PT1411053E

PT1411053E - Processo para obter derivados de [[ (piridil substituído) metil] tio] benzimidazolo

Info

Publication number: PT1411053E
Application number: PT01919463T
Authority: PT
Inventors: Laura Coppi; Ramon Berenguer Maimo
Original assignee: Esteve Quimica Sa
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2007-07-12
Also published as: ES2171116A1; CA2405304C; KR100757346B1; CN1214027C; DE60128736T2; EP1411053B1; WO2001079194A1; US20030036656A1; AU4655101A; EP1411053A1; KR20030030990A; NO323468B1; ES2284629T3; NO20024858D0; ES2171116B1; JP2003531144A; NZ521930A; WO2001079194A9; MXPA02010039A; US6723852B2

Description

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DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA OBTER DERIVADOS DE [[(PIRIDIL SUBSTITUÍDO)METIL]TIO]BENZIMIDAZOLO A presente invenção refere-se à preparação de derivados de [[(piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo úteis como intermediários na síntese de derivados de [[(piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Alguns derivados de [[piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo, dentre eles o omeprazol, 2-[[3,5-dimetil-4-metoxi-2- piridil)metil] sulfinil] -5-metoxi-líí-benzimidazolo, lansoprazol, 2- [ [ [3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazolo, rabeprazol, 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-líí-benzimidazolo, e pantoprazol, 5-dif luorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo são agentes anti-ulcerosos úteis no tratamento de úlceras do estômago e duodeno, síndrome de Zollinger-Ellison e esofagite de refluxo.

Um dos intermediários chave na síntese dos referidos compostos é o derivado de [ [piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I) (I) 3919

em que cada um de entre Ri, R3 e R4, independentemente uns dos outros, é hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi fluorado com 1 a 6 átomos de carbono, e R2 é um grupo nitro, um halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi halogenado com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -0-(CH2)n-0R8, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Embora tenham sido descritos muitos processos para obter os referidos compostos com a fórmula (I), um dos mais amplamente utilizados é um baseado no acoplamento de um derivado de 2-metilpiridina (II) 2 3919

com o mercaptobenzimidazolo (III) correspondente:

Na literatura estão descritos compostos com a fórmula (II), em que X é um halogéneo, como intermediários usualmente seleccionados para realizar esta reacção. A síntese de compostos com a fórmula (II) pode ser efectuada por vários processos, tais como: por uma halogenação de radical da metilpiridina correspondente [ES 2036948] utilizando como reagente de cloração ácido tricloroisocianúrico, N-clorossuccinimida, etc. ; a partir da hidroximetilpiridina adequada, por substituição do hidroxilo por um halogéneo [ES 2036948, EP 174726, ES 2036502] utilizando como reagente, por exemplo, cloreto de tionilo; 3 3919 - a partir do N-óxido da 2-metilpiridina correspondente, o composto com a fórmula (IV) 3919 R2

em que Rx é hidrogénio, R2 é nitro e R3 é metilo, utilizando como reagente um cloreto de alquilo ou arilsulfonilo, ou um cloreto de ácido carboxílico [ES 2060541]; ou - com base no N-óxido da 2-metilpiridina correspondente, o composto com a fórmula (IV), em dois passos, utilizando ácido tricloroisocianúrico e mais tarde adição de cloreto de enxofre [ES 2036948].

Todos os processos acima têm desvantagens importantes: - em geral, requerem um grande número de passos e nalguns casos utilizam reagentes muito irritantes, tais como cloretos de ácidos que formam ácido clorídrico no processo; a utilização de derivados de 2-halometilpiridinas (composto com a fórmula (II) em que X é um halogéneo), que normalmente originam niveis elevados de irritação, 4 3919 tais como os derivados 4-nitro e 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) de 2-clorometil-3-metilpiridina e 2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina; e - no caso do composto com a fórmula (IV) em que R2 é um grupo nitro, durante a preparação dos compostos com as fórmulas (I) e (II) formam-se produtos secundários em que R2 é um halogéneo, essencialmente cloro (dado este ser o derivado mais utilizado) que, no caso de piridinas pouco activadas são bastante pouco reactivos à substituição nucleófila nesta posição. Por exemplo, este é o caso do omeprazol, em que estes produtos secundários são impurezas que são dificeis de eliminar.

