PT1153603E

PT1153603E - Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina

Info

Publication number: PT1153603E
Application number: PT01115854T
Authority: PT
Inventors: Eric Anthony Muth; Richard Leslie Rudolph; Albert Thomas Derivan; Gertrude Virginia Upton
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-06-13
Publication date: 2007-01-31
Also published as: DE69435095T2; EP1153603B1; ES2304041T3; DK0639374T3; AU5831298A; ATE213407T1; ES2273764T3; CA2126305C; EP0639374A2; KR950000139A; US20010053799A1; JP2006117689A; DE69434872D1; US20040110829A1; US6555586B2; US6465524B2; US6730706B2; DK1738753T3; DK1153603T3; DE69429895T2

Description

ΡΕ1153603 1

DESCRIÇÃO "NOVOS TRATAMENTOS UTILIZANDO DERIVADOS DE FENETILAMINA"

Os ingredientes activos desta invenção incluem (1-[2-(dimetilamino )-1-(4-metoxifenil)etil]ciclo-hexanol), ou seus sais terapeuticamente aceitáveis; os quais são geralmente conhecidos como venlafaxina e seus análogos. A venlafaxina é divulgada na Patente dos Estados Unidos Número 4.535.186 (Husbands et al.) e tinha sido previamente referido ser útil como um antidepressivo. A Patente dos Estados Unidos Número 4.535.186 e a Patente dos Estados Unidos Número 5.043.460 explicam a produção de venlafaxina e dos seus análogos. Para os fins desta divulgação, e das reivindicações que se seguem, a utilização da venlafaxina subentende a inclusão das formas base livre e sal farma-ceuticamente aceitável de venlafaxina, do racemato e dos seus enantiómeros individuais, e dos análogos de venlafaxina, como racematos e como os seus enantiómeros individuais . A venlafaxina tem mostrado ser um potente inibidor da captação de neurotransmissor de monoamina, um mecanismo associado à actividade clínica antidepressiva. Devido à sua estrutura nova, a venlafaxina tem um mecanismo de acção sem relação com o de outros antidepressivos disponíveis, tais como os antidepressivos tricíclicos 2 ΡΕ1153603 desipramina, nostriptilina, protriptilina, imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina.

Crê-se que o mecanismo de acção da venlafaxina está relacionado com a potente inibição da captação dos neurotransmissores de monoamina serotonina e norepinefrina. Num menor grau, a venlafaxina inibe também a recaptação de dopamina, mas não tem actividade inibitória da monoamina oxidase. A O-desmetilvenlafaxina, o principal metabolito da venlafaxina em humanos, exibe um perfil farmacológico semelhante. Previu-se que a venlafaxina tem uma capacidade de inibir a captação de norepinefrina e serotonina (5-HT) com uma eficácia que rivaliza ou ultrapassa a dos antidepressivos triciclicos (Stuart A. Montgomery, M.D., J. Clin. Psychiatry, 54:3, Março 1993).

Em contraste com as drogas clássicas de anti-depressivos triciclicos, a venlafaxina não tem virtualmente qualquer afinidade para receptores muscarinicos, histami-nérgicos ou adrenérgicos in vitro. A actividade farmacológica nestes receptores está associada a vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares vistos com as drogas de antidepressivos triciclicos.

Descrição da Invenção

De acordo com a presente invenção é proporcionada a utilização de um composto da invenção (conforme abaixo definido) para se preparar um medicamento para o trata- 3 ΡΕ1153603 mento, prevenção ou controlo da desordem do pânico. Os medicamentos são indicados para utilização em mamíferos, preferencialmente em humanos. A desordem exibe uma base fisiológica para tratamento pela capacidade da venlafaxina em inibir neurotransmissores de monoamina. Há evidência crescente a partir de estudos em animais que a serotonina tem um papel inibitório no controlo da ingestão de alimentos e a terapia por drogas moderna sugere que a serotonina está envolvida no apetite e no humor. Tanto as crianças como os adultos aumentam o seu apetite e ganham peso quando tratados com cipro-heptadina, um bloqueador de receptor de serotonina. Inibindo-se a recaptação de serotonina, a venlafaxina e os seus análogos podem aumentar a serotonina sináptica (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e induzirem a anorexia.

