PL81921B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 7-/D-2'-fenylo-2'-amino- acetamicW-dezacetoksycefalosporanowego z kwasami sulfonowymi Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli kwasu 7-[D-2' fenylo-2' aminoace- tamido] -dezacetoksycefalosporanowego z kwasami sulfonowymi takimi jak kwas antrachinono-1,5- -dwusulfonowy, antrachinono-2-sulfonowy i 1-naf- tolo-5-sulfonowy. Sole te przedstawiaja wzory 1, 2 i 3.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 507 861 znany jest kwas 7-[D-2'-feny- 10-2* -aminoacetamido] -dezacetoksycefalosporanowy o wzorze 4, uwidaczniajacym dwubiegunowosc tego zwiazku. Kwas ten jest antybiotykiem typu cefalo- sporyny i okreslany jest nazwa rodzajowa „cefa¬ leksyna".We wspomnianym wyzej opisie patentowym po¬ dano, ze cefaleksyna ma w szerokim zakresie wla¬ sciwosci antybiotyczne i dziala przeciwko licznym mikroorganizmom, w tym równiez przeciwko bak¬ teriom chorobotwórczym Gram-dodatnim i Gram- -ujemnym.Wada tego zwiazku jako antybiotyku jest jego dosc znaczna rozpuszczalnosc w wodzie, wynosza¬ ca 11—13 mg/ml, totez nie jest dogodny do stoso¬ wania w postaci wodnych zawiesin, np. w postaci gotowych leków w pediatrii. Poza tym, ze wzgledu na rozpuszczalnosc w wodzie, cefaleksyna jest szybko wchlaniana do obiegu krwi, co utrudnia utrzymanie wlasciwego stezenia tego antybiotyku we krwi w ciagu dluzszego okresu czasu. Stwier¬ dzono równiez, ze zawiesiny cefaleksyny w wodzie 10 15 20 30 traca aktywnosc w czasie ich magazynowania, to¬ tez nie moga byc skladowane w ciagu dluzszego czasu, zwlaszcza w wyzszej temperaturze.W celu zmniejszenia rozpuszczalnosci antybioty¬ ków w wodzie stosowano juz rózne sposoby. Na przyklad z penicyliny przez reakcje z prokaina wytwarza sie prawie nierozpuszczalna w wodzie penicyline G. Sposób ten nie daje jednak w tech¬ nice zadowalajacych wyników;.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze sole kwasu 7- -[D-2'-fenylo-2' -aminoacetamido] -dezacetoksyce¬ falosporanowego o wzorach 1, 2 i 3 maja rozpusz¬ czalnosc w wodzie mniejsza niz 10 mg/ml podczas gdy sole cefaleksyny z izomerami podanych wy¬ zej kwasów sulfonowych sa stosunkowo dpbrze rozpuszczalne w wodzie. Tak np. sól dwucefaleksy- nowa kwasu antrachinono- 1,5-dwusulfonowego jest rozpuszczalna w wodzie w ilosci tylko 1,5 mg/ /ml, podczas gdy rozpuszczalnosc soli dwucefalo- ksynowej z kwasem antrachinono-2,6-dwusulfono- wym jest wieksza od rozpuszczalnosci samej cefa¬ leksyny w wodzie, a wiec wynosi wiecej niz 10—13 mg/ml. Podobnie równiez rozpuszczalnosc soli ce¬ faleksyny z kwasem antrachinono-2-sulfonowym w wodzie wynosi okolo 2—3 mg/ml, podczas gdy rozpuszczalnosc soli cefaleksyny z kwasem antra- chinono-1-sufonowym wynosi wiecej niz 13 mg/ml.Dzieki malej rozpuszczalnosci w wodzie, sole wytwarzane sposobem wedlug Wynalazku mozna stosowac w postaci wodnych zawiesin, np. w pe- 8192181921 diatrii. Wodne zawiesiny tych soli sa trwalsze niz wolna