Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, R2 oznacza rodnik fenylowy, grupe o-trójfluorometylofenylo- wa, o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa, o-nitrofenylowa lub pirydylowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe hydroksyalkilowa, al koksykarbonyIowa, chlorowcoalkilowa, alkoksyalkilowa, alkiiotioalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa lub grupe -alkil-Z, w której Z oznacza grupe o wzorze 3, zas R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy, lub tez wspólnie razem z atomem azotu oznaczaja jednopierscieniowy, nasycony, 5-6-czlonowy pierscien heterocykliczny o najwyzej jednym dalszym atomie azotu lub tlenu, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami.Stosowane w tym opisie wyrazenie „rodnik alkilowy", samo lub w polaczeniu jak w grupie hydroksyalkilo- wej, oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 1-4 atomach wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, trzeciorzedowy butylowy lub tym podobny.Wyrazenie „atom chlorowca" oznacza atom jednego z czterech pierwiastków bromu, chloru, fluoru lub jodu. Wyrazeme„grupa alkoksylowa" oznacza rodnik alkilowy z podstawionym tlenem funkcyjnym, jak np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub tym podobna.W wyróznionej klasie zwiazków o wzorze 1, Rt oznacza atom chlorowca, przy czym szczególnie korzystny jest atom chloru, R2 oznacza korzystnie grupe -o-chlorowcofenylowa, o,o-dwuchlorowcofenylowa lub 2-pirydylowa. Dla R2 w znaczeniu grupy o-chlorowcofenylowej, jako atomy chlorowca korzystne sa atomy fluoru lub chloru.W przypadku, gdy R2 wystepuje w znaczeniu grupy 0,0-dwuchlorowcofenylowej, chodzi tu korzystnie o dwa takie same atomy chlorowca, szczególnie zas o dwa atomy fluoru. Korzystne znaczenie R3 to rodnik alkilowy, grupa hydroksyalkilowa i aminoalkilowa.Jak wynika z powyzszego w zwiazkach o wzorze 1, Ri oznacza szczególnie korzystnie atom chloru, R2 grupe o-chlorofenylowa lub o-fluorofenylowa, a R3 grupe aminoalkilowa.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-aminoetylo-6H- tieno[3,2-f]*s- tria- zolo[4,3-a]-f1,4]dwuazepinau Dalszymi reprezentatywnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze 1 sa:2 97 275 tlenek 2-chforo-4-(o-chlorof8nylo)"9-metylo-6H- tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4] dwuazepiny, Ester etylowy kwasu 2-chlaro-4-{o-chlorofenyio)-9-me£ylo-6H- tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4]-dwuare- pino-6-karboksylowego, 2~ch!oro-9-metylo-4-(2pirydylo)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][1,4]dwuazepina, 2-chloro-9-metylo4-{o-nitrofeny1o)-6H-tseno[3,2-f]-s-triazolo[4/3-a][1/4]dwuazepina, 2-chloro-9-metylo4-f8nylo^H- tieno[3,2-f]-$-triazolo [4,3-a][M]dwuazepina, 2^hloro4-(o'fluorofenylo)-9-mety!o-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]dwuazepina, 2-chloro-4-(o,o'-dwufiuoro)-9-metylo-6H- tleno[3,2-f]-s- triazoio[4,3-a][1,4] dwuazepina, 9-lil.rzed-butyio-2-chJoro4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2-fjs-tnazolo [4,3-a][1,4j dwuazepina, 2-chloro-4-(o-chlorofeny!o)-9-metylotiometylo-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo[4,3-aj[1,4] dwuazepina, 2-cbioro*4-(o-chlorofeny!o)-9- morfolinometylo-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][1 A] dwuazepina, 2"Chloro4-(o-chlorofenylo} 9*metoksymetylo-6H- tieno(3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1 A] dwuazepina, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)«9-hydroksymetylo-6H- tieno[3,2-fj-s-triazoio [4,3-a][1,4] dwuazepina, 2-chloro-4-tochiordfenylo)-9-dwumetyloaminometylo-6H- tieno[3,2-f]*-triazolo [4,3-a][1,4] dwuazepina, 2-chloro-9-chlorom8tylO"4-(o-chlorofenylo)-6H-tieno[3,2'f]-s-triazolo [4,3-a][1,4j dwuazepina, Octan [2*chloro-4-(o-chlorofenylo)-6H- tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-f][1,4] dwuazepin-0-ylo]-metylowy, 2-€hloro-4*(o-chlorofenyio)-9-(1-hydroksyetylo)-6H-tieno[3,2-f]-f-triazolo [4,3-a][1,4j dwuazepina, 2-chloro-4-(o-chlorofenylo)-9-jodometyio-6H-tieno[3,2-f]-$-triazolo [4,3-a][M] dwuazepina, 2-chloro-9^etoksymetvlQ4-(nitrofenylo)*6H-tie^ Ester etylowy kwasu [2-chloro-4-(o-nitrofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazolo [4,3-a][1,4] dwuasepin 9-yloj -karboksyiowego, 2~chlQro-9 2-chloro-9'metylo4-(o-trójfiuoromety!ofenylo)-6H-tieno [3,2-f]-s-triazoJo{4,3-a][1,4]- dwuazepina.Pochodne