Os ataques de ansiedade aguda (desordens do pânico) são um sintoma caracteristico da neurose de ansiedade e são extremamente desagradáveis para o paciente que sofre de medo subjectivo, o qual surge sem nenhuma razão aparente. Este medo pode ser um medo de alguma catástrofe iminente que impede o raciocínio racional.

Tais desordens de ansiedade têm sido tratadas por uma combinação de medidas psicológicas e farmacológicas. Tratamentos psicológicos podem incluir psicoterapia profunda, psicoterapia de apoio e técnicas de relaxamento, tais como meditação ou hipnose. Tratamentos farmacológicos 4 ΡΕ1153603 incluem aquelas medicações que baixam o nivel de stresse do paciente. Para o controlo dos sintomas de ansiedade crónica ou antecipatória são usados tranquilizantes secundários. Os ataques de pânico podem ser prevenidos ou severamente reduzidos por doses terapêuticas de antidepressivos, incluindo venlafaxina e outros inibidores de recaptação de serotonina, medicamentos antidepressivos triciclicos ou inibidores de monoamina oxidase. A utilização de acordo com a presente invenção envolve a preparação de um medicamento a partir de um composto da invenção. Os compostos da invenção são fenetilaminas substituídas. Os compostos desta invenção são os compostos que têm a seguinte fórmula estrutural:

na qual A é uma porção de fórmula

onde a linha ponteada representa insaturaçao opcional; 5 ΡΕ1153603

Ri é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo ou alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono;

Rs e Rg são, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoíloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquil-mercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dial-quilamino no qual cada grupo alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo, ou, quando considerados conjuntamente, metilenodioxi; R7 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos preferidos são aqueles de fórmula:

6 ΡΕ1153603 na qual A é conforme acima definido;

Ri é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, tri-fluorometilo ou alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono; R7 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos são aqueles nos quais R5 e R6 estão nas posições meta ou para e n é 2.

De particular interesse são os compostos l-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclo-hexanol e 1—[(2— dimetilamino)-1-(4-hidoxifenil)etil]ciclo-hexanol e os enantiómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Verificou-se que os compostos nos quais R4 é formilo ou alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono não são tão potentes quanto os correspondentes derivados que possuem um 7 ΡΕ1153603 hidroxi livre. Porém, em terapia prolongada os derivados aciloxi actuarão como pró-drogas quando o grupo acilo for removido in vivo por hidrólise ácida no estômago ou enzimaticamente.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos desta invenção são formados de forma convencional por reacção da base livre com uma quantidade equivalente de qualquer ácido que forme um sal não tóxico. Ácidos ilustrativos são ácidos inorgânicos ou orgânicos, incluindo clorídrico, bromídrico, fumárico, maleico, succínico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, acético, cítrico, oxálico e semelhantes. Para administração parentérica é preferida a utilização de sais solúveis em água, embora a base livre dos sais farmaceuticamente aceitáveis também seja aplicável para administração oral ou parentérica dos agentes antidepressivos desta invenção. Pretende-se que o substituinte halo que representa R5 ou R.6 inclua os substituintes cloro, bromo, iodo ou fluoro.

Podem-se preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção. O ingrediente activo pode ser formulado em qualquer das formas de dosagem oral usuais, incluindo comprimidos, cápsulas e preparações líquidas tais como elixires e suspensões que contêm várias substâncias corantes, aromatizantes, de estabilização e que mascaram o sabor. Para se formularem formas de dosagem orais, o ingrediente activo pode ser misturado com vários materiais convencionais de fabrico de comprimidos tais como 8 ΡΕ1153603 amido, carbonato de cálcio, lactose, sacarose e fosfato dicálcico para ajudarem no processo de formação dos comprimidos ou cápsulas. 0 estearato de magnésio, como um aditivo, proporciona uma função lubrificante útil quando desejado.

