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PT1390023E - Sais farmacêuticos de compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano - Google Patents

Sais farmacêuticos de compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano Download PDF

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PT1390023E
PT1390023E PT02716816T PT02716816T PT1390023E PT 1390023 E PT1390023 E PT 1390023E PT 02716816 T PT02716816 T PT 02716816T PT 02716816 T PT02716816 T PT 02716816T PT 1390023 E PT1390023 E PT 1390023E
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PT
Portugal
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dimethylamino
medicament
salt
pharmaceutical
active compound
Prior art date
Application number
PT02716816T
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English (en)
Inventor
Heinrich Kugelmann
Johannes Bartholomaeus
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 390 023/ΡΙ
DESCRIÇÃO "Sais farmacêuticos de compostos de l-fenil-3-dimetilamino- propano" O presente invento refere-se a sais farmacêuticos de um composto activo e, pelo menos, um substituto do açúcar, a medicamentos compreendendo estes sais e à utilização destes sais para a produção de medicamentos.
Na altura da administração oral, um grande número de compostos activos farmacêuticos que possuem uma excelente actividade conduzem a uma sensação de sabor fortemente amargo, por vezes provocando náuseas ao doente. Nalguns doentes, o não respeito das instruções de dosagem e a falta de aceitação dos medicamentos correspondentes que libertam um tal composto activo logo na altura da toma são o resultado desta experiência negativa de gosto. A formulação de compostos activos farmacêuticos possuindo uma muito boa solubilidade em água para dar origem a medicamentos coloca, frequentemente, problemas na prática farmacêutica. Assim, a preparação de formas farmacêuticas possuindo uma libertação controlada torna-se frequentemente difícil devido à muito boa solubilidade em água dos sais do composto activo. Um retardamento na libertação destes compostos activos pode de facto ser alcançado, por exemplo, através do revestimento das formas farmacêuticas com revestimento com filmes de retardamento da libertação. Esta maneira de retardar a libertação está, contudo, associada a uma disponibilidade relativamente elevada, uma vez que os revestimentos com filmes de retardamento da libertação de sistemas de revestimento aquosos são frequentemente apenas uma barreira de difusão inadequada para compostos activos possuindo uma muito boa solubilidade em água. A preparação destes compostos activos de libertação retardada requer portanto processos de revestimento relativamente complicados com filmes multicamada. Se tais revestimentos de retardamento da libertação são aplicados a partir de solventes orgânicos, os problemas ambientais e dos resíduos dos solventes associados a estes tornam adicionalmente a preparação de preparações adequadas mais cara. 2
ΕΡ 1 390 023/PT
Foi em consequência o objectivo do presente invento tornar disponíveis combinações farmacêuticas de compostos activos que não tivessem gosto amargo. Preferivelmente, os compostos activos correspondentes devem ser mais simples de formular e a sua libertação deve ser mais eficazmente retardada.
De acordo com o invento, este objectivo é conseguido com a condição dos sais farmacêuticos, i.e. sais fisiologicamente toleráveis, de um composto farmacêutico activo e, pelo menos, um substituto do açúcar, sendo o composto activo um composto de formação de sal seleccionado do grupo de (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, ( + )-(IS,2 S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (-) -(IS, 2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-fluoro-2-metilpropil)-fenol, (+)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, (+)-(2R,3R)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, e (-)-(2 S,3S)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol. O presente invento refere-se portanto a sais farmacêuticos de um composto activo farmacêutico e, pelo menos, um substituto de açúcar, sendo o composto activo um composto de formação de sal seleccionado do grupo de (lRS,2RS)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, 3 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (-) -(IS, 2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-fluoro-2-metilpropil)-fenol, (+)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, (+)-(2R,3R)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, e (-)-(2S, 3S)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3- ol.
Numa concretização preferida do presente invento, a solubilidade em água dos sais farmacêuticos de acordo com o invento é á250 mg/ml de água, preferivelmente ^200 mg/ml, particularmente preferivelmente <150 mg/ml, muito particular e preferivelmente <100 mg/ml. Isto pode ser também visto pelo facto da solubilidade em água dos sais farmacêuticos de acordo com o invento em comparação com a solubilidade em água do melhor sal solúvel em água do correspondente composto activo de acordo com Pharmazeutische Stoffliste (Pharmaceutical Substance List), 12a edição, ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus, ser diminuida preferivelmente em pelo menos 50%, preferivelmente pelo menos 65%, particularmente preferivelmente pelo menos 75%, muito particularmente preferivelmente pelo menos 85%, em comparação com o cloridrato correspondente.
De acordo com o invento, substitutos do açúcar adequados são todos os substitutos de açúcar que podem formar um sal com o respectivo composto activo farmacêutico com formação de uma forma pelo menos unicamente negativamente carregada. De acordo com o invento, estão também incluídos os sais farmacêuticos em que o composto activo farmacêutico tem dois ou mais substitutos de açúcar como componentes do sal. Preferivelmente, os sais farmacêuticos de acordo com o 4 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ invento contêm sacarina, ciclamato ou acessulfame, particular e preferivelmente sacarina, como substitutos de açúcar de formação de sal.
De acordo com o invento, os compostos activos adequados são todos os compostos activos farmacêuticos do grupo atrás mencionado que pode formar um sal sob forma aniónica com o(s) respectivo(s) substituto(s) de açúcar com formação de uma forma pelo menos unicamente positivamente carregada.
Os sais farmacêuticos de acordo com o invento podem ser preparados de acordo com métodos correntes conhecidos pelos peritos na especialidade. Preferivelmente, para a preparação de sais farmacêuticos de acordo com o invento, pelo menos um sal do respectivo composto activo e pelo menos um sal do respectivo substituto do açúcar são em cada caso dissolvidos separadamente um do outro numa quantidade de solvente ou de uma mistura de solventes que seja tão pequena quanto possivel, opcionalmente com aquecimento.
