Critical Ucb Pharma Sa
Publication of PT2170906E publication Critical patent/PT2170906E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TIAZOLE FUNDIDO COMO INIBIDORES DE CINASE" A presente invenção refere-se a uma classe de derivados de tiazole fundido e à sua utilização em terapia. Mais particularmente, a invenção proporciona uma família de derivados de 6,7-di-hidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona, os quais estão substituídos na posição 2 com uma unidade morfolin-4-ilo substituída. Estes compostos são inibidores seletivos de enzimas fosfoinositídeo 3-cinase (PI3K) e são, por conseguinte, de utilidade como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de condições inflamatórias, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftálmicas desfavoráveis. A via de PI3K está implicada numa variedade de funções fisiológicas e patológicas que se julga que estão ativas numa gama de doenças humanas. Assim, as PI3Ks proporcionam um sinal crítico para a proliferação celular, sobrevivência celular, trânsito da membrana, transporte de glucose, crescimento de axónios, perturbação da membrana, produção de superóxido, reorganização da actina e quimiotaxia (cf. S. Ward al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; e S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); e são conhecidas por estarem envolvidas na patologia de cancro, e doenças metabólicas, inflamatórias e
cardiovasculares (cf. M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sei., 2003, 24, 366-376). A regulação positiva aberrante da via de PI3K está i mplicada numa grande variedade de cancros humanos (cf. S. Brader & S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 00 1 CM 2
Os compostos de acordo com a presente invenção, sendo inibidores potentes e seletivos de PI3K, são, por conseguinte, úteis no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas. Estas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória do intestino, psoríase e rejeição de transplante; distúrbios cardiovasculares incluindo trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão e contratilidade irregular do coração (por exemplo durante a insuficiência cardíaca); distúrbios neurodegenerativos tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinal, traumatismo craniano e ataques apopléticos; distúrbios metabólicos tais como obesidade e diabetes tipo 2; condições oncológicas incluindo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma e cancros humanos do fígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, estômago, cólon, reto, próstata, ovário e colo do útero; distúrbios da dor e nociceptivos; e distúrbios oftálmicos incluindo degenerescência macular relacionada com a idade (ARMD).
Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser úteis como padrões farmacológicos para serem utilizados no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. Assim, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos em ensaios para detetar compostos capazes de se ligarem às enzimas PI3K humanas. A WO 2006/114606 descreve derivados de tiazole bicíclico fundido como inibidores seletivos de enzimas PI3-cinase, os quais são, por conseguinte, de utilidade em medicina, por exemplo no tratamento de condições inflamatórias, 3 autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas e oftálmicas. Vários derivados de tiazole fundido são divulgados em Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; e no Jornal Russo de Quimica Geral (tradução de Zhurnal Obshchei Khimii), 2000, 70 [5], 784-787. No entanto, nenhum dos compostos divulgados em quaisquer destas publicações correspondem a um composto da presente invenção; e não é atribuída qualquer utilidade terapêutica a quaisquer dos compostos divulgados nas mesmas.
Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores potentes e seletivos de PI3K possuindo uma afinidade de ligação (IC50) para a isoforma PI3Koí e/ou ΡΙ3Κβ e/ou ΡΙ3Κγ e/ou PI3K5 humana de 50 μΜ ou menos, geralmente de 2 0 μΜ ou menos, geralmente de 5 μΜ ou menos, tipicamente de 1 μΜ ou menos, de um modo adequado de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos, e preferencialmente de 20 nM ou menos (o especialista aperceber-se-á que um número de IC50 menor denota um composto mais ativo). Os compostos da invenção podem possuir pelo menos uma afinidade seletiva de 10 vezes, tipicamente pelo menos uma afinidade seletiva de 20 vezes, de um modo adequado pelo menos uma afinidade seletiva de 50 vezes e idealmente pelo menos uma afinidade seletiva de 100 vezes, para a isoforma PI3Koí e/ou ΡΙ3Κβ e/ou ΡΙ3Κγ e/ou PI3K5 humana relativamente a outras cinases humanas.
Os compostos da invenção possuem vantagens notáveis em termos da sua alta potência e seletividade, eficácia demonstrável e propriedades farmacocinéticas valiosas (incluindo eliminação e biodisponibilidade). 4 A presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável:
em que R11 representa hidrogénio ou alquilo Ci-ε; R12 representa alquilo Ci-e; T representa oxigénio ou N-R25; V representa carbono; W representa carbono; R23 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, hidroxialquilo (Ci-ε) , trifluorometilo, arilalquilo (Ci-6) , oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil (C3-7) alcoxilo (Ci-β) , morfolinilalcoxilo (Ci_g) , ariloxilo, arilalcoxilo (C1-6) , alquiltio C1-6, alquilsulf inilo C1-6, arilsulf inilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-e, alquilcarbonilamino (C2-6) nietilo, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil (C2-6) ] [alquil (Ci-ε) ] amino, alquilsulfonilamino Ci_6, alquilcarbonilo C2-6, oxima de alquilcarbonilo C2-6, 0-(metil) oxima de alquilcarbonilo C2-6, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6í 5 aminocarbonilo, alquil (Ci_6) aminocarbonilo, [hidroxi- alquil (Ci-δ) ] aminocarbonilo, [dialquil (Ci-δ) aminoalquil (Ci-6) ] aminocarbonilo, dialquil (Ci_6) aminocarbonilo, [alquil (Ci_ δ)] [cianoalquil (Ci-δ) ] aminocarbonilo, [alquil (Ci-6) ] [hidroxi- alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, [alcoxi (Ci-ε) alquil (Ci_ 6) ] [alquil (Ci-6) ] aminocarbonilo, [dialquil (Ci- 6) aminoalquil (Ci-6) ] [alquil (Ci-6) ] aminocarbonilo, cicloalquil (C3-7) alquil (C1-6) aminocarbonilo, arilalquil(Ci-δ)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(Ci_6)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonil(C2-6)aminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil (Ci-ε) pirrolidinilcarbonilo, alcoxi (Ci_6) alquil (Ci_6) pirrolidinilcarbonilo, dialquil (Ci_ e)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquil (C1-6) sulfonilmetilo ou dialquil (C1-6) aminossulfonilo; R' 24 representa hidrogénio; e R25 representa alquilo Ci-ε; sendo os grupos heteroarilo referidos acima selecionados de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, imidazolilo, imidazo[4,5— imidazo[1,2— triazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzimidazolilo, imidazo[l,2-a]piridinilo, b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo e cromenilo. 6
Para serem utilizados em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos da invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem os sais de adição de ácido, os quais podem, por exemplo, ser preparados misturando uma solução do composto da invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzoico, ácido citrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos da invenção têm uma unidade ácida, por exemplo carboxilo, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, por exemplo sais de cálcio ou magnésio; e os sais preparados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo sais de amónio quaternário. A presente invenção inclui no seu âmbito solvatos dos compostos de fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser preparados com solventes orgânicos comuns, por exemplo solventes de tipo hidrocarboneto tais como benzeno ou tolueno; solventes clorados tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos tais como éter dietilico ou tetra-hidrofurano; ou solventes de tipo éster tais como acetato de etilo. Alternativamente, os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados com água, em cujo caso eles serão hidratos.
Os grupos alquilo adequados que podem estar presentes nos compostos da invenção incluem grupos alquilo Ci_6 de cadeia 7 linear e ramificados, por exemplo grupos alquilo C1-4. Os exemplos tipicos incluem grupos metilo e etilo, e grupos propilo, butilo e pentilo de cadeia linear ou ramificados. Os grupos alquilo particulares incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo e 3-metilbutilo. As expressões derivadas tais como "alcoxilo Οι-ε", "alquiltio Οι-ε", "alquilsulf onilo Ci-ε" e "alquilamino Ci-ε" são para ser interpretadas em conformidade.
Os grupos cicloalquilo C3-7 específicos são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
Os grupos arilo adequados incluem fenilo e naftilo, preferencialmente fenilo.
Os grupos arilalquilo(Ci_6) adequados incluem benzilo, feniletilo, fenilpropilo e naftilmetilo. 0 termo "halogéneo" como aqui utilizado pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, especialmente flúor ou cloro.
Quando os compostos de fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos, eles podem existir, em conformidade, como enantiómeros. Quando os compostos da invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereómeros. A invenção é para ser entendida como abrangendo todos esses enantiómeros e diastereómeros, e as misturas dos mesmos em qualquer proporção, incluindo racematos. A fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir destinam-se a representar todos os estereoisómeros individuais e todas as misturas possíveis dos mesmos, a menos que especificado ou mostrado de outro modo. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir como tautómeros, por exemplo tautómeros ceto (CH2C=0)-enol (CH=CHOH). A fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir destinam-se a representar todos os tautómeros individuais e todas as misturas possíveis dos mesmos, a menos que especificado ou mostrado de outro modo.
Os valores típicos de R11 incluem hidrogénio, metilo e etilo. Numa forma de realização, R11 é hidrogénio. Noutra forma de realização, R11 é alquilo Ci_6, especialmente metilo. R12 incluem metilo, n-propilo, Um valor particular de R12 é
Os valores típicos de isopropilo e isobutilo. metilo.
Numa forma de realização preferida, T é N-R25. Noutra forma de realização, T é oxigénio. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) como representado acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que R23 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, hidroxialquilo (Ci_6) , trifluorometilo, arilalquilo (Ci_6) , hidroxilo, alcoxilo Ci-6, dif luorometoxilo, trifluorometoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo(Ci-ε), alquiltio Ci-6, alquilsulf inilo Ci-6, arilsulf inilo, arilsulf onilo, alquilsulf oniloxilo Ci_6, amino, alquilcarbonilamino C2_6, alquilsulf onilamino C1-6, alquilcarbonilo C2_6, carboxilo, alcoxicarbonilo C2_6, aminocarbonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilo, [hidroxialquil (Ci_ e) ] aminocarbonilo, dialquil (Ci_6) aminocarbonilo, [alquil (Ci_ e) ] [hidroxialquil (C1-6) ] aminocarbonilo, arilalquil (Ci-õ) aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil (C1-6) piperazinilcarbonilo ou morf olinilcarbonilo . 9 A presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula (I) como representado acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que R23 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, hidroxialquilo (Ci_6) , trifluorometilo, arilalquilo (Ci_6) , hidroxilo, alcoxilo Ci-6, trifluorometoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo (Ci-6) , alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, arilsulf inilo, arilsulf onilo, alquilsulf oniloxilo Ci-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6/ alquilsulf onilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6 ou aminocarbonilo.
Os valores particulares de R incluem hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil (C3-7) alcoxilo (Ci-δ) , morfolinilalcoxilo (Ci-6) , azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2_6, alquilcarbonilamino (C2-6) metilo, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil (C2_6) ] [alquil (Ci_6) ] amino, alquilsulf onilamino C1-5, alquilcarbonilo C2-6/ oxima de alquilcarbonilo C2_6, 0-(metil) oxima de alquilcarbonilo C2_6, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquil(Ci_6)aminocarbonilo, [hidroxi- alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, [dialquil (Ci_6) aminoalquil (Ci_ 6) ] aminocarbonilo, dialquil (Ci-ε) aminocarbonilo, [alquil (Ci_ 6) ] [cianoalquil (Ci_e) ] aminocarbonilo, [alquil (Ci_e) ] [hidroxi-alquil (C1-6) ] aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6) alquil (Ci_ 6) ] [alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, [dialquil (Ci_ e) aminoalquil (Ci_6) ] [alquil (Ci-ε) ] aminocarbonilo, cicloalquil (C3-7) alquil (Ci_6) aminocarbonilo, arilalquil (Ci_ e)aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil(Ci-β)aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonil(C2_6)aminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil(Ci-δ)pirrolidinilcarbonilo, alcoxi (Ci_6) alquil (C1-6) pirrolidinilcarbonilo, dialquil (Ci_ 10 β)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(Ci_6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo Ci-6, alquil (Ci-6) sulfonilmetilo e dialquil (Ci_6) aminossulf onilo .