tienotriazolodwuazepiny o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna wedlug wynalazku wytworzyc w ten sposób, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, Wedlug wynalazku cyklizacje prowadzi sie przez ogrzewanie zwiazków o wzorze 2 w srodowisku organicznym, przy czym jednak dla uzyskania zadowalajacych wydajnosci, w niektórych przypadkach pracuje sie korzystnie w obecnosci kwasu. Tak np. cyklizacje mozna przeprowadzic w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 ogrzewa sie wciagu kilku godzin do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w roztworze alifatycznego kwasu karboksylowego, np. mrówkowego lub octowego, walkanolu, np, etanolu lub n-propanolu, lub wciagu stosunkowo krótkiego czasu, np. okolo 5 minut do 1/2 godziny, w alifatycznym kwasie karboksylowym, np, octowym, izomaslowym lub piwalinowym.Zwiazki o wzorze 2 nie musza i nie we wszystkich przypadkach moga byc stosowane w wyodrebnionej postaci, gdyz czesto w zastosowanych do ich wytwarzania warunkach ulegaja samorzutnej cyklizacji.Otrzymywanie zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 przedstawiono na zalaczonym schemacie reakcji, ilustrujacym przypadek, gdy we wzorze 2 Ri oznacza atom wodoru, Ra oznacza rodnik fenylowy, zas R3 ma wyzej podane znaczenie. 2-amino-3-benzoi!otiofen o wzorze 4 przeprowadza sie przez traktowanie ortoestrem o wzorze R4 —C(0*alkil)3 w zwiazek o wzorze 5. Reakcje prowadzi sie celowo w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, jak benzen, toluen i tym podobne, i kwasnego katalizatora, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, octowy, propionowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Temperatura nie jest Istotna, zwykle jednak pracuje sie w temperaturze okolo 50°C do I60°C, jednakze mozna równiez pracowac w temperaturach wyzszych i nizszych. Jako rozpuszczalniki nadaja sie weglowodory, jak benzen lub toluen i tym podobne, lub stosowany jako skladnik reakcji ortoester w nadmiarze. Tak otrzymany zwiazek o wzorze 5 poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym reakcji z hydrazyna, która korzystnie stosowac jest w postaci wodzianu.Jako rozpuszczalniki nadaja sie szczególnie aikanole jak metanol, etanol, 1-propanoi, 2-propanol i tym podobne. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, korzystnie od okolo 10°C do 30°C Reakcje mozna przyspieszyc przez dodanie katalizatora kwasnego, jak kwas chlorowodorowy/ bromawodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne. Tak otrzymany surowy produkt poddaje sie nastepnie reakcji z chlorobezwodnikiem alfa-chlorowcokwasu, jak chlorek chloroacetylu, bromek bromoacetylu i tym podobne, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, chlodzac lodem lub utrzymujac mieszanine reakcyjna ponizej temperatury wrzenia, z utworzeniem zwiazku o wzorze 6.97 275 3 Jako rozpuszczalniki nadaja sie chloroform, chlorek metylenu, eter^ pirydyna, kwas octowy, kwas jednochlorooctowy lub mieszaniny tego ^^ z woda. W przypadku stosowania rozpuszczalnika obojetnego reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci akceptora kwasu, jak dwuweglan sodowy, weglan sodowy, dwuweglan potasowy, pirydyna/trójetyloamina, imidazol, 2-metyloimida- zol i tym podobne.Zwiazek o wzorze 6 zadaje sie nastepnie amoniakiem lub szesciometylenoczteroamina przy czym otrzymany zwiazek o wzorze 2 mozna bez wyodrebnienia zcyklizowac na odpowiedni zwiazek o wzorze 1.Zwózek o wzorze 3 nie wymaga wyodrebnienia przed cyklizacja, to znaczy ze zamkniecia pierscienia z utworzeniem zwiazku o wzorze 1 mozna dokonac w mieszaninie reakcyjnej, w której wytworzono zwiazek o wzorze 2, nie wyodrebniajac go, lub tez nie przerywajac toku reakcji. Mozna np. zwiazek o wzorze 6 dodac do alkoholowego, np. etanolowego lub metanolowego roztworu amoniaku lub tez zwiazek o wzorze 6 rozpuscic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i zadac cieklym amoniakiem lub szesciometylenoczteroamina, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2. Do reakcji tej nadaja sie jako rozpuszczalniki: chlorek metylenu, czterochlorek wegla, etery, jak tetrahydrofuran lub dioksan, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, alkanole, jak metanol, etanole-propanol, 2~propanol, 1-butanol, 2-butanol i tym podobne. Otrzymany zwiazek o wzorze 2 czy to wstanie surowym, czy oczyszczonym mozna zcyklizowac w wyzej