Outros documentos relevantes para a presente invenção são: A EP 729 957 descreve um processo para preparar compostos que são diferentes dos compostos do pedido. 0 processo inclui alguns dos passos realizados na US 4 628 098 (EP 174 726) . A ES 2 003 658 descreve um processo para a preparação de derivados de 2-alquilbenzimidazolo. Estes compostos apresentam uma estrutura diferente em relação aos compostos do pedido.

Por fim, a ES 2 024 357 descreve derivados de piridina. 5 3919

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se ao problema de desenvolver um processo alternativo de sintese de derivados de [[piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I), que são úteis como intermediários de derivados de [[piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo. A solução descrita por esta invenção consiste de um processo com dois passos realizados consecutivamente e opcionalmente no mesmo meio reaccional, compreendendo a reacção do N-óxido de metilpiridina correspondente com o anidrido de ácido carboxílico ou ácido sulfónico activado e a reacção do intermediário formado com o mercaptobenzimidazolo correspondente. 0 processo descrito na presente invenção tem a vantagem competitiva de reduzir significativamente o número de passos de síntese, o que implica um grande aumento no interesse industrial, dado que reduz o custo em comparação com a maioria dos processos descritos e reduz os níveis de resíduos formados.

Adicionalmente, os intermediários formados após reacção do N-óxido de metilpiridina correspondente com o anidrido de ácido carboxílico ou ácido sulfónico activado produzem níveis muito mais baixos, ou níveis quase inexistentes de irritação, em comparação com os compostos de fórmula (II), em que X é um halogéneo. Além disso, o processo proporcionado pela invenção evita o manuseamento 6 3919 destes intermediários, dado que estes podem ser feitos reagir no próprio meio de reacção.

Uma outra vantagem competitiva é que se previne a formação do derivado 4-cloro de 2-clorometilpiridina correspondente, que é uma impureza importante nalguns casos, tal como na síntese de omeprazol.

Um objecto da presente invenção é um processo para obter derivados de [[piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I) ·

Outro objecto da presente invenção é um processo para obter derivados de [[piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo, a partir dos compostos com a fórmula geral (I) obtidos pelo processo proporcionado na presente invenção.

Um outro objecto da presente invenção são os intermediários formados pela reacção do N-óxido de metilpiridina correspondente com o anidrido de ácido carboxílico ou ácido sulfónico activado, úteis como intermediários na síntese de derivados de [[piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I). 0 processo para obter os referidos intermediários é outro objecto da presente invenção. 7 3919

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção proporciona um processo, daqui para a frente designado por processo da invenção, para obter derivados de [[piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo, com a fórmula geral (I)

B *4 m em que cada um de entre Ri, R3 e R4, independentemente uns dos outros, é hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi fluorado com 1 a 6 átomos de carbono, e R2 é um grupo nitro, um halogéneo, de preferência cloro, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi halogenado, de preferência flúor ou cloro, com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -0-(CH2)n-ORs, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, que compreende: 8 3919 a) reagir um N-óxido de metilpiridina com a fórmula geral (IV)

{IV) e em que Ri, R2 e R3 são como descrito anteriormente; com (i) um anidrido de ácido carboxilico activado com a fórmula geral (R6CO)20, em que R6 é um grupo alquilo halogenado, ou (ii) com um anidrido de ácido sulfónico com a fórmula geral (R7S02)20, em que R7 é um grupo alquilo, um grupo alquilo halogenado ou um grupo arilo, opcionalmente substituído com um grupo alquilo, num solvente orgânico, para se obter um intermediário com a fórmula geral (V), ou o sal correspondente

em que

Ri, R2 e R3 são como descrito anteriormente e 9 3919 R.5 é 0C0R.6 ou OSO2R7, em que R6 e R7 são como descrito anteriormente; e b) reagir o referido composto imtermediário com a fórmula geral (V) com um derivado de 2-mercaptobenzimidazolo com a fórmula geral (III)

em que R4 é como definido acima, na presença de uma base num solvente orgânico, para se obter o composto com a fórmula geral (I).

