PL216535B1 - Preparat farmaceutyczny oraz tabletka - Google Patents
Preparat farmaceutyczny oraz tabletkaInfo
- Publication number
- PL216535B1 PL216535B1 PL369756A PL36975602A PL216535B1 PL 216535 B1 PL216535 B1 PL 216535B1 PL 369756 A PL369756 A PL 369756A PL 36975602 A PL36975602 A PL 36975602A PL 216535 B1 PL216535 B1 PL 216535B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- dimethylamino
- weight
- phenol
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 64
- KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 7
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 7
- KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 3-[(2s,3s)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 9
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AYTRQOLWFRRPKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;lead Chemical compound [Pb].CN(C)CC(C)C(CC)C1=CC=CC(O)=C1 AYTRQOLWFRRPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, który w matrycy zawiera 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz tabletka.
3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol jest znany z opisu EP nr 0 693 475 B1 jako przeciwbólowo czynny środek leczniczy i może być aplikowany doustnie. Zwykłe preparaty do doustnego podawania 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu prowadzą do szybkiego uwalniania tej substancji czynnej w przewodzie żołądkowo-jelitowym, tak więc jej działanie rozpoczyna się szybko. Zarazem obserwuje się szybkie ustanie tego działania. Tym samym leczenie silnych bólów przewlekłych za pomocą 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu wymagało dotychczas podawania środka leczniczego w relatywnie krótkich odstępach, przykładowo 4 do 6 razy dziennie, aby tak zapewnić wystarczające stężeni substancji czynnej w osoczu krwi pacjenta. Konieczność częstego dawkowania prowadzi jednak łatwo do błędów przy przyjmowaniu oraz do niepożądanych wahań stężenia w osoczu, co szkodzi zdyscyplinowaniu chorych i efektywności terapeutycznej, zwłaszcza w przypadku leczenia przewlekłych stanów bólowych. Farmaceutyczna postać podawania o przedłużonym uwalnianiu (preparat o przedłużonym działaniu) do doustnego aplikowania tej substancji czynnej 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu jest zatem godna polecenia.
W stanie techniki są ogólnie znane preparaty o przedłużonym działaniu dla dużej liczby różnych substancji czynnych. Rozpowszechnionymi postaciami o przedłużonym działaniu są m. in. powlekane i matrycowe postacie o przedłużonym działaniu. W przypadku powlekanych postaci o przedłużonym działaniu, takich jakie opisano np. w DE nr 36 25 458 A1, zawierający substancję czynną rdzeń preparatu farmaceutycznego zaopatruje się w opóźniającą uwalnianie substancji czynnej powłokę z jednego lub wielu hydrofilowych i/lub hydrofobowych polimerów.
W przypadku matrycowych postaci o przedłużonym działaniu substancja czynna jest zawarta w matrycy utworzonej z jednego lub wielu materiałów nośnikowych, która steruje uwalnianiem substancji czynnej. I tak, przykładowo, opis DE nr 3 09 516 A1 ujawnia sposób wytwarzania preparatów matrycowych z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC) jako materiałem nośnikowym i o częściowo opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, przy czym materiał nośnikowy stanowi nie więcej niż jedną trzecią ciężaru preparatu i składa się co najmniej z jednej hydroksypropylometylocelulozy, wykazującej zawartość metoksylu rzędu 16-24% wagowych, zawartość hydroksypropylu rzędu 4-32% wagowych i liczbowo średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000. Preparaty ujawnione w tym opisie DE nr 33 09 516 A1zawierają celulozy HPCM o lepkości (w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C) w zakresie 15-30000 cPs (15-30000 mPa · s).
Opis nie ujawnia właściwości uwalniania niezależnych od wartości pH tego środowiska.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto opracowanie farmaceutycznego preparatu o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierającego 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol.
Rozwiązuje się to zadanie dzięki preparatowi farmaceutycznemu o przedłużonym uwalnianiu zawierającemu 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol, który jest tabletką, która w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera od 2,8 do 40% wagowych 3-(3-dimetylo-amino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym matryca ta jako farmakologicznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 4-35% wagowych jednego lub wielu eterów celulozy wybranych z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę i in vitro wykazujący następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody łopatkowej według farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/minutę w buforze (według farmakopei europejskiej) wobec wartości pH = 6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie:
15-28% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej) 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 0,5 godziny,
24-39% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 1 godziny,
36-56% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 2 godzin,
44-68% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie godzin,
PL 216 535 B1
61-97% wagowych 3-(3-dimetyloaraino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 6 godzin,
79-100% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 12 godzin, przy czym, maksymalne stężenie w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, przy czym eter celulozy w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje lepkość 3000-150000 mPa · s.
Korzystnie, eter celulozy w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa · s, korzystniej 50000-150000 mPa · s.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropyIometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
Korzystnie, zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10- 30% wagowych.
Korzystnie, maksymalne stężenie w osoczu in vivo osiąga się po upływie 3,5-6 godzin.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest również tabletka do doustnego podawania dwa razy dziennie 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, zawierają preparat farmaceutyczny określony powyżej.
Nieoczekiwanie okazało się, że zgodny z wynalazkiem preparat w przypadku doustnego podawania z opóźnieniem uwalnia substancję czynną + 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopopylo)fenol i tym samym nadaje się do podawania w odstępie co najmniej 12 godzin. Preparat według wynalazku pozwala zatem na terapię przeciwbólową, w toku której środek przeciwbólowy 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol może być podawany tylko raz na dzień, korzystnie w odstępie 24 godzin, albo dwa razy na dzień, korzystnie w odstępie 12 godzin, by zapewnić wystarczające stężenie substancji czynnej w osoczu. Odpowiedni okres trwania działania i utrzymanie wystarczającego poziomu w osoczu krwi udokumentowano przez studia symulacyjne i badania doświadczalne.
Szczególnie nieoczekiwane jest przy tym to, że preparat według wynalazku nie tylko z powodu przedłużonego uwalniania zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne w ciągu dość długiego okresu (co najmniej 12 godzin), lecz równocześnie w przypadku pierwszego przyjęcia tego leku umożliwia szybkie wzbieranie substancji czynnej w osoczu, co prowadzi do szybkiego łagodzenia bólu u pacjenta („rapid onset” - szybkie rozpoczęcie). W przypadku podawania preparatu według wynalazku pacjentowi z bólem można jego ból szybko złagodzić bez tego, żeby działanie przeciwbólowe równie szybko osłabło ponownie. Zgodny z wynalazkiem preparat łączy tym samym właściwości preparatu o natychmiastowym uwolnieniu substancji czynnej - szybkim łagodzeniu bólu wskutek wystarczająco wysokiego stężenia substancji czynnej wnet po podaniu leku - z właściwościami preparatu o przedłużonym uwalnianiu - długotrwałym działaniu przeciwbólowym z powodu wystarczająco wysokiego poziomu substancji czynnej w ciągu długiego okresu czasu. Pacjent z bólem może zatem dzięki przyjmowaniu substancji przeciwbólowej w preparacie według wynalazku zwalczać bóle ostro działające i równocześnie bez dalszego podejmowania środków a jedynie przez regularne przyjmowanie w odstępie 12 (lub 24) godzin leczyć się w ciągu dłuższego okresu czasu. Ta substancja czynna w preparacie według wynalazku jest zawarta w matrycy o przedłużonym uwalnianiu.