podany sposób z utworzeniem zwiazku o wzorze 1, W przypadku, gdy chce sie otrzymac zwiazki o wzorze 2, w którym Hx oznacza grupy inne niz atomy wodoru, a R2 oznacza grupe inna niz fenylowa, mozna zaleznie od rodzaju zadanego podstawnika wyjsc z odpowiednio podstawionych zwiazków o wzorze 4 lub wprowadzic ogólnie znanymi sposobami podstawniki lub przeksztalcic w inne podstawniki.Zwiazki o wzorach 5 i 6 sa to zwiazki nowe. Zwiazki o wzorze 1 i ich dajace sie farmaceutycznie stosowac sole addycyjne z kwasami sa wartosciowymi srodkami leczniczymi i moga byc stosowane jako srodki przeciwskurczowe, usmierzajace rozluzniajace miesnie, uspokajajace i przedwiekowe. Tak np. zwiazek 2-chlo- ro-4-fo-chlorofenylo-9-metylo- 6H*tieno[3,2-f]-s-triazolo[4l3-a][1,4]-dwuazepina w próbie antypentatetrazolowej ju myszy wykazuje wartosc wskaznika APR2#0 0,03-0,1 mg/kg doustnie. Wyzej podana próbe przeprowadza sie wedlug metody Orlaffa (Pros. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 254-257,1949).Z niemieckiego opisu wylozeniowego nr 2221623 znane sa tienodwuazepiny o podobnym dzialaniu, ale test antypentatetrazolowy wykazal nieoczekiwana wyzszosc zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja duzo lepsze wlasciwosci farmakologiczne w porównaniu ze znanymi zwiazkami o zblizonej budowie.W tablicy podaje sie dane porównawcze uzyskane w tescie metrazolowym, przy czym wyniki wskazuja na to, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja zwiazki znane pod wzgledem dzialania farmakologicznego.Tablica Zwiazki o wzorze 1, w którym n = O, R3 = H, a znaczenia Ri, Ra i R4 podane sa w tablicy Ri Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl a Cl Cl Cl Cl y z\a R2 o-nitrofenyl o,o'-dwufluoro- fenyl fenyl o-fluorofenyl o-nitrofenyl o-nitroferyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-nitrofenyl o-nitrofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl o-chlorofenyl nazek 0 wzorze 7 R4 -CH3 -CH3 -CHa -CHa -CHa-N(CH3)a -CO-O-CHa -CH3 -CHa-0-CH3 -CHa-OH -CHa -CH2-OH -CHa-N(CHi)a -CHa-N(CHi)a -CHa-NH-CH| -CHa-N(CaH|)a -CHa-NHa test metrazolowy (APR 2,0) 2,2 0,23 1,68 0,131 2,12 0,53 0,196 0,78 v 0,49 1,43 1,33 0,494 0,189 0,58 0,173 52,34 97 275 Zwiazki o wzorze 1, jak tez ich dajace sie farmaceutycznie stosowac sole addycyjne z kwasami mozna przerabiac na preparaty farmaceutyczne ogólnie znanymi metodami, np. na tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, roztwory, zawiesiny, emulsje i tym podoba Obok powszechnie stosowanych farmakologicznie obojetnych nosników, jak np. cukier mlekowy, skrobia, talk, stearynian magnezu, woda, oleje roslinne, polietylenoglikole i tym podobne, preparaty te moga równiez zawierac srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace iufo emulgujace, sole dla zmiany cisnienia osmotycznego, bufory lub jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe substancje. l W razie koniecznosci mozna wspomniane preparaty sterylizowac lub tez^poddawac innym przyjetym w przemysle farmaceutycznym operacjom. Odpowiednia farmaceutyczna dawka jednostkowa moze zawierac od okolo 1 do 50 mg zwiazku wedlug wynalazku.Odpowiednie dawki dzienne do podawania doustnego dla ssaków mieszcza sie w granicach od okolo QJ mg do okolo 30 mg/kg; dla stosowania pozajelitowego dla ssaków odpowiednia dawka dzienna wynosi od okolc 0,1 mg/kg do okolo 10 mg/kg. Dawki te nalezy traktowac jedynie jako przykladowe; specyficzne dozowanie nalezy w kazdym przypadku dostosowywac do potrzeb indywidualnych.Przyklad. 500 mg nieoczyszczonegc dwuchlorowodorku 2-[(3,5 ylo]-5-ch1oro-3-tieny!o-o sodowego. Faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu,, Po osuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu fazy organicznej, pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 5 mi absolutnego alkoholu w ciagu 30 min. Po odparowaniu surowa zasade chromatografuje sie na tlenku glinowym. Bluowana chloroformem i wykrystalizowana z octanu etylu 9(aminometylo)-2-chloro4-(o-chlorofenylo)-6H tienof3,2-fj Mriazolo [4,3-a]{1,4]-dvvuazepina ma temperature topnienia 167—168°C. Przekrystalzowana z octanu etylu i eteru naftowego próbka topi sie w temperaturze 170,5—171 °C. 2 Wzór 2 -n: \, Wzór 397 275 LX O -Alkii ó Wzor A Wzór 5 FL-C N ,S^M—C nr C=0 NH? FL-C N LX CH? Wzor 2 Wzór 6 Sch em a t 1 OL-C=Nx 3 I N DC ^C= NT WZOR 7 Prac. Poligraf. UP PRL naklaci 1/0+ !8 Cena 45 zl PL