PT1757283E - Potenciador do efeito antitumoral, agente antitumoral e método para a terapia do cancro - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "POTENCIADOR DO EFEITO ANTITUMORAL, AGENTE ANTITUMORAL E MÉTODO PARA A TERAPIA DO CANCRO" A invenção presente diz respeito a um potenciador do efeito antitumoral e à sua utilização num método para o tratamento do cancro aumentando um efeito antitumoral de acordo com uma inovadora administração concomitante de uma preparação antitumoral. Além disso, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica constituída por, entre outros, o potenciador do efeito antitumoral presente.

ESTADO DA TÉCNICA A pesquisa e o desenvolvimento de preparações antitumorais têm sido realizadas activamente. Utiliza-se clinicamente uma variedade de preparações no tratamento de tumores malignos. Por exemplo, o tegafur é um medicamento que é activado in vivo e liberta gradualmente o princípio activo, i.e., 5-fluorouracilo (doravante referido por "5- FU"), reduzindo assim a toxicidade e os efeitos colaterais do 5-FU.

Um agente farmacêutico composto deste tegafur e uracilo (designação comercial: UFT, rácio molar de tegafur/uracilo =1:4, produzido pela Taiho 2

Pharmaceutical Co., Ltd.) é conhecido. Este agente farmacêutico composto exibe um efeito antitumoral significativo devido ao facto de que o uracilo, que não tem qualquer efeito antitumoral por si só, inibe a inactivação do 5-FU que quando é utilizado por si só é prontamente metabolizado e inactivado in vivo.

Um agente farmacêutico composto por 3 elementos incluindo tegafur, gimeracil, e oteracil potássico (designação comercial: TS-1, rácio molar de tegafur/gimeracil/oteracil potássico =1 : 0,4 : 1, produzido pela Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) também é conhecido. Este agente farmacêutico composto tem um efeito antitumoral mais forte devido ao facto de que o gimeracil exibe uma acção inibidora da decomposição do 5-FU cerca de 200 vezes superior ao do uracilo. No que diz respeito a este agente farmacêutico composto, o oteracil potássico inibe especificamente o aumento da toxicidade gastrointestinal que é susceptível de ser acompanhada pelo potenciamento do efeito antitumoral alcançado pelos dois ingredientes, i.e., tegafur e gimeracil, potenciando assim o efeito terapêutico. O UFT e o TS-1 contribuem portanto para o tratamento de vários tumores malignos.

Os medicamentos e os métodos terapêuticos que proporcionam um efeito terapêutico mais forte são ainda necessários por forma a assegurar que a sobrevivência de doentes com cancro seja mais prolongada. Um exemplo de um 3 método terapêutico que tem sido utilizado desde há muito para se alcançar um tal objectivo é o da administração combinada de diversos medicamentos que tenham mecanismos diferentes para produzirem efeitos antitumorais e efeitos colaterais diferentes por forma a melhorarem o efeito terapêutico (uma terapêutica combinada). Algumas terapêuticas combinadas contribuem para a melhoria dos resultados terapêuticos (consultar por exemplo Publicações de Patentes Japonesas N° 2557303 e N° 2614164, e Publicações de Patentes Japonesas Não Examinadas N° 1996-169825 e N° 2002-205945). Por exemplo, a oxaliplatina quando utilizada isoladamente exibe um efeito antitumoral reduzido, e portanto é utilizada em terapêuticas combinadas com outros agentes farmacêuticos. As terapêuticas combinadas utilizando 5-fluorouracilo e folinato de cálcio (FOLFOX) São frequentemente utilizados em todo o mundo (consultar por exemplo Journal of Clinicai Oncology, Vol.22, 22-30 , 2004; ibid. Vol.21, 2059-2069, 2004, e ibid. Vol.18, 2938-2947, 2000) . 0 FOLFOX requer procedimentos complicados e que são assim problemáticos por serem prejudiciais para a qualidade de vida dos pacientes devido às limitações físicas acompanhadas por infusão contínua, custos médicos elevados, etc. Por estes motivos, em todo o mundo tem sido tentado o desenvolvimento de melhores terapêuticas combinadas utilizando oxaliplatina. Como exemplo, uma terapêutica combinada utilizando oxaliplatina e capecitabina (XELOX), que é um agente anticancerígeno baseado em pirimidina fluorada (designação 4 comercial: Xeroda), revelou ter um efeito antitumoral quase idêntico ao do FOLFOX (consultar por exemplo Journal of Clinicai Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004). No entanto, ainda são necessárias terapêuticas combinadas que proporcionem um efeito terapêutico superior. M. Malet-Martino et al., The Oncologist, 7, 288-323 (2002) é um artigo de revisão sobre ensaios clínicos de três pró-fármacos oras de 5-FU. De entre estes pró-fármacos, o S-l é uma combinação de 5-cloro-2,4-dihidroxipiridina (gimeracil), oxonato de potássio (oteracil potássico) e 5-Fluoro-l-(tetrahidro-2-furil)uracilo (tegafur). Relata-se que num estudo comparativo de S-l com ou sem baixa dosagem de cis-diaminodicloroplatina(II) (cisplatina) para pacientes com cancro gástrico recorrente ou avançado evidenciou uma taxa de resposta (TR) significativamente superior, embora com um período médio de sobrevivência (TMS) menor, no grupo de ΞΙ/ cisplatina. W. Scheithauer et al., Colorectal Disease, 5(3), 36-44 (2003) relatam que a combinação de 5-FU com oxaliplatina evidencia um sinergismo no tratamento do cancro colo-rectal, e que a oxaliplatina tem um perfil de efeitos colaterais mais tolerável do que a cisplatina, sugerindo uma melhor eficácia.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO 5

Um objecto primário da invenção é o de proporcionar um potenciador do efeito antitumoral para um agente farmacêutico composto de tegafur/gimeracil/oteracil potássico; uma utilização num método para o tratamento do cancro que proporcione um efeito terapêutico excelente devido à utilização de um agente farmacêutico especifico em combinação com um agente farmacêutico composto; uma preparação antitumoral contendo o agente farmacêutico especifico e o agente farmacêutico composto; e um estojo.

Tendo em vista o estado actual da técnica acima descrita, os inventores estudaram uma terapêutica combinada com um agente farmacêutico composto de 3 elementos contendo tegafur, gimeracil, e oteracil potássico em combinação com uma outra preparação antitumoral para desenvolverem um método para o tratamento do cancro que contribuísse fortemente para o prolongamento da sobrevivência dos pacientes e, como resultado, descobriram que a utilização de um complexo platinoso, i.e., cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) (designação genérica: oxaliplatina, designações comerciais: Eloxatin e Elplat, doravante referido por 1-OHP) em combinação com o agente farmacêutico composto de 3 elementos potência significativamente o efeito antitumoral sem agravar os efeitos colaterais. Os inventores confirmaram que o efeito inibidor do crescimento tumoral obtido por esta terapêutica combinada é superior ao das 6 quimioterapias padrão para o cancro do intestino grosso tais como uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto de tegafur/uracilo e um sal de ácido d,1-folinico (consultar Publicação de Patente Japonesa N° 2557303) e uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto de tegafur/uracilo, um sal de ácido d,1-folinico e 1-OHP (consultar US 6.602.870). A invenção presente foi conseguida tendo por base estes trabalhos inovadores.