Szczególnie odpowiednimi, farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami matrycotwórczymi są substancje wybrane ze zbioru hydroksypropylometyloceluloz (HPMC), hydroksyetyloceluloz, hydroksypropyloceluloz (HPC) i etyloceluloz i są zwłaszcza wybrane ze zbioru związków HPMC, hydroksyetyloceluloz i związków HPC.
Najkorzystniejszymi są związki HPCM o lepkości około 100000 mPa · s, zmierzonej w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
Substancja czynna 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol może występować jako taka, tj. w postaci wolnej zasady, ale także w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Wytwarzanie tej wolnej zasady jest znane z opisu EP nr 0 693 475 A1. O ile w opisie EP nr 0 693 475 A1 nie jest też ujawnione wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak chlorowodorek, to sole te są otrzymywane z wyjściowej wolnej zasady za pomocą sposobów ogólnie znanych ze stanu techniki.
PL 216 535 B1
3-(3-dimetyIoamino-1-etyIo-2-metyIopropylo)fenoI wykazuje dwa ośrodki asymetrii, toteż związek ten może występować w postaci czterech różnych stereoizomerów. W preparacie według wynalazku może 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol występować jako mieszanina wszystkich czterech diastereoizomerów o dowolnym stosunku zmieszania, ale też jako mieszanina dwóch lub trzech z tych czterech stereoizomerów lub w postaci stereoizomerycznie czystej. Korzystnymi stereoizomerami są przy tym (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo-fenol, które w preparacie według wynalazku mogą występować jako mieszanina, zwłaszcza jako mieszanina-1:1 (racemat) albo szczególnie korzystnie w postaci stereoizomerycznie czystej. Pod określeniem „substancja czynna” przeto dla celów niniejszego wynalazku należy rozumieć 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol jako mieszaninę jego różnych stereoizomerów albo jako jeden z jego czystych stereoizomerów, każdorazowo w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów z dużym nadmiarem (+)-enancjomeru), to jest szczególnie korzystne, gdy zawartość substancji czynnej mieści się przy dolnej granicy, tj. w zakresie 2,8-25% wagowych (w odniesieniu do ciężaru całkowitego).
Jeśli jako substancję czynną stosuje się enancjomerycznie czysty (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol (lub mieszaninę (+)- i (-)-enancjomerów o dużym nadmiarze (-)-enancjomeru), to szczególnie korzystne jest, żeby zawartość substancji czynnej mieściła się w zakresie 16-40% wagowych.
Dalszymi składnikami matrycy preparatu według wynalazku mogą być ewentualnie ulegające trawieniu, długołańcuchowe (tj. o 8-50 atomach -C, korzystnie o 12-40 atomach -C), nie podstawione lub podstawione węglowodory, takie jak np. alkohole tłuszczowe, glicerylowe estry kwasu tłuszczowego, oleje mineralne i roślinne oraz woski, przy czym korzystnymi są węglowodory o temperaturze topnienia 25-90°C. Szczególnie korzystnymi są alkohole tłuszczowe, zwłaszcza alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy i cetylostearylowy. Ich zawartość w matrycy wynosi 0-60% wagowych. Alternatywnie lub dodatkowo mogą też być zawarte w matrycy glikole polietylenowe w ilości 0-60% wagowych.
W farmaceutycznych preparatach według wynalazku nadto mogą jako dalsze składniki być zawarte farmaceutycznie rozpowszechnione substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, przykładowo laktoza, mikrokrystaliczna celuloza (MCC) lub wodorofosforan wapnia, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, przykładowo talk, stearynian magnezu, kwas stearynowy i/lub wysokodyspersyjna krzemionka, których łączna zawartość w tabletce mieści się w zakresie 0-80% wagowych, korzystnie 5-65% wagowych.
Szybkość uwalniania substancji czynnej z postaci aplikacyjnej jest zależna od wartości pH środowiska uwalniania. Może ona podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym tego środka leczniczego wahać się w zakresie od poniżej 1 do około 8. Wahania te mogą być różne w porównaniu jednej przyjmującej osoby z drugą. Również w przypadku jednej i tej samej osoby w porównaniu jednego przyjmowania z drugim może zaistnieć różny profil wartość pH - czas podczas przejścia w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Jeśli szybkość uwalniania substancji czynnej ze środka leczniczego jest zależna od wartości pH, to może to prowadzić do różnych szybkości uwalniania in vivo i tym samym do różnej biodyspozycyjności. Profile uwalniania substancji czynnej (w postaci zasady lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli) ze zgodnego z wynalazkiem preparatu farmaceutycznego jednakże nieoczekiwanie są niezależne od wartości pH, jaka fizjologicznie może wystąpić podczas przejścia przewodem żołądkowo-jelitowym. Profile uwalniania w przypadku wartości pH otoczenia rzędu 1,2, 4,0 i 6,8 są identyczne zarówno między sobą jak i w porównaniu z uwalnianiem podczas profilu wartość pH - czas dla pH 1,2, powyżej pH 2,3 i pH 6,8 do pH 7,2.
Okazało się, że dla osiągnięcia przedłużonego uwalniania substancji czynnej z, korzystnie w postaci tabletki, preparatu według wynalazku jest nieistotne to, czy w przypadku poza niezmienionymi rozmiarami i niezmienionym składem tabletek odnośnie substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i fakultatywnych składników jako wypełniacz stosuje się wypełniacz rozpuszczalny w wodzie, przykładowo laktozę, nierozpuszczalny wypełniacz nie pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo wodorofosforan wapnia lub nierozpuszczalny wypełniacz pęczniejący w środowisku wodnym, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną. Wszystkie takie środki lecznicze wykazują sobie odpowiadającą właściwość uwalniania.