Ambas as soluções são então combinadas, opcionalmente misturadas e opcionalmente arrefecidas. Se o sal farmacêutico de acordo com o invento do composto activo e do substituto de açúcar precipita, pelo menos parcialmente, a partir da solução opcionalmente arrefecida, este é separado de acordo com métodos correntes, preferivelmente através de filtração por sucção. O sal farmacêutico separado é então purificado, se necessário, de acordo com métodos correntes conhecidos pelos peritos na especialidade, por exemplo por recristalização, lavagem ou por agitação num solvente adequado.
Se o sal farmacêutico ainda não precipitou completamente, a solução remanescente é preferivelmente completamente concentrada num evaporador rotativo e o sal farmacêutico de acordo com o invento é extraído do resíduo de acordo com métodos correntes conhecidos pelos peritos na especialidade e purificado como descrito anteriormente. O solvente ou a mistura de solventes adequados em cada caso para a preparação e as condições reaccionais adequadas, tais como por exemplo temperatura ou tempo de reacção, podem 5 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ ser determinados por um perito na especialidade com o auxilio de testes preliminares simples. Se ambos o sal do composto activo e o sal do substituto do açúcar tiverem uma solubilidade adequada em água, o solvente utilizado é preferivelmente água. O sal do composto activo respectivo empregue é preferivelmente o seu cloridrato, bromidrato, fosfato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, sulfato, nitrato ou metilsulfato. O sal do respectivo substituto de açúcar empregue é preferivelmente o seu sal de sódio, potássio, cálcio ou amónio.
Claro que é também possível fazer reagir o composto activo respectivo de per se com [sic] o ácido livre de um substituto de açúcar no seio de um meio reaccional adequado e isolar e, se apropriado, purificar o sal farmacêutico assim obtido de acordo com métodos correntes conhecidos por um perito na especialidade.
Um outro objecto do presente invento são os medicamentos que compreendem pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento e, se apropriado, excipientes fisiologicamente toleráveis. Os medicamentos correspondentes podem ser utilizados no tratamento de indicações conhecidas para os compostos activos respectivos.
Preferivelmente, os medicamentos de acordo com o invento contêm pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento. Preferivelmente, os medicamentos de acordo com o invento contêm os sacarinatos correspondentes como sais farmacêuticos destes compostos activos.
Para o tratamento da incontinência urinária, são preferivelmente empregues os medicamentos de acordo com o invento que contêm pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento. Preferivelmente, os medicamentos de acordo com o invento contêm os correspondentes sacarinatos como sais farmacêuticos destes compostos activos.
Os medicamentos de acordo com o invento podem estar presentes sob forma sólida, semi-sólida ou liquida. Preferivelmente, os medicamentos de acordo com o invento são adequados para administração oral. 6 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Num concretização preferida, o medicamento de acordo com o invento está presente formulado como um gel, uma goma de mascar, um sumo, uma pulverização, um comprimido, um comprimido mastigável, um comprimido revestido, pó, se adequado enchendo cápsulas, preparações secas facilmente reconstituiveis, preferivelmente sob a forma de um gel, como um sumo aquoso ou oleoso, como uma pulverização sublingual, comprimido ou comprimidos mastigáveis.
Do mesmo modo, preferivelmente o medicamento de acordo com o invento pode estar também presente formulado sob uma forma de multipartícuias, preferivelmente sob a forma de microcomprimidos, microcápsulas, grânulos, cristais ou peletes de composto activo, particular e preferivelmente sob a forma de microcomprimidos, grânulos ou peletes, opcionalmente enchendo cápsulas ou comprimidas para dar origem a comprimidos.
Se o medicamento de acordo com o invento estiver presente sob a forma de grânulos ou peletes, estes podem ter preferivelmente uma dimensão na gama de 0,1 a 3 mm, particularmente preferivelmente na gama de 0,5 a 2 mm.
Se o medicamento de acordo com o invento estiver presente sob a forma de microcomprimidos, estes podem preferivelmente ter um diâmetro na gama de 0,5 a 5 mm, particularmente preferivelmente na gama de 1 a 3 mm e muito particularmente preferivelmente na gama de 1 a 2 mm.
Se o medicamento de acordo com o invento estiver presente sob a forma de cristais, microparticulas, micropeletes ou microcápsulas de composto activo, estes podem preferivelmente ter um diâmetro na gama de 10 pm a 1 mm, particularmente preferivelmente na gama de 15 pm a 0,5 mm e muito particularmente preferivelmente na gama de 30 pm a 200 pm.
Dependendo da concretização, os medicamentos de acordo com o invento podem além disso conter os excipientes fisiologicamente toleráveis correntes conhecidos pelos peritos na especialidade como outros constituintes. 7 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Se os medicamentos de acordo com o invento estiverem presentes sob a forma de comprimidos ou de microcomprimidos, estes podem estar presentes como excipientes fisiologicamente toleráveis, preferivelmente celulose microcristalina, éteres de celulose, lactose, amido, derivados de amido, álcoois de açúcar, hidrogenofosfato de cálcio e os ligantes, reguladores de fluxo, lubrificantes e/ou desintegrantes correntes conhecidos do perito na especialidade.
Se os medicamentos de acordo com o invento estiverem presentes sob a forma de geles ou gomas de mascar, estes podem conter preferivelmente metilparabeno, propilparabeno, xilitol e/ou goma xantana como excipientes fisiologicamente toleráveis.