Os valores tipicos de R23 incluem hidrogénio, halogéneo, nitro, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2~e, alquil (Ci_6) aminocarbonilo, [hidroxi-alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, dialquil (Ci_6) aminocarbonilo, [alquil (Ci-6) ] [hidroxialquil (Ci-6) ] -aminocarbonilo, arilalquil (Ci_6) aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil (Ci-6) piperazinilcarbonilo e morfolinilcarbonilo.
Os valores adequados de R23 incluem hidrogénio, alquilo Ci-6, hidroxilo, arilalcoxilo (Ci-ε) e alquilsulfoniloxilo Cl-6 ·
Os valores ilustrativos de R23 incluem hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, benzilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fenoxilo, benziloxilo, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo, carboxilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo. metoxicarbonilo, aminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, N- (hidroxietil)-N-benzilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo e
Os valores específicos de R23 incluem hidrogénio, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, 11 trifluorometilo, benzilo; hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, fenoxilo, benziloxilo, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo e aminocarbonilo; especialmente hidrogénio, metilo, hidroxilo, benziloxilo ou metilsulfoniloxilo.
Os valores fundamentais de R23 incluem hidrogénio, flúor, cloro, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, ciclobutiloxilo, ciclopropilmetoxilo, morfoliniletoxilo, azetidinilo, morfolinilo, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, AMnetoxicarbonil-AMnetilamino, metilsulfonilamino, acetilo, oxima de acetilo, 0-(metil)oxima de acetilo, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilo, (l-hidroxiprop-2-il)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N- (cianoetil) -IV-metilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilo, ^-isopropil-W-metilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilmetilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo, piridinilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, terc-butoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpirrolidinilcarbonilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, 12 metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo e dimetilaminossulfonilo. o o
Os valores selecionados de R incluem hidrogénio, fluor, nitro, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, carboxilo, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)- aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo e morfolinilcarbonilo.
Tipicamente, R23 pode representar hidrogénio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6/ dialquil (Ci_6) aminocarbonilo, [alquil (C1-6) ] [cianoalquil (Ci_ e) ] aminocarbonilo, [alcoxi (C1-6) -alquil (C1-6) ] [alquil (Ci- 6)]aminocarbonilo ou azetidinilcarbonilo.
De um modo adequado, R23 pode representar hidrogénio, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N- (cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N- (metoxietil)-N- metilaminocarbonilo ou azetidinilcarbonilo.
Um valor particular de R23 é hidrogénio. Outro valor de R23 é ciano. Outro valor de R23 é carboxilo. Outro valor de R23 é alcoxicarbonilo C2-6, especialmente metoxicarbonilo. Um outro valor de R23 é dialquil (C1-6) aminocarbonilo, especialmente dimetilaminocarbonilo. Um outro valor de R23 é [alquil (Ci_6) ] [cianoalquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, especialmente N- (cianometil) -IV-metilaminocarbonilo. Ainda um outro valor de R23 é [alcoxi (Ci-ε) alquil (C1-6) ] [alquil (Ci-ε)]aminocarbonilo, especialmente N-(metoxietil)-N- metilaminocarbonilo. Um valor adicional de R23 é azetidinilcarbonilo. 13
Numa forma de realização, R25 é de um modo adequado metilo.
Os novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos apensos, e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequada para administração oral, bucal, parentérica, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de comprimidos, pastilhas ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como aglutinantes (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou glicolato de sódio); ou humectantes (por exemplo laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado 14 antes da utilização. Tais preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, emulsionantes, veículos não aquosos ou conservantes. As preparações também podem conter sais tampão, aromatizantes, corantes ou edulcorantes, consoante apropriado.
As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para proporcionar libertação controlada do composto ativo.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de modo convencional.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração parentérica por injeção, por exemplo por injeção bolus ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo em ampolas de vidro ou recipientes multidose, por exemplo frascos de vidro. As composições para injeção podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes, conservantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo água estéril apirogénica, antes da utilização.
Além das formulações descritas acima, os compostos de fórmula (I) também pode ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação ou por injeção intramuscular. 15
Para administração nasal ou administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente administrados na forma de uma apresentação para pulverização de aerossol para embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ou mistura de gases adequado.
Se desejado, as composições podem ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo distribuidor, o qual pode conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo de distribuição pode ser acompanhado por instruções para administração.
Para administração tópica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados numa pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Os veiculos particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, vaselina líquida, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante e água. Alternativamente, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados numa loção adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Os veiculos particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres de cetilo, álcool cetearilico, álcool benzilico, 2-octildodecanol e água.
Para administração oftálmica, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril 16 isotónico, de pH ajustado, quer com ou sem um conservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato de fenilmercúrico, cloreto de benzilalcónio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para administração oftálmica, os compostos podem ser formulados numa pomada tal como vaselina.
Para administração retal, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados misturando o componente ativo com um excipiente não irritante adequado, o qual é sólido à temperatura ambiente mas liquido à temperatura retal e, desse modo, fundirá no reto para libertar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis. A quantidade de um composto da invenção necessária para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto escolhido e da condição do doente a ser tratado. No entanto, em geral, as dosagens diárias podem variar desde cerca de 10 ng/kg até 1000 mg/kg, tipicamente desde 100 ng/kg até 100 mg/kg, por exemplo cerca de 0,01 mg/kg até 40 mg/kg de peso corporal, para administração oral ou bucal, desde cerca de 10 ng/kg até 50 mg/kg de peso corporal para administração parentérica, e desde cerca de 0,05 mg até cerca de 1000 mg, por exemplo desde cerca de 0,5 mg até cerca de 1000 mg, para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação.
Os compostos de fórmula (I) acima podem ser preparados por um processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) : 17
em que R11, R12, T, V, W, R23 e R24 são como definidos acima, e L1 representa um grupo de saida adequado. 0 grupo de saida L1 é tipicamente um átomo de halogéneo, por exemplo bromo. A reação é convenientemente efetuada a uma temperatura elevada num solvente adequado, por exemplo um alcanol inferior tal como isopropanol ou um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano, tipicamente sob condições básicas, por exemplo na presença de uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina ou 2,6-lutidina.
Alternativamente, a reação pode ser efetuada a uma temperatura elevada num solvente tal como 2-etoxietanol na presença de uma quantidade catalítica de um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico concentrado.
Noutra alternativa, a reação pode ser efetuada a uma temperatura elevada num solvente adequado, por exemplo um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano, ou um solvente aromático tal como tolueno, tipicamente sob condições básicas, por exemplo na presença de uma base inorgânica tal como terc-butóxido de sódio, na presença de um catalisador de metal de transição. 0 catalisador de metal de transição é de um modo adequado acetato de paládio(II), em cujo caso 18 a reação será idealmente realizada na presença de tetrafluoroborato de terc-butilfosfónio ou diciclo-hexil difenilfosfina.
Os intermediários de fórmula (II) acima em que L e bromo podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IV) :
-NH, (IV) em que R11 e R12 são como definidos acima; por diazotação/bromação. A reação é convenientemente efetuada agitando o composto (IV) com nitrito de terc-butilo e brometo de cobre (II) num solvente adequado, por exemplo acetonitrilo.
Os intermediários de fórmula (IV) acima podem ser preparados fazendo reagir tioureia com um composto de fórmula (V):
O
(V) 19 em que R11 e R12 são como definidos acima, e L2 representa um grupo de sarda adequado. 0 grupo de sarda L é tipicamente um átomo de halogéneo, por exemplo bromo. A reação é convenientemente efetuada a uma temperatura elevada num solvente adequado, por exemplo um éter ciclico tal como tetra-hidrofurano, tipicamente sob condições básicas, por exemplo na presença de uma base orgânica como N,N- diisopropiletilamina.
Alternativamente, a reação pode ser realizada aquecendo os reagentes num solvente tipo alcanol inferior, por exemplo um álcool de alquilo Ci-6 tal como etanol.
Noutro procedimento, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula (V) como definido acima com um composto de fórmula (VI):
m em que T, V, W, R23 e R24 são como definidos acima; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre a tioureia e o composto (V). 20
Num procedimento adicional, os compostos de fórmula (I) em que T é oxigénio podem ser preparados por um processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII):
20 O
(VIH)
Si(CH3)3 (VII) 1119 9994 em que R , R , V, W, R e R são como definidos acima; na presença de um catalisador de metal de transição; seguida de remoção da unidade de trimetilsililo da posição 2 do produto de cicloadição resultante. O catalisador de metal de transição útil na reação entre os compostos (VII) e (VIII) é adequadamente acetato de paládio (II), em cujo caso a reação pode ser convenientemente efetuada a uma temperatura elevada num solvente adequado, por exemplo um solvente dipolar aprótico tal como Αί,Ν-dimetilformamida, na presença de cloreto de litio e uma base, tipicamente uma base inorgânica, por exemplo um carbonato de metal alcalinoterroso tal como carbonato de sódio. A remoção da unidade de trimetilsililo a partir do produto de cicloadição resultante pode ser efetuada por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido mineral tal como ácido clorídrico. 21
Alternativamente, a unidade de trimetilsililo pode ser removida por tratamento com uma base, tipicamente uma base inorgânica, por exemplo um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio.
Os intermediários de fórmula (VII) acima podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (V) como definido acima com o composto de fórmula (IX):
Hl
Si(CH3)3 (IX) sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre os compostos (V) e (VI).
Quando não estão comercialmente disponíveis, os materiais de partida de fórmula (III), (V), (VI), (VIII) e (IX) podem ser preparados por métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos apensos, ou por métodos correntes bem conhecidos na técnica.
Entender-se-á que qualquer composto de fórmula (I) inicialmente obtido a partir de qualquer um dos processos acima pode ser, quando apropriado, subsequentemente convertido noutro composto de fórmula (I) por técnicas conhecidas na técnica. A título de exemplo, um composto de fórmula (I) em que R23 representa alcoxicarbonilo C2-6, por exemplo metoxicarbonilo, pode ser convertido no composto 22 2 3 correspondente em que R representa carboxilo (-CO2H) sob condições de saponificação correntes, por exemplo por tratamento com uma base tal como hidróxido de litio. Um composto de fórmula (I) em que R representa carboxilo (-CO2H) pode ser convertido no composto correspondente em que R23 contém um grupo amido, por exemplo metilaminocarbonilo, 2-hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N- (cianometil)-N-metilamino- carbonilo, N- (2-hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(2-metoxietil)-N-metilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, azetidin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo ou morfolin-4-ilcarbonilo, por um procedimento de duas etapas, o qual compreende (i) tratamento do derivado de carboxilo com pentafluorofenol na presença de um agente de condensação tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; e (ii) reação do éster de pentafluorofenilo obtido desse modo com a amina apropriada, por exemplo metilamina, 2-hidroxietilamina, dimetilamina, N- (cianometil)-N-metilamina, N-(2-hidroxietil)-N- metilamina, N- (2-metoxietil)-N-metilamina, benzilamina, azetidina, pirrolidina, piperidina, 1-metilpiperazina ou morfolina.
Quando é obtida uma mistura de produtos a partir de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado daquela numa etapa apropriada por métodos convencionais tais como HPLC preparativa; ou cromatografia em coluna utilizando, por exemplo, silica e/ou alumina em conjunto com um sistema solvente apropriado.
Quando os processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de 23 estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais. Em particular, quando se deseja obter um enantiómero particular de um composto de fórmula (I) , este pode ser produzido a partir de uma mistura de enantiómeros correspondente utilizando qualquer procedimento convencional adequado para resolver enantiómeros. Assim, por exemplo, os derivados diastereoméricos, por exemplo sais, podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiómeros de fórmula (I), por exemplo um racemato, e um composto quiral apropriado, por exemplo uma base quiral. Os diastereómeros podem ser depois separados por qualquer meio conveniente, por exemplo por cristalização, e o enantiómero desejado recuperado, por exemplo, por tratamento com um ácido no caso de o diastereómero ser um sal. Noutro processo de resolução, um racemato de fórmula (I) pode ser separado utilizando HPLC quiral. Além do mais, se desejado, um enantiómero particular pode ser obtido utilizando um intermediário quiral apropriado num dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiómero particular pode ser obtido realizando uma biotransformação enzimática especifica para um enantiómero, por exemplo uma hidrólise de éster utilizando uma esterase e, em seguida, purificando apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do éster antipoda por reagir. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser utilizados com intermediários ou produtos finais onde é desejado obter um isómero geométrico particular da invenção.