Assim, a invenção presente proporciona cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) para utilização num método potenciador da actividade antitumoral de uma composição que inclui: • uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de tegafur, • uma quantidade potenciadora do antitumoral de gimeracil, e • uma quantidade eficaz para a supressão de efeitos colaterais de oteracil potássico.

Além disso, a invenção presente proporciona cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) em combinação com: • uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de tegafur, 7 • uma quantidade potenciadora do antitumoral de gimeracil, e • uma quantidade eficaz para a supressão de efeitos colaterais de oteracil potássico, para utilização num método para tratar o cancro.

Ainda mais, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica constituída por tegafur, gimeracil, oteracil potássico, e cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) como ingredientes activos num ou mais agentes farmacêuticos, contendo cada qual um ou mais destes ingredientes activos.

As concretizações preferidas da invenção presente são tal como se definem nas reivindicações dependentes anexas e na descrição pormenorizada abaixo.

De acordo com a invenção presente utiliza-se cis-oxalato (IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) (oxaliplatina, 1-OHP) como ingrediente activo num método para se potenciar o efeito antitumoral de uma preparação antitumoral contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos, e o efeito antitumoral desta preparação antitumoral pode ser significativamente potenciado.

Na invenção presente, uma característica da utilização para o tratamento do cancro é a administração concomitante a um mamífero de tegafur numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, gimeracil numa quantidade eficaz para aumentar um efeito antitumoral, e oteracil potássico numa quantidade eficaz para a supressão de um efeito colateral, e cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) numa quantidade eficaz para aumentar um efeito antitumoral.

Uma característica de uma composição farmacêutica (preparação antitumoral) da invenção presente é a de se encontrar presente sob a forma de uma diversidade de agentes farmacêuticos contendo cada qual um ingrediente activo seleccionado de entre tegafur, gimeracil, oteracil potássico e 1-OHP, ou em que cada qual contém tais ingredientes activos em qualquer combinação, ou sob uma forma farmacêutica composta por um único agente farmacêutico contendo todos estes ingredientes activos.

Na invenção presente, uma característica do método para se potenciar o efeito antitumoral é a administração de 1-OHP numa quantidade eficaz para potenciar o efeito antitumoral em combinação com uma preparação antitumoral composta por tegafur numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, gimeracil numa quantidade eficaz para aumentar um efeito antitumoral, e oteracil potássico numa quantidade eficaz para a supressão de um efeito colateral. 9 0 cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) (oxaliplatina, 1-OHP) é um complexo contendo platina, e é um composto conhecido. 0 1-OHP induz a perturbação funcional do ADN e a ruptura das cadeias do ADN através da ligação ao ADN das células cancerígenas, exercendo assim uma acção de aniquilação de células cancerígenas. 0 1-OHP pode ser produzido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, o método revelado na Publicação de Patente Japonesa Examinada N° 1985-41077. O tegafur (designação genérica, designação química: 5-fluoro-l-(2-tetrahidrofuril)-2,4-(lH,3H)-pirimidinadiona, doravante por vezes referida por FT) , um ingrediente activo da preparação antitumoral, é um composto conhecido, e é um medicamento com activação in vivo e liberta um princípio activo, i.e., 5-FU, revelando assim uma actividade antitumoral. O tegafur pode ser produzido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, o método divulgado na Publicação de Patente Japonesa Examinada N° 1974-10510. O gimeracil (designação genérica, designação química: 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina, doravante por vezes referida por CDHP) é também um composto conhecido e, embora não exiba qualquer actividade antitumoral por si só, pode potenciar um efeito antitumoral pela inibição da inactivação metabólica in vivo de 5-FU. 10 O oteracil potássico (designação genérica, designação química: 1,2,3, 4-tetrahidro-2,4-dioxo-l,3,5-triazina-6-carboxilato monopotássico, doravante por vezes referido por OXO) é também um composto conhecido. Embora este não exiba qualquer actividade antitumoral por si só, ele permanece principalmente no tracto gastrointestinal e inibe a activação de 5-FU nessa localização, prevenindo assim as perturbações do tracto gastrointestinal provocadas por 5-FU.

No que diz respeito à preparação antitumoral contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos, a proporção de cada ingrediente activo pode ser dentro dos intervalos descritos em ligação com um agente farmacêutico composto conhecido, por exemplo, aquele revelado na Publicação de Patente N° 2614164. Geralmente é tal que, por mol de tegafur, utiliza-se gimeracil numa proporção de cerca de 0,1-5 mol e de preferência cerca de 0,2-1,5 mol, e utiliza-se oteracil potássico numa proporção de cerca de 0,1-5 mol e de preferência cerca de 0,2-2 mol. Uma proporção particularmente preferível dos 3 ingredientes é tegafur : gimeracil : oteracil potássico = 1:0,4:1 em rácio molar (doravante, um agente farmacêutico composto contendo os ingredientes neste rácio é por vezes referido por TS-1) . A preparaçao antitumoral contendo tegafur, 11 gimeracil, e oteracil potássico como ingredientes activos pode ser preparada sob uma forma farmacêutica incluindo dois ou mais agentes farmacêuticos, contendo cada qual um dos ingredientes activos, ou contendo cada qual tais ingredientes activos em qualquer combinação, ou sob uma forma farmacêutica incluindo um único agente farmacêutico que contenha todos os ingredientes activos. Em qualquer caso, tais preparações antitumorais são preparadas tal como as composições farmacêuticas de acordo com métodos padrão utilizando veículos farmacêuticos apropriados. Os veículos aqui utilizáveis são aqueles que se utilizam habitualmente em medicamentos convencionais, por exemplo, excipientes, ligantes, desintegradores, lubrificantes, corantes, intensificadores do sabor, intensificadores do paladar, tensioactivos, etc.

Quando se utiliza uma preparação antitumoral sob uma forma farmacêutica composta por dois ou mais agentes farmacêuticos tal como se descreve acima, cada agente farmacêutico pode ser administrado simultaneamente, ou um agente farmacêutico pode ser administrado em qualquer altura antes ou depois da administração do(s) outro(s) agente(s) farmacêutico(s). De preferência, administram-se todos os agentes farmacêuticos simultaneamente, ou administra-se um agente farmacêutico no prazo de 4 horas, e mais preferencialmente no prazo de 2 horas, antes ou depois da administração do(s) outro(s) agente(s) farmacêutico(s). 12

Pode preparar-se ο 1-OHP como ingrediente activo para utilização num método para potenciar um efeito antitumoral da invenção presente (doravante também referido por potenciador do efeito antitumoral) isoladamente sob uma forma de dosagem unitária. Neste caso, o potenciador do efeito antitumoral prepara-se sob a forma de uma composição farmacêutica de acordo com métodos padrão utilizando veículos farmacêuticos apropriados. Os veículos aqui utilizáveis são aqueles que são habitualmente utilizados em medicamentos convencionais, por exemplo, excipientes, ligantes, desintegradores, lubrificantes, corantes, intensificadores do sabor, intensificadores do paladar, tensioactivos, etc. 0 potenciador do efeito antitumoral preparado sob a forma de qualquer forma de dosagem unitária pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou depois, a preparação antitumoral contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos que também podem ser preparados sob a forma de qualquer de qualquer forma de dosagem unitária. Ou seja, o potenciador do efeito antitumoral da invenção presente pode ser administrado em qualquer altura antes ou depois ou simultaneamente com a administração da preparação antitumoral contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos.