PL 216 535 B1
Nieoczekiwanym jest nadto, że w zgodnych z wynalazkiem preparatach przy danej ilości substancji czynnej mogą ilości substancji matrycotwórczej i ilości składników fakultatywnych każdorazowo zmieniać się w dość szerokim zakresie bez poddawania w wątpliwość działania terapeutycznego rzędu co najmniej 12 godzin, bądź przy dwukrotnym dziennie aplikowaniu (dopóki utrzymuje się wyżej podane granice ilościowe dla substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i dalszych składników fakultatywnych). Skuteczność w ciągu co najmniej 12 godzin jest zapewniona np. przy zawartości substancji czynnej około 32,25% wagowych (odniesionej do ciężaru całego preparatu), zarówno w preparacie z około 12,9% wagowych związku HPMC o lepkości 100000 mPa · s jako substancji matrycotwórczej i z zawartości przykładowo związku MCC jako wypełniacza rzędu około 52,6% wagowych, jak i w preparacie z około 25,8% wagowych tego samego związku HPMC i z około 39,7% wagowych związku MCC (lub monowodzianu laktozy) przy poza tym jednakowych ilościach środków poślizgowych, smarujących i regulujących płynięcie. W obrębie podanych granic porównuje się obowiązuje dla preparatów według wynalazku o wyższej lub niższej zawartości substancji czynnej.
Zupełnie zaskakujące jest też stwierdzenie, że w przypadku aplikowania zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej u ludzkich osobników doświadczalnych pomimo wysokiego efektu pierwszego przejścia dla substancji czynnej osiąga się wbrew oczekiwaniom niezmienioną biodyspozycyjność w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej. Dalej są korzystnymi takie preparaty według wynalazku, których wartość tmax na wykresie stężenie w osoczu - czas in vivo po doustnym podaniu preparatu wynosi 2-10 godzin, zwłaszcza 3,5-6 godzin, a szczególnie korzystnie 4-5,5 godziny, tj. których szczyt poziomu w osoczu występuje we wskazanym okresie czasu.
Preparat według wynalazku zawiera substancję czynną + dimetylo-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol jako taką lub jako farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości zazwyczaj 2,5-800 mg, zwłaszcza
5-400 mg, szczególnie korzystnie 10-250 mg (masa substancji czynnej 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu jako chlorowodorku) na jednostkę dawkowania, przy czym na właściwość uwalniania preparatu według wynalazku nie wywiera wpływu dokładna ilość substancji czynnej, dopóki utrzymuje się wyżej podane granice zawartości. Z uwagi na różniącą się moc działania obu szczególnie korzystnych enancjomerów + (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu i (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu jest korzystne to, że silniej czynny (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol występuje w preparatach według wynalazku w ilości 2,5-80 mg, zwłaszcza 5-40 mg, a szczególnie korzystnie w ilości 10-25 mg substancji czynnej (w odniesieniu do chlorowodorku), natomiast (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol występuje w preparatach według wynalazku korzystnie w ilości 25-800 mg, zwłaszcza 50-400 mg, a szczególnie korzystnie w ilości 100-250 mg substancji czynnej (w odniesieniu do chlorowodorku) i to pod warunkiem zachowania wyżej podanych granic zawartości.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi (lub akceptowalnymi) solami substancji czynnej w myśl tego wynalazku są sole substancji czynnej, które w przypadku stosowania, zwłaszcza u ssaków i/lub ludzi, są fizjologicznie zgodne. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole można przykładowo tworzyć z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Zgodne z wynalazkiem preparaty farmaceutyczne mogą występować zarówno jako zwykłe tabletki, jak też jako tabletki powlekane, przykładowo jako tabletki z błonką lub drażetki. Zazwyczaj tabletki są okrągłe i dwuwypukłe; możliwe są też podłużne postacie tabletek, które pozwalają na podzielność tabletek. Dalej możliwe są granulaty, kuleczki, peletki lub mikrokapsułki, którymi można napełniać saszetki lub kapsułki albo które można sprasowywać do postaci tabletek rozpadających się.
Dla tabletek powlekanych można stosować jedną lub wiele powłokowych warstw. Jako materiał powłokowy nadają się znane hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkości około 1-100 mPa · s i o małej masie cząsteczkowej < 10000 (np. środek Pharmacoat 606 o lepkości 6 mPa · s w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C), które wywierają tylko nieznaczny wpływ na profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku. Znane specjaliście powłoki dyfuzyjne, przykładowo na osnowie zdolnych do pęcznienia lecz nierozpuszczalnych w wodzie poli(met)akrylanów, prowadzą do modulacji opóźniania uwolnień substancji czynnej z farmaceutycznych preparatów według wynalazku. Zawierający substancję czynną, z opóźnieniem substancję czynną uwalniający rdzeń tabletki o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych, a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, może na drodze różnych, specjaliście znanych sposobów, przykładowo drażowania, natryskiwania z roztworów lub zawiesin lub nakładania pudru, być osłonięty dodatkową substancją czynną, która bez opóźnienia uwalnia się jako dawka inicjująca, ale bez tego,
PL 216 535 B1 żeby dla żądanego przedłużonego uwalniania w przypadku równoczesnego szybkiego napłynięcia substancji czynnej w celu szybkiego złagodzenia bólu dawka ta była nieodzownie potrzebna przy pierwszym podaniu farmaceutycznego preparatu według wynalazku. Dalsze postacie wykonania stanowią tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce, w przypadku których 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedna z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli przez farmaceutycznie akceptowalną substancję matrycotwórczą uwalnia się z opóźnieniem w jednej lub wielu warstwach tej tabletki wielowarstwowej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, bądź w rdzeniu tabletki osłoniętej o zawartości substancji czynnej korzystnie 0,5-85% wagowych, zwłaszcza 3-70% wagowych, a szczególnie korzystnie 8-66% wagowych, a uwalnianie substancji czynnej w jednej lub wielu warstwach tabletki wielowarstwowej bądź w zewnętrznej warstwie tabletki osłoniętej następuje bez opóźnienia. Tabletki wielowarstwowe i tabletki w osłonce mogą zawierać jedną lub wiele powłok bez substancji czynnej. Zamiast matrycy uwalniającej z opóźnieniem w farmaceutycznym preparacie o przedłużonym uwalnianiu możliwe jest też stosowanie normalnie uwalniającej matrycy z powłoką przedłużającą uwalnianie substancji czynnej. Przy tym może np. substancja czynna być zawarta w zwykłej matrycy z mikrokrystalicznej celulozy i ewentualnie dalszych, farmaceutycznych substancji pomocniczych, takich jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynięcie, które pokrywa lub powleka się materiałem sterującym przedłużone uwalnianie substancji czynnej w środowisku wodnym. Odpowiednimi środkami powłokowymi są np. nierozpuszczalne w wodzie woski i polimery, takie jak polimetakrylany (Eudragit lub podobne) lub nierozpuszczalne w wodzie celulozy, zwłaszcza etyloceluloza. W materiale powłokowym ewentualnie mogą być zawarte też rozpuszczalne w wodzie polimery, takie jak poliwinylopirolidon, rozpuszczalne w wodzie celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza, inne środki rozpuszczalne wodzie, takie jak środek o nazwie Polysorbat 80 albo hydrofilowe substancje porotwórcze, takie jak glikol polietylenowy, laktoza lub mannit.