Se os medicamentos de acordo com o invento estiverem presentes sob a forma de peletes, grânulos ou micropeletes, estes podem preferivelmente conter celulose microcristalina, éteres de celulose, lactose, amido e derivados de amido, álcoois de açúcar, hidrogenofosfato de cálcio, álcoois gordos, ésteres de glicerol ou ésteres de ácido gordo como excipientes fisiologicamente toleráveis.
Se o medicamento de acordo com o invento estiver presente sob a forma de microcápsulas ou microparticulas, este pode conter, dependendo da natureza do processo empregue para a sua preparação, os excipientes fisiologicamente toleráveis conhecidos dos peritos na especialidade.
Os medicamentos de acordo com o invento podem ser preparados através dos métodos correntes conhecidos dos peritos na especialidade.
Se os medicamentos de acordo com o invento estiverem presentes sob a forma de comprimidos, preferivelmente o sal farmacêutico de acordo com o invento e, se apropriado, os excipientes fisiologicamente toleráveis são preferivelmente misturados homogeneamente uns com os outros, processados para originar grânulos através de granulação húmida, seca ou em fusão e compressão para originar comprimidos ou produzidos por formação directa de comprimidos a partir do sal farmacêutico com os excipientes. Adicionalmente, os 8 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ comprimidos podem preferivelmente ser produzidos através de compressão de peletes, cristais do composto activo, microparticulas ou microcápsulas opcionalmente revestidos.
Os medicamentos de acordo com o invento sob a forma de peletes podem ser preferivelmente produzidos por mistura do sal farmacêutico e excipientes fisiologicamente toleráveis, extrusão e esferonização, peletização por assimilação ou através de peletização directa num misturador de alta velocidade ou no rotor de leito fluidizado. Os peletes são particularmente preferivelmente preparados por extrusão de massas húmidas e subsequente esferonização.
As microcápsulas são preparadas de acordo com processos de microencapsulação correntes, tais como por exemplo através de secagem por pulverização, solidificação por pulverização ou coacervação.
Os medicamentos de acordo com o invento sob forma semi-sólida, tais como por exemplo geles ou gomas para mascar, são preferivelmente adequados para a administração do sal farmacêutico de acordo com o invento através da mucosa oral, os medicamentos de acordo com o invento sob forma sólida ou liquida, tais como por exemplo formas de sumos oleosos ou aquosos, comprimidos ou em multipartícuias são preferivelmente adequados para a administração do sal farmacêutico de acordo com o invento através do tracto gástrico. Se for pretendido que a absorção do composto activo a partir do medicamento de acordo com o invento sob forma sólida seja apenas através do tracto gástrico, estes devem ter, pelo menos um revestimento entérico. Este revestimento entérico permite que estes passem através do tracto gástrico não dissolvidos e o sal farmacêutico seja libertado apenas no tracto intestinal. Preferivelmente, o revestimento entérico dissolve-se a um pH entre 5 e 7,5. O medicamento de acordo com o invento pode conter o sal farmacêutico de acordo com o invento também parcialmente ou completamente sob forma de libertação retardada. O retardamento da libertação do composto activo é preferivelmente baseado na aplicação de um revestimento de 9 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ retardamento da libertação, embutido numa matriz de retardamento da libertação, ligação a uma resina de permuta iónica ou numa combinação destes métodos de retardamento da libertação atrás mencionados.
Preferivelmente, o revestimento de retardamento da libertação é baseado num polímero insolúvel em água, opcionalmente modificado, natural ou sintético ou numa cera ou gordura natural ou álcool gordo, semi-sintético ou sintético ou numa mistura de, pelo menos, dois destes componentes acima mencionados.
Os polímeros insolúveis em água empregues para a preparação de um revestimento de retardamento da libertação são, preferivelmente, poli(met)acrilatos, particularmente preferivelmente polialquil(C1-4)(met)acrilatos, polidi-alquilamino (C4_4) alquil (C4_4) (met) acrilatos e/ou os seus copolímeros, muito particularmente preferivelmente polímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo possuindo uma razão molar dos monómeros de 2:1, copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo possuindo uma razão molar dos monómeros de 1:2:0,1, copolímeros de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloreto de metacrilato de trimetilamónioetilo possuindo uma razão molar dos monómeros de 1:2:0,2 ou uma mistura de pelo menos dois destes polímeros atrás mencionados como material de revestimento.
Estes materiais de revestimento são obtidos no mercado sob a forma de dispersões aquosas de látex a 30% em peso sob os nomes de Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® e Eudragit RL30D® e são preferivelmente também empregues como material de revestimento.
Do mesmo modo, preferivelmente os polímeros insolúveis em água empregues na preparação do revestimento de retardamento da libertação para os medicamentos de acordo com o invento podem ser poli(acetatos de vinilo), opcionalmente em combinação com mais excipientes. Estes são obtidos no mercado sob a forma de uma solução aquosa contendo 27% em peso de poli (acetato de vinilo), 2,5% em peso de povidona e 0,3% em peso de laurilsulfato de sódio (Kollicoat SR 30 D®). 10 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Noutra concretização, os revestimentos de retardamento de libertação dos medicamentos de acordo com o invento são baseados em derivados de celulose insolúveis em água, preferivelmente alquilceluloses, tais como por exemplo etilcelulose ou em ésteres de celulose, tais como por exemplo acetato de celulose como material de revestimento. Os revestimentos de etilcelulose ou de acetato de celulose são, preferivelmente, aplicados a partir de uma dispersão aquosa de pseudolátex. As dispersões aquosas de etilcelulose-pseudolátex são comercializadas sob a forma de dispersões de 30% em peso (Aquacoat®) ou sob a forma de dispersões de 25% em peso (Surelease®) e como tal são também preferivelmente empregues como material de revestimento.