No sentido pretendido pela presente descrição, o termo "grupo alcoxi fluorado com 1 a 6 átomos de carbono" significa um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono contendo um ou mais átomos de flúor em substituição de um ou mais átomos de hidrogénio, tal como 2,2,2-trifluoroetoxi ou difluorometoxi. De igual modo, um grupo "alcoxi halogenado com 1 a 6 átomos de carbono" significa um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono contendo um ou mais átomos de halogéneo, de preferência flúor ou cloro, em substituição de um ou mais átomos de hidrogénio. De igual modo, "grupo alquilo halogenado" significa um grupo alquilo contendo um ou mais átomos de 10 3919 halogéneo, de preferência flúor, em substituição de um ou mais átomos de hidrogénio. 0 passo a) do processo da invenção ocorre num solvente orgânico, tal como um solvente clorado, ou um éter, de preferência diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou 1,1,1-tricloroetano, a uma temperatura entre 20°C e 90°C, de preferência entre 60°C e 84°C. Numa forma de realização particular, o anidrido de ácido carboxilico activado é anidrido trifluoroacético, enquanto que noutra, o anidrido de ácido sulfónico é anidrido metanossulfónico ou anidrido toluenossulfónico. 0 intermediário com a fórmula geral (V) pode ser isolado se pretendido como um sal do ácido correspondente ao anidrido utilizado na reacção, ou pode ser feito reagir no meio de reacção com o derivado de 2-mercaptobenzimidazolo (III). 0 passo b) do processo da invenção ocorre num solvente orgânico, tal como um solvente clorado, um éter ou álcool, de preferência diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,1,1-tricloroetano ou metanol, a uma temperatura entre 10°C e 40°C, na presença de uma base, de preferência trietilamina ou metóxido de sódio. 0 composto com a fórmula geral (I) obtido pode ser isolado, se pretendido, como um sólido, precipitando-o em água/álcool, de preferência num álcool de cadeia curta ou em água/acetona. 11 3919 0 composto com a fórmula geral (I) é útil como intermediário para a síntese de derivados de [[(piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo, entre os quais estão compostos com actividade terapêutica, tais como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol. Para isso, o grupo tioéter presente no composto com a fórmula geral (I) é oxidado num grupo sulfóxido por meios convencionais, tais como com um agente oxidante, como peróxido de hidrogénio ou percarbonato de sódio, na presença de um catalizador de molibdénio, num solvente adequado. Se o ponto de partida é um composto com a fórmula (I) em que R2 é um grupo nitro ou um halogéneo, o referido grupo nitro ou halogéneo é substituído pelo alcoxi correspondente antes de realizar a oxidação.

Os compostos com a fórmula (I) preferidos são aqueles em que Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é nitro, cloro, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi 3-hidroxipropoxi ou 3-cloropropoxi, R3 é metilo ou metoxi, e R4 é hidrogénio, metoxi ou difluorometoxi.

Os compostos com a fórmula (V) são um objecto adicional da presente invenção. Estes compostos podem ser obtidos reagindo o N-óxido de metilpiridina com a fórmula (IV) com um anidrido de ácido carboxílico activado com a fórmula geral (R6CO)20, ou com um anidrido de ácido sulfónico com a fórmula geral (R7S02)20, em que R6 e R7 são como descrito anteriormente e podem ser isolados, se pretendido, como um sal do ácido correspondente do anidrido utilizado na reacção. 12 3919

Os compostos com a fórmula (V) são úteis como intermediários na síntese de derivados de [[(piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I) ·

Numa forma de realização específica o intermediário com a fórmula (V) é seleccionado de entre o grupo de compostos com fórmula (V) em que Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é nitro, cloro, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi ou 3-cloropropoxi, R3 é metilo ou metoxi, e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi. Numa forma de realização específica, o composto com a fórmula (V) é um composto com a fórmula (V) em que Ri é hidrogénio, R2 é nitro, R3 é metilo e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi. Noutra forma de realização, o composto com a fórmula (V) é um composto com a fórmula (V) em que Ri é metilo, R2 é nitro, R3 é metilo e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi. Noutra realização específica, o composto com a fórmula (V) é um composto com a fórmula (V) em que Ri é hidrogénio, R2 é nitro ou cloro, R3 é metoxi e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi.