De preferência, administra-se o potenciador do efeito antitumoral simultaneamente com ou no prazo de 4 13 horas antes ou depois da administração da preparação antitumoral, e preferencialmente no prazo de 2 horas, antes ou depois da administração da preparação antitumoral.

Quando se administra o potenciador do efeito antitumoral simultaneamente com, ou antes ou depois, a preparação antitumoral contendo 3 ingredientes mencionada anteriormente, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos, administra-se de preferência o potenciador do efeito antitumoral numa quantidade para que a quantidade de 1-OHP, por mol de tegafur, se encontre no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 5 mol, de preferência entre cerca de 0,3 a cerca de 3 mol, e mais preferencialmente entre cerca de 0,4 e cerca de 1 mol.

As formas de dosagem unitárias utilizáveis para a administração do potenciador do efeito antitumoral para tratar tumores malignos em mamíferos, incluindo seres humanos, não são limitados, e podem ser seleccionados adequadamente de acordo com o propósito do tratamento. Exemplos específicos são injecções, supositórios, soluções oftálmicas, unguentos, aerossóis, e formas parentéricas semelhantes; comprimidos, comprimidos revestidos, pós, grânulos, cápsulas, fluidos, pastilhas, suspensões, emulsões, e formas orais semelhantes, sendo que as injecções são a forma de administração preferível. O potenciador do efeito antitumoral pode ser produzido sob a 14 forma de tais formas de dosagem de acordo com métodos geralmente conhecidos neste domínio técnico.

De acordo com a invenção presente, pode preparar-se uma composição farmacêutica (preparação antitumoral) contendo um potenciador do efeito antitumoral, em que 1-OHP, que é o ingrediente activo do potenciador do efeito antitumoral mencionado anteriormente, está concomitantemente presente com uma preparação antitumoral contendo 3 ingredientes, i.e. tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos. Uma tal preparação antitumoral pode encontrar-se numa forma farmacêutica constituída por uma diversidade de agentes farmacêuticos contendo cada qual um dos 4 ingredientes supracitados, ou contendo cada qual tais ingredientes em qualquer combinação, ou numa forma farmacêutica incluindo um único agente farmacêutico contendo todos os ingredientes. Ou seja, uma tal preparação antitumoral pode ser um medicamento constituído por uma única porção contendo um agente farmacêutico que inclua todos os 4 ingredientes mencionados anteriormente, ou pode ser um medicamento constituído por porções múltiplas incluindo um agente farmacêutico contendo 1 a 3 ingredientes e um agente farmacêutico contendo outro ingrediente. Em especial, uma preparação de 2 partes em que um agente farmacêutico composto contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos e um agente farmacêutico contendo 1-OHP como ingrediente activo se 15 encontram presentes sob a forma de porções separadas é preferível.

No que diz respeito à preparação antitumoral, a proporção dos ingredientes não é limitada, independentemente de esta ser composta por um único agente farmacêutico ou por uma multiplicidade de agentes farmacêuticos . Habitualmente, por mol de tegafur, utiliza- se gimeracil numa proporção de cerca de 0,1-5 mol, de preferência cerca de 0,2-1, 5 mol, utiliza-se oteracil potássico numa proporção de cerca de 0,1-5 mol, de preferência cerca de 0,2-2 mol, e utiliza-se 1-OH numa proporção de cerca de 0,1-5 mol, de preferência cerca de 0,3-3 mol, e mais preferencialmente cerca de 0,4-1 mol. Em especial, um rácio molar preferível dos ingredientes é tegafur : gimeracil : oteracil potássico : 1-OHP = cerca de 1:0,4:1:(0,1-5), mais preferencialmente cerca de 1:0,4:1:(0,3-3), e particularmente preferível cerca de 1:0,4:1:(0,4-1). Quando a preparação antitumoral é um medicamento de 2 partes em que um agente farmacêutico contendo 3 ingredientes, i.e., tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, como ingredientes activos e um agente farmacêutico contendo 1-OHP como ingrediente activo estão presentes sob a forma de porções separadas tal como se descreve acima, a preparação antitumoral contém de preferência o agente farmacêutico composto incluindo tegafur, gimeracil, e oteracil potássico num rácio molar de 1 : 0,4 : 1, e a preparação farmacêutica contendo, por mol 16 of tegafur, 1-OHP numa proporção de cerca de 0,1-5 mol, de preferência cerca de 0,3-3 mol, e mais preferencialmente cerca de 0,4-1 mol.

Os ingredientes activos podem ser preparados como composições farmacêuticas de acordo com métodos padrão utilizando veículos farmacêuticos apropriados. Os veículos aqui utilizáveis são aqueles que são habitualmente utilizados em medicamentos convencionais, por exemplo, excipientes, ligantes, desintegradores, lubrificantes, corantes, intensificadores do sabor, intensificadores do paladar, tensioactivos, etc.

Quando se utiliza uma preparação antitumoral em diversas partes, constituída por dois ou mais agentes farmacêuticos tal como se descreve acima, cada agente farmacêutico pode ser administrado simultaneamente, ou cada agente farmacêutico pode ser administrado em qualquer altura antes ou depois da administração do(s) outro(s) agente(s) farmacêutico(s). De preferência, administram-se simultaneamente todos os agentes farmacêuticos, ou administra-se um agente farmacêutico no prazo de 4 horas, e mais preferencialmente no prazo de 2 horas, antes ou depois da administração dos outros agentes farmacêuticos. A composição farmacêutica da invenção presente inclui: 17 (a) um agente farmacêutico (composição antitumoral) contendo: (i) tegafur numa quantidade terapeuticamente eficaz, (ii) gimeracil numa quantidade eficaz para potenciar um efeito antitumoral, e (iii) oteracil potássico numa quantidade eficaz para a supressão de efeitos secundários, e (b) um agente farmacêutico (composição) contendo 1-OHP numa quantidade eficaz para potenciar um efeito antitumoral.

Estes podem estar sob qualquer forma farmacêutica conhecida. As composições são geralmente alojadas em quaisquer recipientes habitualmente utilizados de acordo com a sua forma farmacêutica.

Por exemplo, a composição farmacêutica da invenção presente pode estar presente em pelo menos 2 recipientes para albergarem os ingredientes activos supramencionados, em que tegafur e 1-OHP são alojados em recipientes separados. Os ingredientes supramencionados (i)-(iv) estão de preferência sob uma forma farmacêutica preparada em combinação com veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Enquanto os ingredientes (i) e (iv) se encontram contidos em recipientes separados, os ingredientes (ii) e (iii) podem estar alojados 18 independentemente em recipientes que estejam separados daqueles em que os dois ingredientes supramencionados se encontram contidos, ou os ingredientes (ii) e (iii) podem estar misturados independentemente com o ingrediente (i) ou (iv) para alojamento no mesmo recipiente. De preferência, aloja-se um agente farmacêutico contendo os ingredientes (i)—(iii) num recipiente e aloja-se um agente farmacêutico contendo o ingrediente (iv) noutro recipiente.