Como ceras, gorduras ou álcoois gordos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, o revestimento de retardamento da libertação no medicamento de acordo com o invento podem, preferivelmente, conter cera de carnaúba, cera de abelha, monoestearato de glicerol, monobeenato de glicerol (Compritol AT0888®), ditripalmitoestearato de glicerol (Precirol AT05®), cera microcristalina, álcool cetilico, álcool cetil-estearilico ou uma mistura de pelo menos dois destes componentes.
Se o revestimento de retardamento da libertação for baseado num polimero insolúvel em água, opcionalmente modificado, natural e/ou sintético, a dispersão ou solução de revestimento pode conter, além do polímero correspondente, um plastificante fisiologicamente tolerável corrente conhecido dos peritos na especialidade de modo a baixar a temperatura de filme mínima necessária.
Plastificantes adequados são, por exemplo, diésteres lipofílicos de um ácido dicarboxílico alifático ou aromático em C6-C4o e um álcool alifático em Ci-C8, tal como por exemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo ou sebacato de dietilo, ésteres hidrofílicos ou lipofílicos de ácido cítrico, tais como por exemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo ou citrato de acetiltrietilo, polialquilenoglicóis, tais como por exemplo polietilenoglicóis ou propilenoglicóis, ésteres de glicerol, tais como por exemplo triacetina, Myvacet® (mono e 11 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ diglicéridos acetilados, C23H44O5 a C25H47O7) triglicéridos de cadeia média (Miglyol®), ácido oleico ou misturas de pelo menos dois dos plastificantes atrás mencionados.
Preferivelmente, as dispersões aquosas de Eudragit RS® e opcionalmente Eudragit RL® contêm citrato de trietilo como plastificante.
Preferivelmente, o revestimento de retardamento da libertação contém plastificante(s) em quantidades de 5 a 50% em peso, particularmente preferivelmente 10 a 40% em peso e muito particularmente preferivelmente 10 a 30% em peso, com base na quantidade de polímero empregue.
Em casos individuais, por exemplo para o acetato de celulose, podem também ser empregues maiores quantidades de plastificantes, preferivelmente até 110% em peso, com base na quantidade de acetato de celulose.
Adicionalmente, o revestimento de retardamento da libertação pode conter ainda excipientes correntes conhecidos pelos peritos na especialidade, tais como por exemplo lubrificantes, preferivelmente talco ou monoestearato de glicerol, pigmentos de cor, preferivelmente óxidos de ferro ou dióxido de titânio ou tensioactivos, tais como por exemplo Tween 80®. O perfil de libertação do componente de composto activo retardado pode ser ajustado através de métodos correntes conhecidos pelos peritos na especialidade, tais como por exemplo pela espessura do revestimento ou pela utilização de mais excipientes como constituintes do revestimento. Excipientes adequados são, por exemplo, agentes de formação de poros hidrofílicos ou dependentes do pH, tais como por exemplo carboximetilceulose de sódio, ftalato de acetato de celulose, succinato do acetato de hidroxipropilmetilcelulose, lactose, polietilenoglicol ou manitol ou polímeros solúveis em água, tais como por exemplo polivinilpirrolidona ou celuloses solúveis em água, preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilmetilceulose. 12 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ Ο revestimento de retardamento de libertação pode também conter excipientes insolúveis ou lipofílicos, tais como por exemplo silicone alquilado, que está disponível no mercado por exemplo como Aerosil R972®, ou estearato de magnésio para maior intensificação do retardamento. A formulação respectiva do medicamento de acordo com o invento pode também conter opcionalmente, além do revestimento de retardamento da libertação, pelo menos mais um revestimento. Este pode ser por exemplo um revestimento para melhorar o sabor ou um revestimento entérico. O revestimento entérico é preferivelmente baseado em copolimeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo possuindo uma razão molar dos monómeros respectivos de 1:1 (Eudragit L®), copolimeros de ácido metacrilico/metacrilato de metilo possuindo uma razão molar dos monómeros respectivos de 1:2 (Eudragit S®), copolimeros de ácido metacrilico/acrilato de etilo possuindo uma razão molar dos monómeros respectivos de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolimeros de ácido metacrilico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo possuindo uma razão molar dos monómeros respectivos de 7:3:1 (Eudragit FS®), goma laca de succinato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose ou uma mistura de pelo menos dois dos componentes atrás mencionados, que podem opcionalmente ser também empregues em combinação com os poli(met)acrilatos insolúveis em água atrás mencionados, preferivelmente em combinação com Eudragit NE30D® e/ou Eudragit RL® e/ou Eudragit RS®.
Os revestimentos podem ser aplicados através de processos correntes adequados para o respectivo revestimento e conhecidos dos peritos na especialidade, tais como por exemplo por pulverização de soluções, dispersões ou suspensões, através de processos de fusão ou de processos de aplicação de pós. As soluções, dispersões ou suspensões podem ser empregues sob a forma de soluções ou dispersões aquosas e/ou orgânicas. Neste contexto, são preferivelmente empregues dispersões aquosas. Os solventes orgânicos que podem ser preferivelmente utilizados são álcoois, por exemplo etanol ou isopropanol, cetonas, tais como por exemplo acetona, ésteres, por exemplo acetato de etilo, hidrocarbonetos clorados, tais 13
ΕΡ 1 390 023/PT como por exemplo diclorometano, sendo os álcoois ou as cetonas particularmente preferivelmente empregues. É também possível empregar misturas de pelo menos dois dos solventes atrás mencionados.