Os exemplos seguintes são para fins de ilustração da invenção e não pretendem ser uma definição dos seus limites. EXAMPLE 1 2-[ [ (3-metil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-1H-benzimidazolo 13 3919

Dissolveram-se 10 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina em 50 ml de diclorometano e adicionaram-se 18,7 g de anidrido trifluoroacético, gota a gota. Após a adição ter terminado, aqueceu-se até ao refluxo durante 4 horas. No final da reacção, o excesso de anidrido foi destilado e adicionou-se o diclorometano necessário para obter a mesma relação de solvente que no primeiro passo. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionaram-se 12,9 g de trietilamina e 8,9 g de 2-mercaptobenzimidazolo. Manteve-se à temperatura ambiente até ao final da reacção. O solvente foi evaporado e adicionaram-se 50 ml de etanol e 40 ml de água. Agitou-se durante 30 minutos e filtrou-se, obtendo-se 7,8 g (43%) do produto pretendido. EXEMPLO 2 2-[ [ (3-metil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-lH-benzimidazolo

Dissolveram-se 10 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina em 100 ml de 1,2-dicloroetano e adicionaram-se 15,5 g de anidrido metanossulfónico. Aqueceu-se a 60-70°C durante 2 horas. Em seguida, adicionaram-se 4,5 g de trietilamina e manteve-se à mesma temperatura até ao final da reacção. Arrefeceu-se até 25-30°C e adicionaram-se 13,5 g de trietilamina, bem como 8,9 g de 2-mercaptobenzimidazolo. Manteve-se à temperatura ambiente durante 2-3 horas. No final do segundo passo, o solvente foi destilado a pressão 14 3919 reduzida e adicionaram-se 50 ml de etanol e 38 ml de água. O pH foi corrigido para 10,5-11 utilizando hidróxido de sódio e manteve-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se e secou-se para se obterem 12,9 g (72%) do produto pretendido. EXEMPLO 3

Metanossulfonato de 2-mesiloximetil-3-metil-4-nitropiridina

Dissolveram-se 40 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina em 400 ml de clorofórmio e adicionaram-se 82,9 g de anidrido metanossulfónico. Após a adição ter terminado, aqueceu-se ao refluxo durante 9 h. No final da reacção, arrefeceu-se até 10°C e filtrou-se o sólido. Obtiveram-se 76,4 g (94%) do produto pretendido. EXEMPLO 4 2-( [ (3-metil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-lH-benzimidazolo

Suspenderam-se 20 g de metanossulfonato de 2-mesiloximetil-3-metil-4-nitropiridina em 200 ml de clorofórmio e arrefeceu-se até 5-10°C, adicionando-se em seguida 13,3 g de trietilamina e 8,78 g de 2-mercapto-li7-benzimidazolo. Aqueceu-se até 20°C durante 3 h e no final da reacção o solvente foi evaporado a pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo 50 ml de etanol e 37 ml de água e basificou-se com hidróxido de sódio a 25%. Filtrou-se e 15 3919 secou-se para se obterem 14,4 g (82%) do composto pretendido. EXEMPLO 5 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]tio]-lfí-benzimidazolo

Dissolveram-se 2,5 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina em 25 ml de 1,2-dicloroetano e adicionaram-se 4,1 g de anidrido metanossulfónico. Aqueceu-se até ao refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, adicionando-se 3,73 g de trietilamina, bem como 1,7 g de 2-mercaptobenzimidazolo. Manteve-se à mesma temperatura até ao final da reacção. 0 solvente foi eliminado a pressão reduzida e o residuo foi cristalizado com etanol/água (1:1). Obtiveram-se 1,5 g (38%) do produto pretendido. EXEMPLO 6 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetioxi)-2-piridil ] met il ] tio ] -1 Jf-benz imidazolo

Adicionaram-se 228 g de 2,2,2-trifluoroetanol a uma mistura de 260 g de carbonato de potássio e 342 ml de acetonitrilo. Em seguida, carregaram-se 114 g de [2 — [ [ (3 — metil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-lA-benzimidazolo] e aqueceu-se ao refluxo durante 12-15 horas. No final da reacção, a suspensão foi filtrada e o solvente foi 16 3919 evaporado a pressão reduzida. Adicionaram-se 137 ml de acetona, bem como 547 ml de água, aquecendo até ao refluxo durante 1 hora. Em seguida arrefeceu-se e filtrou-se, obtendo-se 116 g (86%) do composto pretendido. EXEMPLO 7 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lfí-benzimidazolo