As formas de dosagem unitárias utilizáveis na administração da composição farmacêutica da invenção presente para tratar tumores malignos em mamíferos, incluindo seres humanos que sofram de tumores malignos, não são limitados, e podem ser seleccionados de acordo com o propósito do tratamento. Exemplos específicos são formas parentéricas (tais como injecções, supositórios, soluções oftálmicas, unguentos e aerossóis) e formas orais (tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pós, grânulos, cápsulas, fluidos, pastilhas, suspensões e emulsões) . A preparação antitumoral pode ser produzida sob a forma de tais formas de dosagem de acordo com métodos geralmente conhecidos neste domínio técnico.

Relacionado com o potenciador do efeito antitumoral e a composição farmacêutica da invenção presente, ma preparação de agentes orais sólidos, tais como comprimidos, pós, e grânulos, por exemplo, podem-se utilizar como veículos: excipientes (tais como lactose, 19 sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, ácido silicico, metilcelulose, glicerol, alginato de sódio e goma arábica); ligantes (tais como xaropes simples, glucose liquida, amido líquido, soluções gelatinosas, álcool polivinilico, éter polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, etilcelulose, água, etanol e fosfato de potássio; desintegradores (tais como amido seco, alginato de sódio, agar em pó, laminaran em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos gordos de polioxietilenossorbitan, laurilsulfato de sódio, monoacilgliceróis de ácido esteárico, amido e lactose); inibidores de desintegração (tais como sacarose, ácido esteárico, manteiga de cacau e óleos hidrogenados); promotores de absorção (tais como laurilsulfato de sódio); umectantes (tais como glicerol e amido); adsorventes (tais como as amido, lactose, caulino, bentonite e ácido silicico coloidal), e lubrificantes (tais como talco purificado, sais de ácido esteárico, ácido bórico em pó e polietilenoglicol). Além disso, os comprimidos podem ser providenciados com revestimentos padrão consoante seja necessário, tais como comprimidos revestidos a açúcar, comprimidos revestidos a gelatina, comprimidos entericamente revestidos, comprimidos revestidos por película, comprimidos de camada dupla e comprimidos com multicamadas. 20

Na preparação de pastilhas, podem ser utilizar como veículos, por exemplo, excipientes (tais como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulino e talco), ligantes (tais como goma arábica em pó, tragacanto em pó e gelatina) e desintegrastes (tais como laminaran e agar) .

As cápsulas podem ser preparadas misturando os ingredientes activos com os vários veículos e cargas supramencionados por exemplo cápsulas gelatinosas duras ou cápsulas moles com a mistura.

Na preparação de supositórios podem ser utilizados como veículos, por exemplo, polietilenoglicol, manteiga de cacau, lanolina, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos, ou Witepsol (marca registada, Dynamite Nobel Inc.).

Na preparação de injecções, os exemplos de veículos que podem ser utilizados são diluentes (tais como água, álcool etílico, macrogol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e ácidos gordos de polioxietilenossorbitan); reguladores de pH (tais como citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio); tampões (tais como fosfato dipotássico, fosfato trissódico, hidrogeno-fosfato de sódio e citrato de sódio); estabilizadores (tais como pirossulfito de sódio, EDTA, 21 ácido tioglicólico e ácido tioláctico); e sacáridos para ligantes na liofilização (tais como manitol, inositol, maltose, sacarose e lactose).

Em tais casos, podem-se utilizar glucose e glicerol na composição farmacêutica em quantidades suficientes para se preparar uma solução isotónica. Além disso, por exemplo podem-se utilizar dissolventes padrão auxiliares, agentes calmantes e anestésicos tópicos. As injecções subcutâneas, intramusculares, e intravenosas podem ser preparadas de acordo com métodos padrão em conjunto com tais veículos.

As preparações líquidas podem assumir a forma de suspensões, soluções, xaropes, ou elixires, à base de água ou à base de óleo, e ser preparados de acordo com métodos padrão utilizando aditivos habitualmente empregues.

Na preparação da composição farmacêutica sob a forma de unguentos tais como pastas, cremes, e geles, podem ser utilizados como diluentes, por exemplo, vaselina branca, parafina, glicerol, derivados de celulose, polietilenoglicol, silicone ou bentonite.

As quantidades de tegafur, gimeracil, oteracil potássico, e 1-OHP, que são ingredientes activos da composição farmacêutica (preparação antitumoral) da invenção presente, variam de acordo com por exemplo a forma 22 de dosagem, a via de administração ou o cronograma de dosagem, e não são limitados, e assim podem ser adequadamente seleccionadas. É geralmente preferível que a proporção de ingredientes activos represente cerca de 1-70% por peso da preparação farmacêutica.

Os métodos para administração da composição farmacêutica da invenção presente não são limitados e podem ser determinados de acordo com a sua forma, a idade, sexo, estado do paciente, e outros factores, e assim poderá ser administrada, por exemplo, entericamente, oralmente, rectalmente, intraoralmente, intra-arterialmente, endovenosamente ou transdermicamente. Por exemplo, comprimidos, pastilhas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas são administrados oralmente; as injecções são administradas intra-arterialmente ou intravenosamente; os supositórios são administrados intra-rectalmente; e os unguentos são aplicados na por exemplo pele ou na membrana mucosa da boca. No que diz respeito à composição farmacêutica da invenção presente, é possível que o agente farmacêutico composto contendo tegafur, gimeracil, e oteracil potássico seja administrado oralmente enquanto o agente farmacêutico contendo 1-OHP seja administrado intravenosamente. A dosagem de cada ingrediente activo na invenção presente pode ser seleccionado apropriadamente de acordo com a sua aplicação, a idade e o sexo do paciente, o grau 23 da doença, e outros factores. 0 potenciador do efeito antitumoral e a composição farmacêutica (preparação antitumoral) da invenção presente podem ser administrados em 1-4 doses por dia.

Na administração oral, a composição farmacêutica da invenção presente é dada de preferência numa quantidade utilizando as gamas seguintes como padrão: a quantidade de tegafur é de cerca de 0,1-100 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,2-40 mg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,5-20 mg/kg/dia; a quantidade de gimeracil é de cerca de 0,02-30 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,05-12 mg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,1-6 mg/kg/dia; a quantidade de oteracil potássico é de cerca de 0,1-100 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,2-40 mg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,5-20 mg/kg/dia; e a quantidade de 1-OHP é de cerca de 0,08-200 mg/kg/dia, de preferência cerca de 0,15-80 mg/kg/dia, e mais preferencialmente cerca de 0,4-40 mg/kg/dia.

Quando sob a forma de uma injecção, a composição farmacêutica, que se for necessário pode ser diluída com solução aquosa de glucose, pode ser administrada gradualmente a um adulto durante 5 minutes ou mais, geralmente numa quantidade correspondendo a cerca de 0,1-100 mg/kg/dia de tegafur e cerca de 0,08-200 mg/kg/dia de 1-OHP.