Se o medicamento estiver presente sob a forma de micropartículas e o composto activo for para ser libertado, pelo menos parcialmente, sob forma retardada, o revestimento de retardamento de libertação é preferivelmente aplicado de modo a que as formas em multipartículas compreendendo o sal de composto activado sejam revestidas após a sua preparação com os polímeros correspondentes e, se apropriado, outro composto activo e/ou o mesmo sal do composto activo e, se apropriado, mais excipientes fisiologicamente toleráveis em meio aquoso e/ou orgânico, preferivelmente meio aquoso, com o auxílio do processo de leito fluidizado e o revestimento é preferivelmente simultaneamente seco no leito fluidizado a temperaturas correntes e, se apropriado, re-tratado.
Preferivelmente, a secagem do revestimento é realizada para revestimentos de poli(met)acrilato a uma temperatura de ar alimentado na gama de 30 a 50°C, particularmente preferivelmente na gama de 35 a 45°C.
Para revestimentos baseados em celulose, tais como por exemplo etilcelulose ou acetato de celulose, a secagem é preferivelmente realizada a uma temperatura na gama de 50 a 80°C, particularmente preferivelmente na gama de 55 a 65°C.
Revestimentos com cera podem ser aplicados por revestimento em fusão no leito fluidizado e arrefecidos a temperaturas abaixo da respectiva gama de fusão após o revestimento, para solidificação completa. A aplicação de revestimentos de cera pode ser também realizada por pulverização das suas soluções em solventes orgânicos.
Para a modificação do perfil de libertação do composto activo, o medicamento de acordo com o invento pode conter o sal farmacêutico cuja libertação é para ser retardada também numa matriz de retardamento de libertação, preferivelmente uniformemente disperso. 14 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Os materiais de matriz que podem ser utilizados são materiais fisiologicamente toleráveis, hidrofílicos que são conhecidos dos peritos na especialidade. Preferivelmente, os materiais de matriz hidrofílicos utilizados são polímeros, particularmente preferivelmente éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas acrílicas. Muito particularmente preferivelmente, os materiais de matriz empregues são etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil-celulose, hidroximetilcelulose, poli(ácido (met)acrílico) e/ou os seus derivados, tais como por exemplo os seus sais, amidas ou ésteres.
Do mesmo modo, são preferidos materiais de matriz feitos de materiais hidrofóbicos, tais como polímeros hidrofóbicos, ceras, gorduras, ácidos gordos de cadeia longa, álcoois gordos ou ésteres ou éteres adequados ou misturas de pelo menos dois dos materiais atrás mencionados. Particularmente preferivelmente, os materiais hidrofóbicos empregues são mono ou diglicéridos de ácidos gordos em C12-C30 e/ou álcoois gordos em Ci2-C30 e/ou ceras, ou misturas de pelo menos dois dos materiais atrás mencionados. É também possível empregar misturas dos materiais hidrofílicos e hidrofóbicos atrás mencionados como material de matriz de retardamento da libertação. A matriz de retardamento da libertação pode ser preparada através de métodos correntes conhecidos dos peritos na especialidade.
Um outro aspecto do invento é também a utilização de pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento e, se apropriado, excipientes fisiologicamente toleráveis para a produção de um medicamento. Os medicamentos correspondentes podem ser utilizados para o tratamento das indicações conhecidas para os compostos activos respectivos. É preferida a utilização de pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento para a produção de um medicamento para o controlo da dor, sendo os sais utilizados preferivelmente os sacarinatos. 15 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Do mesmo modo é preferida a utilização de pelo menos um sal farmacêutico de acordo com o invento para a produção de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária, sendo os sais utilizados preferivelmente os sacarinatos. A quantidade total do respectivo sal farmacêutico a ser administrado ao doente varia, por exemplo dependendo do peso do doente, da indicação e do grau de severidade da dor ou da doença. São conhecidas dos peritos na especialidade para as propriedades dos respectivos compostos activos quais as doses que devem ser administradas para se obter o efeito desejado.
Os sais farmacêuticos de acordo com o invento de um composto activo farmacêutico e um substituto do açúcar são de modo distinto comparados com os sais convencionalmente utilizados destes compostos activos correntes com uma menor solubilidade em água. Preferivelmente, estes são sacarinatos dos compostos activos respectivos, cuja solubilidade em água é usualmente <250 mg/ml e, em comparação com a solubilidade em água dos sais convencionais do correspondente composto activo, é usualmente diminuída em pelo menos 50%.
Por este meio, a formulação destes sais farmacêuticos para originar medicamentos, por exemplo a preparação de grânulos por extrusão, é também simplificada. Devido à solubilidade alterada, os sais farmacêuticos de acordo com o invento permitem ainda um retardamento de libertação eficaz do composto activo utilizando processos de retardamento correntes em comparação com os sais correntemente utilizados. Os medicamentos de libertação retardada que contêm estes sais farmacêuticos de acordo com o invento podem portanto ser produzidos de forma mais simples e mais barata. Isto também se aplica para outras modificações dos medicamentos de acordo com o invento, tais como por exemplo com revestimentos entéricos. A partir dos medicamentos de acordo com o invento, que são empregues para a administração do respectivo sal farmacêutico através da mucosa oral ou do tracto gástrico, é assim conseguida uma libertação grandemente controlada do composto activo respectivo sem a utilização de uma matriz de retardamento da libertação e/ou um revestimento de 16 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ retardamento da libertação, mas se adequado com um revestimento entérico.
Os medicamentos de acordo com o invento sob a forma a ser administrada oralmente, que liberta o composto activo respectivo na altura da ou imediatamente após a administração, têm além disso a vantagem de o seu sabor fortemente amargo ou nauseante ser compensado pela libertação simultânea do substituto do açúcar. A adesão dos doentes às instruções de dosagem melhora deste modo e os medicamentos que contêm o respectivo composto activo sob a forma de sal têm uma maior aceitação. Os medicamentos de acordo com o invento são, além disso, também adequados para diabéticos.