Os ingredientes activos podem ser dissolvidos ou suspensos num portador líquido estéril farmaceuticamente aceitável, tal como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos. Preferencialmente, um portador líquido é uma substância apropriada para injecção paren-térica. Quando o ingrediente activo é suficientemente solúvel ele pode ser dissolvido em salina normal como um portador; se é demasiado insolúvel para este fim, pode ser dissolvido num solvente orgânico apropriado, por exemplo soluções aquosas de propilenoglicol ou de polietilenoglicol. Propilenoglicol aquoso contendo 10 a 75% do glicol em peso é geralmente adequado. Noutras circunstâncias podem-se fazer outras composições dispersando-se o ingrediente activo finamente dividido em solução aquosa de amido ou de carboximet ilcelulose de sódio, ou num óleo apropriado, por exemplo óleo de amendoim. Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas por injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea.

De preferência, a composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, por exemplo como comprimidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição é subdividida 9 ΡΕ1153603 em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitárias podem ser composições empacotadas, por exemplo, pós empacotados ou frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode ser ela própria uma cápsula, hóstia ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de quaisquer destas em forma empacotada. A quantidade do ingrediente activo numa dose unitária da composição pode ser variada ou ajustada desde 2 mg ou menos até 50 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular e a actividade do ingrediente activo. A dose oral habitualmente recomendada de venlafaxina para seres humanos pode estar entre cerca de 75 e cerca de 200 mg/dia e esta dose pode ser administrada em duas ou três doses divididas, preferencialmente com comida se administrada oralmente. Uma dose diária máxima recomendada para seres humanos seria cerca de 375 mg, mas será compreendido por um perito na técnica que a dosagem nesta invenção será determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem cada caso.

Um perito na técnica também estará ciente que as vias de administração dos compostos desta invenção podem variar significativamente. Para além de outras administrações orais, as composições de libertação controlada podem ser favorecidas. Outras vias aceitáveis podem incluir, mas não estão limitadas a, injecções intravenosas, intramusculares e intraperitoneais, implantes subdérmicos, bem como administrações bucais, sublinguais, transdérmicas, tópicas, rectais, vaginais e intranasais. Podem também ser usados 10 ΡΕ1153603 sistemas de administração bioerodiveis, nao bioerodiveis, biodegradáveis e não biodegradáveis.

Deverá também ser entendido que a presente invenção pretende incluir todos os métodos de, e razões para, tratamento de desordem do pânico, preferencialmente em seres humanos. Para os fins desta invenção, o tratamento destes males e desordens deverá ser entendido como incluindo todos os tratamentos profilácticos, terapêuticos, de inibição de progressão, de remediação, de manutenção, curativos ou outros, bem como regimes ou administrações de ou com venlafaxina que proporcionem os efeitos desejados no mamífero receptor de venlafaxina.

Lisboa, 22 de Novembro de 2006

Claims

ΡΕ1153603 ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto com a fórmula % na qual

é uma porção de fórmula or4 I J

onde a linha ponteada representa insaturação opcional; Ri é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo ou alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono; R5 e Rg são, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 7 átomos de carbono, ciano, nitro, alquil- 2 ΡΕ1153603 mercapto de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dial-quilamino no qual cada grupo alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 7 átomos de carbono, halo, trifluorometilo, ou, quando considerados conjuntamente, metilenodioxi; R.7 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; enéO, 1, 2, 3 ou 4; ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, para se preparar um medicamento para o tratamento de desordem do pânico.
2. Utilização conforme reivindicada na reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, trifluorometilo ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 é alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cloro, bromo, tri-fluorometilo ou alcanoiloxi de 2 a 3 átomos de carbono e R7 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 3 ΡΕ1153603
3. Utilização conforme reivindicada na reivindicação 2, em que Rs e Rô estão nas posições meta ou para e n é 2.
4. Utilização conforme reivindicado na reivindicação 2, em que o composto é 1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclo-hexanol ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
5. Utilização conforme reivindicado na reivindicação 2, em que o composto é 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-hidroxifenil)etil]ciclo-hexanol ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
6. Utilização conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a dose diária do referido composto ou sal está dentro da gama compreendida entre 50 mg/dia e 375 mg/dia.
7. Utilização conforme reivindicado na reivindicação 4, em que a dose diária do referido composto ou sal se situa entre 75 mg/dia e 200 mg/dia. Lisboa, 22 de Novembro de 2006