Quando sob a forma de um supositório, a composição farmacêutica da invenção administra-se uma ou duas vezes por dia com um intervalo de 6-12 horas geralmente numa quantidade para um adulto correspondendo a cerca de 0,1-100 mg/kg/dia de tegafur e a cerca de 0,08-200 mg/kg/dia de 1-OHP inserindo-o pelo recto.

Os tipos de tumores malignos tratáveis pela administração da composição farmacêutica da invenção presente não são limitados, desde que o principio activo, i.e., 5-FU, seja reactivo aos mesmos; por exemplo, cancro da cabeça e do pescoço, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro rectal, cancro hepático, cancro da vesicula/biliar, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro uterino, cancro do esófago, cancro renal e cancro do ovário. Especificamente, pode-se esperar um efeito assinalável da preparação farmacêutica da invenção presente no que diz respeito ao cancro do cólon, cancro rectal, cancro da mama, cancro do esófago, cancro do estômago, e cancro da cabeça e do pescoço. Além disso, pode-se esperar um efeito assinalável no que diz respeito a tumores tipicamente resistentes a medicamentos e a tumores que comecem a ser resistentes a medicamentos.

Devido ao potenciador do efeito antitumoral e à composição farmacêutica (preparação antitumoral) da 25 invenção presente, pode-se obter um efeito antitumoral que ultrapassa o efeito obtido por uma única utilização de um agente farmacêutico composto com 3 elementos contendo medicamentos antitumorais conhecidos, por exemplo, tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, e o efeito obtido pelo agente farmacêutico contendo apenas 1-OHP, sem se agravar a toxicidade (toxicidade gastrointestinal e toxicidade da medula óssea, especialmente). Além disso, este efeito antitumoral é superior ao efeito antitumoral obtido por uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto de tegafur/uracilo e um sal de ácido d,1-folínico, que é uma terapêutica padrão para o cancro do intestino grosso, e que se obtém pela utilização de uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto de tegafur/uracilo e um sal de ácido d,1-folínico, e 1-OHP. Além disso, pode-se esperar uma acção potenciadora do efeito antitumoral assinalável da composição farmacêutica da invenção presente no que diz respeito a tumores que são resistentes a 5-FU e vários outros medicamentos.

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

Os exemplos sao dados abaixo para ilustrar a invenção mais detalhadamente.

Exemplo 1 do Teste Farmacológico

Formulação das preparações farmacêuticas 26

Dissolveram-se um agente farmacêutico composto de tegafur/gimeracil/oteracil potássico (rácio molar de tegafur/gimeracil/oteracil potássico =1 : 0,4 : 1, doravante por vezes referido como TS-1), um agente farmacêutico composto de tegafur/uracilo (rácio molar de tegafur/uracilo =1:4, doravante por vezes referido como UFT) , e d,1-folinato de cálcio independentemente ou suspenderam-se em soluções de hidroxipropilmetil-celulose (HPMC) a 5%, e formularam-se preparações farmacêuticas por forma a permitirem a sua administração numa dosagem final de 10 mL/kg. Por exemplo, se tegafur fosse para ser administrado numa quantidade de 8,3 mg/kg, dissolvia-se ou suspendia-se um agente farmacêutico correspondendo a 8,3 mg de tegafur em 10 mL de HPMC, e formulava-se uma preparação farmacêutica oral para que o medicamento pudesse ser administrado numa quantidade de 10 mL/kg.

Dissolveu-se 1-OHP em solução aquosa de glucose a 5% (Otsuka Glucose, fabricada por Otsuka Pharmaceutical Factory Inc.), obtendo-se assim uma preparação de 1-OHP.

Administração de preparações farmacêuticas

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 milímetros cúbicos de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe KM20C no dorso de ratos machos nus F344/NJcl-rnu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo 27 maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 200 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0).

Administrou-se oralmente a preparação TS-1 ou a preparação UFT+LV, preparadas acima, uma vez por dia nas quantidades apresentadas na Tabela 1 desde o dia após o agrupamento (dia 1) durante 14 dias consecutivos. Administrou-se a preparação de 1-OHP na veia da cauda no dia 1 a 10 mg/kg imediatamente antes da administração das preparações supramencionadas. O rácio do volume do tumor no momento do agrupamento (dia 0) em relação ao volume do tumor no dia 15 foi tomado como sendo o volume relativo do tumor: Volume do tumor no dia 15 / Volume do tumor no dia 0

Calculou-se a extensão da inibição do crescimento do tumor (%) utilizando a média dos volumes relativos dos tumores dos grupos aos quais foram administrados medicamentos e a média dos volumes relativos dos tumores do grupo de controlo: [l - (Volume relativo do tumor no grupo a aue se administrou fármaco) 1x 100 (%) (Volume relativo do tumor no grupo de controlo com tumor)

Além disso, analisou-se o efeito devido à utilização combinada recorrendo aos volumes relativos dos tumores no dia 15 de acordo com o procedimento IUT (teste 28 da Intersection-Union) (consultar Statistical Science 1996, Vol. 11, N° 4, 283-319).

Utilizou-se a diferença de peso corporal entre os ratos no dia 0 e os ratos no dia 15 apresentada como rácio (extensão da alteração do peso corporal) para se obter um índice de toxicidade sistémica da preparação farmacêutica: [(Massa corporal dos ratos no dia 15 - Massa corporal dos ratos no dia 0) x 100 (%)

Massa corporal dos ratos no dia 0)]

Apresentam-se os resultados assim obtidos na Tabela 1. Embora se tenha utilizado folinato de cálcio na experiência, a dosagem apresentada na tabela é a que se calcula como equivalente à quantidade de ácido folínico.

Tabela 1 Medicamento ! Dosagem de agente composto contendo ; tegafur (mg/kg /dia) Dosagem dei !: oxaliplatina i : (mg/kg/dia) : Volume relativo do tumor (Média) : Extensão da inibição do crescimento ; do tumor (%) : Extensão da alteração do peso corporal (%) Nenhum - ii i 5,81 - 1,3 Oxaliplatina (1-OHP) - 10 4,64 i 20,1 0.9 ; Tegafur + ; gimeracil + oteracil 112 + 3,5 + 11,7 2,83 51,4 -3,4 ! potássico (TS-1) Tegafur + gimeracil + oteracil potássico + 12 + 3,5 + 11,7 10 2,13 *>## 63,3 -6,4 29 29 Medicamento : Dosagem de ; iDosagem de i Volume Extensão da ; Extensão agente i oxaliplatina relativo inibição do da oxaliplatina (TS-1 + 1-OHP) composto contendo tegafur (mg/kg /dia) j (mg/kg/dia) do tumor (Média) crescimento do tumor (%) alteração do peso corporal (%) ....