Obok lub w uzupełnieniu możliwości uwalniającej z opóźnieniem matrycy w farmaceutycznym preparacie o przedłużonym działaniu lub normalnie uwalniającej matrycy z powłoką przedłużającą uwalnianie substancji czynnej można też w celu osiągnięcia przedłużonego uwalniania stosować osmotycznie napędzany układ uwalniania. W przypadku takiego, korzystnie doustnego układu uwalniania, co najmniej jedna, korzystnie wszystkie, powierzchnia/nie tego układu uwalniania, zwłaszcza ta/te, która/e pozostaje/ją lub może/mogą pozostawać w styku ze środowiskiem uwalniania, jest półprzepuszczalna, korzystnie jest wyposażona w powłokę półprzepuszczalną, tak więc ta/te powierzchnia/nie jest/są przepuszczalna/e dla środowiska uwalniania ale zasadniczo, korzystnie całkowicie, jest/są nieprzepuszczalna/e dla substancji czynnej, przy czym ta/te powierzchnia//nie i/lub ewentualnie powłoka wykazuje/ją co najmniej jeden otwór dla uwalniania substancji czynnej.
Substancja czynna -3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i/lub (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, bądź ich mieszanina, może przy tym - ale nie musi - występować w matrycy. Korzystnie, należy pod tym rozumieć układ w postaci tabletki z otworem do uwalniania, z osmotycznym rdzeniem środka leczniczego, z półprzepuszczalną błoną i częścią polimeryczną, która wywiera nacisk. Dobrym i korzystnym przykładem takiego układu jest przy tym układ ®
L-OROS® firmy ALZA Corporation, USA, którego internetowe pojawienie się lub inne informacje o produkcie zawierają szczegóły o układzie-OROS®. W szczególności, są to też układ OROS® Push-Pull™, układ OROS® Delayed Push-Pull™, układ OROS® Multi-Layer Push-Pull™, układ OROS® Push-Stick, bądź też w określonych zagadnieniach układ L-OROS™. Postacie wykonania i przykłady konkretnego wytwarzania osmotycznie napędzanego układu uwalniania można wykorzystać z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 4 765 989, nr US 4 783 337 i nr US 4 612 008.
Preparaty według wynalazku można przykładowo wytwarzać następującym sposobem ogólnym.
Składniki preparatu (substancja czynna, substancja matrycotwórcza i składniki fakultatywne) kolejno odważa się i następnie przesiewa na zwykłej przesiewarce. Można tu przykładowo zastosować przesiewarkę Quadro Comil U10, przy czym użyteczna wielkość sita wynosi około 0,813 mm. Przesianą mieszankę miesza się następnie w mieszarce kontenerowej, np. w kontenerowej mieszarce Bohle; typowymi warunkami postępowania są: czas trwania około 15 min ± 45 sek przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min. Następnie, otrzymaną mieszankę proszkową poddaje się w tabletkarce sprasowaniu do postaci tabletki. W tym celu może znaleźć zastosowanie np. tabletkarka Korsch EKO o drażetkowo
PL 216 535 B1 sklepionym stemplu kulistym o średnicy 10 mm. Alternatywnie, może też następować prasowanie mieszanki proszkowej i następne przesiewanie (Comill 3 mm sito potarkowej krajanki i następnie sito z otworami okrągłymi 1,2 mm) wyprasek, przy czym tak powstający granulat, następnie jak wyżej podano, wobec dodania środka smarującego (np. stearynianu magnezu) sprasowuje się, np. na tabletkarce EKO za pomocą 10 mm stempli kulistych. Granulacja ta może też następować drogą granulacji mokrej na osnowie wodnych lub organicznych rozpuszczalników; korzystnymi są przy tym wodne rozpuszczalniki z lub bez odpowiedniego środka wiążącego. Sposób wytwarzania można bez trudu dopasować do danych wymagań i żądanej postaci aplikacyjnej według sposobów postępowania rozpowszechnionych w stanie techniki.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych jest znamienne wysoką odtwarzalnością właściwości uwalniania otrzymanych preparatów, które zawierają 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli. Podczas składowania w ciągu co najmniej 1 roku w zwykłych warunkach składowania według ICH QlAR-Stability-Testing-Guideline profil uwalniania środka leczniczego według wynalazku okazał się stabilny.
W przypadku codziennego, jedno- lub dwukrotnego przyjmowania farmaceutycznego preparatu według wynalazku przez pacjenta osiąga się dobre działanie terapeutyczne w przypadku nie ustających silnych bólów.
Przykłady
Przykłady te służą zilustrowaniu niniejszego wynalazku i korzystnych postaci wykonania, jednak nie powinny ograniczać jego zakresu ochrony.
P r z y k ł a d 1. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102 z firmy FA. FMC) | 123 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 1000 tabletek w następujący sposób.