Durante qualquer uma das sequências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descrito em Protective 24
Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer etapa subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com esta invenção inibem fortemente a atividade da PI3Ka e/ou ΡΙ3Κβ e/ou ΡΙ3Κγ e/ou PI3K5 humana.
Ensaios de Inibição da Enzima A medição da aptidão dos compostos para inibir a atividade cinase lipidica das quatro isoformas da PI3-cinase de classes 1 (α, β, γ e δ) foi realizada utilizando um ensaio de fluorescência homogénea resolvida no tempo comercialmente disponível como descrito por Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, de acordo com as instruções do fabricante (Upstate). Todos os ensaios foram realizados a 2 μΜ de ATP e uma concentração de PI3-cinase de classe 1 purificada que se sabe que gera produto dentro da gama linear do ensaio. Foram adicionadas diluições de inibidor em DMSO ao ensaio e comparadas com ensaios realizados na presença de 2% (v/v) de DMSO sozinho (100% atividade). A concentração de inibidor necessária para inibir a atividade enzimática em 50% é referida como a IC50 ·
Quando testados no ensaio acima, determinou-se que os compostos dos Exemplos apensos possuíam valores de IC50 25 para a inibição da atividade de PI3Ka e/ou ΡΙ3Κβ e/ou ΡΙ3Κγ e/ou PI3K5 humana de 50 μΜ ou melhor.
EXEMPLOS
Abreviaturas DCM: diclorometano DMSO: dimetilsulfóxido Et20: éter dietilico t. a . : temperatura ambiente MeCN: acetonitrilo MeOH: metanol EtOH: etanol TR: tempo de retenção h: hora Si02: silica p: peso fcBu: terc-butilo NBS : N-bromossuccinimida salmoura: solução aquosa saturada de cloreto de sódio HPLC: Cromatografia Liquida de Alta eficiência LCMS : Cromatografia Liquida Espetrometria de Massa DIPEA: N,N- diisopropiletilamina ES+ : Ionização por Eletropulverização Positiva ES- : Ionização por Eletropulverização Negativa EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H) - pirimidinona DMF: N,N- dimetilformamida Et: etilo THF: tetra-hidrofurano sat. : saturado 26
AcOEt: acetato de etilo 26 AcOH: IPA:
Me: ácido acético álcool isopropilico metilo conc. : 1. : M: concentrada largo massa volume
Condições Analíticas
Todos os RMNs foram obtidos a 300 MHz ou 400 MHz.
Os nomes dos compostos foram dados com a ajuda de ACD Labs Name (v. 7.0, 9.0 ou 10.0) fornecido pela Advanced Chemical
Development, Toronto, Canadá.
Todas as reações envolvendo reagentes sensíveis ao ar ou humidade foram realizadas sob uma atmosfera de azoto utilizando solventes e material de vidro secos.
As purezas e tempos de retenção do composto foram determinados por LCMS utilizando um dos métodos 1-9 abaixo. A HPLC preparativa para os compostos que a requereram, foi realizada utilizando um dos métodos 10-13 abaixo. Método 1 : coluna Luna C18(2) 100 x 4,6 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,92% água, 0,08% ácido fórmico. Fase móvel B: 99,92% MeCN, 0,08% ácido fórmico.
Programa de gradiente (caudal 3,0 mL/min, temperatura da coluna 35°C) : 27
Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 4,40 5, 0 95, 0 5, 30 5, 0 95, 0 5, 32 95, 0 5, 0 6, 50 95, 0 5, 0 Método 2: coluna Luna C18 (2) 100 x 4,6 mm, 5 ym. Fase móvel A: NH4OAc 5mM, pH 5,8. Fase móvel B: 95:5 MeCN : NH4OAc lOOmM, pH 5,8. Programa de gradiente (caudal 3,0 mL/min, temperatura da coluna 35°C): Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 4,40 5, 0 95, 0 5,30 5, 0 95, 0 5,32 95, 0 5, 0 6, 50 95, 0 5, 0 Método 3: coluna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio lOmM, 0,1% ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0 ,1% ácido fórmico, 5% fase móvel A. Programa de gradiente (caudal 0,9 mL/min, temperatura da coluna 40°C) : Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 2,00 5, 0 95, 0 5,50 5, 0 95, 0 Método 4: coluna Gemini C18 50 x 4, 6 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio lOmM, 0,1% amónia. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0,1% amónia, 5% fase móvel A. 28
Programa de gradiente (caudal 3,0 mL/min, temperatura da coluna 40°C):
Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 2,00 5, 0 95, 0 5,50 5, 0 95, 0 Método 5: coluna Gemini C18 50 X 4, 6 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio, 0,1 o 0 ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0, 1% ácido fórmico, 5% fase móvel A. Programa de gradiente (caudal 0, 9 mL/min, temperatura da coluna 40 °C) : Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 2,00 5, 0 95, 0 4,00 5, 0 95, 0 Método 6: coluna Gemini C18 30 x 3, 0 mm, 3 μιη. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio lOmM, 0,1% ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0,1% ácido fórmico, 5% fase móvel A.
Programa de gradiente (caudal 1,2 mL/min, temperatura da coluna 40°C) :
Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 4,00 5, 0 95, 0 5,50 5, 0 95, 0 Método 7: coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 ym. Fase móvel A: 99, 9% formato de amónio lOmM, 0,1% solução de amónia.
Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0,1% solução de amónia, 5% fase móvel A. 29
Programa de gradiente (caudal 1,2 mL/min, temperatura da coluna 40 °C) :
Tempo A % B % 0,00 95, 0 5, 0 4,00 5, 0 95, 0 5,50 5, 0 95, 0 Método 8: coluna Gemini C 18 30 x 3,0 mm, 3 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio lOmM, 0, 1% ácido fórmico. Fase móvel B: 100% MeCN. Programa de gradiente (caudal 1,2 mL/min, temperatura da coluna 40 °C) : Tempo A% B% 0,00 95, 0 5, 0 2,30 5, 0 95, 0 3,40 5, 0 95, 0 3,50 95, 0 5, 0 Método 9: coluna Gemini C18 30 x 3,0 mm, 3 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio lOmM, 0,1% solução de amónia. Fase móvel B: 100 % MeCN. Programa de gradiente (caudal 1,2 mL/min, temperatura da coluna 40 °C) : Tempo A% B% 0,00 95, 0 5, 0 2,30 5, 0 95, 0 3,40 5, 0 95, 0 3,50 95, 0 5, 0 30 Método 10: coluna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 ym. Fase móvel A: 99,92% água, 0,08% ácido fórmico. Fase móvel B: 99,92% MeCN, 0,08% ácido fórmico.
Programa de gradiente (caudal 25,0 mL/min), temperatura da coluna: ambiente, gradiente variável. Método 11: coluna Luna C18(2) 250 x 21,2 mm, 5 ym. Fase móvel A: NH4OAc lOmM, pH 5,8. Fase móvel B: 95% MeCN, 5% 20OmM NH4OAc, pH 5,8.
Programa de gradiente (caudal 25,0 mL/min), temperatura da coluna: ambiente, gradiente variável. Método 12: coluna Gemini C 18 150 x 21,2 mm, 10 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio, 0,1% ácido fórmico. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0,1% ácido fórmico, 5% fase móvel A.
Programa de gradiente (caudal 20,0 mL/min), temperatura da coluna: ambiente, gradiente variável. Método 13: coluna Gemini C18 150 x 21,2 mm, 10 ym. Fase móvel A: 99,9% formato de amónio, 0,1% solução de amónia. Fase móvel B: 94,9% MeCN, 0,1% solução de amónia, 5% fase móvel A.
Programa de gradiente (caudal 20,0 mL/min), temperatura da coluna: ambiente, gradiente variável. INTERMEDIÁRIO 1
Cloridrato de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo 31 A uma solução, mantida sob agitação, de 3,3-dimetilacrilato de etilo (5,0 g, 39,1 mmol) em EtOH (20 mL) num reator de Parr® a 0°C foi adicionado NH3 liquido (ca 20 mL). O reator foi selado e aquecido a 90 °C durante 24 h. A mistura reacional foi então arrefecida até à t.a., borbulhada com azoto para remover o NH3 residual e tratada com HC1 4M em dioxano (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à t.a. e em seguida evaporada in vacuo até à secura. A pasta cinzenta resultante foi triturada com DCM, filtrada e seca para dar o composto em epígrafe (5,0 g, 70%) como um sólido cinzento que foi utilizado sem mais purificação. δΗ (CDCI3) 8,27 (3H, 1. s) , 4,10 (2H, q, J 7,1
Hz), 2,65 (2H, s), 1,26 (6H, s), 1,20 (3H, t, J7,l Hz). INTERMEDIÁRIO 2 3-[ (3-Etoxi-3-oxopropanoil)amino]-3-metilbutanoato de etilo A uma suspensão, mantida sob agitação, de Intermediário 1 (5,0 g, 27,4 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada NEt3 (11,1 g, 15,3 mL, 109,6 mmol). A mistura reacional foi
então arrefecida até 0°C e foi adicionado cloreto de etil-malonilo (4,4 g, 3,7 mL, 28,8 mmol) gota a gota. A suspensão foi agitada à t.a. durante 2 h antes de ter sido diluída com DCM (50 mL) e lavada com HC1 aquoso 1M (50 mL) e água (2 x 50 mL) . Os orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo para dar 0 composto em epígrafe (5,0 g, 71 %) como um óleo laranja que foi utilizado sem mais purificação. õH (DMSO-de) 7,75 (1H, 1. s), 4,15- 3, 95 (4H, m) , 3,14 (2H, s) , 2,71 (2H, s), 1 ,29 (6H, s), 1,21-1,11 (6H, m) . 32 INTERMEDIÁRIO 3 6,6-Dimetilpiperidina-2,4-diona A uma solução, mantida sob agitação, de NaOEt, preparado in situ a partir de Na (0,53 g, 23,16 inmol) em EtOH (30 mL) , foi adicionada gota a gota uma solução de Intermediário 2 (5,00 g, 19,30 mmol) em tolueno (30 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 2 h. A solução foi então concentrada até ca 10 mL e o residuo foi dissolvido em tolueno (30 mL) e extraido com água (3 x 30 mL) . As camadas aquosas combinadas foram acidificado to pH 2-3 com aquosa HC1 1 M e extraida com AcOEt (4 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e evaporadas in vacuo para dar um sólido amarelo pálido que foi dissolvido em MeCN (90 mL) contendo 1 % de água. A solução foi aquecida a refluxo durante 2 h e em seguida evaporada in vacuo até à secura. O sólido resultante foi triturado com éter diisopropilico, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe (1,55 g, 57%) como um sólido creme que foi utilizado sem mais purificação. Foram observadas ambas as formas, ceto e enol (proporção 3,6:1 ceto/enol). Õh (DMSO-d6) 10,29 (1H, 1. s, enol), 8,14 (1H, 1. s, ceto), 6,66 (1H, s, enol), 4,81 (1H, s, enol), 3,15 (2H, s) , 2,51 (2H, s), 1,20 (6H, s, ceto), 1,18(6H,s,enol). INTERMEDIÁRIO 4 1,1-Dióxido de (3a,R)-tetra-hidro-3ff-[1,2,3]oxatiazolo[4,3-c] [1,4]oxazina A uma solução de Intermediário 19 (30 g, 257 mmol)
dissolvido em DCM anidro (250 mL) foi adicionada piridina (43,5 mL, 539 mmol) e a solução foi arrefecida até -70°C 33
(banho de C02/IPA). Foi adicionado cloreto de sulfurilo (21,7 mL, 270 mmol) dissolvido em DCM anidro (200 mL) gota a gota ao longo de 1 h (de modo a manter a temperatura de reação abaixo de -60°C) . A reação foi agitada a -70°C durante 2 h e a -10 a -20°C (banho de MeOH/gelo) durante 2 h antes de ser desativada pela adição de água (15 mL) e aquecimento até à t.a. A solução foi separada e a fração aquosa extraída com mais DCM (2 x 100 mL) . As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secas (Na2S04) , filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (24,7 g, 54%) como um óleo amarelo que solidificou, em repouso à t.a., num sólido laranja pegajoso que foi utilizado sem mais purificação. δΗ (CDCI3) 4,51 (1H, dd, J 8,1 e J 6,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J 9,1 e J 8,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J 11,6 e J 3,4 Hz), 3, 84-3, 64 (3H, m) , 3,54 (1H, dd, J 11,6 e J 7,7 Hz), 3,29 (1H, dt, J 12,0 e J 3,4 Hz), 3,06 (1H, m). INTERMEDIÁRIO 5 (3S)-3-(Prop-2-in-l-il)morfolina