Tegafur + 35,8 -3,1 3,73 i uracilo + ácido 24 + 53,8 + ifolínico (UFT + 20,0

I LV) I

Tegafur + : uracilo + ácido 51,9 -4,5 10 2,79 folínico + 24 + 53,8 + : oxaliplatina 20,0 (UFT + LV + 1 -OHP)

Grupo com um efeito significativo determinado de acordo com o procedimento IUT (p<0,05) ;##: Grupo com um efeito significativo com o grupo ao qual se administrou UFT + LVi: iem combinação com a mesma quantidade de 1-OHP (p<0,01)

Os resultados apresentados acima estabelecem que a administração de TS-1 em combinação com 1-OHP constitui um método terapêutico extremamente eficaz uma vez que proporciona efeitos estatisticamente significativos quando comparados com a administração de TS-1 apenas, e, quando comparados com a administração de UFT+LV em combinação com 1-OHP, proporciona efeitos estatisticamente superiores sem aumentar substancialmente a toxicidade.

Exemplo 2 do Teste Farmacológico (Acção para uma estirpe resistente a 5-FU) 30

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 mm cúbicos de uma estirpe resistente a 5-FU de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe KM12C estabelecida pelo requerente no dorso de ratos machos nus BALB/c-nu/nu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 200 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0). Administrou-se oralmente a preparação de TS-1 formulada no Exemplo 1 do Teste Farmacológico aos ratos uma vez por dia numa quantidade tal como se apresenta na Tabela 2 desde o dia 1 e durante 9 dias consecutivos. Administrou-se a preparação de 1-OHP na veia da cauda no dia 1 a 8,3 mg/kg imediatamente antes da administração da preparação de TS-1. O rácio do volume do tumor no dia 0 em relação ao volume do tumor no dia 10 foi calculado para se obter um volume relativo do tumor. Tal como no Exemplo 1 do Teste Farmacológico, calculou-se a extensão da inibição do crescimento do tumor e a extensão da alteração do peso corporal utilizando a média dos volumes relativos dos tumores dos grupos aos quais foram administrados medicamentos e do grupo de controlo.

Tabela 2 31 Medicamento ;; Dosagem do Dosagem do Volume Extensão da Extensão agente contendo agente contendo relativo do tumor inibição do crescimento da alteração tegafur (mg/kg/dia) oxaliplatina (mg/kg/dia) (Média) do tumor (%) do peso corporal (%) Nenhum - - 9,5 - -6,2 Oxaliplatina (1- ;; OHP) - 8,3 7,97 16,1 -8,0 Tegafur + gimeracil + oteracil potássico (TS-1) 8,3 + 2,4 + 8,1 - 6,39 32,7 -9,2 Tegafur + gimeracil + oteracil potássico + oxaliplatina (TS-1 + 1-OHP) 8,3 + 2,4 + 8,1 8,3 4,89* · 48,5 -18,6

Grupo com um efeito significativo determinado de acordo com o procedimento IUT (p<0,05)....................

Os resultados apresentados acima estabelecem que a administração de TS-1 em combinação com 1-OHP constitui um método terapêutico eficaz em relação às estirpes resistentes a 5-FU uma vez que, embora TS-1 apenas mal evidencie qualquer efeito na estirpe resistente a 5-FU, a administração de TS-1 em combinação com 1-OHP potenciou a extensão da inibição do crescimento do tumor até essencialmente à mesma extensão (cerca de 50%) que com as estirpes sensíveis a 5-FU, sem serem acompanhadas por uma alteração significativa do peso corporal.

Exemplo 3 do Teste Farmacológico (Acção para uma estirpe resistente a vários medicamentos) 32

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 mm cúbicos de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe HCT-15, que expressa a P-glicoproteína em grandes quantidades e é resistente a vários medicamentos, no dorso de ratos machos nus BALB/c-nu/nu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 200 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0). Administrou-se oralmente uma preparação de TS-1 preparada tal como no Exemplo 1 do Teste Farmacológico aos ratos uma vez por dia numa quantidade tal como se apresenta na Tabela 3 desde o dia 1 durante 14 dias consecutivos. Administrou-se a preparação de 1-OHP na veia da cauda no dia 1 a 10,0 mg/kg imediatamente antes da administração da preparação de TS-1. Tal como no Exemplo 1 do Teste Farmacológico, calculou-se a extensão da inibição do crescimento do tumor. Utilizando a média dos volumes relativos dos tumores no dia 15, determinou-se a diferença do volume relativo dos tumores entre o grupo de controlo e os grupos aos quais foram administrados medicamentos, segundo um teste de Dunnett, e avaliou-se segundo um teste t de Student a diferença entre aquele ao qual foi dado quer TS-1 ou 1-OHP e aquele ao qual foram dados TS-1 e 1-OHP em combinação.

Tabela 3 33 Medicamento ; Dosagem do ; Dosagem de ; Volume ; Extensão da agente composto j oxaliplatina relativo do inibição do ; contendo tegafur i (mg/kg/dia) tumor i crescimento do (mg/kg/dia) (Média) tumor (%) Nenhum - - 4 53 - Oxaliplatina (1-OHP) - 10 4,33 4,3 ; Tegafur + gimeracil ii + oteracil potássico 10 + 2,9 + 9,8 2,56 * 43,4 (TS-1) ; Tegafur + gimeracil s + oteracil potássico ^ + oxaliplatina (TS-1 10 + 2,9 + 9,8 10 1,54**« 66,0 + 1-0ΗΡ) *: Grupo com um efeito significativo em relação ao grupo de controlo com tumor (p<0,05) ** Grupo com um efeito significativo em relação ao grupo de controlo com tumor (P<0,01) # Grupo com um efeito significativo em relação àquele ao qual se administrou apenas; TS-1 (p<0,025) $ Grupo com um efeito significativo em relação àquele ao qual se administrou apenas; oxaliplatina (p<0,01)

Tal como se demonstra acima, a administração de TS-1 em combinação com 1-OHP potenciou significativamente o efeito antitumoral de TS-1 sobre um tumor em que 1-OHP apenas mal evidenciou qualquer efeito antitumoral. Os resultados estabelecem portanto que a potenciação do efeito antitumoral se deve à actividade de potenciação do efeito antitumoral de 1-OHP para com TS-1. Os resultados sugerem que uma terapêutica combinada utilizando TS-1 e 1-OHP é eficaz contra tumores que são insensiveis a um grande número de preparações anticancerigenas uma vez que o tumor aqui utilizado é um tumor resistente a vários medicamentos.

Exemplo 4 do Teste Farmacológico (Dependência da dose de 1-OHP)

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 mm cúbicos de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe COL-1 no dorso de ratos machos nus BALB/c-nu/nu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 125 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0). Administrou-se oralmente a preparação de TS-1 formulada no Exemplo 1 do Teste Farmacológico aos ratos uma vez por dia numa guantidade equivalente a 6,9 mg/kg de tegafur desde o dia após o agrupamento e durante 14 dias consecutivos. Administrou-se 1-OHP dissolvida em solução aquosa de glucose a 5% na veia da cauda nos dias 1 e 8 a 2,8, 3,5, 4,2, ou 5,0 mg/kg/dia imediatamente antes da administração da preparação de TS-1.