cefaleksyna i moga byc bez szkody dla ich aktywnosci przechowywane w ciagu dluzszego cza¬ su nawet w temperaturze okolo 50°C. Stosowanie cefaleksyny w postaci soli wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku umozliwia zmniejszenie predko¬ sci absorpcji cefaleksyny w obiegu krwi, a tym samym ulatwia utrzymanie zadanego stezenia tego antybiotyku we krwi w ciagu dluzszych okresów.Wodne zawiesiny soli cefaleksyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do¬ ustnie lub domiesniowo. Stwierdzono, ze aktyw¬ nosc antybiotyczna tych soli jest taka sama, jak aktywnosc cefaleksyny podana w opisie patento¬ wym Stanów Zjedn. Am. nr 3 507 861, przy czym sole te- dzialaja równiez na chorobotwórcze bakte¬ rie Gram-dodatnie i Gram-ujemne.Sposobem wedlug wynalazku sole cefaleksyny z kwasami sulfonowymi wytwarza sie korzystnie rozpuszczajac cefaleksyne w rozcienczonym kwasie solnym i dodajac do roztworu kwas sulfonowy w postaci jego soli z metalem alkalicznym. Sól cefaleksyny z kwasem sulfonowym otrzymuje sie prawie natychmiast w postaci krysztalów nieroz¬ puszczalnych w wodzie.Przyklad I. 10,95 g jednowodzianu cefaleksy¬ ny, otrzymanego w sposób podany w opisie paten¬ towym Stanów Zjedn. Am. nr-3 507 861, rozpuszcza sie w 300 ml 0,1 n roztworu kwasu solnego, po 5 czym do roztworu wkrapla sie roztwór 6,18 g soli dwusodowej kwasu antrachinono-l,5-dwusulfono- wego. Natychmiast otrzymuje sie zólto zabarwione krysztaly, jednowodzianu soli dwucefaleksynowej z kwasem antrachinono-l,5-dwusulfonowym o wzo- io rze 1. Krysztaly te topnieja z rozkladem w tempe¬ raturze 210—220°C, a ich rozpuszczalnosc w wo¬ dzie wTynosi 1,5—2,0 mg/ml.Przyklad II. W celu porównania trwalosci 15 soli dwucefaleksynowej kwasu antrachinono-1,5- -dwusulfonowego z trwaloscia, wolnej cefaleksyny, sporzadza sie wodne zawiesiny soli otrzymanej w sposób opisany w przykladzie I i cefaleksyny, otrzymanej w sposób podany w opisie patentowym 20 Stanów Zjedn. Am. nr 3 507 861, po czym zawie¬ siny te przechowuje sie w róznych temperaturach w ciagu róznych okresów czasu, po czym oznacza sie aktywnosc cefaleksyny w przeliczeniu a 5 ml zawiesiny. 25 Wyniki podano w tablicy 1.Tablica 1 Badana zawiesina Cefaleksyna Sól dwucefaleksyno- wa kwasu antrachi-. nono-l,5-dwusulfo- nowego Aktyw¬ nosc poczat¬ kowa 90,2 94,0 Aktywnosc pa przechowywaniu w temp 25< 7 dni 81,4 94,5 sraturze 30 dni 68,8 73,0 70,4 95,6 88,0 99,5 w temp. 37°C 30 dni 23,0 19,8 90,0 86,0 98,5 w temp. 50°C 12 dni 21,3 20,0 20,8 84,0 92,0 85,5 Wyniki podane w tablicy swiadcza o tym, ze sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa w po¬ staci wodnych zawiesin znacznie trwalsze niz za¬ wiesiny cefaleksyny.Przyklad III. Sól dwucefaleksynowa kwasu antrachinono-l,5-dwusulfonowego podawano do¬ ustnie i domiesniowo psom w dawkach po 10 mg/kg.Dawki doustne mialy postac kapsulek i w postaci zawiesiny zawierajacej 4,15% wagowych soli, a za¬ wiesina do iniekcji zawierala 16,6% wagowych soli.Po uplywie róznych okresów czasu od podania ba¬ danych srodków pobierano próbki osocza psów 60 i metoda tarczowa okreslano ich aktywnosc prze¬ ciwko S. lotea, stosujac cefaleksyne jako zwiazek porównawczy. Wyniki prób podano w tablicy 2, przy czym sa to srednie wyniki z prób wykony¬ wanych z 3 psami. 