PT100942B

PT100942B - Agentes antifungicos de triazole, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100942B
Application number: PT100942A
Authority: PT
Inventors: Kenneth Richardson; Andrew Simon Bell; Peter John Whittle
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1999-07-30
Also published as: ATE196293T1; EP0607193B1; CA2118937C; FI941644A; FI108131B; DE69231445T2; US5541203A; PT100942A; WO1993007139A1; GR3034769T3; EP0607193A1; GB9121456D0; FI941644A0; ES2149777T3; CA2118937A1; DE69231445D1; DK0607193T3; JPH07502022A

Description

Este invento relaciona-se com derivados do triazole que têm actividade antifungica.

Mais particularmente este invento relaciona-se com derivados 2-fenil-3-(piridinil ou pirimidinil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)alcan-2-ol que são úteis no tratamento de infecções por fungos em animais, particularmente em seres humanos.

Criptococose é uma infecção por fungos sistémica grave causada por Cryptococcus neoformans com um foco primário no pulmão e disseminação característica para as meninges, especialmente para as do cérebro, e por vezes para os rins, osso e pele. A meningite a criptococos é uma infecção por fungos que põe a vida em perigo em até 30% dos doentes com SIDA.

Os compostos do presente ivénto são surpreendentemente activos contra fungos Cryptococcus spp. clínicamente importantes e além disso apresentam uma toxicidade em relação ao figado surpreendentemente reduzida.

presente invento proporciona compostos da fórmula

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é fenilo substituído por até 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre halo e trifluorometilo;

R¹ é ^c-]_^_c ₄ alquilo;

R³ é -S(0) R⁴;

R é C₁~C₄ ^e m é 0, 1 ou 2.

A expressão halo significa F, Cl, Br ou I.

Grupos alquilo tendo três ou mais átomos de carbono podem ter cadeia linear ou cadeia ramificada.

De preferência R é fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes halo.

Com maior preferência R é fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre F e Cl.

Com a maior preferência R é 2,4-difluorofenilo.

- _nlf é metilo.

De preferencia R

Depreferência R é

De

Os

De

preferência R

preferência m é 2.

sais farmaceuticamente

aceitáveis dos compostos da de ácido formados com ácidos fórmula (I) incluem sais de adição que formam sais não tóxicos tais hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, de hidrogénio, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanessulfonato, benzenessulfonato e para-toluenossulfonato. Para uma revisão sobre sais farmacêuticos apropriados ver Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

como os sais hidrocloreto, bissulfato, fosfato, fosfato fumarato, lactato,

Os compostos preferidos da fórmula (I) são 2-(2,4~difluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il) butan-2-ol e 2 -< (2 ,4-dif luorofenil) - 3- (5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I) contêm pelo centros quiral e assim existem pelo menos dois pares isoméricos de enantiomeros. O invento inclui ambos os menos dois diastereoestereoisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) juntamente com - suas -misturas. A separação-dos diastereoisómeros pode ser ---conseguida por técnicas convenciois, por exemplo por cristalização fraccionada ou por H.P.L.C. de uma mistura diastereoisomérica de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou derivado

apropriado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode também ser preparado a partir de um correspondente intermediário opticamente puro ou por separação, quer por H.P.L.C. do racemato usando um suporte quiral apropriado ou por cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção do racemato com um ácido opticamente activo apropriado.

Os compostos mais preferidos da fórmula (I) são (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpiridin— 5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol e (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

Os compostos da fórmula (I) de preferência têm a configuração (2R,3S), isto é

Os compostos mais preferidos da fórmula (I) são (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol e (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan- - -2-ol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis

Os compostos da fórmula (I) proporcionados pelo presente invento podem ser preparados pelos métodos que se seguem:7

1) Os compostos da fórmula (I) em que mélou2eRe R¹ . , a R sao tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por oxidação de um composto da fórmula (I) em que m é 0 ou 1, como seja apropriado, e R e R¹ a 4

R são tal como foram préviamente definidos para este método.

Num processo típico o sulfureto ou sulfóxido, como seja apropriado, é feito reagir com um agente de oxidação apropriado, por exemplo um ácido peroxi tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico, num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclorometano. A oxidação pode ser realizada a mais ou menos a temperatura ambiente mas o arrefecimento é frequentemente aconselhável a fim de moderar a reacção. O especialita nesta técnica tomará em consideração que quando se converte um sulfureto num sulfóxido a quantidade de agente oxidante usada deve ser limitada a cercade um equivalente molar no que se refere ao substrato a fimde reduzir a possibilidade de formação de sulfona. Quandose converte um sulfureto ou um silfóxido numa sulfona, pelo menos dois ou pelo menos um, respectivamente, equivalente(s) molar(es) de agente oxidante é(são) requerido(s) para uma conversão eficiente .

2) Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto organometálico da fórmula:R²CH(M)R¹ ....(II) em que m é um metal apropriado, por exemplo lítio, sódio ou potássio, ou um derivado haleto de metal, por exemplo um derivado

2 haleto de magnésio (isto é um reagente de Grignard), e R , R ,

4 _ - · . .