A uma solução de trimetilsililacetileno (27,59 mL, 195,25 mmol) dissolvido em THF anidro (250 mL) a 0°C foi adicionado n-butil-lítio (78,1 mL, 201 mmol, 2,5M em hexanos) gota a gota ao longo de 15 minutos. Depois de agitar a esta temperatura durante 40 minutos, foi lentamente adicionada ao longo de 15 minutos uma solução de Intermediário 4 (11,65 g, 65,083 mmol) dissolvido em DMPU (11 mL) e a mistura reacional foi deixada aquecer até à t.a. Depois de agitar à t.a. durante 18 h, a mistura reacional foi desativada pela adição de água (ca 4 mL) e o solvente (não a DMPU) foi removido in vacuo. Ao óleo escuro 34 resultante foram adicionados HCl aquoso (10% v/v, 200 mL) e MeOH (100 mL) e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 18 h. A solução foi então concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe (17,059 g, ca 74% de rendimento) como um óleo escuro em bruto (contendo ca 11 mL de DMPU) que foi utilizado sem mais purificação. δΗ (CD30D) 3,89 (1H, dd, J 11,2 e J 3,1 Hz), 3,76 (1H, dt, J 11,2 e J 2,7 Hz), 3,45-3,56 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 2,89 (3H, m) , 2,39 (1H, t, J 2,7 Hz), 2,25 (2H, dd, J 6, 8 e J 2,7 Hz). 0 protão permutável não foi observado. INTERMEDIÁRIO 6 (3S)-3-(Prop-2-in-l-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo A uma solução de Intermediário 5 em bruto (17,059 g, contendo 11 mL de DMPU) , dissolvido em DCM anidro (300 mL) a 0°C, foi adicionada DIPEA (13,04 mL, 74,85 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (15,624 g, 71,59 mmol) e a mistura reacional aquecida até à t.a. Depois de agitar durante 18 h, a mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a fração orgânica foi seca utilizando um cartucho separador de fases Isolute® e concentrada in vacuo para dar um óleo castanho escuro. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2,
AcOEt/hexanos 10:1) deu o composto em epígrafe (8,79 g, 59% de Intermediário 4) como um óleo amarelo. õH (CD3OD) 3,95 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 14,2 Hz), 3,70 (1H, m) , 3,58 (1H, m), 3,42 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 2,95 (1H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,19 (1H, t, J2,7 Hz), l,35(9H,s). 35 INTERMEDIÁRIO 7 (MÉTODO H) (35)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-in-l-il]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo A uma solução de Intermediário 6 (8,05 g, 35,7 mmol) dissolvido em THF anidro (250 mL) a 0°C foi adicionado n-butil-lítio (15,7 mL, 39,3 mmol, 2,5 M em hexanos) gota a gota ao longo de 15 minutos. Depois de agitar durante 30 minutos, foi lentamente adicionado ao longo de 5 minutos clorotrimetilsilano e a mistura reacional agitada durante 45 minutos e em seguida deixada aquecer até à t.a. Depois de agitar à t.a. durante 18 h, a mistura reacional foi desativada pela adição de água (ca 1 mL) e o solvente foi removido in vacuo. A mistura em bruto foi dissolvida em DCM e lavada com água, a fase aquosa foi extraída com mais DCM (500 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas utilizando um cartucho separador de fases Isolute® e concentrada in vacuo para dar um óleo castanho escuro. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, 5-20%
AcOEt/hexanos) deu o composto em epígrafe (8,1 g, 76%) como um óleo incolor e material de partida recuperado (1,25 g, 15%). Õh (CD30D) 3,91 (1H, m) , 3,82 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70 (1H, dd, J 3,6 e J 11,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J 2,9 e J 13,7 Hz), 3,40-3,20 (2H, m) , 2,95 (1H, m) , 2,60 (1H, dd, J 9,1 e J 16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J 6,4 e J 16,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,00 (9H, s). INTERMEDIÁRIO 8 (MÉTODO I) (3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-lH-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo 36 A uma solução de Intermediário 1 (0,571 g, 1,93 mmol) dissolvido em DMF (23 mL) foi adicionado Intermediário 20 (0,55 g, 1,93 mmol), LiCl (0,082 g, 1,93 mmol), Na2COs (0,409 g, 3,86 mmol) e Pd(OAc)2 (0,017 g, 0,08 mmol) e a mistura reacional foi desgaseifiçada sob vácuo e em seguida purgada com azoto. A mistura reacional foi então aquecida a 100°C durante 6 h. A mistura reacional em bruto foi arrefecida até à t.a. e o solvente removido in vacuo para dar um óleo castanho. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 10-30% AcOEt/hexanos; seguida de SÍO2, DCM) deu o composto em epígrafe (0,4 62 g, 53%) como um óleo amarelo. LCMS (ES + ) 399, 0 ( (M-tBu)+H)+, TR 3,95 minutos (Método 5) . INTERMEDIÁRIO 9 (MÉTODO J) 5-(Difluorometoxi)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-lH-indole
Ao Intermediário 8 (0,285 g, 0,63 mmol) a 0°C foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (8 mL) e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o residuo em bruto foi dissolvido em DCM (25 mL) e lavado com solução aquosa sat. de NaHCCh (5 mL) . A fração aquosa foi ainda extraida com DCM (3 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (0,197 g, quantitativo) como um óleo amarelo que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES+) 283,0 (M+H)+, TR 2,27 minutos (Método 5). INTERMEDIÁRIO 10 (MÉTODO K) (3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-lH-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida 37 A uma solução de 1,1'-tiocarbonildiimidazole (0,137 g, 0,77 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado o Intermediário 9 (0,197 g, 0,70 mmol) dissolvido em THF (5 mL) e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e dissolvida em MeCN (7 mL) e adicionado NH3 aquoso (20% v/v, 7 mL) . A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 4 h. Depois de arrefecer até à t.a., a mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, AcOEt/hexanos 9:10) para dar o composto em epígrafe (0,106 g, 44%) como um óleo amarelo. LCMS (ES + ) 342,0 (M+H)+, TR 2,91 minutos (Método 5) . INTERMEDIÁRIO 11 3-{[(3S) - 4- (terc-Butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil) -li7-indole-5-carboxilato de metilo
O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-amino-3-iodobenzoato de metilo e Intermediário 7 de acordo com o Método I e foi isolado como um sólido amarelo pegajoso (59%) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 10-25% AcOEt/hexanos). LCMS (ES + ) 392,0 ( (M-^u) +H)+, TR 3,58 minutos (Método 3). INTERMEDIÁRIO 12 3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-lfí-indole-5-carboxilato_de metilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 11 de acordo com o Método J e foi isolado 38
como uma goma castanha (quantitativa) que foi utilizado como um intermediário em bruto. LCMS (ES+) 275,0 (M+H)+, TR 2,30 minutos (Método 5). INTERMEDIÁRIO 13 3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1H-indole-5-carboxilato de metilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 12 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (99%) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-4% MeOH/DCM) . LCMS (ES + ) 334,0 (M+H)+, TR 2,25 minutos (Método 4). INTERMEDIÁRIO 14 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- lH-indole-5-carboxilato de pentafluorofenilo A uma solução de Intermediário 45 (1, 96 g, 4,46 mmol) em DMF (10 mL) e DCM (150 mL) foi adicionado pentaf luorof enol (0,86 g, 4,68 mmol) e EDC (0,94 g, 4,91 mmol) e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h. Foram adicionados DIPEA (1,15 g, 1,56 mL, 8,92 mmol) e mais pentaf luorofenol (0,22 g, 1,20 mmol) e EDC (0,24 g, 1,25 mmol), e agitados durante mais 2 h à t.a. A mistura reacional foi lavada com água (2 x 50 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-6% MeOH/DCM) deu o composto em epígrafe (1,41 g, 52%) como uma goma castanha. LCMS (ES+) 607,3 (M+H)+, TR 3,23 minutos (Método 3). 39 INTERMEDIÁRIO 15 3-Bromo-6,6-dimetilpiperidina-2,4-diona A uma suspensão, mantida sob agitação, de Intermediário 3 (10,00 g, 70,9 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado NaHS04 (2,12 g, 17,7 mmol). A suspensão foi arrefecida até 0°C e foi adicionada NBS (12,62 g, 70,9 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 5 h, em seguida foram adicionados DCM (200 mL) e água (100 mL) . A fração aquosa foi extraida com DCM (2 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 200 mL) , secas (Na2SC>4) , filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O sólido branco foi triturado com IPA (3 x 50 mL) , em seguida filtrado para dar o composto em epígrafe (10,3 g, 66%) como um sólido branco. õH (DMSO-dô) 10,80 (1H, 1. s) , 7,26 (1H, 1. s), 2,50 (2H, s) para o tautómero principal. LCMS (ES +) 220,0 e 222,0 (1:1 ratio) (M+H)+, TR 1,94 minutos (Método 3) . INTERMEDIÁRIO 16 N- Benzil-D-serina A uma solução, mantida sob agitação, de D-serina (14,7 g, 140,0 mmol) em NaOH aquoso 2M (70 mL) foi adicionado benzaldeido (14,6 g, 14,0 mL, 138,0 mmol). A mistura reacional foi então agitada à t.a. durante 1 h, antes de arrefecer até 5°C. Foi adicionado NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) em porções de tal forma que foi mantida uma temperatura interna entre 6 e 10°C. Após adição, a mistura reacional foi deixada agitar a 5°C durante 30 minutos e em seguida à t.a. durante 1 h. A mistura reacional foi arrefecida até 5°C e foi adicionada mais uma porção de NaBH4 (1,5 g, 40,0 40 mmol) em porções de tal forma que foi mantida uma temperatura interna <10°C. O banho de gelo foi retirado no final da adição e a mistura reacional agitada à t.a. durante 16 h. A mistura reacional foi então extraída com Et20 (3 x 100 mL) e a fase aquosa acidificada até pH 5 com HCl conc.. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com água. O produto foi seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (24,0 g, 88%) como um sólido branco. õH (DMSO-d6) 7,45-7,30 (5H, m) , 4,04-3,91 (2H, m) , 3,70- 3,61 (3H, m) , 3,17(1H, t, J5,8 Hz). INTERMEDIÁRIO 17 Ácido (3.R) -4-benzil-5-oxomorfolina-3-carboxílico