Para um grande número de compostos activos, a solubilidade em água dos sais de composto activo convencionais é conhecida, por exemplo a partir de Pharmazeutische Stoffliste (Pharmaceutical Substance List), 12a edição abdata Pharma-Daten-Service, 65735 Eschborn/Taunus.
Se a solubilidade em água de um sal de composto activo não for conhecida, esta pode ser determinada de acordo com o método indicado abaixo, segundo o qual a solubilidade em água dos sais farmacêuticos de acordo com o invento foi também determinada:
Num vaso incolor límpido, feito de material transparente, tal como por exemplo vidro ou plástico, é introduzido 1 ml de água desionizada ou uma fracção desta (quantidade A em ml), a uma temperatura de 20°C. Agitando com um agitador magnético, o sal do composto activo convencional a ser testado ou o sal farmacêutico de acordo com o invento é então adicionado em porções.
Se a quantidade de sal B adicionado (em mg) se dissolveu completamente, mais quantidades do sal respectivo são lentamente adicionadas. Cada adição extra foi registada e o comportamento da solução observada. Quando se observou a primeira turvação devida a sal não dissolvido em relação a um padrão adequado, continuou-se a agitação durante mais 10 minutos. Se os constituintes não dissolvidos permanecerem subsequentemente, foi determinada a soma C (em mg) da 17 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ quantidade de substância empregue. Se resultou novamente uma solução límpida com agitação, mais quantidades pequenas do respectivo sal são adicionadas e a mistura foi em cada caso agitada novamente durante 10 minutos até que uma primeira turvação permanecesse devido aos sais não dissolvidos. A quantidade em excesso de substância não dissolvida foi então colocada em solução com agitação por adição de pequenas quantidades de água. Após se ter obtido uma solução límpida, foi determinada a soma D (em ml) da quantidade de água empregue. A solubilidade do sal respectivo por 1 ml de água foi então calculada de acordo com a fórmula seguinte:
Solubilidade em água do sal do composto activo em mg/ml de água = (C/A) + (C/D) 2
Se a quantidade B adicionada (em mg) do sal respectivo não se dissolver imediatamente e resultar uma turvação, após a adição do sal a mistura é agitada durante mais 10 minutos. Se ainda permanecer sal por dissolver, a porção não dissolvida é colocada em solução por adição de pequenas quantidades de água com agitação. Após se obter uma solução límpida, a soma E (em ml) das quantidades de água empregues foi determinada. A solubilidade do sal respectivo por 1 ml de água foi então calculada de acordo com a fórmula seguinte:
Solubilidade em água do sal do composto activo em mg/ml de água =
B
E O invento é explicado a seguir com o auxílio de exemplos.
Exemplos
Exemplo 1 A preparação e a subsequente separação do composto opticamente puro (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol foram realizadas de acordo com DE-A-4426245. A parte correspondente da descrição é deste modo inserida 18 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ como referência e é assim considerada como parte da descrição.
Para a preparação do sacarinato de ( + ) — (IS,2S)—3— (3— dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, 2,58 g (10 mmol) de cloridrato de (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil) fenol e 2,42 g (10 mmol) de di-hidrato de sacarina de sódio foram, em cada caso, completamente dissolvidos com aquecimento numa certa quantidade de água que foi tão pequena quanto possivel. Ambas as soluções foram então misturadas uma com a outra com agitação e então colocadas num local fresco durante a noite. O sacarinato de (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetil-amino-l-etil-2-metilpropil)fenol precipitado foi removido das águas-mães sobrenadantes, purificado com etanol e isolado de acordo com métodos convencionais.
Exemplo de Referência 2
Para a preparação de sacarinato de difenidramina, 5,0 g (17,1 mmol) de cloridrato de difenidramina e 4,13 g (17,1 mmol) de di-hidrato de sacarina de sódio foram, em cada caso, completamente dissolvidos com aquecimento numa certa quantidade de água que foi tão pequena quanto possivel. Ambas as soluções foram então misturadas uma com a outra com agitação e depois colocadas num local fresco durante a noite. O precipitado de sacarinato de difenidramina foi separado das águas-mães sobrenadantes, purificado com etanol e isolado de acordo com métodos convencionais.
Exemplo de Referência 3
Para a preparação de sacarinato de verapamil, 415 mg (0,845 mmol) de cloridrato de verapamil e 204 mg (0,845 mmol) de di-hidrato de sacarina de sódio foram, em cada caso, completamente dissolvidos com aquecimento numa certa quantidade de água que foi tão pequena quanto possivel. Ambas as soluções foram então misturadas uma com a outra com agitação e então colocadas num local fresco durante a noite. O precipitado de sacarinato de verapamil foi separado das águas-mães sobrenadantes, purificado com etanol e isolado de acordo com métodos convencionais. 19
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Exemplo de Referência 4
Para a preparação de sacarinato de morfina, 285 mg (0,76 mmol) de tri-hidrato do cloridrato de morfina e 183 mg (0,76 mmol) de di-hidrato de sacarina de sódio foram, em cada caso, completamente dissolvidos com aquecimento numa certa quantidade de água que foi tão pequena quanto possível. Ambas as soluções foram então misturadas uma com a outra com agitação e depois colocadas num local fresco durante a noite. O precipitado de sacarinato de morfina foi separado das águas-mães sobrenadantes, purificado com etanol e isolado de acordo com métodos convencionais.
Exemplo de Referência 5
Para a preparação de um gel oral, 0,33 g de metilparabeno, 0,05 g de propilparabeno e 75,0 g de xilitol foram primeiramente dissolvidos em 198,0 g de água purificada a uma temperatura de 80°C e a mistura foi depois arrefecida a 40°C. Então, 0,94 g de sacarinato de difenidramina obtido inicialmente de acordo com o Exemplo de referência 2 e subsequentemente 2 g de goma xantana foram adicionados com agitação, a agitação foi continuada durante uma hora e a água evaporada foi reposta. Após arrefecimento a uma temperatura de 20 a 25°C, foi dado sabor à mistura com 0,625 g de Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden) sob agitação.
Exemplo de Referência 6 5 g de massa de goma de mascar fragmentada (Popeye Amurai Confections, Yorkville, Illinois, EUA) foi aquecida até uma temperatura de 30 a 40°C numa placa Fanta. 187,9 mg de sacarinato de difenidramina obtido de acordo com o Exemplo de referência 2 foram então incorporados na massa de goma de mascar viscosa utilizando um pilão. A massa homogénea foi então dividida em porções em moldes revestidos com teflon para originar porções de 1 g cada. O teste de sabor mostrou que as gomas de mascar que continham sacarinato de difenidramina tinham um excelente sabor no início e eram ainda agradáveis mesmo após um longo período a mascar. 20 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Exemplo 7
Para a preparação de um sumo de base aquosa, 0,33 g de metilparabeno, 0,05 g de propilparabeno e 75,0 g de xilitol foram dissolvidos em 199,22 g de água purificada a uma temperatura de 80°C. A mistura foi arrefecida a 40°C e foram adicionados com agitação 78,5 mg de sacarinato de (+)-(lS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol de acordo com o Exemplo 1. Juntaram-se depois 0,25 g de goma xantana, a agitação foi continuada durante uma hora e a água evaporada foi reposta. Após arrefecimento a [lacuna] uma temperatura de 20 a 25°C, foi dado sabor à mistura enquanto se agitava com 0,075 g de agente de sabor laranja-tangerina 10888-56 (Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dubendorf).
Exemplo 8
Neste exemplo a solubilidade em água de certos sais farmacêuticos e de sais convencionais do correspondente composto activo foi determinada de acordo com o método indicado atrás. Os valores de solubilidade assim obtidos são apresentados na Tabela 1 seguinte. 21 ΕΡ 1 390 023/ΡΤ
Tabela 1
Comparação das solubilidades em água de certos sais farmacêuticos de acordo com o invento e os correspondentes sais convencionais destes compostos activos. O sal convencional empregue em cada caso é indicado entre parêntesis
Composto activo Solubilidade do sal do composto activo em mg/ml de água Solubilidade do sacarinato do composto activo em mg/ml de água (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol 261 (cloridrato) 31 (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilamino-metil-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexano-1,3-diol 11 500 (cloridrato) 71 (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol 650 (cloridrato) 55 (-)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-fluoro-2-metilpropil)fenol 568 (cloridrato) 130 (-)-(2S,3S)-l-dimetilamino-3-(3-meetoxifenil)-2-metilpentan-3-ol 2000 (cloridrato) 90 (+)-(IR,2R,4S)-2-dimetil-aminometil-4-(4-fluorobenziloxi)-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol 1; 33 (cloridrato) 10 Morfina 52 (cloridrato tri-hidratado) 25 Amezínio 11 25 (metilsulfato) 8 Fenilefrina 11 1250 (cloridrato) 380 Verapamil υ 200 (cloridrato) 7 Difenidramina 1} 1000 (cloridrato) 7 Benzalcónio 11 500 (cloridrato) < 2 Codeína 250 (fosfato hemi-hidratado) 200 Hidromorfona 11 330 (cloridrato) 130 Buprenorfina 14 (cloridrato) 2 1) Exemplos de Referência
Como pode ser visto a partir dos valores de solubilidade de acordo com a Tabela 1, a solubilidade dos sacarinatos do composto activo respectivo é diminuida em comparação com os sais do composto activo convencionais correspondentes.
Lisboa, 2008-07-18

Claims (16)

  1. ΕΡ 1 390 023/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Sal farmacêutico de um composto activo farmacêutico e pelo menos um substituto de açúcar, caracterizado por o composto activo ser um composto formador de sal seleccionado do grupo constituído por (1RS,2RS)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, (-)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (+)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metilpropil)fenol, (2RS,3RS)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (-)-(IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-l-fluoro-2-metilpropil)-fenol, (+)-(IR,2R)-3-(3-dimetilamino-l-hidroxi-l,2-dimetilpropil)-fenol, (+)-(2R,3R)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, e (-)-(2 S,3S)-l-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol.
  2. 2. Sal farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solubilidade do sal em água ser <250 mg/ml de água, preferivelmente d200 mg/ml, particularmente preferivelmente <150 mg/ml, muito particularmente preferivelmente dlOO mg/ml.
  3. 3. Sal farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o substituto de açúcar formador de sal ser sacarina, ciclamato ou acessulfame, preferivelmente sacarina.
  4. 4. Medicamento que compreende pelo menos um sal farmacêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 e, se apropriado, excipientes fisiologicamente toleráveis. ΕΡ 1 390 023/ΡΤ 2/3
  5. 5. Medicamento que compreende pelo menos um sal farmacêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para o controlo da dor.
  6. 6. Medicamento que compreende pelo menos um sal farmacêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 para o controlo da incontinência urinária.
  7. 7. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado por ser formulado sob a forma de geles, gomas de mascar, sumos, pulverizações, comprimidos, comprimidos mastigáveis, comprimidos revestidos, pós, se apropriado para encher cápsulas, preparações secas facilmente reconstituiveis, preferivelmente sob a forma de geles, sumos aquosos ou oleosos, pulverizações sublinguais, comprimidos ou comprimidos mastigáveis.