R , R em sao tal como foram previamente definidos para um composto.....da -fórmula (I), com. um-composto da fórmula : - .. ----------8

em que R é tal como foi préviamente definido para um composto da fórmula (I).

Os compostos organometálicos da fórmula (II) em que M é um metal apropriado são de preferência gerados in situ por desprotonação do correspondente alquilheterociclo da fórmula

R²CH R¹ ....(III)

2 ⁴ 3 4 em que R , R , R , R em são tal como foram previamente definidos para este método, com uma base apropriada, por exemplo diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, sódio ou potássio.

Os compostos organometálicos da fórmula (II) em que M é um derivado haleto de metal apropriado, por exemplo derivado haleto de magnésio, podem ser tratados por tratamento do correspondente composto organometálico da fórmula (II) em que M é lítio in situ com um haleto de metal apropriado, por exemplo brometo de magnésio.

A reacção é tipicamente realizada sob uma atmosfera inerte de azoto ou de argão e num solvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahidrofurano, a de -80°C a -40°C, de preferência a de —75°C a -65°C, quando M é um metal apropriado, e a de -80°C até -à--temperatura de refluxo do solvente quando M é um derivado de haleto de metal apropriado.

Os alquilheterociclos da fórmula (III) podem ser preparados por métodos convencionais.

Os compostos da fórmula (IV) são ou conhecidos, por exemplo ver EP-A-044605, EP-A-069442 ou GB-A-1464224, ou podem ser preparados por métodos que se lhe assemelham.

3) Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula ί-

(v) ου

em que Z e um grupo separável e R, R a R em sao tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I), quer com 1H-1,2,4-triazole na presença de uma base quer com um sal básico de 1H-1,2,4-triazole.

Exemplos.de Z sao halo, por exemplo cloro e bromo, e

C^C alcanossulfoniloxi (por exemplo metanossulfoniloxi).

Exemplos de bases apropriadas são carbonato e hidróxido de sódio e de potássio.

Exemplos de sais de base apropriados de 1H-1,2,4-tria_.zole são. ..os. sais de metal alcali, de. preferência sódio e. potássio, e tetraalquilamónio, de preferência tetra-n-butilamónio.

A reacção é realizada de preferência usando um oxirano da fórmula (V) como o material de partida. Se um composto da fórmula (VI) for usado neste processo é provável que o mecanismo de reacção dite, pelo menos em parte, que o oxirano correspondente da fórmula (V) seja formado in situ nas condições da reacção. A este respeito o processo é assim semelhante ao que utiliza um oxirano da fórmula (V) como o material de partida.

A reacção é tipicamente realizada num solvente apropriado, por exemplo N,N-dimetilformamida, metanol ou acetona aquosa, e uma temperatura elevada, por exemplo a mais de 50°C ou ã temperatura de refluxo do solvente.

Os intermediários das fórmulas (V) e (VI) podem ser preparados por métodos convencionais, por exemplo ver EP-A-0357241 ou EP-A-0440372.

4) sao tal

Os compostos da fórmula (I) em que m é 0 e como foram préviamente definidos para um fórmula (I) podem ser preparados por reacçao de um

R e R a	R
composto	da
composto	da

fórmula:-

R

Z é um grupo separável, por exemplo halo, de preferência cloro, e R e R¹ são tal comò foram préviamente definidos para este método, com um sal básico de um C^-C^ alcanotiol, por exemplo um sal de metal alcali, de preferência o sal de sódio.

A reacção é tipicamente realizada num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, a mais ou menos a temperatura ambiente.

Os intermediários da fórmula (VII) podem ser preparados por métodos convencionais tais como por um processo semelhante ao descrito no método (2), (3) ou (5) aqui referidos.

(5) Os compostos da fórmula (I) em que R¹ é ^c1^-c4r alquilo coma excepção de terc-butilo e R, R²^ ^a e m serem tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por redução de um composto da fórmula:-

em que R e R são cada um deles independentemente seleccionados de entre H e C -C₃ alquilo com a condição de que se R⁶ e R⁷ forem ambos C -C alquilo então o número total de átomos de carbono em ambos os grupos alquilo não será mais do que três, e R, R² a R⁴ e m são tal como foram préviamente definidos para este método.

A redução é convenientemente realizada usando para-toluenossulfonhidrazida num solvente orgânico apropriado, ponr exemplo tolueno, a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente.

A redução pode também ser realizada por hidrogenação catalítica usando um catalisador apropriado, por exemplo paládio/carvão, e num solvente apropriado, por exemplo um ^c -C alcanol.

Certos intermediários da fórmula (VIII) são apresentados em termos gerais por W089/05581 e são preparados pelos métodos alí descritos. Os restantes intermediários da fórmula (VIII) podem ser preparados usando processos semelhantes.

4

6) Os compostos da formula (I) em que méOeReR a R são tal como foram préviamente definidos para' um composto da fórmula (I) podem ser preparados por redução de um composto da 1 4 fórmula (I) em que mé le Re R a R são tal como foram préviamente definidos para este método.

A redução pode ser realizada usando um método convencional, por exemplo ver March, J. , Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John”Wiley and Sons) tal como utilizando cloreto de titãnio III).