A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 16 (35,0 g, 179,0 mmol) em solução aquosa de NaOH (9,3 g, 200,0 mL, 232,5 mmol) a 0°C foi lentamente adicionado cloreto de cloroacetilo (24,2 g, 17,0 mL, 214,0 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até à t.a. e em seguida agitada durante 30 minutos. Foi adicionada solução aquosa de NaOH 10M (45,0 mL, 465, 0 mmol) e a mistura reacional aquecida a 45°C durante 4 h. A mistura reacional foi então arrefecida até 10°C e acidificada até pH 1 com HCl conc.. Ao repousar a 4°C o produto cristalizou a partir da mistura e foi recolhido por filtração, lavado com água fria e em seguida seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (18,0 g, 43%) como um sólido branco. õH (DMSO-de) 13,51-12,53 (1H, 1. s), 7,38-7,25 (5H, m), 5,27 (1H, d, J 15,3 Hz), 4,24-4,10 (3H, m) , 3, 94-3, 88 (2H, m) , 3,83 (1H, d, J 15,3 Hz). LCMS (ES+) 236,0 (M+H)+. 41 INTERMEDIÁRIO 18 [(35)-(4-Benzilmorfolin-3-il)]metanol A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 17 (17,7 g, 75,3 mmol) em THF (300 mL) foi adicionada NEt3 (7,3 g, 10,0 mL, 72,0 mmol). A solução foi então arrefecida até 0°C e foi adicionado lentamente complexo de BH3.Me2S (10M em THF, 45,0 mL, 450,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida a refluxo durante 12 h e, depois de arrefecer até à t.a., o borano em excesso foi destruido por adição lenta de MeOH a 0°C. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o sólido branco resultante foi dissolvido em AcOEt (120 mL) e lavado com solução aquosa de NaOH (20% v/v, 2 x 100 mL) . A fração orgânica foi então extraída para HC1 aquoso 2M (2 x 150 mL). As frações aquosas ácidas combinadas foram em seguida basificadas até pH 14 (adição de NaOH sólido) e foram reextraídas com AcOEt (2 x 150 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , secas (MgS04) , filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (13,5 g, 87%) como um óleo transparente que não requereu qualquer purificação adicional. δΗ (CDCI3) 7,29-7,16 (5H, m) , 4,05 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J 11,5 e J 4,5 Hz), 3,78 (1H, m) , 3,70-3, 53 (2H, m) , 3,51-3,40
(2H, m), 3,20 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,68 (1H, dt, J 12,1 e J 2,8 Hz), 2,48 (1H, m), 2,27 (1H, m) , 2,20-2,15 (1H, 1. s) . INTERMEDIÁRIO 19 (3S)-Morfolin-3-ilmetanol A uma solução de Intermediário 18 (10,0 g, 48,3 mmol) em MeOH (300 mL) purgada com azoto foi adicionado paládio a 42 10% em peso sobre carvão (2,0 g) e a mistura reacional colocada num aparelho de Parr® sob 50 psi de H2 durante 18 h. A mistura resultante foi então filtrada através de Celite® e concentrada in vacuo para dar o composto em epígrafe (5,2 g, 92%) como um óleo incolor. 5h (CDCI3) 3,81-3,76 (2H, m) , 3,58-3, 43 (3H, m) , 3, 35-3,28 (1H, m) , 2,99-2,91 (5H, 1. m). LCMS (ES+) 118,0 (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 20 2-Iodo-4-difluorometoxianilina
Uma solução de 4-(difluorometoxi)anilina (1,0 g, 6,30 mmol) em AcOH (6 mL) foi aquecida até 60°C e foi adicionado, gota a gota, monocloreto de iodo (1,07 g, 6,6 mmol) em AcOH (15 mL). A mistura reacional foi então aquecida até 85°C e agitada durante 1,5 h. A mistura reacional foi arrefecida até à t.a. e vertida para água fria e a suspensão resultante filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo castanho escuro. A purificação por cromatografia em coluna (S1O2, 10-20% AcOEt/hexanos) deu o composto em epígrafe (0,40 g, 22%) como um óleo castanho escuro. δΗ (DMSO-de) 7,38 (1H, d, J 2,7 Hz), 6, 98-6, 94 (1H, m) , 6,97 (1H, t, J 74,8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,20 (2H, 1. s). LCMS (ES+) 286,0 (M+H)+, TR 3,28 minutos (Método 5). INTERMEDIÁRIO 21 3-{[(3S)-4-(terc-Butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-2-(trimetilsilil)-lH-indole-5-carboxilato de metilo
A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 11 (2,0 g, 4,48 mmol) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado NaH 43 (0,19 g, dispersão a 60% em óleo, 4,93 mmol) . A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Foi então adicionado iodeto de metilo (0,33 mL, 5,37 mmol) e a mistura reacional deixada aquecer até à t.a., em seguida agitada durante 18 h. Foi adicionada água (1 mL) e a mistura reacional concentrada in vacuo. Foram adicionados DCM (25 mL) e água (10 mL) . A fração orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 10-25% AcOEt/hexanos) deu o composto em epígrafe (1,95 g, 95%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (ES + ) 405, 1 ( (M-fcBu)+H)+, TR 3,80 minutos (Método 3). INTERMEDIÁRIO 22 l-Metil-3-(35)-morfolin-3-ilmetil]-lfí-indole-5-carboxilato de metilo A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 21 (1,95 g, 4,23 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado HC1 4M em 1,4-dioxano (20 mL) . A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h, em seguida concentrada in vacuo. Foram adicionados água (10 mL) e DCM(10 mL) . A fração aquosa foi separada, basifiçada pela adição de NaHCCd aquoso sat., em seguida extraída com DCM (5 x 30mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (1,02 g, 84%) como um sólido amarelo que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES + ) 289,2 (M+H)+, TR 2,00 minutos (Método 3). 44 INTERMEDIÁRIO 23 3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-lH-indole-5-carboxilato de metilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 22 de acordo com o Método K e foi isolado como uma goma castanha (80%) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-6% MeOH/DCM). LCMS (ES+) 348,2 (M+H)+, TR 2,63 minutos (Método 3). INTERMEDIÁRIO 24 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- l-metil-lff-indole-5-carboxilato de pentafluorofenilo A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 2 (1,0 g, 2,20 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado pentafluorofenol (0,49 g, 2,64 mmol), DIPEA (0,77 mL, 4,41 mmol) e EDC (0,55 g, 2,86 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h, em seguida concentrada in vacuo. Foram adicionados DCM (15 mL) e água (15 mL) . A fração orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-4% MeOH/DCM) deu o composto em epígrafe (1,04 g, 76%) como uma goma amarela. LCMS (ES+) 621,3 (M+H)+, TR 3,52 minutos (Método 4). INTERMEDIÁRIO 25 (35) -3-{[5-Ciano-2-(trimetilsilil)-lH-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo 45
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 7 e 4-amino-3-iodobenzonitrilo de acordo com o Método I e foi isolado como um sólido amarelo (50%) após processamento (AcOEt e água) e purificação por cromatografia em coluna (Si02, 5-100% AcOEt/hexanos). LCMS (ES+) 414,0 (M+H)+, TR 3,92 minutos (Método 5). INTERMEDIÁRIOS 26 E 27 (3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-in-l-il]morfolina-4- carbotioamida_e_(3S) -3- (Prop-2-in-l-il)morfolina-4- carbotioamida respetivamente
A uma solução, mantida sob agitação, de trimetilsililacetileno (30,3 mL, 215,0 mmol) em THF (300 mL) a 0°C foi adicionado n-butil-lítio (86,2 mL, 2,5M em hexanos, 215,0 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos. Depois de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, foi adicionado o Intermediário 4 (19,3 g, 107,7 mmol) ao longo de 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 20 minutos e, em seguida, deixada aquecer até à t.a. Depois de agitar à t.a. durante 40 minutos, a mistura reacional foi desativada pela adição de HC1 aquoso 2M (80 mL) e MeOH (50 mL) , em seguida agitada à t.a. durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (60 mL). Foram adicionados DIPEA (4,9 mL, 28,4 mmol), em seguida 1,1'-tiocarbonildiimidazole (5,3 g, 29,7 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h, em seguida partilhada entre DCM (50 mL) e água (30 mL) . A fração orgânica foi seca (Na2SC>4) filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-2% MeOH/DCM, seguida de Si02, 60-80% AcOEt/hexanos) deu o primeiro composto em epígrafe (2,35 g, 34%) como uma goma castanha, LCMS (ES + ) 257,0 (M+H)+, TR 46 3,206 minutos (Método 5), seguida do segundo composto em epígrafe (1/55 g, 31%) como uma goma castanha, LCMS (ES + ) 185,0 (M+H)+, TR 2,47 minutos (Método 5). Foram ambos utilizados individualmente sem mais purificação. INTERMEDIÁRIO 28 3-{ [(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- 2-(trimetilsilil)-l-benzofuran-5-carboxilato de metilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 49 e 4-hidroxi-3-iodobenzoato de metilo de acordo com o Método I e foi isolado como uma goma castanha (49%) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 60-100% AcOEt/hexanos) . LCMS (ES + ) 528,2 (M+H)+, TR 3,46 minutos (Método 9) . INTERMEDIÁRIO 29 Ácido_3 - { [ (3S) - 4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-l-benzofuran-5-carboxílico A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 28 (0,326 g, 0,62 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionada uma solução de Li0H.H20 (0,054 g, 1,29 mmol) em água (5 mL). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 1 h, em seguida a 60°C durante 1 h, e em seguida à t.a. durante 18 h, antes de ser concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em água (20 mL) e a solução lavada com DCM (3 x 25 mL) . A fração aquosa foi separada, acidificada com HC1 aquoso 1 M, em seguida extraída com AcOEt (4 x 50 mL) . As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , 47 filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (0,135 g, 49%) como um sólido esbranquiçado que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES+) 442,2 (M+H)+, TR 1,82 minutos (Método 9). INTERMEDIÁRIO 30 3-{[(3S)-4-(6, 6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[ 1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- l-benzofuran-5-carboxilato de pentafluorofenilo A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 29 (0,135 g, 0,31 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado pentafluorofenol (0,062 g, 0,34 mmol) e EDC (0,070 g, 0,37 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h, em seguida utilizada tal e qual no passo seguinte. LCMS (ES + ) 608, 1 (M+H)+, TR 3,39 minutos (Método 9). INTERMEDIÁRIO 31 (3S)-3-{[5-Ciano-l-metil-2-(trimetilsily])-lH-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 25 (1,6 g, 3,87 mmol) em THF (20 mL) a -78°C foi adicionado n-butil-litio (1,9 mL, 2,5M em THF, 4,85 mmol). Depois de agitar a esta temperatura durante 10 minutos, foi adicionado Mel (0,3 mL, 4,84 mmol) e a mistura reacional aquecida até à t.a. ao longo de 1 h. Foram adicionados AcOEt (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A fração aquosa foi separada e extraida com AcOEt (3 x 20 mL) . As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e evaporadas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 15-60% AcOEt/hexanos) 48 deu o composto em epígrafe (1,60 g, quantitativo) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES+) 427,0 (M+H)+, TR 2,51 minutos (Método 12) . INTERMEDIÁRIO 32 l-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-lH-indole-5- carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 31 de acordo com o Método J e foi isolado como um óleo amarelo (71 %) que foi utilizado sem mais purificação. LC, TR 1,45 minutos (Método 12). INTERMEDIÁRIO 33 (35)-3-[(5-Ciano- l-metil-lií- indol -3-il)metil]morfolina-4- carbotioamida 0 composto em epí gra fe foi preparado a partir do Intermediário 32 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido castanho (92%) que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES + ) 298,0 (M-NH2)+, TR 1 ,76 minutos (Método 12) . INTERMEDIÁRIO 34 (35)-3-{[2-(Trimetilsilil)-lfí-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 7 e 2-iodoanilina de acordo com o Método I e foi isolado como um sólido branco (40%) após purificação 49 por cromatografia em coluna (Si02, 15-60% AcOEt/hexanos). LCMS (ES + ) 333, 0 ( (M-tBu)+H)+, 2,50 minutos (Método 12). INTERMEDIÁRIO 35 (35)-3-{[l-Metil-2-(trimetilsilil)-lH-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 34 de acordo com o Método W (utilizando apenas 1,1 equivalentes de NaH, fazendo o processamento em AcOEt e água, e secando a fração orgânica separada com Na2S04) e foi isolado como um óleo amarelo (24%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 15-60%