Dissolveram-se 10 g de 2-[ [[3-metil-4-(2,2,2-trif luoroetoxi) -2-piridil] metil] tio] -líí-benzimidazolo em 50 ml de metanol e adicionaram-se 0,3 g de molibdato de amónio. A solução foi arrefecida até 10°C e adicionaram-se lentamente 3,35 g de percarbonato de sódio, agitando à mesma temperatura durante 15 horas. No final da reacção, adicionaram-se 250 ml de água e o pH da mistura foi ajustado para 10 com ácido acético a 10%. Agitou-se durante 1 hora e o sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco num forno de vácuo a 60°C, obtendo-se 9,4 g de lansoprazol (90%). EXEMPLO 8 2-[[(3,5-dimetil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-5-metoxi- lH-benzimidazolo

Dissolveram-se 10 g de N-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina em 100 ml de 1,2-dicloroetano e adicionaram-se 19,1 g de anidrido metanossulfónico. 17 3919

Aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Em seguida arrefeceu-se a 15-20°C e adicionaram-se 22,3 g de trietilamina e 8,9 g de 2-mercapto-5-metoxibenzimidazolo. Manteve-se à temperatura ambiente durante 2-3 horas. No final do segundo passo, o solvente foi destilado a pressão reduzida e adicionaram-se 25 ml de metanol. Aqueceu-se até ao refluxo e adicionaram-se 25 ml de água. Arrefeceu-se então até à temperatura ambiente e manteve-se assim durante 2 horas. Em seguida filtrou-se e secou-se, para se obterem 14,7 g (78%) do produto pretendido. EXEMPLO 9 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]tio]-5-metoxi- lH-benzimidazolo

Preparou-se uma solução de 24 g de metóxido de sódio em 60 ml de metanol e adicionou-se à mistura de 1,25 g de cloreto de trietilbenzilamónio e 25 g de 2—[[(3,5— dimetil-4-nitro-2-piridil)metil]tio]-5-metoxi-lH-benzimidazolo em 40 ml de metanol. Em seguida, aqueceu-se ao refluxo durante 6-10 horas. No final da reacção adicionou-se água e o produto foi extraído no diclorometano. O solvente foi evaporado e obtiveram-se 10,6 g (89%) do composto pretendido. EXEMPLO 10

Metanossulfonato de 2-mesiloximetil-3,5-dimetil-4- nitropiridina 18 3919

Dissolveram-se 50 g de N-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina em 250 ml de clorofórmio. Adicionaram-se 95,8 g de anidrido metanossulfónico. Aqueceu-se até ao refluxo durante 4 h. No final da reacção o solvente foi evaporado a pressão reduzida e adicionaram-se 75 ml de isopropanol, arrefeceu-se a 5°C e o sólido foi filtrado. Obtiveram-se 82,4 g (84%) do produto pretendido. EXEMPLO 11 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]tio]-5-metoxi- lH-benzimidazolo

Suspenderam-se 275 g de metanossulfonato de 2-mesiloximetil-3,5-dimetil-4-nitropiridina numa solução de 83 g de metóxido de sódio em 1,37 1 de metanol a -10°C. Adicionaram-se 139 g de 2-mercapto-5-metoxi-lH-benzimidazolo. Aqueceu-se a 20°C durante 6 h, adicionaram-se 250 g de metóxido de sódio e levou-se ao refluxo durante 16 horas. Adicionou-se água e extraiu-se em diclorometano. O solvente orgânico foi eliminado a pressão reduzida, obtendo-se um óleo que foi dissolvido em 468 ml de metanol, obtendo-se 648 g (92%) do produto pretendido em solução. EXEMPLO 12 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-5-metoxi-lH-benzimidazolo 19 3919

Dissolveram-se 30g de 2-[ [(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil] tio] -5-metoxi-l/í-benzimidazolo em 150 ml de metanol e adicionaram-se 0,9 g de molibdato de amónio. Arrefeceu-se a 10°C e adicionaram-se lentamente 11,7 g de percarbonato de sódio. Manteve-se a esta temperatura durante 15 horas, após o que se adicionaram lentamente 450 ml de água e o pH foi ajustado para 8,6 com ácido acético a 10%. O sólido obtido foi lavado com água e acetona. Após secagem num forno de vácuo a 30-35°C obtiveram-se 25,4 g de omeprazol (81%). EXEMPLO 13