  8. 8. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado por ser formulado sob a forma de microparticulas, preferivelmente sob a forma de microcomprimidos, microcápsulas, grânulos, cristais ou peletes de composto activo, particularmente preferivelmente sob a forma de microcomprimidos, grânulos ou peletes, opcionalmente para encher cápsulas ou prensados para originar comprimidos.
  9. 9. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado por o sal estar presente pelo menos parcialmente sob forma de libertação retardada.
  10. 10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a libertação ser realizada por aplicação de um revestimento de retardamento da libertação, inserção numa matriz de retardamento da libertação, ligação a uma resina de permuta iónica ou através de uma combinação de pelo menos dois destes métodos.
  11. 11. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o revestimento de retardamento da libertação ser baseado num polímero natural ou sintético, opcionalmente modificado, insolúvel em água, opcionalmente em combinação com um plastificante corrente ou numa cera ou ΕΡ 1 390 023/ΡΤ 3/3 gordura ou álcool gordo natural, semi-sintético ou sintético ou uma mistura de pelo menos dois destes componentes.
  12. 12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a matriz ser baseada num material de matriz hidrofílica, preferivelmente polímeros hidrofilicos, particularmente preferivelmente em éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas acrílicas, muito particularmente preferivelmente em etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxi-metilcelulose, poli(ácido (met)acrílico) e/ou os seus sais, amidas e/ou ésteres.
  13. 13. Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a matriz ser baseada num material de matriz hidrofóbico, preferivelmente polímeros hidrofóbicos, ceras, gorduras, ácidos gordos de cadeia longa, álcoois gordos ou ésteres ou éteres adequados ou as suas misturas, particularmente preferivelmente mono- ou di-glicéridos de ácidos gordos em Ci2-C30 e/ou álcoois gordos em Ci2-C3o e/ou ceras ou as suas misturas.
  14. 14. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 4 a 13, caracterizado por possuir um revestimento protector, preferivelmente um revestimento protector entérico.
  15. 15. Utilização de pelo menos um sal farmacêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a produção de um medicamento para o controlo da dor.
  16. 16. Utilização de pelo menos um sal farmacêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a produção de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária. Lisboa, 2008-07-18
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
ATE321544T1 (de) * 2001-11-07 2006-04-15 Synthon Bv Tamsulosin tabletten
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
KR20050084605A (ko) * 2002-09-28 2005-08-26 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 2개의 코어 및 개구를 갖는 개질된 방출성 투여형
EP1685829B1 (de) 2002-11-22 2008-04-09 Grünenthal GmbH Verwendung von (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol zur Behandlung von Entzündungsschmerz
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
DE10329386A1 (de) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Wässrige Opipramol-Lösungen
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10356362A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
FR2865648B1 (fr) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch Procede de diffusion de molecules insolubles en milieu aqueux et composition mettant en oeuvre ce procede
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
JP4895819B2 (ja) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
BRPI0502736A (pt) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda formulações orais de ondansetrona com sabor residual mascarado
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8865743B2 (en) * 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
CN102671195B (zh) * 2006-04-28 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和nsaid的药物组合物
DE102007022790A1 (de) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
JP2009007311A (ja) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp ジフェンヒドラミン−アセスルファム付加物、その製造方法及び該付加物を含有する経口製剤
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
BRPI1015435A2 (pt) * 2009-06-08 2015-09-01 Firmenich & Cie Partículas extrudadas
JP2012533586A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化安定化された不正使用防止剤形
RU2547555C2 (ru) 2009-07-22 2015-04-10 Грюненталь Гмбх Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма
EP3636629A1 (en) * 2010-07-23 2020-04-15 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
KR20130097202A (ko) 2010-09-02 2013-09-02 그뤼넨탈 게엠베하 무기 염을 포함하는 내변조성 투여형
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CA2828635C (en) * 2011-03-04 2020-01-14 Grunenthal Gmbh Parenteral administration of tapentadol
HUE037491T2 (hu) 2011-03-04 2018-09-28 Gruenenthal Gmbh Félszilárd vizes, tapentadolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
KR101946790B1 (ko) 2011-03-04 2019-02-13 그뤼넨탈 게엠베하 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
CN103857386A (zh) 2011-07-29 2014-06-11 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
KR20140053159A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
EP3019157A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
RU2588840C1 (ru) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Таблетки кветиапина с пролонгированным высвобождением и способ их получения
JP6923447B2 (ja) 2015-03-27 2021-08-18 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールの非経口投与のための安定な製剤
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (de) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Vincamin-cyclamat, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DE3639903A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von aminomethylheterocyclen
DE3639902A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten hydroxypropylaminen
DE3639901A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19601744C2 (de) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol
EP1136498A1 (en) * 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
WO2000012067A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
CZ2002671A3 (cs) * 1999-08-31 2002-06-12 Grünenthal GmbH Léková forma se zpoľděným účinkem obsahující tramadolsacharinát
DE19947747A1 (de) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
DE10013259A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh Acesulfam-Metall-Komplexe Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10013712A1 (de) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nikotinsalze mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10130298A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimikrobiell wirksame Acesulfam-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Publication number Publication date
CZ20032315A3 (cs) 2003-11-12
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IL157477A (en) 2009-12-24
NO333986B1 (no) 2013-11-04
BR0207726A (pt) 2004-07-27
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
WO2002067916A2 (de) 2002-09-06
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DE10109763A1 (de) 2002-09-05
RU2309942C2 (ru) 2007-11-10
ATE395053T1 (de) 2008-05-15
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NZ528302A (en) 2007-02-23
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