AcOEt/hexanos). õH (DMSO-de) 7, 90-7, 60 (1H, 1. s) , 7,39
(1H, d, J 8,3 Hz) , 7 ,25-7 ,10 (1H, m) , 7,10 i-7,00 (1H, m) , 4,07- -4,05 (1H, m) , 3, 88-3, 85 (1H, m) , 3, 80 (3H, s) , 3 ,70- 3, 60 (1H, 1. s) , 3, 48-3, 39 (2H, m) , 3, 31· -3,24 (1H, m) , 3,24- -3,22 (2H, m) , 2, , 90-2 ,75 (1H, m) , 1,38 (9H, s) , 0,47 (9H, s) . LCMS (ES + ) 403, 0 (M+H) + , 347,0 ( (M-cBu) +H) , TR 2,66 minutos (Método 12). INTERMEDIÁRIO 36 l-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-lH-indole O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 35 de acordo com o Método J e foi isolado como um óleo incolor (88%) que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES+) 230,0 (M+H)+, TR 1,53 minutos (Método 12) . 50 INTERMEDIÁRIO 37 (35)-3-[(l-Metil-lH-indol-3-il)metil]morfolina-4- carbotioamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 36 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (48%) que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES+) 290,0 (M+H)+, TR 1,66 minutos (Método 12) . INTERMEDIÁRIO 38 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-l-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-di-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 49 e 2-iodofenol de acordo com o Método I e foi isolado como um óleo amarelo (77%) após purificação por cromatografia em coluna (SiC>2, 0-50% AcOEt/hexanos) . δΗ (CDC13) 7,84-7,81 (1H, m) , 7,27-7,25 (1H, m) , 7,11-7,07 (2H, m) , 5,00-4,90 (1H, m) , 4,30-4,20 (1H, m), 4,00-3,86 (1H, m) , 3,60-3,20 (7H, m) , 1,41 (2H, s), 1, 98-1,20 (6H, m) , 0,22 (9H, s) . INTERMEDIÁRIO 39 4-Hidroxi-3-iodobenzaldeído A uma solução, mantida sob agitação, de 4- hidroxibenzaldeído (2,0 g, 16,39 mmol) em AcOH (30 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (4,5 g, 19,67 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 16 h, em 51 seguida filtrada. 0 filtrado foi vertido sobre água (100 mL) e foi adicionado AcOEt (50 mL) . A fração aquosa foi separada, em seguida extraída com AcOEt (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) , secas (Na2S04) filtradas e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (2,0 g, 50%) como um sólido branco que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES-) 247,1 (M-H)~, TR 1,44 minutos (Método 9). INTERMEDIÁRIO 40 4-Hidroxi-3-iodobenzonitrilo A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 39 (5,2 g, 20,97 mmol) em ácido fórmico (60 mL) foi adicionado acetato de sódio (2,1 g, 25,16 mmol), seguido de cloridrato de hidroxilamina (8,7 g, 125,8 mmol). A mistura reacional foi agitada a 105°C durante 3 h, em seguida arrefecida até à t.a. e vertida sobre água. O sólido formado foi filtrado para dar o composto em epígrafe (3,0 g, 58%) como um sólido branco que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES + ) 246, 1 (M+H)+, TR 1,64 minutos (Método 11). INTERMEDIÁRIO 41 3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-l-benzofuran-5-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 1 e Intermediário 40 de acordo com o Método I, seguida do Método J, em seguida o Método AI, e foi isolado como um sólido amarelo (10%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-10% MeOH/DCM). LCMS (ES+) 243, 1 (M+H)+, TR 1,41 minutos (Método 12). 52 INTERMEDIÁRIO 42 (35) -3-[ (5-Ciano-l-benzofuran-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 41 de acordo com o Método K e foi isolado como um sólido amarelo (quantitativo) que foi utilizado sem mais purificação. LCMS (ES + )-302,1 (M+H+) , TR 1,54 minutos (Método 12) . INTERMEDIÁRIO 43 (MÉTODO N) 2-[(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-lH-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil~6,7-di-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona A uma solução de Intermediário 10 (0,07 g, 0,21 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado o Intermediário 15 (0,048 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,059 mL, 0,41 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (Si02, 1-2% MeOH/DCM; seguida de Si02, 80-100% AcOEt/DCM) e secagem por congelação (MeCN/água) deu o composto em epígrafe (0,019 g, 20%) como um sólido esbranquiçado. δΗ (CD3OD) 7,73 (1H, d, J 2, 1 Hz) , 7,32 (1H , d, J 8, 7 Hz) , v ,20 (1H, s), 6, 93 (1H, dd, J 8,7 e J 2,3 Hz), 6, 72 (1H, t, J 75, 6 Hz), 4,38 -4,30 (1H, m) , 4,09- 4,06 (1H, m) , 3, 90 (1H , d, J 11,8 Hz) , 3, 71- 3,46 (4H, m) , 3,40- -3, 31 (1H , m) , 3, 10-3,04 (lHj r m) , 2,83 (2H, s) , 1,36 (6H, s) . Os protões permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 463,0 (M+H)+, TR 3,07 minutos (Método 5). 53 INTERMEDIÁRIO 44 3-{ [ (35)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil)- lH-indole-5-carboxilato de metilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 13 e Intermediário 15 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido amarelo (69%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-5%
MeOH/DCM). , ÕH (CD30D) 8,62 (1H, d, J 1, 0 Hz) 7,81 (1H , dd r J 8, 6 e J ' 1,6 Hz) , 7,39 (1H, d, J 8, ( 5 Hz) , 7,24 (1H , s) r 4,37 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 3 , 95 (3H, s) , 3, 90 (1H, d, j 11,7 Hz) , 3,73-3,52 (4H, m) , 3 , 38 (1H, m) , 3,18 ( 1H, dd, j 13, 9 e J 5,4 Hz), 2, .87 (1H, d, J 16, 9 Hz) , 2,81 (1H, d, j 16,9 Hz), 1,37 (3H, s) , 1,36 (3H, s) . Os protões permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 455,0 (M+H)+, TR 2,59 minutos (Método 4). INTERMEDIÁRIO 45 Ácido_3-{[ (35)-4 (6, 6-dimetil-4 -oxo-4,5, 6, 7-tetra- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indole-5-carboxilico
Ao Intermediário 44 (2,18 g, 4,80 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionada uma solução de Li0H.H20 (0,40 g, 9,60 mmol) em água (20 mL) e a mistura reacional agitada à t.a. durante 16 h. Foi adicionado mais Li0H.H20 (0,10 g, 2,40mmol) em água (5 mL) e a mistura reacional agitada a 50°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo em bruto foi partilhado entre água (100 mL) e DCM (200 mL) . A fase aquosa foi acidificada até pH 1 pela adição de HC1 aquoso (10% v/v) e 54 extraída com AcOEt (3 x 200 mL) e as frações orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe (2,37 g, quantitativo) como um sólido amarelo. δΗ (DMSO-d6) 12,35 (1H, 1. s) , 11,23 (1H, s) , 8,58 (1H, s) , 7,71 (1H, dd, J 8,6 e J 1,5 Hz) , 7 ,3 8 (1H, d, J 8,6 Hz) , 7,30 (1H, d, J 2,1 Hz) r 7,27 (1H, s) , 4,27 (1H, m), 3, 98 (1H, m) , 3,73 (1H, d, j 11,6 Hz), 3,62-3,43 (4H, m), 3,28 (1H, m) , 2,96 (1H, dd, j 13,9 e J 3, 9 Hz), 2,83 (1H, d, J 16, 9 Hz), 2,76 (1H, d, j 16,9 Hz) , 1,26 (6H, s). LCMS (ES + ) 441,0 (M+H)+, TR 2,65 minutos (Método 5). INTERMEDIÁRIO 46 (MÉTODO O) 6,6-Dimetil-2-[(35)-3-{[5-(piperidin-l-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-di-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Ao Intermediário 14 (0,206 g, 0,34 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) foi adicionada piperidina (0,035 g, 0,04 mL, 0,409 mmol) e a mistura reacional agitada à t.a. durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-5% MeOH/DCM). A amostra foi seca por congelação (MeCN/água) para dar o composto em epígrafe (0,086 g, 50%) como um pó branco. õH (DMSO-d6) 11,07 (1H, s) , 7,91 (1H, s) , 7,36 (1H, d, J 8,3 Hz) , 7,29 (1H , s) , CM r~- (1H, d, J 1,9 Hz) , 7, 10 (1H, dd, J 8,5 e J 1,3 Hz) , 4,19 (1H, m) , 3,98 (1H, d, J 6, 0 Hz) , 3,74 (1H, d, J 11, 7 Hz), , 3, 57 (4H, 1. s) , 3, 50 (4H, m) , 3,36- 3,22 (1H, m) , 2, 92 (1H, dd, J 13, 9 e J 4 ,1 Hz) , 2,71 (2H, t, J 17, 1 Hz) CO co V \—1 V -1,4 9 (6H, m) , 1,26 (6H, s). LCMS (ES+) 508,0 (M+H)+, TR 2,88 minutos (Método 5). 55 INTERMEDIÁRIO 47 3-{[(35) -4 -(6, 6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- i7,i7-dimetil-lH-indole-5-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do
Intermediário 14 e dimetilamina de acordo com o Método 0 e foi isolado como um pó branco (70%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-10% MeOH/DCM) e secagem por congelação (MeCN/água) . õH (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9
Hz) , 7,41 (1H, dd, J 8, 3 e J 0, 6 Hz) , 7,24 (1H, s) , 7,21 (1H, dd, J 8,5 e J 1 ,7 Hz) , 4,35 (1H, m) , 4,07 (1H , m) , 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz ) , 3,76- 3, 54 (4H, m) , 3 ,42 (1H, dd, J 13, 9 e J 10,2 Hz) , 3, 18 -3, 05 (7H, m) , 2,82 (2H, s) , 1,38 (6H, s) . Os protões permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 468,5 (M+H)+, TR 2,36 minutos (Método 3). INTERMEDIÁRIO 48 (MÉTODO W) N,N, l-Trimetil-3-{[(3S)-4-(5,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indole-5-carboxamida
A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 47 (0,103 g, 0,22 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,019 g, dispersão a 60% em óleo, 0,48 mmol) e a mistura reacional foi agitada à t.a. durante 10 minutos. Foi adicionado iodeto de metilo (0,34 mL, 0,55 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. durante 2 h, em seguida desativada com a adição de água (0,5 mL) e concentrada in vacuo. Foram adicionados DCM (20 mL) e água (20 mL) . A fração orgânica foi separada via um Isolute® cartucho de separação de fases e concentrada in vacuo. A purificação 56 por cromatografia em coluna (SiCb, 0-3% MeOH/DCM) deu o composto em epígrafe (0,085 g, 78%) como um sólido branco. ÓH (CD3OD) 8,0 8 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz) , 7, 27 (1H, dd, J 8,5 e 1 ,5 Hz) , 7,18 (1H, s), 4,38-4 ,27 (1H, m) , 4,13- 4,00 (1H, m) , 3, 88 (1H, d, J11, 8 Hz) , 3 ,80 (3H, s) , 3,73- 3,52 (4H, m) , 3, .46- 3,34 (1H, m) , 3,23-3 , 02 (7H, m) , 2,99 (3H, s ), 2, , 87 (2H , s ), 1,40 (3H, s) , 1,39 (3H, s) . LCMS (ES+) 496,3 (M+H)+, TR 2,45 minutos (Método 3). INTERMEDIÁRIO 49 6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-l-il]morfolin-4-il}-6,7-di-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4 (5H) -ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 26 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido amarelo (70%) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 60-80% AcOEt/hexanos). Uma porção (0,10 g) deste material foi ainda purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-2% MeOH/DCM) para dar o composto em epígrafe (0,06 g) como um sólido branco. õH (CD3OD) 4,22-4,08 (1H, m) , 4,02-3,83 (2H, m) , 3,71-3,50 (3H, m), 3,49-3,33 (1H, m) , 2,76-2,66 (4H, m) , 1,29 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,00 (9H, s) . 0 protão
permutável não foi observado. LCMS (ES+) 378,2 (M+H)+, TR 2,86 minutos (Método 4). EXEMPLO 1 3-{ [ (35) - 4- (6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-l-metil-lH-indole-5-carboxilato de metilo 57 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 23 e Intermediário 15 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (91 %) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-4%