Os compostos da formula (I) em que R e

7)

3 e R, R , R ,

R em são tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por redução de um composto da fórmula

(IX) em que Z é um grupo que pode ser substituído por hidrogénio por 13 4 redução, por exemplo halo, de preferência cloro, e R, R , R , R e m são tal como foram préviamente definidos para este método.

Se Z é halo, de preferência cloro, um método conveniente de redução é por hidrogenólise usando uma catalisador apropriado, por exemplo paládio/carvão, e um solvente apropriado, por exemplo um ^c ”C alcanol, facultativamente na presença de uma base apropriada, por exemplo acetato de sódio. A hidrogenólise pode ser realizada a uma temperatura e/ou pressão elevada(s) se requerido.

Os intermediários da fórmula (IX) podem ser preparados por um processo semelhante ao descrito no método (2) ou (3) para

a preparaçao de compostos da fórmula (I) aqui referidos. Os materiais de partida necessários da fórmula:-

em que R , R , R , m e Z são tal como foram préviamente definidos para este método, para utilização neste processo ou para utilização na preparação de intermediários para uso neste processo podem ser preparados por um método convencional tal como a partir de pirimidinona descrito em ger. Offen. 2.639.256 (ver Chem. Abs. , 89., 4 37 64g) .

Todas as reacções atrás referidas são convencionais e reagentes e condições de reacção apropriados para a sua realização e processos para isolar os produtos desejados serão bem conhecidos dos especialistas nesta técnica, de acordo com a bibliografia anterior e tendo como referência os Exemplos e preparações incluídos.

Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é preparado rápidamente misturando entre sí soluções contendo a base livre e o ácido desejado. O sal geralmente precipita-se a partir da solução e é recolhido por filtração, ou é recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais são agentes antifungicos, úteis em tratamento curativo ou profilático de infecções por fungos em animais, incluindo os seres humanos. Por exemplo, são úteis no tratamento de infecções por fungos tópicas no homem causadas por, entre outros organismos, espécies de Candida, Trichophvton, Microsporum ou Epidermophyton. ou em infecções das mucosas causadas por Candida albicans (por exemplo aftas e candidiase vaginal).Podem também ser utilizados no tratamento de infecções por fungos sistémicas causadas por, por exemplo, espécies de Candida (por exemplo Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Asperqillus flavus, Aspergillus fumiqatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma ou Blastomyces.

Verificou-se que os compostos da fórmula (I) apresentam uma actividade inesperadamente boa contra fungos Cryptococcus spp. clínicamente importantes e têm também uma toxicidade surpreendentemente reduzida em relação ao fígado.

Os compostos da fórmula (I) em que méOouleRe R¹4 a R são tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I) não apenas têm actividade antifungica per se mas provávelmente são também oxidados in vivo para dar origem a compostos correspondentes da fórmula (I) em que m é 2 e R e R¹ a 4 ...

R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I).

A avaliação in vitro da actividade antifungica dos compostos pode ser realizada determinando a concentração inibidora mínima (c.i.m.), que é a concentração dos compostos do teste, num meio apropriado, à qual o crescimento de determinados microorganismos não ocorre. Na prática, uma série de placas de agar, ou-meio- líquido -em placas de microtitulação, tendo cada uma— o composto do teste incorporado a uma determinada concentração, é inoculada com uma cultura padrão de, por exemplo, Cryptococcus neoformans, e cada placa é então incubada durante 48 horas a 37°L. As placas são então examinadas quanto à presença ou

ausência de crescimento dos fungos e o valor c.i.m. apropriado é anotado. Outros microorganismos usados nesses testes podem incluir Candida albicans, Asoergillus fumiqatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton Floccosum, Coccidioides immitis e Torulopsis qlabrata.

A avaliação in vivo dos compostos pode ser realizada com uma série de níveis de dosagem por injecção intraperitoneal ou intravenosa, ou por administração oral, a ratinhos ou ratos que são inoculados com, por exemplo, uma estirpe de Candida albicans, Asperqillus fumiqatus ou Cryptococcus neoformans. A actividade pode ser baseada no número de sobreviventes para um um grupo tratado de ratinhos após a morte de um grupo de ratinhos não tratados.

Para modelos de infecção por Candida spp. o nível de dosagem ao qual o composto proporciona uma protecção de 50% contra o efeito letal da infecção (Ρϋ^θ) é também avaliado.

Para modelos de infecção por Asperqillus spp. o número de ratinhos curados da infecção após uma determinada dose permite posterior avaliação da actividade.

Para modelos de infecção por Cryptococcus spp. o número de unidades formadoras de colónias existindo após uma determinada dose é avaliado e comparado com o controlo a fim de determinar a eficácia do composto. Uma avaliação preliminar de potencial toxicidade em relação ao fígado pode também ser feita tendo como base o aumento do peso do fígado em comparação com o controlo.

Para utilização humana, os compostos antifungicos da fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um veículo

farmacêutico seleccionado de acordo com a via pretendida de administração e prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são melhor utilizados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substancias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

A solubilidade de um composto da fórmula (I) num meio aquoso pode ser melhorada por formação de um complexo com um derivado hidroxialquilo de uma ciclodextrina na preparação de uma composição farmacêutica apropriada. De preferência a ciclodextrina usada é alfa-, beta- ou gama-ciclodextrina.

Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nível de dosagem diário dos compostos antifungicos da fórmula (I) e seus sais variará entre 0,01 e 20 mg/kg (em doses únicas ou divididas). Assim comprimidos ou cápsulas dos compostos irão conter de 5 mg a 0,5 g de composto activo para administração única ou duas ou mais vezes por dia, como seja apropriado. O médico em qualquer um dos casos irá determinar a dose real que seja mais apropriada para um determinado paciente dose essa que variará de acordo com a idade, peso e resposta desse paciente em particular. As doses atrás referidas são exemplificativas do caso médio; pode, evidentemente, haver casos, individuais em que., sejam necessárias dosagens mais elevadas ou mais baixas, o que se encontra no âmbito deste invento.

Alternativamente, os compostos antifungicos da fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de um supositório ou de um pessário, ou podem ser aplicados tópicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, unguento ou pó para polvilhar. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietileno glicois ou de parafina líquida; ou podem ser incorporados, a uma concentração variando entre 1 e 10%, num unguento consistindo numa base de cera branca ou de parafina mole branca juntamente com os estabilizadores e conservantes que possam ser requeridos.

Assim o invento proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

invento proporciona ainda um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.

O invento também proporciona a utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente antifungico.

invento proporciona ainda um método para tratar um animal, incluindo o ser humano, a fim de curar ou evitar uma infecção por fungos que compreende tratar o referido animal com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável.

O invento também inclui os intermediários das fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX).

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I):EXEMPLO 1 (2R,3S/25,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metanossulfonilpiridin— 5-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma solução de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol (ver Exemplo 3) (0,5 g, 1,3 mmol) em diclorometano (10 ml) a

-70°C foi tratada com uma solução de ácido m-cloroperoxibenzoico (80% de pureza, 0,62 g, 2,8 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente durante uma hora e em seguida foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (2N, 20 ml) , seca (MgSO^) e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto crú foi triturado com acetato de etilo para dar origem ao composto do título, (0,25 g), p.f. 111-114°C. Encontrados: C, 52,89; H, 4,38; N, 13,46; C H F_N 0 S requere: C, 52,94; H, 4,44; N, 13,72%.

lo lo 3 4 J

EXEMPLO 2 (’ 2R, 3S/2S, 3R) — 2 — (2,4-Difluorofenil) -3- (2-metilsulf inilpiridin-5 — il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma solução de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol (ver Exemplo 3) (0,9 g, 2,3 mmol) em diclorometano (20 ml) a

-7.0°C foi. tratada...com uma solução, de ácido...........m-cloroperoxibenzoico (450 mg) em diclorometano (10 ml). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente durante 1 hora e foi então lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 20 ml), seca (MgSO^) e

evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com diclorometano/metanol (98:2). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida e em seguida recristalizadas a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar o composto do título, (0,17 g), p.f. 182-186°C.

Encontrados: C, 54,74 ; H, 4,59; N, 13,99; ^C18^H18^F ₂ ^N4°2^S requere: C, 55,09; H, 4,62; N, 14,28%.

EXEMPLO 3 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma suspensão de 2-(2,4-difluorofeni1)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-buten-2-ol (ver Preparação 1) (3,5 g, 9,4 mmol) e p-toluenossulfonhidrazida (18,6 g, 100 mmol) em tolueno (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura foi arrefecida e em seguida dividida entre acetato de etilo (100 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 50 ml). A camada orgânica foi seca (MgSC>₄) e em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com acetato de etilo. O par enantiomérico desejado eluido em primeiro lugar e as fracções relevantes foram combinados e evaporados sob pressão reduzido. O produto crú foi triturado com éter para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido incolor, (0,49 g) , p.f. 120-122°C. Encontrados: C, 57,78; H, 4,78; N, 15,14; C HF NOS requere C, 57,43 ; H, 4 ,.82 ; N, 14,88% .

o lo Z 4

EXEMPLO 4 (2R,3S/2S,3R)- e (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metiltiopiridin-2-i1)-1-f1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma solução de 2-etil-5-metiltiopiridina (ver Preparação 2) (1,4 g, 9,1 mmol) em tetrahidrofurano (THF) (10 ml) foi adicionada a uma solução de diisopropilamida de lítio (formada a partir de diisopropilamina [1,3 ml, 9,1 mmol] e solução de n-butillítio [2,5 M em hexano, 3,7 ml] em THF [40 ml] a -70°C sob uma atmosfera de seco. A solução foi agitada durante 45 minutos a -70°C sendo então tratada gota a gota com uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona (2,0 g, 9,1 mmol) em THF (25 ml). A solução foi agitada durante 30 minutos a -70°C sendo então aquecida até 0°C e arrefecida bruscamente por adição de ácido acético aquoso (10%, 50 ml). A mistura foi dividida entre acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) e a fase aquosa foi pósteriormente extraida com acetato de etilo (100 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO₄) e em seguida evaporados sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo sobre sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano (1:1) deu origem inicialmente, após combinação e evaporação das fracções apropriadas e trituração com éter/hexano, ao composto do título, par (2R,3S/2S,3R)-enantiomérico, (0,36 g), p.f. 105-106°C. Encontrados: C, 57,37; H, 4,82; N, 14,84; ^C18^H18^F2^N4^OS requere: C, 57,43; H, 4,77; N, 14,88%.