Wszystkie składniki odważono i na przesiewarce Quadro Comil U10 przesiewano z zastosowaniem sita o wielkości 0,813 mm, w mieszarce kontenerowej (Bohle LM 40) mieszano w ciągu 15 minut ± 15 sekund przy liczbie obrotowej 20 ± 1 obrotów/min i na mimośrodowej prasie Korsch EKO prasowano do postaci tabletek o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie tabletki 310 mg. Uwalnianie oznaczano z zastosowaniem metody łopatkowej z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH = 6,8 według farmakopei europejskiej w temperaturze 37°C oraz za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie i wyniki zestawiono w niżej podanej tablicy.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 18 |
| 60 | 27 |
| 120 | 41 |
| 180 | 50 |
| 240 | 59 |
| 360 | 71 |
| 480 | 80 |
| 600 | 87 |
| 720 | 93 |
PL 216 535 B1
P r z y k ł a d 2. 3000 tabletek matrycowych o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 200 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Fa. Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102 z firmy FA. FMC) | 23 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczono tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 19 |
| 60 | 30 |
| 120 | 46 |
| 180 | 58 |
| 240 | 68 |
| 360 | 84 |
| 480 | 93 |
| 720 | 99 |
P r z y k ł a d 3. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 40 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102 z firmy FMC) | 163 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 1000 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1; dodatkowo oznaczano uwalnianie przy szybkości mieszania 50 obrotów/min i 100 obrotów/min w jednakowych warunkach pozostałych.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] przy 50 obrotach/min | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] przy 75 obrotach/min | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] przy 100 obrotach/min |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 30 | 20 | 20 | 21 |
| 60 | 35 | 33 | 35 |
| 120 | 54 | 51 | 53 |
| 180 | 67 | 63 | 66 |
| 240 | 76 | 73 | 76 |
PL 216 535 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 360 | 89 | 87 | 89 |
| 480 | 97 | 95 | 97 |
| 600 | 100 | 100 | 100 |
P r z y k ł a d 4. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Monohydrat laktozy 230 (firma Meggle) | 123 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 16 |
| 60 | 26 |
| 120 | 39 |
| 180 | 49 |
| 240 | 57 |
| 360 | 71 |
| 480 | 81 |
| 600 | 87 |
| 720 | 92 |
P r z y k ł a d 5. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 40 mg |
| Cellactose 80 (firma Meggle) | 163 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
PL 216 535 B1
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 18 |
| 60 | 31 |
| 120 | 48 |
| 180 | 61 |
| 240 | 71 |
| 360 | 84 |
| 480 | 91 |
| 600 | 95 |
| 720 | 97 |
P r z y k ł a d 6. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Ludipress (firma BASF) | 123 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 100 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 17 |
| 60 | 27 |
| 120 | 40 |
| 180 | 51 |
| 240 | 59 |
| 360 | 72 |
| 480 | 82 |
| 600 | 89 |
| 720 | 93 |
P r z y k ł a d 7. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| 1 | 2 |
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 50 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 40 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102, firma FMC) | 163 mg |
PL 216 535 B1 cd tabeli
| 1 | 2 |
| Laktoza 200 (fiirma Meggle) | 50 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 18 |
| 60 | 31 |
| 120 | 49 |
| 180 | 61 |
| 240 | 70 |
| 360 | 82 |
| 480 | 90 |
| 600 | 94 |
| 720 | 96 |
P r z y k ł a d 8. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Cellactose (firma Meggle) | 72,5 mg |
| Hydroksyetyloceluloza (Natrosol 250 HX z firmy Herkules) | 12,5 mg |
| Cutina HR (firma Henkel) | 130 mg |
| Talk | 3 mg |
| Stearynian magnezu | 2 mg |
| Łączna ilość | 320 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 200 tabletek, jak następuje.
Substancję czynną, środek o nazwie Cellactose, Natrosol i Cutina zmieszano, następnie ogrzewano w suszarce do temperatury 80°C i granulowano w kuchennej mieszarce Chef-Kiichenmischer firmy Kenwood. Ochłodzony granulat przesiewano przez sito 1 mm. Po wymieszaniu ze stearynianem magnezu i talkiem granulat sprasowywano na mimośrodowej prasie EK 0 (Korsch) do postaci podłużnych tabletek o wielkości 6 x 15 mm z karbem przełomowym.
Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 1 | 2 |
| 0 | 0 |
| 30 | 28 |
| 60 | 39 |
PL 216 535 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| 120 | 56 |
| 180 | 68 |
| 240 | 80 |
| 360 | 97 |
| 390 | 99 |
P r z y k ł a d 9. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 10 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102, firma FMC) | 213 mg |
| Laktoza 200 (firma Meggle) | 50 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 310 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 100 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1. Uwalnianie in vitro oznaczano tak, jak w przykładzie 1.
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 15 |
| 60 | 24 |
| 120 | 36 |
| 180 | 44 |
| 240 | 51 |
| 360 | 61 |
| 480 | 69 |
| 600 | 75 |
| 720 | 79 |
P r z y k ł a d 10. Tabletki matrycowe o następującym składzie na 1 tabletkę:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100 mg |
| Hydroksypropylometyloceluloza (Metolose 90 SH 100000 z firmy Shinetsu), 100000 mPa · s | 80 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102, firma FMC) | 63 mg |
| Wysokodyspersyjna krzemionka | 4 mg |
| Stearynian magnezu | 3 mg |
| Łączna ilość | 250 mg |
wytwarzano w szarży o wielkości 100 tabletek analogicznie do sposobu podanego w przykładzie 1.
PL 216 535 B1
Uwalnianie in vitro oznaczano w następujących warunkach:
(A) zastosowanie metody łopatkowej z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min w 900 ml buforu o pH = 7,2 według farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki w temperaturze 37°C i za pomocą spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie;
(B) zastosowanie metody łopatkowej z farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/min, przy czym od 0-30 minuty nastawiono pH = 1,2, od 30-120 minuty pH = 2,3, od 120-180 minuty pH = 6,5, a dla pozostałego czasu próby nastawiono pH = 7,2. Tablica odtwarza wyniki dla obu warunków próby:
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] w warunkach (A) | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] w warunkach (B) |
| 0 | 0 | 0 |
| 30 | 19 | 20 |
| 60 | 29 | 30 |
| 120 | 43 | 44 |
| 180 | 54 | 55 |
| 240 | 63 | 65 |
| 360 | 78 | 80 |
| 480 | 87 | 90 |
| 600 | 94 | 97 |
| 720 | 98 | 100 |
Próba pokazuje, że właściwość uwalniania preparatów według wynalazku jest niezależna od wartości pH środowiska uwalniania.
P r z y k ł a d 11. Peletki o następującym składzie:
| Chlorowodorek (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu | 100,0 mg |
| Nisko podstawiona hydroksypropylometyloceluloza (L-HPC LH 31 z firmy Shinetsu) | 75,0 mg |
| Aquacoat (zawiesina wodna etylocelulozy; z firmy FMC) (liczona jako substancja sucha) | 20,0 mg |
| Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 102, firma FMC) | 75,0 mg |
| Sebacynian dibutylowy (DBS) | 4,0 mg |
| Tween 80 | 0,4 mg |
| Łączna ilość | 274,4 mg |
wytwarzano jak następuje.
Substancję czynną, środek Avicel i L-HPC mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce planetarnej (Kenwood K-Mischer) i następnie granulowano z wodą. Wilgotny granulat wytłaczano w wytłaczarceNica za pomocą matrycy 0,8 x 0,8 mm i następnie (ładunek 1 kg) zaokrąglano w sferonizatorze Nica przy 500 obrotach/min. Peletki te suszono w ciągu nocy w suszarce w temperaturze 50°C, po czym klasyfikowano na frakcje sitowe.