MeOH/DCM, seguida de Si02, 0-2% MeOH/AcOEt), em seguida HPLC preparativa (Método 13). δΗ (CD3OD) 8, 62-8,59 (1H, m) ,
7, 86 (1H, dd, J 8,7 e 1, 6 Hz) , 7,4: L-7, 3 (1H, m OO \—1 V (1H, s) r 4,41- 4,31 (1H, m) , 4,13-4 ,02 (1H r m) , 3, 95 (3H, s) , 3, 90 (1H, d, J 11,8 Hz) , 3,79 (3H, s) r 3,76' -3, , 55 (4H, m) , 3, 44. -3,36 (1H / m) , 3,15 (1H, dd, J 1 3 , 9 e 5, 4 Hz) , 2,85 (1H, d, J 16, 9 Hz) , 2,80 (1H, d, J 16, 9 Hz) , 1 ,36 (3H, s) , 1, 35 (3H, s) . 0 protão permutável não foi observado. LCMS (ES + ) 469, 3 (M+H)+, TR 2,88 minutos (Método 4). EXEMPLO 2 Ácido_3 - { [ (3S) - 4-(6, 6-dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-l-metil-lH-indole-5-carboxílico A uma suspensão, mantida sob agitação, do Exemplo 1 (1,15 g, 2,46 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H20 (0,21 g, 4,91 mmol) em água (5 mL) . A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 16 h, em seguida concentrada in vacuo. Foram adicionados água (100 mL) e DCM (200 mL) . A fração aquosa foi separada, acidificada até pH 1 pela adição de HC1 aquoso 1M, em seguida extraída com AcOEt (4 x 200 mL) . As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas in vacuo. O sólido foi lavado com AcOEt para dar o composto em epígrafe (1,0 g, 90%) como um sólido branco. δΗ (CD3OD) 8,64 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,7 e 1,5 Hz), 7,36 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,15 (1H, s) , 4,52-4,39 (1H, m) , 4,12-4,02 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 11,7 58
Hz) , 3,79 (3H, s) , 3,76- 3, 65 (2H, m) , 3, 64- -3,50 (2H, m) , 3,44 -3,34 (1H, m) , 3,16 (1H, dd, J 13, 9 e 5,3 Hz) , 2,87 (1H, d, J 17,0 Hz) , 2,81 (1H, d, J 17,0 Hz) , 1,36 (3H, s), 1,35 (3Η, s). Os protões permutáveis não foram observados. LCMS (ES+) 455,2 (M+H)+, TR 2,57 minutos (Método 3). EXEMPLO 3 3-{ [ (35)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-morfolin-3-il]metil}- N,1-dimetil-N-(2-metoxietil)-lH-indole-5-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 24 e N- (2-metoxietil)-metilamina de acordo com o Método 0 e foi isolado como um sólido branco (70%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-6%
MeOH/DCM). ÕH (CD30D) 8,09 (1H, 1. s) , 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,4 e 1,4 Hz), 7, 17 (1H, s) , 4,42-4,32 (1H, m) , 4,13-4,02 (1H, m) , 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74-3,25 (12H, m) , 3,16 (3H, s) , 3,14-3,04 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). 0 protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 526,3 (M+H)+, TR 2,58 minutos (Método 3) . EXEMPLO 4 N- (Cianometil)-3-{ [ (3S) - 4- (6,6-dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N, l-dimetil-lH-indole-5-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 24 e cloridrato de (metilamino)-acetonitrilo de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalentes de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco (63%) após 59 purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-6%
MeOH/DCM) . δΗ (CD3OD) 8,17 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,6 e 1,5 Hz), 7,20 (1H, s) , 4,59 (1H, d, j 17,3 Hz), 4,51 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,41-4,30 (1H, m) , 4,11-4,01 (1H, m) , 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,75-3,50 (4H, m) , 3,45-3, 33 (1H, m) , 3,24 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J 13,9 e 4,9 Hz), 2,81 (2H, s) , 1,37 (3H, s) , 1,36 (3H, s) . O protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 507,2 (M+H)+, TR 2,62 minutos (Método 3). EXEMPLO 5 2-[(35)-3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l-metil-lfl-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6, 7-di-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 24 e cloridrato de azetidina de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalentes de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco (65%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02 , o -6% MeOH/DCM). ÕH (CD3OD) 8,19 (1H, d, J1,0 Hz) , 7 ,50 (1H, dd, J 8, 6 e 1,6 Hz) , 7,40 (1H, d, J 8, 6 Hz) , 7,18 (1H, s) , 4, 53- 4,45 (2H, m) , 4,36- 4,28 (1H, m) , 4,29- 4,18 (2H, m) , 4, 11- -4,01 (1H, m) , 3, 87 (1H, d, J 11, 8 Hz) , 3,79 (3H, s) , 3 ,74 -3,55 (4H, , m) , 3,39 (1H, dd, J 13, 9 e 10 ,2 Hz), 3, 10 (1H, dd, J 13, 9 e 4,9 Hz) , 2,84 (2H, s) , 2,44- 2,35 (2H, m) , 1, 38 (3H, s) , 1,37 (3H, s). O protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 494,3 (M+H)+, TR 2,59 minutos (Método 3). 60 EXEMPLO 6 3-{ [(35)-4-(6, 6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- N, N, l-trimetil-lH-indole-5-carboxamida 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 24 e dimetilamina (40% v/v em água) de acordo com o Método 0 (em MeCN) e foi isolado como um sólido branco (92%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02 r 0- 6% MeOH/DCM). õH (CD3OD) 8,07 (1H, d, J O \—1 Hz) , 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7, 27 (1H, dd, J 8,5 e 1,6 Hz) , 7,18 (1H, s) r 4,39-4,29 (1H, m) , 4,13-4,01 (1H, m) , 3,8 8 (1H :, d, J 11, 7 Hz ) , 3,79 (3H, s), 3,75-3,55 (4H, m) , 3,39 (1H, dd, J 13, 9 e 10, .1 Hz), 3,14 (6H, 1. s), 3 ,12-3,02 (1H, m) , 2,80 (2 H, s ) , ] L, 37 (6H, s) . 0 protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 482,3 (M+H)+, TR 2,57 minutos (Método 3) . EXEMPLO 7 3-{[(35)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- l-benzofuran-5-carboxilato de metilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 28 (dissolvido em MeOH) de acordo com o Método J e foi isolado como um sólido branco (44%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 60-100%
AcOEt/hexanos) . õH (CD3OD) 8,59 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J 8,7 e 1,7 Hz), 7,69 (1H, s) , 7,44 (1H, dd, J8,7 e 0,4 Hz), 4,55-4,39 (1H, m) , 4,05-3, 94 (1H, m) , 3,89 (3H, s), 3,82 (1H, d, J 11,9 Hz), 3, 70-3, 40 (4H, m) , 3,35-3,24
(1H, m) , 3,08 (1H, dd, J 14,1 e 5,8 Hz), 2,77 (1H, d, J 61 17,0 Hz), 2,70 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,25 (3H, s) . O protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 456,1 (M+H)+, TR 2,68 minutos (Método 9). EXEMPLO 8 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- N, N-dimetil-l-benzofuran-5-carboxamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 30 e dimetilamina (40% v/v em água, 3 mL) de acordo com o Método 0 e foi isolado como um sólido branco (33% a partir do Intermediário 29) após purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 0-4% MeOH/DCM) . δΗ (CD30D) 8, 16 (1H, d, J 1,3 Hz) , 7,76 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,5 e 0, 4 Hz) , 7,39 (1H, dd, J 8,5 e 1, 7 Hz), 4, ,55-4,45 (1H, m), 4, 14-4,01 (1H, m) , 3, 90 (1H, d, J 11,9 Hz] ), 3,7 9-3, 59 (3H, m) , 3,59- 3,49 (1H, m) , 3,45- -3,34 (1H, m) , 3,24-3,00 (7H, m) , 2,81 (1H, d, J 16, 9 Hz) , 2,75 (1H, d, J 16, 9 Hz) , 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). 0 protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 469,1 (M+H)+, TR 1,95 minutos (Método 9), TR 1,50 minutos (Método 10). EXEMPLO 9 2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-l-ilcarbonil)-l-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-di-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 30 e cloridrato de azetidina (40% v/v em água, 3 mL) de acordo com o Método O (com a adição de 1,2 equivalentes de DIPEA) e foi isolado como um sólido branco 62 (28% a partir do Intermediário 29) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-4% MeOH/DCM, seguida de
Si02, 0-5% MeOH/AcOEt) . õH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,77 (1H, s] >, 7 ',61 (1H, dd, J 8, 6 e 1,7 Hz), 7,53 (1H, d, J 8, 6 Hz) , 4, 53- 4,45 (3H, m) , 4,36 -4,28 (2H, m) , 4,15- -4, 02 (1H, m) , 3, 89 (1H, d, J 11, 9 Hz) , 3,77-3,54 (4H, m) , 3, 37 (1H, m) , 3, 12 (1H, dd, J 14, 0 e 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16, 8 Hz) , 2 ,79 (1H, d, J 16,8 i Hz) , 2,44-2,35 (2H , m) 1, 37 (3H, s), 1,35 (3H, s). O protão permutável não foi observado. LCMS (ES+) 481,1 (M+H)+, TR 1,89 minutos (Método 9) . EXEMPLO 10 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- l-metil-lií-indole-5-carbonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 33 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (38%) após purificação por cromatografia em coluna (Si02, 0-10%
MeOH/AcOEt), seguida de HPLC preparativa (Método 13) . δΗ (DMSO-dg) 8,45 (1H s) , 7, 64-7,56 (1H, m) , 7,50 (1H, dd,
J8, 6 e 1,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35-7,32 (1H, m) , 4,29- -4,21 (1H, m), 4,02-3, 97 (1H, m) , 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, d, J 11, 9 Hz), 3,60-3 ,45 (4H, m) , 3,32-3,24 (1H, m) , 2,93 (1H, dd, J 14,1 e 11 ,8 Hz), 2,77 (2H, s), 1,26 (6H, s) . LCMS (ES + ) 436, 2 (M+H)+, TR 2,37 minutos (Método 12). 63 EXEMPLO 11 3-{[(35)-4-(6, 6-Dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- 1-metil-lH-indole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 37 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (39%) após purificação por HPLC preparativa (Método 13) . Õh (DMSO-de) 7,77 (1H, d, < J 8,8 Hz) , 7,39 (1H, d, r J 8,1 Hz) , 7, 32 (1H, s) , 7,20 (1H, s) , 7,23- 7,10 (1H, m) r 7 ,06 (1H, s) r 4,06- 3, 99 (1H, m) , 4,10 -3, 85 (1H, m) , 3, 72 (3H, S) , 3, 70 -3, 60 (1H, m) , 3,56 -3,54 (2H, m) , 3,49 -3, 47 (1H, m) , 3, 33 -3, 31 (2H, m) , 2,85 (1H, dd, J 13, 8 e 4, 0 Hz) , 2,73 (2H , c 1, J 3,2 Hz) , 1,26 (6H, s) . LCMS (ES + ) 411, 2 (M+H) +, TR 2, 49 minutos (Método 12) . EXEMPLO 12 (MÉTODO AI) 2- [ (3S) -3- (l-Benzofuran-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6, 6-dimetil-6,7-di-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H) -ona A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 38 (0,25 g, 0,53 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de litio (0,047 g, 1,11 mmol) em água (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2 h. Foi adicionado AcOEt (20 mL). A fração orgânica foi separada, lavada com água (3x5 mL) , seca (MgSCU) , filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, AcOEt), seguida de HPLC preparativa (Método 13) , deu o composto em epígrafe (0,050 g, 24%) como um sólido branco. δΗ (CDCI3) 7,92-7,90 (1H, m) , 7,56 (1H, s) , 7,51-7,50 (1H, m) , 7,36-7,30 (2H, 64
m) , 5,17 (1H, s), 4,3 0-4,28 (1H, m) , 4,09-4,07 (1H, m), 3, 90-3,87 (1H, m) , 3,74-3,57 (4H, m) , 3,42-3,36 (1H, m), 3, 03-2,98 (1H, m) , 2,87-2,86 (2 H, m) , 1,41 (6H, m) . LCMS (ES + ) 398,2 (M+H)+, TR 2,50 minutos (Método 12). EXEMPLO 13 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}- l-benzofuran-5-carbonitrilo 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do Intermediário 15 e Intermediário 42 de acordo com o Método N e foi isolado como um sólido branco (15%) após purificação por HPLC preparativa (Método 13) . 5h (CDCI3) 8, 65 (1H, s) , 7,66-7,55 (3H, m) , 5,27 (1H, s) , 4,52-4,40 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,11 -4,08 : (1H, d, J 11 ,3 Hz) , 3,90- 3,50 (4H, m) , 3,43-3,30 (2H, m) , 3,02 (2H, s) , 3,00-2,90 (1H, d, J 13,7 Hz), 1,44 (6H, s). LCMS (ES + ) 423,3 (M+H)+, TR 2,32 minutos (Método 12) .