-Ή-RMN (300 MHz, CDC1₃): S = 1,03 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,62 (q,

1H), 4,04 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,52 (q, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ppm. ............- ........ ........... ....................

Após posterior eluição da coluna e combinação e evaporação das fracções apropriadas o composto do título, par

(2R,3S/2S,3R)-enantiomérico, foi obtido sob amarela (0,38 g) . Encontrados: C, 57,79; ^C18^H18^F2^N4°^{S re}q^{uere: c}> 57,43; H, 4,77; N, ~H~RMN (300 MHz, CDC1 _

3r) : <5 = 1,52 (d,

1H), 4,80 (d, 1H),

7,02 (q, 1H)

8,04 (s, 1H), a forma de uma goma

N, 14,39;

H, 4,98;

14,88%.

(q,

1H)

1H), 4,66

6,82 (d,

7,60 (s, (d,

1H) ,

1H) , , 7,03

8,20

3H), 2,39 (s,

6,43 (td, 1H), (s amplo, 1H), (d, 1H) ppm.

3H) ,

6,60

7,30

3,72 (td, (dd,

EXEMPLO 5 y ·;

¹ (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metanossulfonilpiridin—

2-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-i1)butan-2-ol

Uma solução de (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-metiltiopiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-i1)butan-2-ol (ver Exemplo 4) tratada com uma pureza, mistura

1,1 da (0,75 g, 2 mmol) em diclorometano soluçaõ mmol) foi agitada

9/ reacção durante 1 hora e (30 ml) de ácido m-cloroperoxibenzoico (80% em diclorometano (10 ml) a aquecida até à temperatura em seguida lavada com solução

-60°C.

foi de ambiente, saturada de hidróxido de sódio (2M, 50 ml), e seca (MgSO.) . A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco, (490 mg),

p.f. 159-161°C.

Encontrados: C, 52,91; H, 4,34; N, 13,65; ^c1g^H13^F2^N4O3^S requere: C, 52,94; H, 4,44; N, 13,72%.

EXEMPLO 6 (2R,3S)- e (2S,3R)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metiltiopiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

O par (2R,3S/2S,3R)-enantiomérico obtido de acordo com o Exemplo 4 foi separado por H.P.L.C. usando um suporte quiral (CHIRACEL AD) (marca de fabrica) e eluindo com hexano/isopropanol (85:15) a uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Um enantiómero tinha um tempo de retençaõ = 13,22 min. e o outro enantiómero um tempo de retenção = 15,97 min. As fracções apropriadas foram combinadas separadamente e evaporadas a fim de proporcionar os enantiómeros individuais separados, cada um deles contaminado com o suporte quiral.

Cada enantiómero impuro foi então ainda purificado por cromatografia de coluna sobre sílica usando diclorometano/metanol (95:5) como o eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem aos (2R,3S)- e (2S,3R)-enantiómeros separados, purificados sob a forma de óleos incolores que não foram caracterizados.

EXEMPLO 7

2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 —i1)butan-2-ol (que se pensa ser o (2S,3R)~ enantiómero)

O enantiómero purificado com um tempo de retenção de

H....P ...L. C . = 13,22 min......a .. partir do Exemplo.....6 foi oxidado, por um processo semelhante ao usado no Exemplo 5 para dar origem ao composto do título, p.f. 176-177°C, ₊ 44,1° (c = 1 mg/ml em metanol). Encontrados: C, 52,52; H, 4,35; N, 13,42;

^C18^H18^F2^N4°3^{S ret}3^{uere: C}' 52,94; H, 4,44; N, 13,72%.

EXEMPLO 8 — (2 ,4-Difluorofenil)-3- (5-metanossulfoniIpiridin-2-i1)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol (que se pensa ser o (2R,3S)- enantiómero)

O enantiómero purificado com um tempo de retenção de H.P.L.C. = 15,97 min. a partir do Exemplo 6 foi oxidado por um processo semelhante ao usado no Exemplo 5 para dar origem ao 2 5 composto do título, p.f. 176-177°C, [a] -30,7° (c = 1 mg/ml em metanol). Encontrados: C, 52,61; H, 4,18; N, 13,30; C_nHF_N.0_S

18 2 4 3 requere: C, 52,94; H, 4,44;· N, 13,72%.