Peletki o wielkości 0,6-1,0 mm (wydajność około 95%) powlekano w WSG (gładź GPCG1 z wkładką faszynową) w temperaturze powietrza dolotowego 60°C (temperatura produktu 40°C) za pomocą wodnej zawiesiny ze środka Aquacoat i DBS (20% w przeliczeniu na zawartość substancji stałej Aquacoat'u, tak więc, wykazały one przyrost wagowy rzędu 9,8% (w odniesieniu do masy wyjściowej). Wytwarzanie tej zawiesiny następowało według danych producenta (firma FMC), przy czym substancję DBS homogenizowano razem ze środkiem Tween 80 w ilości częściowej wody i następnie dodano do rozcieńczonej zawiesiny Aquacoat'u. Gotowa zawiesina miała zawartość substancji stałej rzędu 20% wagowych i została mieszana w ciągu co najmniej 3 godzin. Powlekane peletki suszono w WSG i wygrzewano w suszarce (2 godziny w temperaturze 60°C). Badanie uwalniania następowało analogicznie do przykładu 1, jednak według metody koszyczkowej przy 100 obrotach/min.
PL 216 535 B1
| Czas [min] | Uwolniona ilość łączna substancji czynnej [%] |
| 0 | 0 |
| 30 | 5 |
| 60 | 15 |
| 120 | 28 |
| 180 | 43 |
| 240 | 56 |
| 360 | 73 |
| 480 | 82 |
| 600 | 87 |
| 720 | 90 |
Badania kliniczne
W monocentrycznym, otwartym, randomizowanym, 4-drożnym badaniu krzyżowym pojedynczej dawki podawano 16-tu zdrowym, męskim, białym osobnikom badanym w wieku 18-45 lat różne postacie aplikacyjne chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu w celu określenia danych farmakokinetycznych. Doświadczalne oznaczanie tych danych następowało za pomocą analizy-HPLC.
Podawano:
„Kapsułki 100 mg”: kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej i o ilości 100 mg substancji czynnej;
„Kapsułki 25 mg”: kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej i o ilości 25 mg substancji czynnej;
„Tabletki 100 mg”: tabletki według przykładu 1 (ilość 100 mg substancji czynnej);
„Tabletki 200 mg”: tabletki według przykładu 2 (ilość 200 mg substancji czynnej).
(W przypadku kapsułek chodziło o białe - nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 0 EL z ilością wypełnienia równą 360 mg, które miały następujący skład:
„Kapsułki 100 mg”: 100 mg chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, 152 mg mikrokrystalicznej celulozy, 8 mg Aerosil'u (wysokodyspersyjnej krzemionki), 20 mg stearynianu magnezu i 80 mg Primojel'u (soli sodowej karboksymetyIoskrobi typu A z firny Avebe);
„Kapsułki 25 mg”: 25 mg chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetylomino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, 227 mg mikrokrystalicznej celulozy, 8 mg Aerosil'u, 20 mg stearynianu magnezu i 80 mg Primojel'u (soli sodowej karboksymetyloskrobi typu A z firmy Avebe)).
Istotne dane farmakokinetyczne są zestawione w niżej podanej tablicy, która na fig. 1 odtwarza przebieg doświadczalnie oznaczonych, średnich stężeń w osoczu.
| Parametry | „Kapsułka 25 mg” | „Kapsułka 100 mg” | „Tabletka 100 mg” | „Tabletka 200 mg” |
| AUC [ng · h/ml] | 69 ± 14 | 318 ± 56 | 300 ± 51 | 667 ±141 |
| Cmax [ng/ml] | 14 ± 4 | 64 ± 19 | 23 ± 5 | 51 ± 13 |
| tmax M | 1,2 ± 0,4 | 1,5 ± 0,9 | 4,6 ± 1,3 | 4,8 ± 1,1 |
| MRT* [h] | 5,8 ± 0,7 | 5,9 ± 0,9 | 10,7 ± 1,5 | 10,3 ± 1,1 |
| HVD** | 3,5 ± 1,2 | 3,6 ± 1,1 | 12,4 ± 2,8 | 11,9 ± 2,3 |
*MRT = „Mean Residence Time” = „Średni czas przebywania w ustroju” **HVD = „Half Value Duration” = „Okres półtrwania”
Po pierwsze, właśnie w porównaniu między „Kapsułką 100 mg” i „Tabletką 100 mg” wykazuje się, że preparaty według wynalazku wyśmienicie spełniają zadanie sporządzenia zawierającego 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol, farmaceutycznego preparatu o przedłużonym uwalniaPL 216 535 B1 niu substancji czynnej. Po drugie, ukazuje się też bardzo korzystna proporcjonalność dawki we właściwości uwalniania w porównaniu między „Tabletką 100 mg” a „Tabletką 200 mg” .
Dalej można z tego wnioskować, że oba preparaty według wynalazku „Tabletka 100 mg” i „Tabletka 200 mg” na początku uwalniają substancję czynną w zauważalnej ilości, jednak wolniej niż oba preparaty o natychmiastowym uwalnianiu; poziomy w osoczu są jednak w przypadku obu preparatów o przedłużonym działaniu już po upływie 1 godziny większe niż 10 ng/ml, a także po upływie 16 godzin są jeszcze wystarczająco wysokie, by zapewnić działanie przeciwbólowe. Badania symulacyjne dla „Tabletki 100 mg” wykazały ponadto, że przy powtórnym podaniu środka leczniczego w odstępie 12 godzin osiąga się poziom w osoczu, który nie spada poniżej 20 ng/ml, tak więc już dzięki 2-krotnemu dziennie przyjmowaniu zapewniona jest dobra skuteczność przeciwbólowa. Oznacza to wielki postęp w leczeniu zwłaszcza przewlekłych stanów bólowych i umożliwia istotne polepszenie stosowania się chorego do poleceń.
Claims (9)
1. Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu zawierający 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol, znamienny tym, że jest tabletką, która w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej zawiera od 2,8 do 40% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym matryca ta jako farmakologicznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 4-35% wagowych jednego lub wielu eterów celulozy wybranych z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, etylocelulozę i in vitro wykazujący następującą szybkość rozpuszczania, zmierzoną z zastosowaniem metody łopatkowej według farmakopei europejskiej przy 75 obrotach/minutę w buforze (według farmakopei europejskiej) wobec wartości pH = 6,8 w temperaturze 37°C i w warunkach spektrometrycznego wykrywania w nadfiolecie;
15-28% wagowych (w odniesieniu do 100% wagowych substancji czynnej) 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 0,5 godziny,
24-39% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie
1 godziny,
36-56% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie
2 godzin,
44-68% wagowych 3-(3-dimetyloainino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie
3 godzin,
61-97% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie
6 godzin,
79-100% wagowych 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu uwalnia się po upływie 12 godzin, przy czym, maksymalne stężenie w osoczu in vivo osiąga się po upływie 2-10 godzin, przy czym eter celulozy w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje lepkość 3000-150000 mPa · s.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że eter celulozy w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 10000-150000 mPa · s.
3. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienny tym, że eter celulozy w 2%-owym wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje/ją lepkość 50000-150000 mPa · s.
4. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję, która jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę.
5. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że zawartość farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej mieści się w zakresie 10-35% wagowych, zwłaszcza 10-30% wagowych.
6. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienny tym, że maksymalne stężenie w osoczu in vivo osiąga się po upływie 3,5-6 godzin.
PL 216 535 B1
7. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-6, znamienny tym, że zawiera (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
8. Preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-6, znamienny tym, że zawiera (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
9. Tabletka do doustnego podawania dwa razy dziennie 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenolu, znamienna tym, że zawiera preparat farmaceutyczny według jednego z zastrzeżeń 1-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10152469A DE10152469A1 (de) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| DE2002148309 DE10248309A1 (de) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | 3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol enthaltendes Arzeimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369756A1 PL369756A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL216535B1 true PL216535B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=26010444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369756A PL216535B1 (pl) | 2001-10-24 | 2002-10-22 | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US20050058706A1 (pl) |
| EP (1) | EP1439829B1 (pl) |
| JP (2) | JP4758064B2 (pl) |
| KR (1) | KR100958045B1 (pl) |
| CN (1) | CN100402021C (pl) |
| AR (1) | AR036943A1 (pl) |
| AT (1) | ATE303802T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002349001C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0213653B8 (pl) |
| CA (1) | CA2464578C (pl) |
| CO (1) | CO5570662A2 (pl) |
| CY (1) | CY2012022I2 (pl) |
| DE (1) | DE50204198D1 (pl) |
| DK (1) | DK1439829T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP045102A (pl) |
| ES (1) | ES2248622T3 (pl) |
| HK (1) | HK1068539A1 (pl) |
| HU (1) | HU230161B1 (pl) |
| IL (2) | IL161587A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04003742A (pl) |
| MY (1) | MY127797A (pl) |
| NO (2) | NO331896B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532999A (pl) |
| PE (1) | PE20030527A1 (pl) |
| PL (1) | PL216535B1 (pl) |
| PT (1) | PT1439829E (pl) |
| SI (1) | SI1439829T1 (pl) |
| WO (2) | WO2003035054A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200403928B (pl) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| SI3241550T1 (sl) | 2002-11-22 | 2020-11-30 | Grunenthal Gmbh | Uporaba (1R, 2R) -3- (3-dimetilimanino-1-etil-2-metil-propil)-fenola za zdravljenje vnetnih bolečin |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102004020220A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DK1842533T3 (da) * | 2003-08-06 | 2013-05-27 | Gruenenthal Gmbh | Indgivelsesform sikret mod misbrug |
| DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| PL1612203T3 (pl) | 2004-06-28 | 2007-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Krystaliczne postacie chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu |
| EP1786403B1 (de) * | 2004-07-01 | 2013-07-24 | Grünenthal GmbH | Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| MX2008013779A (es) * | 2006-04-28 | 2008-11-14 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion farmaceutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol y paracetamol. |
| RU2465263C2 (ru) * | 2006-04-28 | 2012-10-27 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация, включающая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и нестероидный противовоспалительный препарат |
| CN101091725A (zh) * | 2006-06-23 | 2007-12-26 | 天津天士力制药股份有限公司 | 一种中药颗粒及其制备方法 |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| DE102007011485A1 (de) * | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| DE102007019417A1 (de) * | 2007-04-23 | 2008-11-13 | Grünenthal GmbH | Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
| EP1985292A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Grünenthal GmbH | Titration of tapentadol |
| EP2596784B1 (en) * | 2007-11-23 | 2016-12-21 | Grünenthal GmbH | Tapentadol compositions |
| LT2240431T (lt) * | 2007-12-07 | 2017-04-10 | Grünenthal GmbH | (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenolio kristalinės modifikacijos |
| NZ586792A (en) * | 2008-01-25 | 2012-09-28 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces |
| MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| LT2352494T (lt) | 2008-10-30 | 2019-11-11 | Gruenenthal Gmbh | Naujos ir stiprios tapentadolio vaisto formos |
| ES2718688T3 (es) | 2009-07-22 | 2019-07-03 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente a la manipulación para opioides sensibles a la oxidación |
| RU2547555C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-04-10 | Грюненталь Гмбх | Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма |
| EP2531176B1 (en) * | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| WO2011124953A2 (en) * | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| US20130116333A1 (en) * | 2010-05-05 | 2013-05-09 | Ratiopharm Gmbh | Solid tapentadol in non-crystalline form |
| RU2589692C2 (ru) * | 2010-06-15 | 2016-07-10 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация для лечения от боли |
| BR112012033644A2 (pt) | 2010-06-30 | 2016-11-22 | Gruenenthal Gmbh | tapentadol para uso no tratamento de síndrome do intestino irritável |
| AU2011281923C1 (en) | 2010-07-23 | 2020-08-20 | Grunenthal Gmbh | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
| PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
| CN103269688A (zh) | 2010-09-02 | 2013-08-28 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含无机盐的抗破碎剂型 |
| AU2012224952C1 (en) | 2011-03-04 | 2017-03-09 | Grünenthal GmbH | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
| EP2680834B1 (en) | 2011-03-04 | 2017-10-18 | Grünenthal GmbH | Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol |
| EP2680833B1 (en) | 2011-03-04 | 2016-03-02 | Grünenthal GmbH | Parenteral administration of tapentadol |
| JP2014510759A (ja) | 2011-04-05 | 2014-05-01 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 疼痛の慢性化を予防するためのタペンタドール |
| PL2694050T3 (pl) | 2011-04-05 | 2020-03-31 | Grünenthal GmbH | Tapentadol do stosowania w leczeniu bólu związanego z nerwobólami nerwu trójdzielnego |
| PL2701693T3 (pl) | 2011-04-29 | 2018-01-31 | Gruenenthal Gmbh | Tapentadol do profilaktyki i leczenia depresji i lęku |
| RS56527B1 (sr) | 2011-07-29 | 2018-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu |
| NO2736495T3 (pl) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
| DK2736501T3 (en) * | 2011-07-29 | 2018-02-26 | Gruenenthal Gmbh | Intrathecal or epidural administration of 3 - [(1S, 2S) -3- (DIMETHYLAMINO) -1-ETHYL-2-METHYLPROPYL] PHENOL |
| EP2606879A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Hexal AG | Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid |
| JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
| ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| WO2014191397A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| EP2808319A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-03 | Arevipharma GmbH | 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex |
| EA032465B1 (ru) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления |
| EP2845625A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-11 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| WO2015071248A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Synthon B.V. | Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol |
| WO2015078891A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Farmaceutici Formenti S.P.A. | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| EP2942054A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-11 | G.L. Pharma GmbH | Slow-release pharmaceutical formulation |
| AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
| MX2016015417A (es) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | Gruenenthal Gmbh | Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico. |