Lisboa, 18 de Junho de 2013

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável:
0) em que R11 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6; R12 representa alquilo Ci-6,* T representa oxigénio ou N-R25; V representa carbono; W representa carbono; R representa hidrogénio, halogeneo, ciano, nitro, alquilo Ci-6, hidroxialquilo (Ci-ε) , trifluorometilo, arilalquilo(Ci_6)t oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6, dif luorometoxilo, trif luorometoxilo, cicloalcoxilo C3_7, cicloalquil (C3-7) alcoxilo (Ci_6) , morfolinilalcoxilo (C1-6) , ariloxilo, arilalcoxilo (Ci-ε) , alquiltio Ci_6, alquilsulf inilo Ci_6, arilsulf inilo, arilsulf onilo, alquilsulf oniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6) metilo, alcoxicarbonilamino C2-6/ [alcoxicarbonil (C2_6) ] [alquil (Ci_6) ] amino, 2 alquilsulfonilamino Ci_6, alquilcarbonilo C2-6r oxima de alquilcarbonilo C2-6/ 0-(metil) oxima de alquilcarbonilo C2-6/ trif luorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6/ aminocarbonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilo, [hidroxi-alquil (Ci_ 6) ] aminocarbonilo, [dialquil (Ci_6) aminoalquil (Ci_ e) ] aminocarbonilo, dialquil (C1-6) aminocarbonilo, [alquil (Ci-δ) ] [cianoalquil (C1-6) ] aminocarbonilo, [alquil (Ci_6) ] [hidroxi-alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, [alcoxi (Ci_6) alquil (Ci_6) ] [alquil (Ci_6) ] aminocarbonilo, [dialquil (C1-6) aminoalquil (C1-6) ] [alquil (Ci_ 6) ] aminocarbonilo, cicloalquil (C3-7) alquil (Ci_ 6) aminocarbonilo, arilalquil (Ci-ε) aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroarilalquil (C1-6) aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonil(C2- e)aminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alquil (Ci-δ) pirrolidinilcarbonilo, alcoxi (Ci- 6) alquil (Ci-e) pirrolidinilcarbonilo, dialquil (Ci_ 6)aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil(C1-6)piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquil (Ci-δ) sulfonilmetilo ou dialquil (C1-6) aminossulfonilo; R representa hidrogénio; e R25 representa alquilo Ci_6; sendo os grupos heteroarilo referidos acima selecionados de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo isotiazolilo, imidazolilo, imidazo[l,2-a]piridinilo 3 imidazo[ 4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo e cromenilo.
2. Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que R11 representa alquilo Ci-6.
3. Composto como reivindicado na reivindicação 2 em que R11 representa metilo.
4. Composto como reivindicado em qualquer um das reivindicações anteriores em que R12 representa metilo.
5. Composto como reivindicado em qualquer um das reivindicações anteriores em que T representa N-R25.
6. Composto como reivindicado em qualquer um das reivindicações anteriores em que R representa hidrogénio, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-<s, dialquil (Ci_6) aminocarbonilo, [alquil (Ci-δ) ] [cianoalquil (Ci-6) ] aminocarbonilo, [alcoxi (Ci-6) alquil (Ci-e) ] [alquil (Ci_6) ] -aminocarbonilo ou azetidinilcarbonilo.
7. Composto como reivindicado na reivindicação 5 ou reivindicação 6 em que R25 representa metilo.
8. Composto como reivindicado na reivindicação 1 selecionado dos seguintes: 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il] metil}-l-metil-líí-indole-5-carboxilato de metilo; ácido 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il] metil} -1 -metil- li7-índole-5-carboxílico; 3-{[(3,5)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-morfolin-3-il]metil}-N, l-dimetil-N- (2-metoxietil)-lff-indole-5-carboxamida; N- (cianometil)— 3 —{ [(3,5)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7 tetra-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3 il ] metil} -N, l-dimetil-lfí-indole-5-carboxamida; 2- [(35)-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-1-metil-lH-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-di-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona; 3- {[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N, l-trimetil-lH-indole-5-carboxamida; 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro [l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-l-benzofuran-5-carboxilato de metilo; 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro [l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-W,N-dimetil-l-benzofuran-5-carboxamida; 2- [(35)-3-{[5-(azetidin-l-ilcarbonil)-l-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6, 7-di- hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona; 3- {[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro [l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-lH-indole-5-carbonitrilo; 3-{[(3,5)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-lH-indole; 5 2- [(35)-3-(l-benzofuran-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-di-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5ff)-ona; e 3- {[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hidro[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-l-benzofuran-5-carbonitrilo.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado em terapia.
11. Composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo de PI3K.
12. Utilização de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo de PI3K.
13. 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-Ν,Ν,1-trimetil-1H-índole-5-carboxamida. 6
14. Composição farmacêutica compreendendo 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[1,3]tiazolo[5, 4- c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}~N,N, 1-trimetil-lH-indole-5-carboxamida em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
15. 3-{[(3,S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro [1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3- il]metil}-N,N,l-trimetil-lH-indole-5-carboxamida para ser utilizada em terapia.
16. 3—{[(35)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro [1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3- il]metil}-N,N, l-trimetil-lH-indole-5-carboxamida para ser utilizada no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo de PI3K.
17. 3-{ [(3,S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6, 7-tetra-hidro [1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3- il]metil}-N,N, l-trimetil-lff-indole-5-carboxamida para ser utilizada no tratamento e/ou prevenção de distúrbios inflamatórios, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos e oftálmicos.
18. Utilização de 3-{[(35)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[l,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)morfolin- 3 — i1]metil}-N,N,l-trimetil-lH-indole-5-carboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio para o qual é indicada a administração de um inibidor seletivo de PI3K. 7
19. Utilização de 3-{ [ (3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il ] metil} -N,N, l-trimetil-líí-indole-5-carboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios inflamatórios, autoimunes, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos e oftálmicos. Lisboa, 18 de Junho de 2013
PT87757746T 2006-06-26 2008-06-24 Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase PT2170906E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0612644A GB0612644D0 (en) 2006-06-26 2006-06-26 Therapeutic agents
GB0620062A GB0620062D0 (en) 2006-10-10 2006-10-10 Therapeutic agents
PCT/GB2007/002390 WO2008001076A1 (en) 2006-06-26 2007-06-26 Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2170906E true PT2170906E (pt) 2013-06-25

Family

ID=38671000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87757746T PT2170906E (pt) 2006-06-26 2008-06-24 Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase

Country Status (20)

Country Link
US (3) US8242116B2 (pt)
EP (2) EP2035436B1 (pt)
CN (1) CN101687885B (pt)
AT (1) ATE510840T1 (pt)
AU (1) AU2008269577B2 (pt)
CA (1) CA2692085C (pt)
CO (1) CO6270229A2 (pt)
CY (1) CY1114419T1 (pt)
DK (1) DK2170906T3 (pt)
EA (1) EA017187B1 (pt)
ES (2) ES2365258T3 (pt)
HR (1) HRP20130523T1 (pt)
IL (1) IL202659A0 (pt)
ME (1) ME01592B (pt)
MX (1) MX2009013740A (pt)
MY (1) MY148852A (pt)
PL (1) PL2170906T3 (pt)
PT (1) PT2170906E (pt)
RS (1) RS52824B (pt)
WO (1) WO2008001076A1 (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009071890A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Tricyclic kinase inhibitors
WO2009071895A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole and thiophene derivatives as kinase inhibitors
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
CA2719538C (en) 2008-04-07 2014-03-18 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
JPWO2009130900A1 (ja) * 2008-04-24 2011-08-11 日本曹達株式会社 オキシム誘導体、中間体化合物および植物病害防除剤
WO2010011871A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for providing salicylic acid-independent pathogen resistance in plants
US20110172217A1 (en) * 2008-09-05 2011-07-14 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused morpholine derivative having pi3k-inhibiting activity
JP2012518011A (ja) 2009-02-17 2012-08-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのテトラヒドロチアゾロピリジン阻害剤
WO2010107765A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
UY32582A (es) * 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2432321B1 (en) * 2009-05-20 2017-06-14 Glaxosmithkline LLC Thiazolopyrimidinone derivatives as pi3 kinase inhibitors
GB0912946D0 (en) 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
CN102498115B (zh) 2009-08-20 2016-12-07 卡鲁斯治疗有限公司 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
AU2010332811B2 (en) 2009-12-18 2014-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors
US9174953B2 (en) 2009-12-18 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mGluR5 receptors
WO2011157663A1 (de) 2010-06-15 2011-12-22 Bayer Cropscience Ag Neue ortho-substituierte arylamid-derivate
WO2012042006A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Basf Se Imine compounds
TW201307309A (zh) * 2010-10-13 2013-02-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
EA201390759A1 (ru) * 2010-11-24 2014-03-31 Экселиксис, Инк. БЕНЗОКСАЗЕПИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ mTOR И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ПРОИЗВОДСТВА
CN102649777B (zh) * 2011-02-25 2014-03-12 中国中化股份有限公司 一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
DK2794600T3 (en) 2011-12-22 2018-03-12 Novartis Ag -2,3-Dihydro-benzo [1,4] oxazine derivatives and related compounds such as phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CA2903264A1 (en) 2013-03-14 2014-11-06 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP2970136A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
EP2970220A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
WO2014153090A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives asprmt1 inhibitors and uses thereof
WO2014153100A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
RS61231B1 (sr) 2013-03-14 2021-01-29 Epizyme Inc Inhibitori arginin-metiltransferaze i njihove upotrebe
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US20160257650A1 (en) * 2013-10-21 2016-09-08 Umicore Ag & Co. Kg Monoarylation of aromatic amines
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514754D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN108570043A (zh) * 2018-06-20 2018-09-25 王延娇 一种化合物及其作为选择性pi3k抑制剂在治疗肿瘤中的应用
WO2020056269A1 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Stemline Therapeutics, Inc. Methods for treating centronuclear myopathy
SG11202106444WA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Leo Pharma As Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
CA3125900A1 (en) * 2019-01-08 2020-07-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 15-pgdh inhibitor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0508471D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20130079330A1 (en) 2013-03-28
MX2009013740A (es) 2010-02-01
PL2170906T3 (pl) 2013-08-30
ES2416364T3 (es) 2013-07-31
US8338592B2 (en) 2012-12-25
CY1114419T1 (el) 2016-08-31
US8242116B2 (en) 2012-08-14
EP2035436B1 (en) 2011-05-25
AU2008269577B2 (en) 2012-12-20
EA017187B1 (ru) 2012-10-30
CA2692085C (en) 2015-10-13
EA201000038A1 (ru) 2010-06-30
MY148852A (en) 2013-06-14
IL202659A0 (en) 2010-06-30
CN101687885A (zh) 2010-03-31
DK2170906T3 (da) 2013-06-24
RS52824B (pt) 2013-10-31
HRP20130523T1 (en) 2013-07-31
US20100137302A1 (en) 2010-06-03
WO2008001076A1 (en) 2008-01-03
ES2365258T3 (es) 2011-09-27
AU2008269577A1 (en) 2008-12-31
CA2692085A1 (en) 2008-12-31
US8710054B2 (en) 2014-04-29
ME01592B (me) 2014-09-20
EP2170906B1 (en) 2013-04-03
CN101687885B (zh) 2012-08-22
EP2170906A1 (en) 2010-04-07
US20110003785A1 (en) 2011-01-06
ATE510840T1 (de) 2011-06-15
CO6270229A2 (es) 2011-04-20
EP2035436A1 (en) 2009-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2170906E (pt) Derivados de tiazole fundido como inibidores de cinase
JP5249787B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤としてのチエノピリジン誘導体
ES2401099T3 (es) Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas
EP2499144B1 (en) Quinoline and quinoxaline derivatives as kinase inhibitors
ES2527751T3 (es) Derivados de tiofeno fusionados como inhibidores de quinasa
KR19990007863A (ko) 혈소판 활성 인자 길항제로서의 인돌-3-카보닐 및 인돌-3-설포닐 유도체
WO2017059191A1 (en) Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
WO2006038001A1 (en) Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
CA2623154A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
ES2309398T3 (es) Derivados 3,4-dihidro-tieno (2,3-d)pirimidin-4-ona-3-sustituidos, produccion y sus usos.
EP2084155A1 (en) Thiazole derivatives as kinase inhibitors
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
WO2011058112A1 (en) Fused bicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
WO2010146351A1 (en) Indolylmethyl-morpholine derivatives as kinase inhibitors
BR112018076327B1 (pt) Compostos como inibidores de autotaxinas e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
CN101189236A (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物或其医学上可接受的盐