As Preparações que se segueM ilustram a preparação de certos materiais usados nos exemplos anteriores:25

PREPARAÇÃO 1

2-(2,4-Difluorofeni1)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2, azol-l-il·)-3-buten-2-ol

-tri-

1) SCC1₂

2) CH₃NH0CH₃.HC1 ,

N(C₂H₅)₃,ch₂cl₂

(iv) (CH₃)₂NCH₂N(CH₃)₂,

(CH₃C0)₂0 t

r

F

(i) N-Metoxi-N-Meti1-6-cloronicotinamida

Uma mistura de ácido 6-cloronicotínico (80 g, 0,48 mmol) e de cloreto de tionilo (400 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura rrefecida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (600 ml). Hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina (54,6 g, 0,56 mmol) foi adicionada à mistura a qual foi então arrefecida em gelo e tratada com trietilamina (200 ml) . A suspensão foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente sendo então filtrada. 0 filtrado foi lavado com solução diluída de hidróxido de sódio (2N, 300 ml) , solução salina (200 ml) e seco (MgSC>₄) . A solução foi evaporada sob pressão reduzida sendo então destilada para dar origem ao composto do título, (90 g) , p.e. 106-110°C a 0,5 mm. H-RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 3,38 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 7,39 (d, 1H) , 8,02 (dd, 1H) , 8,78 (d, 1H) ppm (ii) 1-(2-Cloropiridin~5-il)—2 —(2,4-difluorofenil)etanona

Brometo de 2,4-difluorobenzilo (9,0 ml, 70 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de magnésio (1,8 g, 75 mmol) em éter dietílico (50 ml) sob uma atmosfera de azoto seco a uma taxa suficiente para manter um refluxo suave. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e foi em seguida adicionada gota a gota a umasolução do produto da parte (i) (10,0 g, 50 mmol) em THF (70 ml) a -70°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas sendo então arrefecida bruscamente com ácido clorídrico diluido (2M, 50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter, dietílico (2 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com éter/hexano (1:1). As fracções apropriadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida e o produto crú foi triturado com éter dietílico para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo, (10,7 g), p.f. 93-95°C. Encontrados: C, 58,01; H, 2,99; N,

5,17; C₁₃H_gClF₂NO requere: C, 58,33; H, 3,01; N, 5,23%.

~H-RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 4,26 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,20 (q, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,00 (d, 1H) ppm.

(iii) 2—(2,4-Difluorofenil)-1-(2-metiltiopiridin-5-il)etanona

Uma solução do produto da parte (ii) (23,9 g, 89 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (105 ml) foi tratada com metanotiolato de sódio (6,6 g, 94 mmol) e a suspensão resultante foi agitada durante 2 horas à . temperatura ambiente. A mistura foi vertida para éter dietílico*^ 1.000 ml) e a suspensão foi lavada %

com água (2 x 500 ml). A fase orgânica foiseca (MgSC>₄) e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto crú foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo, (3,3 g).

-H-RMN (300 MHz, CDcl₃): δ = 2,65 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,23 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H) ppm.

(iv) 2-(2,4-Difluorofenil)-l-(2-metiltiopiridin-5-il)prop-2-en-l-ona

N,N,N',N'-Tetrametildiaminometano (5,2 ml, 38 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada do produto da parte (iii) (7,2 g, 26 mmol) e anidrido acético (3,6 ml, 38 mmol) e a temperatura da reacção foi moderada por utilização de banho de água à temperatura ambiente.. Após .1. hora .à temperatura ambiente.a solução amarela foi vertida para gelo e a mistura é extraida com acetato de etilo (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico diluído (0,2 M, 50 ml) seguindo-se

solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml), e secas então (MgSO₄) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com éter/hexano (1:4) para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amarelo, (3,8 g).

~H-RMN (300 MHZ, CDC1₃): δ = 2,64 (s, 3H) , 5,95 (s, 1H), 6,16 (s, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,41 (q, 1H) , 8,00 (dd, 1H), 8,90 (d, 1H) ppm.

(v) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(f2-metiltiopjridin-5-il)carbonil)oxirano

Uma solução do produto da parte (iv) (3,8 g, 13 mmol) em tolueno (40 ml) foi tratada com uma solução de t-butilhidroperóxido em 2,2,4-trimetilpentano (3M, 4,7 ml, 14 mmol) seguindo-se uma solução de hidróxido de benziltrimetilamónio em metanol (40%, 100 μΐ). Após 1 hora à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (100 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO₄) e evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor, (3,9 g)

H-RMN (300 MHz, CDC1₃): S = 2,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 8,04 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H) ppm.

(vi) 2-(2,4-Difluorofenil)-2-(1-( 2-metiltiopiridin-5-il)etenil)oxirano

Uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfónio (5,0 g, 14 mmol) em THF (70 ml) foi tratada com n-butillítio (solução 2,5 M em hexano, 5,6 ml, 14 mmol) sob uma atmosfera de azoto a -70°C. Após 15 minutos a -70°C a mistura foi aquecida até 0°C

sendo então tratada gota a gota com uma solução do produto da parte (v) (3,9 g, 13 mmol) em THF (40 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sendo então evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividida entre diclorometano (50 ml) e água (30 ml). A fase orgânica foi seca (MgSC>₄) e evaporada sob pressão reduzida. O produto crú foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com éter/hexano (1:4) para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo cor de laranja, (3,6 g).

-H-RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 2,56 (s, 3H) , 3,16 (s, 2H) , 5,48 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,58 (dd, 1H) , 8,45 (d, 1H) ppm.