Metanossulfato de 2-mesiloximetil-3-metoxi-4-nitropiridina

Dissolveram-se 510 mg de N-óxido de 2-metil-3-metoxi-4-nitropiridina em 5 ml de clorofórmio. Adicionaram-se 625 mg de anidrido metanossulfónico e aqueceu-se até ao refluxo durante 6 h. Evaporou-se até à secura a pressão reduzida e adicionaram-se 3 ml de isopropanol. Arrefeceu-se a -5°C e o sólido foi filtrado, obtendo-se 666 mg (67%) do produto pretendido. EXEMPLO 14 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]tio]- lH-benzimidazolo

Suspenderam-se 2,0 g de metanossulfato de 2-mesiloximetil-3-metoxi-4-nitropiridina numa solução de 20 3919 0,60 g de metóxido de sódio em 10 ml de metanol, a 0°C. Adicionaram-se 1,2 g de 5-difluorometoxi-2-mercapto-lH-benzimidazolo e aqueceu-se a 20°C durante 3 h, adicionando em seguida 1,80 g de metóxido de sódio e deixando em refluxo durante 12 h. O residuo foi dissolvido em água e extraído com diclorometano. Adicionou-se água e neutralizou-se com ácido acético, evaporando em seguida até à secura, a pressão reduzisa, para se obterem 1,82 g (67%) do produto pretendido. EXEMPLO 15

Metanossulfato de 4-cloro-2-mesiloximetil-3-metoxipiridina

Dissolveram-se 310 mg de N-óxido de 4-cloro-2-metil-3-metoxipiridina em 3,1 ml de clorofórmio. Adicionaram-se 625 mg de anidrido metanossulfónico e aqueceu-se até ao refluxo durante 17 h, evaporou-se até à secura a pressão reduzida e adicionou-se 1 ml de isopropanol. Arrefeceu-se a -5°C e o sólido foi filtrado, obtendo-se 294 mg (47%) do produto pretendido. EXEMPLO 16 2[ [ (4-cloro-3-metoxi-2-piridil)metil]tio] -5-difluorometoxi-lH-benzimidazolo

Suspenderam-se 280 mg de metanossulfato de 4-cloro-2-mesiloximetil-3-metoxipiridina em 1,5 ml de metanol e arrefeceu-se a 0°C. Adicionaram-se 0,31 ml de 21 3919 trietilamina e 135 mg de 5-dif luorometoxi-2-mercapto-lfí-benzimidazolo. Aqueceu-se a 20°C durante 5 h, evaporando até à secura, a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com bicarbonato de sódio a 10% e com ácido acético a 2%. A fase orgânica foi separada e o solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo-se 253 mg (81%) do produto pretendido. EXEMPLO 17 2[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]tio]-5-difluorometoxi- lH-benzimidazolo

Dissolveram-se 200 mg de 2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)metil]tio]-5-difluorometoxi-lH-benzimidazolo em 1 ml de metanol e adicionaram-se 224 mg de metóxido de sódio. Aqueceu-se ao refluxo durante 24 h e arrefeceu-se a 20°C, adicionando em seguida 10 ml de clorofórmio e lavando com bicarbonato de sódio a 10% e ácido acético a 2%. A fase orgânica foi separada e o solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo-se 116 mg (61%) do produto pretendido. EXEMPLO 18 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazolo

Dissolveram-se 310 mg de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]tio]-ΙΗ-benzimidazolo em 1,5 ml de metanol e adicionaram-se 12 mg de molibdato de amónio. 22 3919 A solução foi arrefecida a 5°C, adicionando 0,11 g de percarbonato de sódio e mantendo a agitação à mesma temperatura, durante 4 h. No final da reacção adicionaram-se 3 ml de água, aqueceu-se em seguida para 20°C e ajustou-se o pH da mistura para 7,5 com ácido acético. A mistura foi extraída com 5 ml de diclorometano e a fase orgânica foi separada e em seguida lavada com 10 ml de água. O solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo-se 274 mg de pantoprazol (88%). EXEMPLO 19 2[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]tio]-1H- benzimidazolo