Para se determinar o efeito antitumoral, calculou-se o rácio do volume do tumor no momento do agrupamento (dia 0) em relação ao volume do tumor no dia 15 foi tomado para se obter um volume relativo do tumor. Determinou-se a extensão da inibição do crescimento do tumor utilizando a média dos volumes relativos dos tumores dos grupos aos quais foram administrados medicamentos e do grupo de controlo. Utilizando os volumes relativos dos tumores no dia da avaliação, analisou-se a significância estatística, segundo um teste t de Student, da diferença em volume relativo dos tumores entre o grupo de controlo e o 35 grupo ao qual foi dada apenas a preparação TS-1; analisou-se a correlação entre o efeito antitumoral de 1-OHP e da sua dosagem segundo um teste de Williams; analisou-se a significância estatística da diferença do volume relativo dos tumores entre o grupo de controlo e aquele ao qual foi dado apenas 1-OHP segundo um teste de Dunnett; e observou-se de acordo com o procedimento de IUT o efeito naquele ao qual foram dados TS-1 e 1-OHP em combinação relativamente àquele ao qual foi dado quer TS-1 ou 1-OHP.

Utilizou-se a extensão da alteração de peso corporal entre os ratos no dia 0 e no dia 15 como índice de toxicidade sistémica de 1-OHP.

Tabela 4

Medicamento : Dosagem ; : Dosagem Volume ; Extensão da Extensão i Número de agente; de relativo i inibição do i da de composto oxaliplatina do crescimento i alteração animais contendo (mg/kg) tumor do tumor (%) i do peso mortos tegafur (Média) corporal (mg/kg) (%) Nenhum - - 5,75 - -16,1 - Tegafur + gimeracil + oteracil potássico (TS-1) Oxaliplatina (1-OHP) : 6,9 + 2,0 +: 6,8 - GO 00 O at ai- 33,9 -20,5 0 - 2,9 5,06§ 11,9 -18,0 0 1-OHP - 3,5 4,54 §>* 21,0 -20,6 0 1-OHP - 4,2 4,43§ ** 23,0 -19,0 0 1-OHP - 5,0 4,41 § ** 23,3 -16,8 0 TS-1+1-0HP : 6,9 + 2,0 + : 2,9 '3,70# " 35 7 -20,1 0 36

Medicamento íí Dosagem íí Dosagem í; Volume s Extensão da íí Extensão íí Número s: de agente si: de íí relativo s inibição do í: da de i composto íí: oxaliplatina íí do íí crescimento í alteração § animais contendo tegafur (mg/kg) (mg/kg) tumor (Média) : do tumor (%) í do peso corporal (%) : mortos 6,8 TS-1+1-0HP ; 6,9 + 2,0 + is 6,8 3,5 2,55# 55,6 -19,3 0 TS-1+1-0HP :6.9 + 2.0+::: 6,8 4,2 2,65# 53,9 -22,0 0 TS-1+1-0HP : 6,9 + 2,0 + :¾ 6,8 5,0 2,34# 59,3 -23,4 1 *: Grupo com um efeito significativo em relação ao grupo de controlo (p<0,05) **: Grupo com um efeito significativo em relação ao grupo de controlo (p<0,01) §: Grupo com um efeito significativo em correlação com a dosagem (p<0,05) #: Grupo com um efeito significativo devido a uma utilização combinada determinada de acordo com o procedimento IUT (p<0,05)

Os resultados apresentados acima estabelecem que o efeito do agente farmacêutico composto de tegafur/gimeracil/oteracil potássico é proporcional à dosagem de 1-OHP.

Exemplo 5 do Teste Farmacológico (Teste para a comparação da eficácia) Teste Preliminar (Investigação da dose máxima tolerável de capecitabina)

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 mm cúbicos de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe COL-1 no dorso de ratos machos nus BALB/c-nu/nu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 190 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0). Administrou-se oralmente uma 37 suspensão de capecitabina em solução de HPMC a 0.5% aos ratos uma vez por dia a 240, 360, ou 540 mg/kg desde o dia após o agrupamento e durante 14 dias consecutivos. Administrou-se 1-OHP dissolvida em solução aquosa de glucose a 5% na veia da cauda nos dias 1 e 8 a 4,2 mg/kg/dia imediatamente antes da administração da

Capecitabina. Utilizou-se a diferença de peso corporal entre os ratos no dia 0 e os ratos no dia 15 apresentada como rácio e a ocorrência de mortes como índices de toxicidade sistémica da capecitabina. Os resultados evidenciaram que a dose máxima de capecitabina em que a morte devida a toxicidade não é observada é de 360 mg/kg/dia.

Teste Principal (Teste para a comparação da eficácia)

Implantou-se subcutaneamente um fragmento medindo cerca de 2 mm cúbicos de cancro do cólon humano xenoenxerto da estirpe COL-1 no dorso de ratos machos nus BALB/c-nu/nu. Quando o volume médio do tumor (= 0,5 x eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2) alcançou cerca de 170 mm3, os ratos foram divididos em grupos (dia 0). Administrou-se oralmente a preparação de TS-1 formulada no Exemplo 1 do Teste Farmacológico a um grupo de ratos uma vez por dia após o agrupamento e durante 14 dias consecutivos numa quantidade equivalente à dose máxima tolerável de tegafur, i.e., 6,9 mg/kg. Administrou-se 1-OHP dissolvida em solução aquosa de 38 glucose a 5% na veia da cauda nos dias 1 e 8 na dose máxima tolerável, i.e., 4,2 mg/kg/dia imediatamente antes da administração da preparação de TS-1. Administrou-se oralmente uma suspensão de capecitabina em solução de HPMC a 0.5% a outro grupo de ratos uma vez por dia após o agrupamento e durante 14 dias consecutivos à dose máxima tolerável determinada no teste preliminar, i.e., 360 mg/kg. Administrou-se 1-OHP dissolvida em solução aquosa de glucose a 5% na veia da cauda nos dias 1 e 8 a 4,2 mg/kg/dia imediatamente antes da administração da Capecitabina.

Para se determinar o efeito antitumoral, calculou-se o rácio do volume do tumor no momento do agrupamento (dia 0) em relação ao volume do tumor no dia 15 foi tomado para se obter um volume relativo do tumor. Determinou-se a extensão da inibição do crescimento dos tumores utilizando a média dos volumes relativos dos tumores dos grupos aos quais foram administrados medicamentos e do grupo de controlo. Utilizando os volumes relativos dos tumores no dia de teste, analisou-se a significância estatística, segundo um teste de Dunnett, da diferença em volume relativo dos tumores entre o grupo de controlo e aquele ao qual foram dados os agentes farmacêuticos; e analisou-se segundo um teste t de Student a significância estatística da diferença do volume relativo dos tumores entre aquele ao qual foram dados TS-1 e 1-OHP em combinação relativamente àquele ao qual foi dado 39 capecitabina e 1-OHP em combinação. Utilizou-se a extensão da alteração de peso corporal entre os ratos no dia 0 e no dia 15 como índice de toxicidade sistémica das preparações farmacêuticas.