(vi i) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(2-metiltiopiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-buten-2-ol

Uma solução do produto da parte (vi) (3,6 g, 13 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionada a carbonato de potássio (2,0 g, 15 mmol) e 1H-1,2,4-triazole (1,0 g, 15 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 20 horas sendo então vertida para acetato de etilo (200 ml) e lavada com água (2 x 100 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo sobre sílica por eluição com acetato de etilo deu origem ao composto do título sob a forma de um óleo, (3,5 g). ~~H-RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 2,58 (s, 3H) , 4,61 (d, 1H) , 4,98 (d,

1H), 5,30 (s, 1H) , 5,32 (s amplo s, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 6,75 (m, 2H), 7,08 (d, 1H9, 7,42 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H),

7,84 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) ppm.

PREPARAÇÃO 2

2-Etil-5-metiltiopiridina (i) 5-Bromo-2-etilpiridina

Uma solução de cloreto de etilmagnésio (M em éter dietílico, 21,1 ml, 42,2 mmol) foi adicionada a THF seco (75 ml) sendo então tratada com solução de cloreto de zinco (1,0 M em éter dietílico, 42,2 ml, 42,2 mmol). A suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi então arrefecida em gelo. Tetrakis (trifenilfosfina)paládio(O) (0,5 g) foi adicionado à suspensão seguindo-se uma solução de 2,5-dibromopiridina (5,0 g, 21,1 mmol) em THF 825 ml). A mistura foi agitada a 5°C durante 5 horas sendo então abanada com uma suspensão de ácido etilenodiaminatetraacético, dal dissódico dihidrato (7,9 g, 21 mmol) em água (100 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSC>₄) e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (60 mm) a uma temperatura de forno de 180°C usando um aparelho Kugelrohr (marca de fábrica) para dar origem ao composto do título, (2,25 9) · .

-H-RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 1,27 (t, 3H), 2,79 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H) ppm.

(ii) 2-Etil-5-metiltiopiridina

Uma solução de 5-bromo-2-etilpiridina (ver parte (i)) (3,0.g, 16,2 mmol) em DMF seca .(4,5 ml) foi tratada com metanotiolato de sódio (1,8 g, 24,3 mmol) e a suspensão foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura arrefecida foi diluida com éter dietílico (200 ml), lavada com água (4 x 100 ml), em seguida seca (MgSC>₄) e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por eluição com diclorometano As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi destilado sob pressão reduzida (60 mm) a uma temperatura de forno de 150°C usando um aparelho Kugelrohr (marca de fábrica) para dar origem ao composto do título, (1,4 g).

-H-RMN (300 MHz, CDC1₃): 6 = 1,27 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H) ppm.

DADOS FARMACOLÓGICOS COMPARATIVOS

O composto do Exemplo 5 do presente pedido de Patente foi testado juntamente com o composto do Exemplo 2, par diastereoisomérico B, de EP-A-0357241 e o composto do Exemplo 2, par enantiomérico B, de EP-A-0440372 para actividade in vivo contra Cryptococcus neoformans em ratos usando o processo que se segue, e os resultados são expressos no Quadro I.

Um grupo de ratos foi inoculado intracraniamente com uma estirpe de Cryptococcus neoformans. Cada rato foi então tratado com uma dose especificada do composto particular submetido a teste a 3 horas após a infecção e então duas vezes por dia durante 9 dias. Os ratos foram avaliados no décimo dia por remoção do tecido cerebral. 0 tecido foi homogeneizado e o número de unidades formadoras de colónias por ml (C.F.U./ml) foi contado e comparado com o número de C.F.U./ml encontrado no tecido cerebral de um grupo de controlo não tratado de ratos. Os resultados são expressos como a vantagem log. em relação ao controlo.

QUADRO I

Composto de...	Dose (mg/kg)	Vantagem log.
	10	5,6
Exemplo 5 do presente	5	5,17
Pedido de Patente	1	4,08
Exemplo 2,
par diastereoisomérico	25	3,99
B, de EP-A-0357241
Exemplo 2, par enantiomérico	20	4,01
B, de EP-A-0440372	10	3,28
	5	3,37

Lisboa, 9 de Outubro de 1992

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é fenilo substituido por até 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre halo e trifluorometilo;

R¹ é C -C alquilo;

_ 2. 4

R³ é -S(O)_R⁴;

4 R é C^-C, alquilo; e é 0, 1 ou 2.
2 3 , Composto de scordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes halo.
3-. Composto de acordo com a reivindicação 2, carac_ terizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre fluoro e cloro.

43. - Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser 2, 4-difluorofenilo.

cas reivindicações das reivind cações

73. - composto de acordo com qualquer uma das reivindi4 caçoes anteriores, caracterizado por R ser metilo.

33. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por m ser 2.

93. - composto, caracterizado por ser o 2-(2,4-difluorofenil)-3-(2-metanóssulfonilpiridin-5-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol ou

2-(2,4-difluorofenil)-3 -(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1-(1H-1,2,4—triazol —1 —il)butan—2-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

103. - Composto de acordo com dicações anteriores, caracterizado por reoquimica (2R,3S), isto é qualquer uma das reivinter a configuração este-

113. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

123. - Composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 11, respectivamente, caracterizado por ser utilizado como um medicamento.

133. - Utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 11, respectivamente, caracterizada por o referido composto ou composição ser empregado na produção de um agente antifúngico.

143. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

12 3 em que R, R , R e R ção 1, R⁵ é sao tal como foram definidos na reivindica-

0 U

Re R são cada um deles independentemente seleccionados de entre H e ^c-j_^-C3 alquilo com a condição de que se R e R forem ambos C -C alquilo então o número total de átomos de carbono em ^{1 J} „ Ί ambos os grupos alquilo não e mais do que três, Z e Z são ambos 2 grupos separáveis, e Z e um grupo que pode ser substituído por hidrogénio por redução.

15^a. - Composto de acordo com reivindicação 14, carac1 2 terizado por Z ser halo ou ^Ci^-C4 alcanossulfoniloxi e Z e Z serem ambos halo.

16^a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é fenilo substituído por até 3 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre halo e trifluorometilo;

R¹ é C-C. alauilo;

2 . ^{1 4}

R é

R³ é -S(0) R⁴;

in
4 R e C -C alquilo; e

14m é Ο, 1 ou 2;

caracterizado por compreender:

(a) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que

1 2 m e 1 ou 2 e R, R e R são tal como foram definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), a oxidação de um composto da fórmula (I) em que m é 0 ou

1 2

1, como seja apropriado, e R, R e R são tal como foram definidos para este método (a);

(b) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que

12R, R e R sao tal como foram definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), a reacção de um composto organometálico da fórmula:

R²CH(M)R¹ ....... (II) em que M é um metal ou derivado haleto metálico e R^ e R² são tal como são definidos para este método (b), com um composto da fórmula: (IV) em que R é tal como foi definido para este método (b):

(c) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que 1 2 _ .

R, R e R sao tal como são definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), reacção de um composto da fórmula:

R¹

R (v) ( V [ )

1 2 em que Z e um grupo separavel e R, R e R são tal como são definidos para este método (c), com ou 1H-1,2,4-triazole na presença de uma base ou com um sal básico de 1H-1,2,4-triazole;

(d) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que 12_ meOe R, R e R sao tal como sao definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), a reacção de um composto da fórmula:

em que R é

Z¹ é ura grupo separável e R e R¹ são tal como foram definidos para este método (d), com um sal básico de um

C,-C. alcanotiol;

1 4 (e) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que 12R, R e R sao tal como são definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula que R·'^- não seja terc-butilo, a (I), com a condição de redução de um composto da fórmula:

em que R e R são cada um deles independentemente seleccionados de entre H e C -C alquilo com a condição
6 7 -L -í de que se R e R forem ambos C^-C^ alquilo, então o número total de átomos de carbono era ambos os grupos 2 alquilo não é mais do que três, e R e R são tal como são definidos para este método (e) ;

(f) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que 1 2 méOe R, R e R são tal como são definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), a redução de um composto da fórmula (I) em que m é 1 e R,

R¹ e R² são tal como são definidos para este método (F); ou e R, R e R são tal como são definidos nesta reivindicação para um composto da fórmula (I), a redução de um composto da fórmula:

„2 .

Z e um grupo que pode ser R¹ e R³ substituído são tal como (g); sendo qualquer um por são dos referidos métodos por conversão do farmaceuticamente em que hidrogénio por redução, e R, definidos para este método (a) a (g) facultativamente seguido composto da fórmula (I) num seu sal aceitável.

173. - Processo de acordo com a reivindicação 16(a), caracterizado por a oxidação ser realizada usando um ácido peroxi como um agente de oxidação.

IS®. - Processo de acordo com a reivindicação 16(b), caracterizado por quando M for um metal ele ser lítio, sódio ou potássio e quando for um derivado haleto de metal ele ser um derivado haleto de magnésio.

19^â_ - Processo de acordo com a reivindicação 16(c), caracterizado oor Z ser halo ou C -C.

1 4 alcanossulfoniloxi.

20a .

- Processo de acordo com a reivindicação 16(d), caracterizado por Z¹ ser halo.

21^â. - Processo de acordo com a reivindicação 16(e), caracterizado por a redução ser realizada utilizando para-toluenossulfonidrazida como um agente redutor.

22^â- - Processo de acordo com a reivindicação 16(g), 2 caracterizado por Z ser halo.

23â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes halo.

24^. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles independentemente seleccionado de entre fluoro e cloro.

25^. - Processo de acordo com a reivindicação 24, 1 4 caracterizado por R ser 2,4-difluorofenilo e R e R serem ambos metilo.

dicaçoes

26^. - Processo de acordo com qualquer uma das 2

16 a 21 e 23 a 2o, caracterizado por R ser reivin-

27^à. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

16 a 19 e 21 a 26, caracterizado por m ser 2.

28^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, 21 e qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado por ser utilizado para preparar 2-(2,4-difluorofenil) -3-(2-metanossulfonilpiridin-5-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol ou 2 - (2,4-difluorofenil)-3-(5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1—(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

29^a. - Processo para farmacêutica, caracterizado por a preparaçao de uma composição compreender a combinação de um composto da fórmula (I), ou de aceitável, que foi preparado por qualquer uma das reivindicações um seu sal farmaceuticamente um processo de acordo com em 16 a 28, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.