Suspenderam-se 50,0 g de 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridil)metil] tio]-líí-benzimidazolo, 69,0 g de carbonato de potássio em 150 ml de 3-metoxi-l-propanol e 50 ml de isopropanol. A mistura foi aquecida a 85°C durante 48 h e arrefecida a 20°C. Adicionaram-se 1,5 1 de clorofórmio e a suspensão obtida foi filtrada. As águas de clorofórmio foram lavadas com água e a fase orgânica foi separada, evaporada até à secura a pressão reduzida. Obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia em coluna para se obterem 6,5 g (11%) do produto pretendido. EXEMPLO 20 2- [ [ [3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazolo 23 3919

Dissolveram-se 23 g de 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]tio]-lH-benzimidazolo em 11,5 ml de metanol e adicionaram-se 90 mg de molibdato de amónio. A solução foi arrefecida até 5°C, adicionando-se 0,87 g de percarbonato de sódio, mantendo a agitação à mesma temperatura durante 6 h. No final da reacção, adicionaram-se 22 ml de água. Aqueceu-se a 20°C e o pH da mistura foi ajustado para 7,5 com ácido acético. A mistura foi extraída com 50 ml de diclorometano e a fase orgânica foi separada e lavada com 100 ml de água. O solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo-se 2,0 g de rabeprazol (rendimento: 81%). EXEMPLO 21 2[ [[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]tio]-lfí- benzimidazolo

Suspenderam-se 20,0 g de 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridil)metil] tio]-lfí-benzimidazolo e 27,6 g de carbonato de potássio em 60 ml de 1,3-propanodiol. A mistura foi aquecida a 60°C durante 29 h e em seguida arrefecida a 20°C. Adicionaram-se 200 ml de água, 160 ml de diclorometano e 80 ml de metanol, separando a fase orgânica e extraindo a fase aquosa com mais diclorometano. Os extractos orgânicos foram reunidos, adicionando-se 200 ml de água e hidróxido de sódio a 25% para um pH 14. A fase orgânica foi separada e extraída duas vezes com 100 ml de água. Os extractos aquosos foram reunidos adicionando ácido clorídrico a 10% para um pH de 6,5; adicionaram-se 150 ml de diclorometano e 150 ml de 24 3919 metanol, separando-se a fase orgânica e evaporando até à secura a pressão reduzida, para se obterem 6,41 g (29%) do produto pretendido. EXEMPLO 22 2-[[[4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazolo

Dissolveram-se 2,2 g de 2-[[ [4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]tio]-lH-benzimidazolo em 11,5 ml de metanol e adicionaram-se 90 mg de molibdato de amónio. A solução foi arrefecida a 5°C, adicionando-se 0,87 g de percarbonato de sódio e mantendo a agitação à mesma temperatura, durante 6 h. No final da reacção adicionaram-se 22 ml de água. Aqueceu-se a 20°C e o pH da mistura foi ajustado para 7,5 com ácido acético. A mistura foi extraída com 150 ml de diclorometano e a fase orgânica foi separada. O solvente foi evaporado a pressão reduzida, obtendo—se 2,0 g (86%) do produto pretendido.

Lisboa, 28 de Junho de 2007 25

Claims

3919 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para obter derivados de [[(piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I) R «1

H (I) em que cada um de entre Ri, R3 e R4, independentemente uns dos outros, é hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi fluorado com 1 a 6 átomos de carbono, e R2 é um grupo nitro, um halogéneo, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi halogenado, com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -0-(CH2) n_0R8, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, que compreende: 1 3919 a) reagir um N-óxido de metilpiridina com a fórmula geral (IV) Ri

*3 (IV) 00 em que Ri, R2 e R3 são como descrito anteriormente; (i) com um anidrido do ácido carboxilico activado com a fórmula geral (R6C0)20, em que R6 é um grupo alquilo halogenado, ou (ii) com um anidrido de ácido sulfónico com a fórmula geral (R7SC>2)20, em que R7 é um grupo alquilo, um grupo alquilo halogenado ou um grupo arilo, opcionalmente substituído com um grupo alquilo, num solvente orgânico, para se obter um intermediário com a fórmula geral (V), ou o seu sal correspondente