Tabela 5 í Medicamento

Tempo de Volume Extensão da Extensão administração relativo inibição do da de oxaliplatina do tumor crescimento alteração

Nenhum Tegafur + gimeracil + oteracil spotássico+oxaliplatina ; (TS-1+1-0HP) Capecitabina + ioxaliplatina

Dosagem Dosagem de de pirimidina oxaliplatina fluorada (mg/kg) (dia) (Média) do tumor (%) : do peso (mg/kg) 5,42 corporal (%) -14,8 6,9 + 2,0 „ 6,8 ’ 1,8 1,87 !***,### 65,5 -24,0 360 4,2 1,8 2,94 *** 45,7 -26,4 ***: Grupo com um efeito significativo em relação ao grupo de controlo (p<0,001) ###: Grupo com um efeito significativo em relação àquele ao qual se administraram capecitabina + oxaliplatina (p<0,001) O teste para a comparação da eficácia a doses máximas toleráveis acima descrito demonstra que uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto de tegafur/gimeracil/oteracil potássico e 1-OHP evidencia um efeito antitumoral claramente superior ao de uma terapêutica combinada que utilize capecitabina e 1-OHP. As toxicidades sistémicas (perdas de peso corporal) foram praticamente idênticas. 40

Os resultados dos Exemplos de Teste acima apresentados revelam que uma terapêutica combinada utilizando um agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico e 1-OHP potência significativamente a actividade antitumoral sem agravar substancialmente os efeitos colaterais em comparação com a utilização isolada de um agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico. Os resultados também demonstram, em termos do efeito antitumoral, que a terapêutica combinada é um método terapêutico significativamente mais eficaz em comparação com uma terapêutica padrão em que se utilizam em combinação um agente farmacêutico composto com tegafur/uracilo e d,1-folinato de cálcio bem como capecitabina. Embora tenha sido considerado que, no caso de os cancros reincidirem após terapias utilizando principalmente pirimidinas fluoradas, repetir tais terapias em que se utilizam principalmente pirimidinas fluoradas tem tendência para ser infrutífero, os resultados do Exemplo 2 do Teste Farmacológico estabelecem que um agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico pode ser utilizado de modo vantajoso e continuadamente em tais tratamentos sem se agravarem substancialmente os efeitos colaterais se este for utilizado em combinação com 1-OHP. Além disso, é aqui indicado que a potenciação do efeito antitumoral obtida quando se utiliza 1-OHP em combinação é devida à acção potenciadora do efeito antitumoral de 1-OHP para com o 41 agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico uma vez que se obteve um efeito antitumoral significativo quando se utilizou um agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico em combinação com 1-OHP, mesmo num tumor para o qual 1-OHP isoladamente não evidencia qualquer efeito antitumoral. Os resultados do teste utilizando um tumor resistente a vários medicamentos estabelecem que a terapia combinada com um agente farmacêutico composto com tegafur/gimeracil/oteracil potássico e 1-OHP é eficaz no que diz respeito a tumores que não são sensíveis (i.e., que são resistentes) a um grande número de agentes anticancerígenos.

Exemplos de Formulações

Apresentam-se em seguida exemplos de formulações do potenciador do efeito antitumoral e da preparação antitumoral da invenção presente.

Exemplo 1 de Formulação: Solução injectável

10 0 mg 5 0 mL 5 0 mL

|l-OHP

IjSolução aquosa de glucose a 5% iQuantidade por ampola

Prepararam-se as soluções injectáveis de acordo com um método padrão utilizado a formulação apresentada acima. 42

Exemplo 2 de Formulação: Grânulo

Tegafur ! 5 0 mg IGimeracil 114,5 mg Oteracil potássico 14 9 mg 1-OHP 15 5 mg Lactose l; 2 8 0 mg Amido de milho 12 9 8 mg iHidroxipropilmetil-celulose 110 mg iQuantidade por invólucro 1756,5 mg

Prepararam-se grânulos de acordo com um método padrão utilizando a formulação apresentada acima.

Exemplo 3 de Formulação: Cápsula ! 2 5 mg \1,2b mg ¢24,5 mg ! 4 0 mg |51 mg j 2 8 mg |5 mg s180,75 mg iiiTegaf ur iijGimeracil yjOteracil potássico

fí-OHP |Lactose |Celulose cristalina |Estearato de magnésio iQuantidade por cápsula

Prepararam-se cápsulas de acordo com um método padrão utilizando a formulação apresentada acima.

Exemplo 4 de Formulação: Comprimido 2 0 mg

Tegafur 43

Gimeracil .......................|5,J 3 mg iOteracil potássico ,......................1.19, . 6 mg 1-OHP |39( . 6 mg iLactose I51 mg iCelulose cristalina 115 mg Estearato de magnésio §3 mg iAmido de milho I14 mg iHidroxipropilmetil-celulose |io mg ^Quantidade por comprimido §178, 0 mg

Prepararam-se comprimidos de acordo com um método padrão utilizando a formulação apresentada acima.

Exemplo 5 de Formulação: Supositório |Tegafur 12 0 0 mg |Gimeracil 158 mg iiiOteracil potássico 119 6 mg |l-0HP..............................|396 mg ÉWitepsol W- 35 §1150 mg :Quanti dade por supositório 12000 mg

Prepararam-se supositórios de acordo com um método padrão utilizando a formulação apresentada acima.

Lisboa, 23 de Novembro de 2012.

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) para utilização num método para potenciar a actividade antitumoral de uma composição constituída por: uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de tegafur, - uma quantidade eficaz para potenciar o efeito antitumoral de gimeracil, e - uma quantidade eficaz para a supressão de efeitos colaterais de oteracil potássico.

2. 0 cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) utilizado na reivindicação 1, em que a composição apresentando actividade antitumoral seja constituída por tegafur, gimeracil e oteracil potássico num rácio molar de 1:0,4:1.

3. Cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) em combinação com: - uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de tegafur, uma quantidade eficaz para potenciar o efeito antitumoral de gimeracil, e - uma quantidade eficaz para a supressão de efeitos colaterais de oteracil potássico, 2 para utilização num método para tratar o cancro.

4. 0 cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina (II) utilizado na reivindicação 3, em que o rácio molar de cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II), tegafur, gimeracil e oteracil potássico seja de (0,1-5) :1: (0,1-5) : (0,1-5) .

5. O cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) utilizado na reivindicação 4, em que o rácio molar seja de (0,1-5):1:0,4:1.

6. 0 cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II) utilizado em qualquer das reivindicações 1-5, em que o método é caracterizado por se administrar cis-oxalato (IR, 2R-diaminociclohexano) de platina(II) concomitantemente com, ou num intervalo de 4 horas antes ou depois, da administração de tegafur, gimeracil e oteracil potássico.

7. Uma composição farmacêutica constituída por tegafur, gimeracil, oteracil potássico, e cis-oxalato ( IR, 2R-diaminociclohexano ) de platina (II) como ingredientes activos num ou mais agentes farmacêuticos, contendo cada um deles um ou mais destes ingredientes activos. 3

8. A composição farmacêutica da reivindicação 7, constituída por: um agente farmacêutico constituído por tegafur, gimeracil, e oteracil potássico, e - um agente farmacêutico constituído por cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II).

9. A composição farmacêutica da reivindicação 7 ou 8, em que cis-oxalato(IR,2R-diaminociclohexano) de platina(II), tegafur, gimeracil e oteracil potássico se encontram presentes num rácio molar de (0,1—5):1:(0,1— 5) : (0,1-5) .

10. A composição farmacêutica da reivindicação 9, em que o rácio molar seja de (0,1-5):1:0,4:1. Lisboa, 23 de Novembro de 2012.