6581921 Tablica 2 Badany zwiazek — sposób stosowania Sól dwucefaleksynowa v Doustnie kapsulki Dostunie zawiesina Domiesniowo Cefaleksyna Doustnie kapsulki Domiesniowo w 0,5 5,8 3,3 4,3 2,3 21,6 Srednie stezenie cefaleksyny w surowicy mg/ml po uplywie czasu od zastosowania 1,0 15,1 11,8 9,5 8,3 20,0 1,5 17,5 16,9 12,0 12,0 12,5 2,0 15,1 16,6 13,0 17,0 10,7 3,0 15,9 13,0 14,7 14,2 7,6 4,0 9,5 10,1 11,9 12,0 4,7 5,0 8,1 7,0 11,0 7,9 4,7 krwi (godziny) 6,0 7,7 5,0 7,9 5,4 2,6 24 0,5 "0,4 0,4 Dane zawarte w tablicy 2 swiadcza o tym, ze sól dwucefaleksyny wytwarzana sposobem wedlug wy¬ nalazku jest obsorbowana do krwioobiegu bardziej równomiernie niz cefaleksyna i daje bardziej stale stezenie cefaleksyny we krwi psów.Mocz psów, którym podawano sól dwucefaleksy- nowa badano na wlasciwosci antybiotyczne meto¬ dami wyzej opisanymi.W tablicy 3 podano ilosci antybiotyku w procen¬ tach zastosowanej dawki, zawarte w moczu psów po uplywie okreslonego czasu. Wyniki te stanowia wartosci srednie z prób wykonywanych z 3 psami.Tablica 3 Sposób stosowania soli dwucefaleksynowej Doustnie kapsulki Doustnie zawiesina Domiesniowro Zawartosc cefaleksyny w moczu w % zastosowanej dawki, po uplywie czasu i w godzinach od zastosowania antybiotyku 0^2 20,8 17,4 11,3 2 — 4 21,7 24,4 27,8 4 — 6 9,9 14,2 17,1 6 — 24 9,7 9,2 15,4 0 — 24 62,1 65,2 71,6 Przyklad IV. W celu oznaczenia toksycznosci soli dwucefaleksynowej kwasu antrachinono-1,5- -dwusulfonowego u myszy w porównaniu z tok¬ sycznoscia cefaleksyny i toksycznoscia soli sodowej kwasu antrachinono-l,5-dwusulfonowego, przepro¬ wadza sie badania polegajace na tym, ze z soli dwucefaleksynowej i nosnika wytwarza sie prepa¬ rat zawierajacy 10% wagowych czystego antybioty¬ ku, to jest 16,83% wagowych soli i preparat ten podaje doustnie w dawkach 1,0, 2,0 i 4,5 g czystej cefaleksyny na 1 kg masy ciala. Preparat do poda¬ wania dootrzewnowego zawiera sól dwucefaleksy¬ ny i nosnik, przy czym zawartosc soli wynosi 8,45% wagowych, co odpowiada 5% wagowych substancji czynnej. Preparat ten stosuje sie w dawkach 0,3, 60 0,5, 0,9 i 1,6 g/kg w celach porównawczych. Poza tym jako próby kontrolne stosuje sie doustnie pre¬ parat zawierajacy 25% wagowych soli sodowej kwasu antrachinono-l,5-dwusulfonowego i 5% wa¬ gowych gumy arabskiej oraz 10% wagowych tej soli i 5% wagowych gumy arabskiej do podawania 65 dootrzewnowego. Wyniki podano w tablicy 4.81921 7 Tablica 4 Badany zwiazek Sól dwucefale- ksynowa Cefaleksyna 1 Sól dwusodowa kwasu sulfonowego Sposób stosowania doustnie dootrzewnowe doustnie dootrzewnowo doustnie dootrzewnowo LD50 (g/kg) 4,5 1,6 4,5 0,374 ± 0,033 5,0 (LDo) 2,0 (LDo) Wyniki podane w tablicy swiadcza o tym, ze sole dwucefaleksynowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie sa bardziej toksyczne przy stoso¬ waniu doustnym niz cefaleksyna, a sa mniej od 20 niej toksyczne przy stosowaniu ich dootrzewnowo.Przyklad V. 1,85 g (0,005 mola) jednowodzia- nu cefaleksyny rozpuszcza sie w 75 ml wody za¬ wierajacej 5 ml 0,1 n kwasu solnego, po czym do roztworu dodaje sie 0,005 mola soli sodowej kwasu 25 antrachinono-2-sufonowego, otrzymujac niezwlocz¬ nie krystaliczna sól o wzorze 2 w postaci jednowo- dzianu.Analiza produktu: obliczono dla wzoru C30H25N3O9S2 . 3H20 %C %H %N %S %H20 52,2 4,5 6,09 9,26 7,8 35 znaleziono 52,03 3,98 6,04 9,30 Rozpuszczalnosc otrzymanej soli w wodzie wy¬ nosi 2—3 mg/ml.Postepujac w analogiczny sposób, lecz stosujac 40 sól sodowa kwasu antrachinono-1-sulfonowego, nie otrzymuje sie osadu przy czym sól uzyta jako pro- 8 dukt wyjsciowy sama jest trudnorozpuszczalna w wodzie.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, jednowodzian cefaleksyny pod¬ daje sie reakcji z sola sodowa kwasu l-naftalo-5- -sulfonowego. Otrzymuje sie sól o wzorze 3, której rozpuszczalnosc w wodzie wynosi okolo 5 mg/ml.Stosujac zamiast soli kwasu l-naftalo-5-sulfono- wego sól sodowa kwasu l-naftolo-4-sulfonowego, l-naftolo-8-sulfonowego, 2-naftolo-6-sulfonowego, 2-naftolo-7-sulfonowego i 2-naftolo_8-sulfonowego, nie otrzymuje sie produktu w postaci osadu.Przytoczone wyzej dane swiadcza o tym, ze sole cefaleksyny wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja co najmniej taka sama aktywnosc an- tybiotyczna jak cefaleksyna, ale w postaci wod¬ nych zawiesin sa trwalsze od zawiesin cefaleksyny.Sole te moga byc stosowane do wielu celów, np. do wyosobniania i/lub oczyszczania cefaleksyny za¬ wartej w mieszaninie, otrzymanej po reakcji roz-- szerzenia pierscienia penicylinowego, w wyniku której estry sulfotlenku penicyliny przeprowadza sie w estry kwasu dezacetoksycefalosporanowego.Reakcja taka jest omówiona w opisie patentowym Stanów Zjedn. Am. nr 3 275 626. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 7- -[D-2' -fenylo-2' -aminoacetamido] -dezacetoksyce¬ falosporanowego z kwasami sulfonowymi, takimi* jak kwas antrachinono-l,5-dwusulfonowy, kwas antrachinono-2-sulfonowy lub kwas l-naftolo-5- -sulfonowy znamienny tym, ze cefalaksyne rozpu¬ szcza sie w rozcienczonym kwasie mineralnym i do otrzymanego roztworu dodaje sól metalu alkalicz¬ nego z kwasem antrachinono-1,5-dwusulfonowym, antrachinono-2-sulfonowym lub l-naftolo-5-sulfo- nowym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas solny, a jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól sodowa.81 921 f~^ O CH-C-NH-CH I C- NH3n O / CH I \ CH, S C-CH. C I COOH Wzór 1 r ° <^-CH-4-l NH3+ CycH-l NH3l «-CH - 1 ^~ -NH-CH 1 1 r - 0' /Ss j -CH XCH2 1 COOH J -CH CH9 1 1 1 -N C-CH3 r 1 ] COOH OH 03s JVz O ^ ^CH-C-NH-CH c- CH ca NH3+ 0 / Nx ,C-CH3 C I COO" Wzór 4 PL PL