(V) em que: Ri, R2 θ R3 são como descrito anteriormente e 2 3919 Rs é OCOR6 ou OSO2R7, em que R6 e R7 são como descrito anteriormente; e b) reagir o referido composto intermediário com a fórmula geral (V) com um derivado de 2-mercaptobenzimidazolo com a fórmula geral (III)

em que R4 é como definido acima, na presença de uma base num solvente orgânico, para se obter o composto com a fórmula geral (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido solvente orgânico utilizado no passo a) é seleccionado de entre um solvente clorado e um éter.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o referido solvente orgânico é diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou 1,1,1-tricloroetano .
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o passo a) é realizado a uma temperatura entre 20°C e 90°C.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o passo a) é realizado a uma temperatura entre 60°C e 84°C. 3 3919
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anidrido de ácido carboxilico activado é anidrido trifluoroacético.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido anidrido de ácido sulfónico é anidrido metanossulfónico ou anidrido toluenossulfónico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido solvente orgânico utilizado no passo b) é seleccionado de entre um solvente clorado, um éter e um álcool.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o referido solvente orgânico é diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou 1,1,1-tricloroetano ou metanol.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido intermediário com a fórmula geral (V) é reagido, no mesmo meio reaccional utilizado para o passo a), com o derivado de 2-mercaptobenzimidazolo com a fórmula geral (III) .
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido intermediário com a fórmula geral (V), ou o seu sal correspondente, é isolado antes de o fazer reagir com o derivado de 2-mercaptobenzimidazolo com a fórmula geral (III) · 4 3919
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o passo b) ocorre a uma temperatura entre 10°C e 40°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida base é trietilamina ou metóxido de sódio.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto com a fórmula qeral (I) é isolado como um sólido por precipitação em água/álcool ou água/acetona.
15. Processo para obter derivados de [ [ (piridil substituído)metil]sulfinil]benzimidazolo com actividade terapêutica que envolve a oxidação do grupo tioéter presente num derivado de [[(piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo com a fórmula geral (I), obtido de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o referido derivado de [ [ (piridil substituído)metil]tio]benzimidazolo é um composto com a fórmula geral (I) em que R2 é um grupo nitro ou um halogéneo e o referido processo envolve substituir o referido grupo nitro ou halogéneo com o grupo alcoxi correspondente, para se obter um composto com a fórmula geral (I), em que R2 é um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi halogenado com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo -0-(CH2) n-ORs, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de 5 3919 carbono, antes de realizar a oxidação do grupo tio presente no referido composto com a fórmula geral (I).
17. Composto com a fórmula geral (V) e seus sais correspondentes

em que: cada um de Rx e R3, independentemente um do outro, é hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R2 é um grupo nitro, um halogéneo, um grupo alcoxi halogenado com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -0-(CH2)n-OR8, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e R5 é 0C0R6 ou OSO2R7, em que R6 é um grupo alquilo halogenado e R7 é um grupo alquilo, um grupo alquilo halogenado ou um grupo arilo, opcionalmente substituído com um grupo alquilo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Rx é hidrogénio ou metilo, R2 é nitro, cloro, 2,2,2- 6 3919 trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi ou 3-cloropropoxi, R3 é metilo ou metoxi e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ri é hidrogénio, R2 é nitro, R3 é metilo e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi.
20. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ri é metilo, R2 é nitro, R3 é metilo e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ri é hidrogénio, R2 é nitro ou cloro, R3 é metoxi e R5 é trifluoroacetiloxi, mesiloxi ou tosiloxi.
22. Processo para obter um composto com a fórmula geral (V) que envolve reagir um N-óxido de metilpiridina com a fórmula geral (IV)

em que: 7 00 3919 cada um de Ri e R3, independentemente um do outro, é hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, e R2 é um grupo nitro, um halogéneo, um grupo alcoxi halogenado com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo -0-(CH2)n-OR8, em que n é um inteiro entre 1 e 6, ambos inclusive, e R8 representa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; com (i) um anidrido do ácido carboxilico activado com a fórmula geral (R6CO)20, em que R6 é um grupo alquilo halogenado, ou (ii) com um anidrido de ácido sulfónico com a fórmula geral (R7S02)20, em que R7 é um grupo alquilo, um grupo alquilo halogenado ou um grupo arilo, opcionalmente substituído com um grupo alquilo, num solvente orgânico. Lisboa, 28 de Junho de 2007 8