| PT3273953T (pt) | 2015-03-27 | 2019-04-01 | Gruenenthal Gmbh | Formulação estável para administração parentérica de tapentadol |
| EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| EP3231420A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-10-18 | G.L. Pharma GmbH | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions |
| EP3515412A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
| WO2018153947A1 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
| US20180369151A1 (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | Multiparticulate oral dosage form providing prolonged release of tapentadol |
| EP3875080A1 (en) * | 2020-03-02 | 2021-09-08 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
| AU2020100442B4 (en) * | 2020-03-02 | 2020-06-18 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
| AU2020100441B4 (en) * | 2020-03-02 | 2020-06-18 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
| RS65074B1 (sr) * | 2020-03-02 | 2024-02-29 | Gruenenthal Gmbh | Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom |
| WO2021175773A1 (en) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
| EP4121013B1 (en) | 2020-03-16 | 2025-01-15 | Grünenthal GmbH | Scored tablet comprising tapentadol |
| DE202020104285U1 (de) | 2020-07-24 | 2020-12-18 | Grünenthal GmbH | Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure |
| MX2023005472A (es) | 2020-11-10 | 2023-05-22 | Gruenenthal Gmbh | Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico. |
| DE202020005470U1 (de) | 2020-11-10 | 2022-01-25 | Grünenthal GmbH | Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure |
| HRP20221136T1 (hr) * | 2020-11-10 | 2022-11-25 | Grünenthal GmbH | Oblici za doziranje s produljenim otpuštanjem soli tapentadola s l-(+)-vinske kiseline |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| DE2117239A1 (de) | 1971-04-08 | 1972-11-16 | König, Wilhelm, 4712 Werne | Verfahren zum Erstellen von Wänden aus Schalungssteinen |
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| US5641631A (en) | 1983-01-10 | 1997-06-24 | Gen-Probe Incorporated | Method for detecting, identifying, and quantitating organisms and viruses |
| US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
| US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
| US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
| GB8519310D0 (en) | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| CA2144077C (en) * | 1992-09-18 | 2005-05-24 | Kazuhiro Sako | Hydrogel-type sustained-release preparation |
| IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| AU694463B2 (en) | 1993-11-17 | 1998-07-23 | Lequio Pharma Co. Ltd | Composition for curing lesioned tissue, process for producing the same, and use thereof |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| CN1125572A (zh) * | 1994-12-28 | 1996-07-03 | 顺德市广容制药厂 | 一种罗通定痛释片的制作方法 |
| IL116674A (en) * | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
| DE19525137C2 (de) | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US6096339A (en) | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
| ATE417604T1 (de) * | 1996-07-08 | 2009-01-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| JP4083818B2 (ja) * | 1997-06-06 | 2008-04-30 | ディポメド，インコーポレイティド | 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形 |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6106862A (en) * | 1998-08-13 | 2000-08-22 | Andrx Corporation | Once daily analgesic tablet |
| DE19901683B4 (de) | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| EP2305218A1 (en) * | 1999-10-29 | 2011-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| DE10109763A1 (de) | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| DE10248309A1 (de) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Grünenthal GmbH | 3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol enthaltendes Arzeimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
-
2002
- 2002-10-18 PE PE2002001030A patent/PE20030527A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-22 IL IL16158702A patent/IL161587A0/xx unknown
- 2002-10-22 CN CNB028259769A patent/CN100402021C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 KR KR1020047006113A patent/KR100958045B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-22 NZ NZ532999A patent/NZ532999A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 PT PT02781278T patent/PT1439829E/pt unknown
- 2002-10-22 PL PL369756A patent/PL216535B1/pl unknown
- 2002-10-22 BR BRPI0213653A patent/BRPI0213653B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-22 AT AT02781278T patent/ATE303802T1/de active
- 2002-10-22 JP JP2003537620A patent/JP4758064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 MX MXPA04003742A patent/MXPA04003742A/es active IP Right Grant
- 2002-10-22 DK DK02781278T patent/DK1439829T3/da active
- 2002-10-22 WO PCT/EP2002/011806 patent/WO2003035054A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-10-22 ES ES02781278T patent/ES2248622T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 HU HU0402104A patent/HU230161B1/hu unknown
- 2002-10-22 AU AU2002349001A patent/AU2002349001C1/en active Active
- 2002-10-22 WO PCT/EP2002/011809 patent/WO2003035053A1/de active IP Right Grant
- 2002-10-22 EP EP02781278A patent/EP1439829B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 CA CA2464578A patent/CA2464578C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 DE DE50204198T patent/DE50204198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-22 SI SI200230224T patent/SI1439829T1/sl unknown
- 2002-10-23 AR ARP020104010A patent/AR036943A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-24 MY MYPI20023979A patent/MY127797A/en unknown
-
2004
- 2004-04-22 CO CO04037005A patent/CO5570662A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 IL IL161587A patent/IL161587A/en active IP Right Grant
- 2004-04-26 US US10/831,368 patent/US20050058706A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-11 NO NO20041924A patent/NO331896B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-05-12 EC EC2004005102A patent/ECSP045102A/es unknown
- 2004-05-20 ZA ZA2004/03928A patent/ZA200403928B/en unknown
-
2005
- 2005-01-27 HK HK05100703A patent/HK1068539A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-05 JP JP2010176084A patent/JP2010280697A/ja active Pending
-
2011
- 2011-09-23 US US13/242,800 patent/US20120034304A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-08 NO NO2012007C patent/NO2012007I2/no unknown
- 2012-08-13 CY CY2012022C patent/CY2012022I2/el unknown
-
2013
- 2013-04-23 US US13/868,635 patent/US20130237608A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-08 US US15/018,529 patent/US20160151309A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-13 US US15/377,628 patent/US20170087103A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-02 US US15/943,175 patent/US20180221308A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-10-14 US US16/600,974 patent/US11007156B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11007156B2 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol | |
| US9884022B2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol | |
| RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
| RU2325163C2 (ru) | Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин | |
| US9700508B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| JP2017082013A (ja) | ゾニサミドの徐放性製剤 | |
| JP2013501810A (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2340331C2 (ru) | Форма пролонгированного высвобождения венлафаксина гидрохлорида | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| WO2011039686A1 (en) | Latrepirdine oral sustained release dosage forms | |
| KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
| PL200822B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę | |
| EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
| CA2739611C (en) | Pharmaceutical containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol and providing delayed release of the active ingredient | |
| PL218397B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu, który w matrycy o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawiera 1-dimetyloamino-3- (3-metoksyfenylo)-2- metylopentan-3-ol, oraz jego zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |