PL172361B1

PL172361B1 - Farmaceutyczna forma dawkowania o przedluzonym uwalnianiu PL PL PL

Info

Publication number: PL172361B1
Application number: PL93297747A
Authority: PL
Inventors: Sabine Compassi
Original assignee: Siegfried Ag Pharma
Priority date: 1992-02-17
Filing date: 1993-02-15
Publication date: 1997-09-30
Also published as: NO930543L; CZ8193A3; MX9300664A; HUT64694A; US5439687A; HU222252B1; HU9300424D0; IL104192A0; SK9793A3; FI930657A0; NO302216B1; PL297747A1; FI930657A; NO930543D0; JPH061716A; RU2122413C1; CA2086989A1; IL104192A; CZ285177B6

Abstract

1. Farmaceutyczna forma dawkowania o przedluzonym uwalnianiu rzedu zerowego skladnika czynnego, odpowiednia do utrzymywania efektywnego terapeutycznie poziomu w osoczu przez okres 24 godzin przy podawaniu doustnym raz dziennie, zawierajaca jako skladnik czynny efektywna terapeutycznie ilosc krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, znamienna tym, ze ma jednorodna matryce, zawierajaca 5-60% wagowych krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, majacego pole powierzchni wlasciwej 0,2-0,5 m2 /g, 2-50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o ciezarze czasteczkowym w zakresie okolo 20000-250000, ewentualnie 2-25% wagowych farmaceutycznie dopusz- czalnych substancji pomocniczych kontrolujacych uwalnianie, ewentualnie inne farmaceu- tycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, dopelniajace wage formy dawkowania do 100%, i ewentualnie ma powloke. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu rzędu zerowego składnika czynnego, zawierająca jako składnik czynny antagonistę wapnia typu dihydropirydynowego.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego i ich zastosowania, na przykład jako środków sercowo-naczyniowych są znane (patrz opis patentowy brytyjski 1 173 862; opis patentowy brytyjski nr 1 358 9S1; opis patentowy USA nr 4 256 749; niemiecki opis wyłożeniowy nr 3 311 003). Związki te, takie jak nifedypina, która jest jednym z najbardziej znanych reprezentantów tej grupy, stosowane są w szczególności do leczenia choroby wieńcowej serca, do zapobiegania atakom angina pectoris i do leczenia nadciśnienia.

Znane są różne formy dawkowania, które w zależności od charakterystyki galenowej nadają się w różnych postaciach do leczenia w powyższych wskazaniach. Szczególną uwagę należy zwrócić również na właściwości fizykochemiczne substancji. Nifedypina i inni antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego są bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie. Na przykład w 1000 ml sztucznego soku żołądkowego lub jelitowego rozpuszcza się maksimum 10 mg nifedypiny (0,001%). Prawdopodobne jest, że rozpuszczalność w medium wodnym poniżej 0,3% spowoduje problemy z absorpcją, które jawią się spadkiem szybkości absorpcji i zaabsorbowanej ilości (Barker et al.; Austral. J. Pharm. 49, 33-43, 1968).

Na przykład krystaliczna nifedypina jest absorbowana tak wolno, że farmakokinetyczna szybkość eliminacji przewyższa szybkość absorpcji. Skutkiem tego, w porównaniu z kapsułkami zawierającymi nifedypinę w postaci rozpuszczonej, są relatywnie niskie poziomy w osoczu, które jednak spadają wolniej (tak zwany Flip-Flop; Wagner JG., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton, III, 1975, Drug Inteligence Publications). Na przykład według G. Pabst et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 36(1), 256^-^(50,1986 po podaniu 20 mg rozpuszczonej nifedypiny w kapsułkach pik stężenia w osoczu, wynoszący około 200 ng/ml, stwierdza się już po około 30 minutach. Po podaniu tej samej dawki krystalicznej nifedypiny piki stężenia w osoczu po około 1,5 godziny wynoszą około 40 ng/ml. Nifedypina rozpuszczona w kapsułkach osiąga zatem wysokie poziomy stężenia w osoczu, które jednak spadają nagle, podczas gdy przez podanie tej samej dawki w postaci krystalicznej w tabletkach uzyskuje się stężenia w osoczu niższe, ale utrzymujące się dłużej.

Nifedypina w kapsułkach jest stosowna zwłaszcza wtedy, gdy wymagany jest natychmiastowy efekt (leczenie ataku angina pectoris, leczenie kryzysów nadciśnieniowych). Dawkowanie

172 361 wynosi wtedy 3x5 mg, 3x10 mg lub 3 x 20 mg dziennie. Jednakże duża szybkość dopływu nifedypiny zwiększa ryzyko wystąpienia częstoskurczu.

W celu osiągnięcia i utrzymania stałych stężeń składników czynnych w osoczu stosuje się z jednej strony roztwory do infuzji, które nie nadają się jednakże do leczenia ambulatoryjnego, lub z drugiej strony, preparaty typu retard, z których składnik czynny jest uwalniany do systemu bilogicznego tylko w sposób przedłużony.

Nifedypina w formie krystalicznej nadaje się zatem szczególnie na przykład do ambulatoryjnego leczenia nadciśnienia lub choroby wieńcowej serca. Najczęściej stosowana dawka wynosi 2 x 20 mg dziennie. W wielu przypadkach dawka musi być zwiększona do 2-3 x 40 mg dziennie. Rozpuszczalność, a zatem także szybkość absorpcji mogą być regulowane do pewnego stopnia poprzez regulację wielkości kryształów nifedypiny (EP 47899).

Możliwe jest również stosowanie do wytwarzania preparatów typu retard nifedypiny amorficznej przy regulowaniu dobrej rozpuszczalności formy niekrystalicznej poprzez użycie odpowiednich nośników (opis patentu europejskiego EP 232 155; opis patentu europejskiego EP 220 760; opis patentowy RFN 3 024 858). Ujawniono kilka metod, które mogą być stosowane do wytwarzania preparatów amorficznej nifedypiny o ulepszonej rozpuszczalności, bazujących na cząsteczkowym rozproszeniu substancji (patrz opis patentowy RFN 2 822 882). Wytwarzanie amorficznej nifedypiny wymaga generalnie stosowania rozpuszczalników organicznych, a w szczególności stosowany jest do tego celu chlorek metylenu z powodu jego doskonałej zdolności rozpuszczania. Tam gdzie to możliwe należy jednak unikać stosowania węglowodorów chlorowanych do wytwarzania nowoczesnych leków. Etanoljest rozpuszczalnikiem mniej skutecznym, ponieważ nifedypina jest w nim słabiej rozpuszczalna i w związku z tym wymagane są duże ilości rozpuszczalnika. Ponadto w stanie amorficznym substancja jest generalnie nietrwała i może przechodzić z powrotem w bardziej trwałą formę krystaliczną, co wyzwalają takie czynniki jak ciepło i wilgoć.

Znane preparaty farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu nifedypiny, na przykład Adalat® retard i Corotren® retard wymagają w szczególności podawania dwa razy dziennie i, jak wykazują testy in vitro, uwalniają 60-90% całej dawki substancji leczniczej w ciągu 8 godzin (patrz Tabela 1). Najniższe poziomy w osoczu uważane za jeszcze skuteczne, wynoszące w przybliżeniu 10-15 ng/ml, uzyskuje się już w 6 do 8 godzin po podaniu 20 mg (patrz Pabst i opis patentu europejskiego EP 220 760). Gdy stosuje się tabletkę zawierającą 40 mg nifedypiny, stężenie w osoczu po 12 godzinach fluktuuje powyżej niezbędnego minimalnego efektywnego stężenia (opis patentowy europejski 220 760), ale opisana forma 40 mg osiąga bardzo szybko piki poziomu w osoczu wynoszące na początku 60 ng/ml, które następnie zgodnie ze specyficzną kinetyką eliminacji (model Flip-Flop) spadają w ciągu pierwszych 9 godzin do około 20-25 ng/ml. Po 16 godzinach stężenia wynoszą 15-17 ng/ml, a po 24 godzinach wynosząjeszcze około 8-11,4 ng/ml. Takie zachowanie poziomu w osoczu nie jest optymalne do podawania raz dziennie, ponieważ w celu uzyskania w ciągu następnych 12 godzin stężeń w osoczu powyżej minimum efektywnego progu niezbędnejest zaakceptowanie wysokich stężeń w osoczu podczas pierwszych 12 godzin. Jak wspomniano powyżej, wysoka szybkość dopływu nifedypiny w związku z wysokimi pikami stężeń w osoczu jest łączona ze zwiększoną częstością działań ubocznych (częstoskurcz) i zmniejszoną efektywnością w obniżaniu ciśnienia (Kleinbloessem et al.; Clin. Pharmacol. Ther. 35, 6, 742-749, 1984).

W związku z tym pożądane byłyby preparaty nifedypiny, wyróżniające się niską szybkością wypływu i niewielkimi fluktuacjami poziomu w osoczu, to jest stężeniami w osoczu pozostającymi na stałym poziomie w relatywnie długim okresie czasu. Lek ten powinien zapewniać już po pierwszym podaniu lub po podaniach wielokrotnych stałe, efektywne terapeutycznie poziomy w osoczu, wykazujące minimum fluktuacji między maksymalnym a minimalnym stężeniem składnika czynnego we krwi. Możliwa do zastosowania metoda zmniejszenia czasu dopływu składnika czynnego i zminimalizowania fluktuacji polega na regulacji rozpuszczania składnika czynnego w jeszcze dłuższych okresach czasu niż ma to miejsce w konwencjonalnych preparatach typu retard. Wymaga to, aby składnik czynny był absorbowany w całym przewodzie pokarmowym.

172 361

Rozwiązanie tego problemu oferuje system terapeutyczny OROS® z systemem podwójnej komory (F. Theeuwes, J. Pharm. Sci. Vol. 64, 12, 1987-1991, 1975), który został już opisany dla słabo rozpuszczalnych składników czynnych (opis patentowy USA 4 111 202), a zwłaszcza dla nifedypiny (opis patentowy belgijski BE 898819). Z tabeli 1 widoczne jest, że system zawierający 30 mg nifedypiny po pierwszych 8 godzinach uwalnia tylko około 20% dawki całkowitej. Szybkość uwalniania od trzeciej godziny jest liniowa, to jest na godzinę uwalniane jest około 3,33-4% (to jest 0,9-1,2 mg) dawki całkowitej. Ta zasada uwalniania różni się całkiem wyraźnie od krzywych uwalniania dla konwencjonalnych form typu retard do podawania dwa razy dziennie, w których po 8 godzinach uwalniane jest 60-100% dawki, na ogół 20 mg, przy profilu nieliniowym (Tabela 1). Przy stosowaniu systemu terapeutycznego OROS możliwe jest przy dawce 30 mg nifedypiny utrzymanie poziomów w osoczu w przybliżeniu 10 -20 ng/ml w okresie 24 godzin bez konieczności akceptowania pików stężenia w osoczu. Wadą systemów OROS są trudności techniczne przy ich wytwarzaniu.

Na szybkość uwalniania z tabletek lub proszków ma wpływ charakterystyka rozpuszczalności składnika czynnego, która z kolei zależy od wielkości cząstek, pola powierzchni właściwej oraz interakcji z nośnikami. Rozpuszczanie może być opóźnione za pomocą barier dyfuzyjnych w rdzeniu tabletki lub w warstewce powłoki. Zasada opóźniania rozpuszczania za pomocą barier dyfuzyjnych w rdzeniu jest często stosowana ze względu na swoją techniczną prostotę. Możliwe jest stosowanie jako barier dyfuzyjnych różnych substancji pomocniczych, na przykład środków spęczniających, substancji lipofilowych lub alternatywnie polimerów. Matryca, to jest homogenna kompozycja substancji, może być taka, że uwalnianie składnika czynnego zachodzi poprzez dyfuzję rozpuszczonego składnika czynnego, zwłaszcza poprzez wypełnione wodą pory w tabletce i w razie potrzeby w szczególnych przypadkach poprzez dyfuzję substancji opóźniającej, która dla tego celu musi mieć odpowiednią formę strukturalną. Alternatywnie matryca może mieć również formę, która jest poddawana powolnej erozji i w ten sposób dokonuje się opóźnione uwalnianie składnika czynnego.

We wszystkich tych przypadkach droga dyfuzji i powierzchnia aktywna dyfuzji zmieniają się z czasem. Z tego powodu oczywiste jest, że w systemach matrycowych nie jest zwykle możliwa ani in vitro ani in vivo jakiekolwiek uwalnianie o kinetyce liniowej, to jest rzędu zerowego. Zamiast tego uwalnianie jest generalnie funkcją pierwiastka kwadratowego z czasu (dystrybucja proporcjonalna do pierwiastka kwadratowego; Higuchi J., Pharm. Sci. 52, 12, 1963, 1145). Słuszność prawa Higuchi dla matryc hydrokoloidowych została także udokumentowana w licznych publikacjach (Ford et al., Int. J. Pharm., 24, 1985, 327-338; 339-350; 1985).

Terapeutyczne formy dawkowania, w których substancja lecznicza jest włączona do rozpuszczalnej lub ulegającej erozji matrycy są pożądane jako takie, ze względu na łatwość wytwarzania, niski stopień zmienności pomiędzy różnymi procesami wytwórczymi oraz powodu relatywnie niskich kosztów.

Zastosowanie polimerów hydrofilowych, takichjak hydroksypropylometyloceluloza, jako materiału matrycy opóźniającej jest znane i zostało przetestowane z dużą liczbą składników czynnych, jednakże nie ujawniono dotychczas żadnego preparatu recepturowego, który nadawałby się do uzyskania żądanych celów w przypadku antagonistów wapnia typu dihydropirydynowego, takich jak nifedypina.

Zachowanie specyficznych substancji leczniczych w połączeniu z podstawami opóźniającymi uwalnianie nie może być wyliczone ani przewidziane w sposób generalny. Chociaż podstawowe czynniki wpływające na uwalnianie z systemów matrycowych zostały dobrze przebadane, interakcje między materiałem spowolniającym uwalnianie z jednej strony, a składnikiem czynnym i innymi środkami pomocniczymi z drugiej strony mogą wpłynąć w różny sposób na działanie opóźniające.

Jednym z ważniejszych problemów farmacji galenowej jest w szczególności wytwarzanie monolitycznych form matrycowych, mających profil uwalniania zgodny z kinetyką rzędu zerowego. Systemy o długotrwałym uwalnianiu, które spełniają prawo Higuchi'ego są niekorzystne, ponieważ szybkości uwalniania spadają znacznie z czasem.

172 361

Szybkość uwalniania rzędu zerowegojest trudna do uzyskania, ponieważjak wspomniano, należy przezwyciężyć z powodów geometrycznych drogi dyfuzji składnika czynnego o długości zależnej od czasu i szybkości uwalniania. Szybkość uwalniania zmniejsza się wraz ze zwiększeniem długości drogi dyfuzji, to jest z czasem uwalniane jest coraz mniej substancji.

Należy zatem zauważyć, że w pewnych przypadkach oraz w korzystnych warunkach zarówno substancje łatwo rozpuszczalne jak i trudno rozpuszczalne charakteryzuje liniowa zasada rozpuszczania z systemów matrycowych zawierających hydroksypropylocelulozę (HMPC) (Ranga Rao et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 14 (15-17), 2299-2320, 1988iRangaRao et al., J. ofControlled Release, 12,1990,133-141). Rozpuszczalność substancji leczniczych nie jest zatem absolutnie krytyczna dla uwalniania rzędu zerowego.

Kwestia kinetyki uwalniania jest problemem na który ma wpływ wiele czynników i w którym oprócz rozpuszczalności składnika czynnego rolę odgrywa szybkość absorpcji wody, a zatem szybkość pęcznienia penetrowanej granicy międzyfazowej, współczynnik dyfuzji substancji poprzez spęczniałą masę a także jej grubość w zależności od czasu. Można sobie łatwo wyobrazić, że uwalnianie rzędu zerowego uzyskuje się dzięki istnieniu równowagi między erozją tabletki a rozpuszczaniem składnika czynnego, tak że drogi dyfuzji dla substancji pozostają stałe podczas okresu rozpuszczania. Taka forma farmaceutyczna nie może być uzyskana bez nakładu twórczości wynalazczej.

Opublikowane dane S. Leucuta et al.; (Pharmazie, 43,1988, 845 ff) pokazują ponadto, że kinetyka uwalniania Higuchi jest obserwowana w przypadku systemu nifedypina/HMPC w zwykłych warunkach.

U podłoża wynalazku leży problem przezwyciężenia istniejących przeszkód przez opracowanie stałej formy farmaceutycznej do podawania doustnego dla trudno rozpuszczalnych w wodzie antagonistów wapnia, które są absorbowalne w całym przewodzie żołądkowo-jelitowym, zwłaszcza nifedypint, łatwiej technicznie do wytworzenia i nadającej się do utrzymywania stałego, terapeutycznie efektywnego poziomu składnika czynnego w osoczu przez okres około 24 godzin przy podawaniu doustnym raz dziennie. Oznacza to opracowanie leku, w którym uwalnianie jest przedłużone w większym stopniu niż w konwencjonalnych preparatach typu retard (Adalat retard 20), oraz poszukiwanie takiego profilu uwalniania in vivo, który jest liniowy w najwyższym możliwym stopniu, to jest proces uwalniania substancji leczniczej charakteryzuje przez okres kilkunastu godzin kinetyka zerowego rzędu. Ponieważ składnik czynny po rozpuszczeniu w przewodzie żołądkowo-jelitowym jest absorbowany w sposób gwałtowny, i ponieważ kinetyka uwalniania będzie czynnikiem limitującym szybkość absorpcji, stała szybkość uwalniania in vivo może zapewnić utrzymanie szybkości absorpcji na stałym poziomie. W rezultacie tego procesu rozpuszczania rzędu zerowego możliwe jest uzyskanie warunków farmakokinetycznych zbliżonych do infuzji. I odwrotnie, zbliżone do infuzji warunki farmakokinetyczne po podaniu leku wskazują na szybkość absorpcji rzędu zerowego, lub w przypadku absorpcji limitowanej uwalnianiem, uwalnianie in vivo rzędu zerowego.

Jak wspomniano powyżej, stała szybkość uwalniania rzędu zerowego ze stałych form dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki napełnione proszkiem nie jest tym, czego należałoby natychmiast oczekiwać w przypadku trudno rozpuszczalnych składników czynnych i jest trudna do uzyskania, ponieważ należy brać pod uwagę wiele parametrów.

Z powyższych uwag widoczne jest, że kinetyka uwalniania rzędu zerowego nie jest oczekiwana a priori w przypadku systemów HPMC z trudno rozpuszczalnymi antagonistami wapnia typu dihydropirydynowego, takimi jak nifedypina. Kinetyki uwalniania rzędu zerowego należy uważać za przypadek specjalny, który może wystąpić tylko dla pewnych form dawkowania. Konieczne jest wybranie z dużej liczby znanych nośników farmaceutycznych takich nośników, które nadają się do żądanego celu i przetworzanie ich w odpowiednich stosunkach ilościowych, który podobnie muszą być dobrane, z utworzeniem systemów matrycowych. Takie formy dawkowania są przedmiotem wynalazku.

Istotą wynalazku jest farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu rzędu zerowego składnika czynnego, odpowiednia do utrzymywania efektywnego terapeutycznie poziomu w osoczu przez okres 24 godzin przy podawaniu doustnym raz dziennie, zawierająca jako składnik czynny efektywną terapeutycznie ilość krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w

172 361 wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, charakteryzująca się tym, że ma jednorodną matrycę, zawierającą 5-60% wagowych krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, mającego pole powierzchni właściwej 0,2-0,5 m/g, 2-50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000, ewentualnie 2-25% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych kontrolujących uwalnianie, ewentualnie inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, dopełniające wagę formy dawkowania do 100%, i ewentualnie ma powłokę.

Korzystna farmaceutyczna forma dawkowania jako składnik czynny zawiera krystaliczny, dihydropirydyny antagonistę wapnia o podanym polu powierzchni właściwej i o rozpuszczalności w wodzie 0,0001-0,01% oraz ma jednorodną matrycę, która zawiera 5-60% wagowych antagonisty wapnia, hydroksypropylometylocelulozę typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 w ilości 2-50% wagowych i ewentualnie 2-25% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych kontrolujących uwalnianie, takich jak stałe glikole polietylenowe, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidon/octan winylu, dopuszczalne farmaceutycznie pochodne tłuszczów roślinnych w stałej, tabletkowalnej postaci, mające temperaturę topnienia powyżej 60°C, i ewentualnie inne dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, dopełniające wagę formy dawkowania do 100%, takie jak wypełniacze, środki smarujące i środki regulujące płynięcie.

Farmaceutyczna forma dawkowania według wynalazku korzystnie jako antagonistę wapnia zawiera nifedypinę albo nitrendypinę, bądź nimodypinę, isradypinę, nikardypinę, niludypinę, nigludypinę, nizoldypinę, felodypinę, amlodypinę lub lacidypinę.

Nadto farmaceutyczna forma dawkowania według wynalazku korzystnie zawiera hydroksypropylometylocelulozę o ciężarze cząsteczkowym 20000-120000.

Zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczna forma dawkowania korzystnie zawiera 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 90, 100 lub 120 mg składnika czynnego.

Farmaceutyczna forma dawkowania według wynalazku może mieć powłokę błonową o działaniu opóźniającym.

Błona wspomnianej powłoki korzystnie zawiera polimer nierozpuszczalny w wodzie ale przepuszczalny dla wody.

Zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu składnika czynnego po doustnym podawaniu raz dziennie, zawierająca jako składnik czynny krystaliczną nifedypinę, charakteryzuje się w szczególności tym, że zawiera:

(a) 40 mg nifedypiny;

(b) 2 - 35 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000 - 250000 i o lepkości 0,1 lub 4 Pas;

(c) 20 - 50 mg laktozy i 35 - 60 mg sproszkowanej i/lub mikrokrystalicznej celulozy, albo zamiennie 40 - 80 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy, z dodatkiem lub bez dodatku 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(d) ewentualnie 10 mg utwardzonego oleju roślinnego;

(e) 1,5 mg stearynianu magnezu; i (f) ewentualnie 0,25 - 1 mg silnie zdyspergowanej krzemionki koloidalnej; tak że otrzymane z nich formy dawkowania ważą 140 - 155 mg.

Ostatnio omówiona farmaceutyczna forma dawkowania korzystnie ma rdzeń zaopatrzony w powłokę, zawierającą:

(a) 1,5 - 2,5 mg dwutlenku tytanu;

(b) 0,5 -1,5 mg czerwonego tlenku żelaza;

(c) 1 - 3,0 mg talku;

(d) 2,0 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,005 - 0,015 Pas;

(e) ewentualnie 1-1,5 mg glikolu polietylenowego 400;

(f) ewentualnie 0,005 mg jednooleinianu polioksyetylenowanego-20 anhydrosorbitu (Polysorbate 80);

(g) ewentualnie 0,5 - 0,75 mg cytrynianu trójetylowego; i

172 361 (h) ewentualnieOl5 - 3 mg suchej suh^st atu^ji knpoliroem estru kw<uu(mst)amylowego (Eudragit RL) z 10%> metyloakeylo5u teójmelyloamo5iowego i/lub ewentualnie 0,5 - 1,5 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (metakrylowego z 5% melyloakeyla5u trójmetyloamoniowego (Eudragit RS).

Dalej zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczna forma dawkowani o przedłużonym uwalnianiu składnika czynnego po doustnym podawaniu raz dziennie, zawierająca jako składnik czynny krystaliczną nitrendypinę, korzystnie charakteryzuje tym, że zawiera:

(a) 40 mg nitrendypiny;

(b) 2-35 mg hydeoksypeopylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000 - 250000 i o lepkości 0,1 lub 4 Pas;

(c) 20 - 50 mg laktozy i 35 - 60 mg sproszkowanej i/lub mikrokrystalicznej celulozy, lub zamiennie 50 - 80 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy, z dodatkiem lub bez dodatku 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(d) ewentualnie 10 mg utwardzonego oleju roślinnego;

Ta farmaceutyczna forma dawkowania korzystnie ma rdzeń zaopatrzony w powłokę zawierającą:

(o) 1,5 - 2,5 mg dwutlenku tytanu;

(b) 0,5 - 1,5 mg czerwonego tlenku żelaza;

(c) 1-3,0 mg talku;

(d) 2,0 mg hydeoksypropylometylocululozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,005-0,015 Pos;

(e) ewu5lualnie 1-1,5 mg glikolu polietylenowego 400;

(f) ewentualnie 0,005 mg jednooleinianu eolioksyetyle5owanego-20 anhydrosorbitu, (g) ewentualnie 0,5-0,75 mg cytrynianu trójetylowego; i (h) ewentualnie 0,5-3 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (met)akeylowego z 10% metylookeylanu trójmetyloamoniowego i/lub ewentualnie 0,5-1,5 mg suchej substancji kopolimeru estru kwosu (met)akrylowego z 5% metyloakeylanu trójmetyloamoniowego.

Dalsza korzystna farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu składnika czynnego po doustnym podawaniu raz dziennie, zawierająca jako składnik czynny krystaliczną nifedypinę, charakteryzuje się według wynalazku, że ma (a) rdzeń zawierojący;

(i) 40 mg nifedypiny;

(ii) 20 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 i o lepkości 4 Pas;

(iii) 40 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy;

(iv) 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(v) 1,5 mg steatynionu magnezu;

i mo (b) powłokę rdzenia zawierającą:

(i) 1 część wagową hydroksypropylomelylouelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 5 mPos;

(ii) 0,55 części wagowych glikolu polietylenowego 400;

(iii) 1 część wagową dwutlenku tytanu;

(iv) 0,45 części wagowych czerwonego tlenku żelaza;

(v) 0,50 części wagowych talku.

Ta wyżej podana farmoueulycz5O forma dawkowania według wynalazku korzystnie zawiera nifedypinę o polu powierzchni właściwej 0,3-0,4 m²/g.

Szczególnie korzystno farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu składnika czynnego po doustnym podowaniu raz dziennie, zowierojąco jako składnik czynny krystaliczną nifedypinę, charakteryzuje się według wynalazku tym, że ma (a) rdzeń zawierający:

(i) 40 mg nifedypiny;

(iii) 40 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy;

(iv) 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

172 3361 (v) 1,5 mg stearynianu magnezu; i (vi) 0,7 mg krzemionki koloidalnej;

i ma (b) powłokę rdzenia zawierającą:

(i) 1 część wagową hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,015 Pas;

(ii) 0,55 części wagowych glikolu polietylenowego 400;

(iii) 1 część wagową dwutlenku tytanu;

(iv) 0,45 części wagowych czerwonego tlenku żelaza;

(v) 0,50 części wagowych talku; i (vi) 0,04 części wagowych glikolu polietylenowego 6000.

Ta ostatnia farmaceutyczna forma dawkowania według wynalazku korzystnie zawiera nifedypinę o polu powierzchni właściwej 0,3-0,4 m²/g.

Farmaceutyczna forma dawkowania według wynalazku może też mieć powłokę nie wykazującą działania opóźniającego, zawierającą składnik błonotwórczy, pigment, środek przeciwadhezyjny i plastyfikator.

Fig. 1 przedstawia procent uwolnienia nifedypiny w czasie do 8 godzin w sztucznym płynie jelitowym (sif) in vitro z tabletki według przykładu 8.

Fig. 2 przedstawia procent uwolnienia nifedypiny w czasie do 24 godzin w sztucznym płynie jelitowym (sif) in vitro z tabletki według przykładu 8.

Fig. 3 przedstawia korelacje szybkości absorpcji in vivo w czasie do 24 godzin, obliczonej według Wagnera-Nelsona, J.Pharm. Sci. 52, vol. 6, 19b3, strona 610-611 (- · -) i szybkości rozpuszczania in vitro w sztucznym płynie jelitowym tabletki nifedypiny według przykładu 8 w okresie 8 godzin (- -) i 24 godzin (- x -).

Krzywe są rzędu zerowego i wskazują na dobrą korelację wyników in vitro z wynikami in vivo. Wyniki rozpuszczania in vitro uzyskano zgodnie z metodą Langenbuchera et al, Pharm. Ind. 51, 11, 1989, strona 1276-1281. Jako medium użyto sztuczny płyn jelitowy (sif) o pH 7,2 ± 0,2, zawierający 8,05 g wodorofosforanu disodowego, 1,56 g diwodorofosforanu sodowego i wodę demineralizowaną do 1000 ml, oraz sztuczny płyn żołądkowy zawierający 2,0 g chlorku sodu, 80,0 ml 1N kwasu chlorowodorowego i wodę demineralizowaną do 1000,0 ml.

Farmaceutycznymi formami dawkowania są w szczególności tabletki i proszki wprowadzane do kapsułek, na przykład twardych kapsułek żelatynowych.

Przedłużone uwalnianie składnika czynnego należy rozumieć w szczególności jako uwalnianie w okresie czasu równym około 24 godziny z szybkością, która wzrasta powoli na początku a następnie jest w zasadzie stała w jednostce czasu przez okres kilkunastu godzin (uwalnianie rzędu zerowego).

Przez określenia terapeutycznie efektywny poziom w osoczu należy rozumieć poziom składnika czynnego, na przykład nifedypiny, wynoszący powyżej 10 ng składnika na ml osocza.

Ilość efektywna terapeutycznie jest to ilość, wymagana do utrzymania żądanego efektu terapeutycznego w okresie około 24 godzin, to jest ilość wynosząca od 20 do 120 mg składnika czynnego, korzystnie 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 mg.

Trudno rozpuszczalnymi w wodzie antagonistami typu dihydropirydynowego są związki, mające w przybliżeniu taką samą rozpuszczalność w sztucznym płynie jelitowym lub żołądkowym jak nifedypina, to jest związki o rozpuszczalności około 0,001 %, lub alternatywnie związki nieco słabiej lub nieco lepiej rozpuszczalne, na przykład o rozpuszczalności od 0,0001 do0,01%. Szczególną uwagę należy zwrócić na nifedypinę a także nitrendypinę. Innymi antagonistami wapnia tego typu są na przykład nimodypina, isradypina, nikardypina, niludypina, nigludypina, nisoldypina, felodypina, amlodypina i lacidypina. Zgodnie z wynalazkiem te składniki czynne mają postać krystaliczną. Ichpole powierzchni właściwej wynosi na przykład około 0,2-0,5 m²/g (BET), korzystnie 0,3-0,4 m2/g.

Matryca jest zdefiniowana w farmacji galenowej jako dobrze wymieszania, jednorodna kompozycja substancji, która może być prasowana z utworzeniem tabletek lub może być wprowadzana w formie proszku do kapsułek, w tym przypadku korzystnie do twardych kapsułek żelatynowych.

Tabletki lub kapsułki zawierają na przykład 20-120 mg, korzystnie 20, 30,40, 50,60,70, 80, 90,100 lub 120 mg składnika czynnego, na przykład nifedypiny lub alternatywnie nitrendypiny.

172 361

Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), stosowana zgodnie z wynalazkiem jako składnik opóźniający, jest korzystnie hydroksypropylometylocelulozą gatunku 2208, odpowiadającego wymaganiom Farmakopei USA XXII (USP XXII), korzystnie o ciężarze cząsteczkowym 20000-250000, korzystnie 20000-120000, o lepkości korzystnie 0,1-100 Pas, korzystnie 0,1-15 Pas. Szczególnie korzystne są gatunki Methocel K, które dają najszybsze pęcznienie, na przykład Methocel K100LV, Methocel K4M i Methocel K15M (nazwy handlowe, DOW CHEMICAL CO.) lub zasadniczo równoważne gatunki Metolose 90SH, na przykład Metolose 90SH 100, Metolose 90SH4000 i Metolose 90SH15000 (nazwy handlowe, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.). Stosuje się w przybliżeniu 2-50% wagowych HPMC w stosunku do końcowej wagi tabletki lub wypełnienia kapsułki.

Dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami pomocniczymi kontrolującymi uwalnianie są substancje lipofilowe lub hydrofilowe (środki opóźniające uwalnianie, środki regulujące uwalnianie), które modyfikują proces pęcznienia matrycy opóźniającej. Hydrofilowymi środkami opóźniającymi uwalnianie są stałe glikole polietylenowe, na przykład glikol polietylenowy 4000 lub 6000 lub poliwinylopirolidony, na przykład Kollidone 25, Kollidone 30 lub Kollidone 90 (nazwy handlowe BASF GmbH), mające różne lepkości oraz kopolimery winylopirolidon/octan winylu, na przykład Kollidone VA 64 (nazwa handlowa BASF GmbH). Lipofilowymi środkami opóźniającymi uwalnianie są dopuszczalne farmaceutycznie pochodne tłuszczów roślinnych stałej, nadającej się do tabletkowania postaci, mające punkt topnienia powyżej 60°C, takie jak roślinne kwasy tłuszczowe o długości łańcucha co najmniej 16 atomów węgla, na przykład kwas stearynowy C16, kwas palmitynowy C18 lub ich mieszaniny, a zwłaszcza oleje roślinne utwardzane przez uwodornianie, na przykład uwodorniany olej rycynowy, taki jak Cutina HR (nazwa handlowa firmy Henkel) lub uwodorniony olej lniany, taki jak Emvelop lub Lubritab (nazwa handlowa firmy Mendell). Przy wytwarzaniu tabletek środki opóźniające uwalnianie muszą nadawać się do tabletkowania. Ewentualnie stosuje się 2-25% środka opóźniającego uwalnianie w stosunku do końcowego ciężaru tabletki lub kapsułki i w zależności od rodzaju żądanego spowolnienia uwalniania.

Dodatkowymi środkami pomocniczymi są niektóre wypełniacze, środki smarujące i środki regulujące sypkość, które mogą również wywierać wpływ, jakkolwiek mały, na kinetykę uwalniania.

Do wypełniaczy należą skrobia kukurydziana, laktoza, sproszkowana lub mikrokrystaliczna celuloza, mannitol lub fosforan wapnia oraz także ich mieszaniny. Korzystna jest mieszanina 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy, na przykład Cellactose (nazwa handlowa firmy Meggle GmbH). Wypełniacze mogą być zatem starannie dobrane, w odpowiednich ilościach i spełniać dokładnie wymagania stawiane szczególnym formom. Ponadto należy zwrócić uwagę na właściwości kompresyjne. Są one stosowane w ilości uzupełniającej ciężar tabletki do 100%.

Środkami smarującymi są na przykład stearynian magnezu, kwas stearynowy odpowiedniej jakości, stearynian wapnia i ich mieszaniny, korzystnie stearynian wapnia, stosowane w ilości 0,2-1% w przeliczeniu na końcowy ciężar preparatu. Odpowiednimi środkami wpływającymi na sypkość kapsułkowanego lub poddawanego kompresji proszku (środki regulujące sypkość) są na przykład ditlenek krzemu o wysokim stopniu zdyspergowania, korzystnie w ilości 0,25-1% w stosunku do końcowego ciężaru preparatu.

Tabletki mogą być zaopatrzone w warstewkę obojętnej powłoki lub w warstewkę powłoki opóźniającej uwalnianie składnika czynnego, to jest zapewniającej czas opóźnienia.

Warstewka powłoki nie posiadającej działania spowalniającego składa się na przykład z materiałów błonotwórczych, pigmentów, środków przeciwadhezyjnych i plastyfikatorów. Taka substancja błonotwórcza może składać się z materiałów szybko rozpuszczalnych, i w takim przypadku korzystne jest stosowanie hydroksypropylometylocelulozy o niskiej lepkości typu 2910 według Farmakopei USA XXII, na przykład Methocelu E5 lub E15 (Dow Chemicals Ltd.) lub Pharmacoat 606 (Shin-Etsu).

Warstewka powłoki mającej działanie opóźniające może składać się z polimerów nierozpuszczalnych w wodzie ale przepuszczalnych dla wody, którejako bariera dyfuzyjna nie tylko zapewniają czas opóźnienia na początku, ale również w rezultacie zmienionej początkowo

172 361 przepuszczalności wody wpływają na zachowanie się rdzenia podczas pęcznienia w dłuższym okresie czasu. Korzystnymi polimerami nierozpuszczalnymi w wodzie są nierozpuszczalne w wodzie pochodne kwasu metakrylowego, na przykład akrylan metylu/etylu, takie jak Eudragit RS lub RL i Eudragit NE (nazwy handlowe, Rohm Pharma GmbH) i ich mieszaniny. Dawka powinna być przystosowana do żądanego efektu opóźniającego i wynosi na przykład 1-1,5 mg/cm2 pola powierzchni.

Warstewka powłoki może zawierać także środki pomocnicze stosowane typowo w procedurach wytwarzaniawarstw powłokowych, takiejak pigmenty zabezpieczające przed działaniem światła, na przykład tlenek żelaza, w ilości wynoszącej w przybliżeniu 40-80%, lub ditlenek tytanu, w ilości 100-150%, środki antyadhezyjne, np. talk, w ilości w przybliżeniu 50-200%, a także odpowiednie plastyfikatory, dostosowane do polimeru, z grupy glikoli polietylenowych, na przykład PEG 400 lub PEG 6000, lub cytrynian trietylu w przypadku powłok na bazie pochodnych kwasu metakrylowego, takich jak Eudragit RS/RL i NE, w ilości około 30-60% (zawartości procentowe w każdym przypadku w stosunku do suchej substancji powłoki). Jeśli stosuje się dyspersje wodne typu wspomnianych Eudragitów, wtedy niezbędny jest na przykład Tween 80 jako inhibitor agregacji.

Przy wytwarzaniu komponentów proszkowych do napełniania twardych kapsułek żelatynowych możliwe jest stosowanie tych samych składników proszku jak składniki stosowane do wytwarzania tabletek; nieoczekiwanie uzyskuje się takie same profile uwalniania.

Kinetyki uwalniania dla tabletek są również zależne od czynników geometrycznych, takich jak kształt tabletek. Korzystne są tabletki typu Biconvex, mające średnicę o wielkości w przybliżeniu 5-11 mm, zwłaszcza 7-9 mm, oraz grubość 3-5 mm, zwłaszcza 4 mm.

Korzystnymi formami farmaceutycznymi są takie formy, w których stała szybkość uwalniania wynosi około 0,1-4 mg/h, zwłaszcza 1-3,5 mg/h, przy zawartości 40 mg składnika czynnego, a w szczególności tabletki opisane w przykładach, zwłaszcza w przykładach 3, 5, 7 i 8.

Szybkości uwalniania z tabletek według przykładów 1do 7 w sztucznym płynie żołądkowym, oznaczone metodą przepływową (1 litr/h) oraz analizy HPLC uwolnionej niefedypiny przedstawiono w tabeli 1. Dla celów porównawczych tabela przedstawia szybkości uwalniania, oznaczone w ten sam sposób, dla dostępnych w handlu typowych preparatów Adalat retard 20 mg i Nifhexal retard 40 mg oraz dla preparatów nifedypiny typu OROS odpowiednich do podawania raz dziennie, Procardia XL 30 mg i XL 60 mg, odpowiednich do podawania raz dziennie.

Tabela 1

Szybkość uwalniania (mg/h) w sztucznym soku żołądkowym

Czas h	0	1	2	3	4	5	6	7	8
Adalat 20 mg	0,0	4,4	2,4	1,8	1,2	1,4	1,0	1,0	0,8
Nifhexal 40 mg	0,0	6,0	6,0	4,6	3,6	2,7	2,3	1,8	1,6
Procardia XL 30 mg	0,0	0,0	0,0	0,0	1,0	0,7	1,0	1,4	1,3
Procardia XL 60 mg	0,0	0,0	0,0	0,5	1,3	2,0	2,3	2,5	2,6
Przykład 1 40 mg	0,0	1,1	2,1	2,7	3,0	3,6	3,8	3,5	3,2
Przykład 2 40 mg	0,0	0,0	0,2	0,4	0,8	0,8	1,6	1,4	1,6
Przykład 3 40 mg	0,0	0,4	0,7	0,9	1,4	1,7	2,1	2,6	2,6
Przykład 4 40 mg	0,0	0,7	1,1	1,5	1,5	1,4	1,4	1,4	1,3
Przykład 5 40 mg	0,0	0,6	1,1	1,2	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Przykład 6 40 mg	0,0	1,1	1,2	1,2	1,2	1,2	1,2	1,3	1,3
Przykład 7 40 mg	0,0	1,0	0,9	1,3	1,2	1,4	1,4	1,4	1,4

Tabela 1a przedstawia łączne ilości składnika czynnego uwolnionego po 8 godzinach w mg i w % dawki początkowej.

172 361

Tabela 1a:

Ilość uwolniona po 8 godzinach w sztucznym soku żołądkowym

		%	mg
Adalat	20 mg	70	14,0
Nifhexal	40 mg	72	28,6
Procardia XL	30 mg	18	5,5
Procardia XL	60 mg	19	11,2
Przykład 1	40 mg	58	23,0
Przykład 2	40 mg	17	6,8
Przykład 3	40 mg	31	12,4
Przykład 4	40 mg	26	10,3
Przykład 5	40 mg	25	9,9
Przykład 6	40 mg	24	9,7
Przykład 7	40 mg	25	10,0

Wartości średnie poziomów w osoczu po jednokrotnym podaniu doustnym, oznaczone przy użyciu tabletek według przykładów 3 i 5, w porównaniu z wartościami dla systemów OROS Procardia XL 30 mg i Adalat retard 40 mg (2 x 20 mg) są przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2:

Średnie wartości poziomów w osoczu (ng/ml) po jednokrotnym podaniu doustnym

czas h	Przykład 5	Przykład 3	Procardia XL 30 mg	Adalat retard 40 mg (2 x 20)
0,0	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	3,15	2,05	0,00	24,09
1,0	5,49	5,61	0,00	37,74
2,0	11,43	10,43	0,24	49,21
3,0	17,06	17,91	4,86	54,50
4,0	15,38	18,16	6,61	43,20
6,0	13,30	17,65	11,21	32,63
8,0	13,39	17,53	12,46	25,33
10,0	12,35	15,88	13,54	20,98
12,0	12,45	14,25	16,34	17,24
24,0	12,83	11,69	13,86	8,09
36,0	4,41	3,4	5,33	1,81
48,0	2,01	2,75	1,41	0,66

Wytwarzanie farmaceutycznej formy dawkowania według powyższego opisu polega na tym, że formę dawkowania sporządza się analogicznie do metod konwencjonalnych.

Składniki rdzenia tabletki miele się w razie potrzeby do żądanej wielkości cząstek, miesza ze sobą do ujednorodnienia jednocześnie lub w szczególnej kolejności, i ewentualnie granuluje przez zwilżenie wodą, zdyspergowanie i wysuszenie zgranulowanej masy. Jeśli mieszaninę granuluje się, wypełniacze, środki poprawiające sypkość i środki smarujące mogą być dodane do granulek po zgranulowaniu. Mieszaninę składników rdzenia prasuje się z utworzeniem tabletek o twardości około 50-100 N, korzystnie 80 N, lub wprowadza się jako taką do twardych kapsułek żelatynowych.

Warstewkę powłoki wytwarza się w znany sposób przez zmieszanie składników warstwy powłoki z wodą, powlekanie nią sprasowanych rdzeni tabletki i suszenie w temperaturze około 30 do 40°C, korzystnie około 35°C.

Farmaceutyczną formę dawkowania według wynalazku stosuje się do leczenia chorób, na które można oddziaływać antagonistami wapnia, na przykład nadciśnienia, obejmującego doustne podawanie pacjentowi leczonemu antagonistami wapnia, na przykład pacjentowi cierpią14

172 361 cemu na nadciśnienie, raz dziennie farmaceutycznej formy dawkowania według wynalazku, zawierającej terapeutycznie efektywną ilość pochodnej dihydropirydyny.

Zależnie od wieku i ciężaru ciała pacjenta, rodzaju i ciężkości choroby, jak również stanu ogólnego pacjenta i również rodzaju podawanej pochodnej dihydropirydyny, stosowane formy dawkowania zawierają 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 mg składnika czynnego.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie stanowiąc jego ograniczenia.

Przykład 1: Tabletki zawierające 40 mg nifedypiny

W celu wytworzenia 22000 tabletek zmieszano ze sobą 880 g nifedypiny o polu powierzchni właściwej równym 0,3-0,4 m2/g(BET), 440,0 g HMPC 2208 o lepkości 0,100 Pas (Methocel K100LV), 880,0 g laktozy i 533,5 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH 101). Mieszaninę w postaci proszku granulowano z wodą dejonizowaną. Wstępnie zdyspergowaną i przesianą masę (wielkość ziarna 1 mm według normy ISO 565, R 40/3,1983)) suszono przez kilka godzin w 40°C pod próżnią i w razie potrzeby mielono w młynie młotkowym i ponownie przesiewano (wielkość ziaren 1 mm według normy ISO 565, R 40/3, 1983).

Następnie domieszano 533,5 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH 102). W celu wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania domieszano również 33,0 g sterynianu magnezu.

Granulamą mieszaninę prasowano, uzyskując rdzenie typu biconvex o średnicy 7 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Parametry uwalniania w sztucznym soku żołądkowym podano w tabeli 1.

Przykład 2: Tabletki powlekane, zawierające 40 mg nifedypiny

Rdzenie z przykładu 1 powleczono warstwą powłoki, stosując mieszaninę zawierającą 70,0 g talku, 50,0 g tlenku tytanu, 22,5 czerwonego tlenku żelaza, 0,125 g polysorbate 80, 15,0 g cytrynianu trietylu, 82,5 g Eudragitu RL 30 D, 55,0 g Eudragitu RS 30 D i 990 g wody. Tabletki powlekane suszono w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 35°C przez co najmniej 4 h.

Szybkości uwalniania w sztucznym soku żołądkowym podano w tabeli 1.

Profil uwalniania wykazuje wyraźny czas opóźnienia. Chociaż warstwa powłoki ulega dezintegracji po około 1-2 godzin, obserwuje się znaczne zmniejszenie szybkości uwalniania w porównaniu z przykładem 1.

Przykład 3: Tabletki powlekane zawierające 40 mg nifedypiny

Do wytworzenia 22000 tabletek zmieszano razem 616,0 g HPMc 2208 o lepkości 0,1 Pas (Methocel L 100 LV), 220,0 g utwardzonego, uwodornionego oleju roślinnego, 22,0 g ditlenku krzemu i 33,0 g stearynianu magnezu.

Do powyższej mieszaniny proszkowej dodano i wymieszano 880,0 g nifedypiny o polu powierzchni właściwej równym 0,3-0,4 m/g (BET) i 1529,0 g mieszaniny zawierającej 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy w postaci jednorodnego produktu (Cellactose, Meggle).

Mieszaninę proszków prasowano z utworzeniem tabletek o ciężarze 150 mg o średnicy 7 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Rdzenie zaopatrzono w warstewkę powłoki, stosując koloidalną dyspersję, zawierającą 50,00 g hydroksypropylocelulozy (typ 2910, lepkość 5 mPas), 27,50 g glikolu polietylenowego 400, 50,00 g ditlenku tytanu i 22,50 g czerwonego tlenku żelaza, 25,00 g talku w 1375 g wody.

Tabletki powlekane suszono w suszarce z obiegiem powietrza w 35°C przez co najmniej 4 godziny.

Parametry uwalniania dla rdzeni i dla tabletek powlekanych w sztucznym soku żołądkowym są takie same i są podane w tabeli 1.

Średnie wartości poziomów w osoczu u ośmiu badanych osób w okresie 48 godzin po podaniu 40 mg są podane w tabeli 2.

Przykład 4: Twarde kapsułki żelatynowe, zawierające 40 mg nifedypiny

Do wytworzenia 22000 kapsułek zmieszano razem 616,0 g APMC 2208 o lepkości 0,1 Pas (Methocel K 100 LV) i 880,0 g nifedypiny o polu powierzchni właściwej 0,3 - 0,4 m2/g i granulowano z wodą dejonizowaną.

172 361

Zgranulowaną masę wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C i zmielono w młynie młotkowym. Z granulkami zmieszano 1529,0 g mieszaniny, zawierającej 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (dostępny w handlu jednolity produkt Cellactose, Meggle), 220,0 g utwardzonego, uwodornionego oleju roślinnego, 22,0 g ditlenku krzemu i 33,0 g stearynianu magnezu.

Granulki wprowadzono do twardych kapsułek żelatynowych. Ciężar napełnienia kapsułek wynosił 150 mg. W celu zabezpieczenia nifedypiny przed działaniem światła kapsułki zawierały pigmenty, takie jak tlenek żelaza/tlenek tytanu.

Parametry uwalniania w sztucznym soku żołądkowym są podane w tabeli 1.

Przykład 5: Tabletki powlekane zawierające 40 mg nifedypiny

Do wytworzenia 22000 tabletek zmieszano ze sobą 440,0 g HpMc 2208/4 Pas (Methocel K4M lub Metholose 90 SH 4000), 880,0 g nifedypiny o polu powierzchni właściwej 0,3 - 0,4 m²/g (BET), 880,0 g dostępnego w handlu jednolitego produktu składającego się z 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (Cellactose, Meggle) i 1067,0 g mikrokrystalicznej celulozy. Dla wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania dodano 33,0 g stearynianu magnezu i prasowano mieszaninę z utworzeniem tabletek o ciężarze 150 mg, średnicy 7,0 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Tabletki zaopatrzono w powłokę opisaną w przykładzie 3.

Parametry uwalniania dla rdzeni i tabletek powlekanych w sztucznym soku żołądkowym są takie same i są podane w tabeli 1.

Przykład 6: Tabletki powlekane zawierające 40 mg nifedypiny

Do wytworzenia 22000 tabletek 440,0 g HPMC 2208/4 Pas (Methocel K4M lub Metholose 90 SH 4000) i 880,0 g nifedypiny o polu powierzchni właściwej 0,3 - 0,4 m2/g (BET) granulowano według przykładu 4.

Z granulkami zmieszano 880,0 g dostępnego w handlu jednolitego produktu składającego się z 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (Cellactose, Meggle) i 1067,0 g mikrokrystalicznej celulozy. Dla wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania dodano 33,0 g stearynianu magnezu o prasowano mieszaninę z utworzeniem tabletek o ciężarze 150 mg, średnicy 7,0 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Tabletki zaopatrzono w powłokę opisaną w przykładzie 3.

Przykład 7: Twarde kapsułki żelatynowe, zawierające 40 mg nifedypiny

Twarde kapsułki żelatynowe napełniono mieszaniną proszkową według przykładu 5 lub granulkami według przykładu 6. Ciężar napełnienia kapsułek wynosił 150 mg. W celu zabezpieczenia nifedypiny przed działaniem światła kapsułki zawierały pigmenty, takie jak tlenek żelaza/tlenek tytanu.

Parametry uwalniania w sztucznym soku żołądkowym są podane w tabeli 1.

Przykład 8: Tabletki powlekane, zawierające 40 mg nifedypiny

Do wytworzenia 900000 tabletek zmieszano ze sobą 18 kg HpMc 2208/4 Pas (Methocel K4M lub Metholose 90 SH 4000), 36 kg nifedypiny o polu powierzchni właściwej 0,3-0,4 m2/g (BET), 36 kg dostępnego w handlu jednolitego produktu składającego się z 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (Cellactose, Meggle) i 1067,0 g mikrokrystalicznej celulozy. Dla wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania dodano oddzielnie 1,35 kg stearynianu magnezu i 0,675 kg koloidalnego ditlenku krzemu. Mieszaninę prasowano z utworzeniem tabletek o ciężarze 150,75 mg, średnicy 7,0 mm, grubości 4 mm i twardości 70-80 N.

Tabletki powleczono mieszaniną złożoną z 1,8 kg HPMC 2910/0,015 Pas, 1,8 kg ditlenku tytanu, 0,81 kg czerwonego tlenku żelaza 0,99 kg glikolu polietylenowego 400 i 0,9 kg talku oraz polerowano 0,07 kg glikolu polietylenowego 6000.

Parametry uwalniania dla rdzeni i tabletek powlekanych w sztucznym soku jelitowym są takie same i są podane w tabeli 3 dla czasu 8 godzin i w tabeli 3a dla czasu 24 godzin.

172 361

Tabela 3:

Szybkości uwalniania nifedypiny (mg/h i %) w sztucznym soku jelitowym w czasie 8 h

Czas h	mg/h	%
0	0,0	0,0
1	1,24	3,1
2	1,32	6,4
3	1,36	9,8
4	1,44	13,4
5	1,36	16,8
6	1,48	20,5
7	1,44	24,1
8	1,36	27,5

Procenty uwalniania w sztucznym soku jelitowym z tabeli 3 przedstawione są za pomocą krzywej pokazanej na fig. 1, która ma postać linii prostej rzędu zerowego.

Tabela 3a:

Szybkości uwalniania nifedypiny (mg/h i %) w sztucznym soku jelitowym w czasie 24 h.

Czas w h	mg/h	%
0	0,0	0,0
2	1,00	5,0
4	1,05	10,3
6	1,10	15,7
8	1,05	21,0
10	1,10	26,3
12	1,25	32,5
14	1,70	41,0
16	1,55	47,3
18	1,95	57,1
20	1,75	65,9
22	1,50	73,2
24	1,50	80,5

Procenty uwolnienia w sztucznym płynie jelitowym z tabeli 3a są zobrazowane za pomocą krzywej zamieszczonej na fig. 2, mającej postać linii rzędu zerowego. Średnie wartości poziomów w osoczu w okresie 48 godzin u osiemnastu zdrowych ochotników po podaniu p.o. tabletki 40 mg są podane w tabeli 4.

Tabela 4.

Średnie wartości (ng/ml) dla poziomów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 40 mg nifedypiny z przykładu 8

Czas w h	przykład 8 40 mg	Czas w h	przykład 8 40 mg
1	2	1	2
0,0	0,00	10,0	13,90
0,5	1,20	12,0	15,00
1,0	4,60	24,0	13,30
2,0	9,50	26,0	10,10
2,5	11,20	28,0	8,40
3,0	12,00	34,0	3,70
4,0	13,60	36,0	2,70
6,0	15,70	48,0	1,10
8,0	14,00

172 361

Korelacja między ilością nifedypiny uwolnionej i zaabsorbowanej z tabletki z przykładu 8 in vitro i in vivo (obliczona według Wagnera-Nelsona, J.Pharm. Sci. 52, vol. 6, 1963, strony 610-611) jest pokazana na fig. 3.

Przykład 9: Tabletki zawierające 40 mg nitrendypiny

Do wytworzenia 3000 tabletek zmieszano ze sobą 30,0 g HPMC 2208/4 Pas (Methocel K4M lub Metholose 90 SH 4000), 120 g nitrendypiny, 120 g dostępnego w handlu jednolitego produktu składającego się z 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (Cellactose, Meggle) i

145,50 g celulozy mikrokrystalicznej.

Dla wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania dodano oddzielnie 4,5 g stearynianu magnezu i 2,25 g zmielonego koloidalnego ditlenku krzemu i prasowano mieszaninę z utworzeniem tabletek o ciężarze 140,75 mg o średnicy 7,0 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Tabletki zaopatrzono w powłokę opisaną w przykładzie 3.

Parametry uwalniania dla rdzeni i tabletek powlekanych w sztucznym soku żołądkowym są takie same i są podane w tabeli 5.

Przykład 10: Tabletki zawierające 40 mg nitrendypiny

Do wytworzenia 3000 tabletek zmieszano ze sobą 15,0 g HPMC 2208/4 Pas (Methocel K4M lub Metholose 90 SH 4000), 120 g nitrendypiny, 135 g dostępnego w handlu jednolitego produktu składającego się z 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy (Cellactose, Meggle) i

145,50 g celulozy mikrokrystalicznej.

Dla wytworzenia mieszaniny gotowej do prasowania dodano oddzielnie 4,5 g stearynianu magnezu i 2,25 g zmielonej krzemionki koloidalnej i prasowano mieszaninę z utworzeniem tabletek o ciężarze 140,75 mg o średnicy 7,0 mm, grubości 4 mm i twardości 80 N.

Tabletki mogą być zaopatrzone w powłokę opisaną w przykładzie 3.

Tabela 5:

Szybkości uwalniania (mg/h) nitrendypiny w sztucznym soku żołądkowym

Czas h	Przykład 9	Przykład 10
mg/h	%	mg/h	%
0	0,00	0,0	0,00	0,0
2	0,37	3,7	0,40	4,0
4	0,37	7,5	0,49	8,9
6	0,36	11,1	0,50	14,0
8	0,38	15,0	0,48	18,8
10	0,35	18,5	0,44	23,2
12	0,32	21,7	0,40	27,6
14	0,29	24,6	0,35	30,6
16	0,26	27,2	0,32	33,8
18	0,23	29,5	0,31	36,9
20	0,20	31,4	0,30	39,8
22	0,20	33,4	0,26	42,5
24	0,19	35,3	0,28	45,5

% uwolnionej nifedypiny

Ν’

CM

O

CM

V

CO

V

Φ v—

CM

ΤΟ czas w godzinach oo co 'sj·

CM

O

172 361

O

CM

O

ŁO tO

CM

Λ ϋ

(0 rt •Η

N

X)

O tn £

ω (O

N

O m

n)

Li rt θ'

Ή

172 361 % uwolnionej nifedypiny

CO CM CM

CO

IO

CM

O

CO

CO czas w godzinach

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Farmaceutyczna forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu rzędu zerowego składnika czynnego, odpowiednia do utrzymywania efektywnego terapeutycznie poziomu w osoczu przez okres 24 godzin przy podawaniu doustnym raz dziennie, zawierająca jako składnik czynny efektywną terapeutycznie ilość krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, znamienna tym, że ma jednorodną matrycę, zawierającą

5-60% wagowych krystalicznego, trudno rozpuszczalnego w wodzie antagonisty wapnia typu dihydropirydynowego, mającego pole powierzchni właściwej 0,2-0,5 m²/g, 2-50% wagowych hydroksypropylometylocelulozy o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000, ewentualnie 2-25% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych kontrolujących uwalnianie, ewentualnie inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, dopełniające wagę formy dawkowania do 100%, i ewentualnie ma powłokę.
2. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera krystaliczny dihydropirydynowy antagonistę wapnia o podobnym polu powierzchni właściwej i o rozpuszczalności w wodzie 0,0001-0,0,1% oraz ma jednorodną matrycę, która zawiera 5-60% wagowych antagonisty wapnia, hydroksypropylometylocelulozę typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 w ilości 2-50% wagowych i ewentualnie 2-25% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych kontrolujących uwalnianie, takich jak stałe glikole polietylenowe, poliwinylopirolidony, kopolimery winylopirolidon/octan winyly, dopuszczalne farmaceutycznie pochodne tłuszczów roślinnych w stałej, tabletkowalnej postaci, mające temperaturę topnienia powyżej 60°C, i ewentualnie inne dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, dopełniające wagę formy dawkowania do 100%, takie jak wypełniacze, środki smarujące i środki regulujące płynięcie.
3. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako antagonistę wapnia zawiera nifedypinę.
4. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako antagonistę wapnia zawiera nitrendypinę.
5. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako antagonistę wapnia zawiera nimodypinę, isradypinę, nikardypinę, niludypinę, nigludypinę, nizoldypinę, felodypinę, amlodypinę lub lacidypinę.
6. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera hydroksypropylometylocelulozę o ciężarze cząsteczkowym 20000-120000.
7. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 lub 120 mg składnika czynnego.
8. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że błona powłoki zawiera polimer nierozpuszczalny w wodzie ale przepuszczalny dla wody.
9. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

(a) 40 mg nifedypiny;

(b) 2-35 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 i o lepkości 0,1 lub 4 Pas;

(c) 20-50 mg laktozy 'i 35-60 mg sproszkowanej i/lub mikrokrystalicznej celulozy, albo zamiennie 40-80 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy, z dodatkiem łub bez dodatku 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(d) ewentualnie 10 mg utwardzonego oleju roślinnego;

(e) 1,5 mg stearynianu magnezu; i (f) ewentualnie 0,25-1 mg silnie zdyspergowanej krzemionki koloidalnej;

172 361 tak że otrzymane z nich formy dawkowania ważą 140-155 mg.
10. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 9, znamienna tym, że ma rdzeń zaopatrzony w powłokę, zawierającą;

(a) 1,5-2,5 mg dwutlenku tytanu;

(b) 0,5-1,5 mg czerwonego tlenku żelaza;

(c) 1-3,0 mg talku;

(d) 2,0 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,005-0,015 Pas;

(e) ewentualnie 1-1,5 mg glikolu polietylenowego 400;

(f) ewentualnie 0,005 mg jednooleinianu polioksyetylenowanego-20 anhydrosorbitu;

(g) ewentualnie 0,5-0,75 mg cytrynianu trójetylowego; i (h) ewentualnie 0,5-3 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (met)akrylowego z 10% metyloakrylanu trójmetyloamoniowego i/lub ewentualnie 0,5-1,5 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (met)akrylowego z 5% metyloakrylanu trójmetyloamoniowego.
11. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

(a) 40 mg nitrendypiny;

(b) 2-35 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 i o lepkości 0,1 lub 4 Pas;

(c) 20-50 mg laktozy i 35-60 mg sproszkowanej i/lub mikrokrystalicznej celulozy, lub zamiennie 50-80 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy, z dodatkiem lub bez dodatku 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(d) ewentualnie 10 mg utwardzonego oleju roślinnego;

(e) 1,5 mg stearynianu magnezu; i (f) ewentualnie 0,25-1 mg silnie zdyspergowanej krzemionki koloidalnej; tak że otrzymane z nich formy dawkowania ważą 140-155 mg.
12. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 11, znamienna tym, że ma rdzeń zaopatrzony w powłokę zawierającą:

(a) 1,5-2,5 mg dwutlenku tytanu;

(b) 0,5-1,5 mg czerwonego tlenku żelaza;

(c) 1-3,0 mg talku;

(d) 2,0 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,005-0,015 Pas;

(e) ewentualnie 1-1,5 mg glikolu polietylenowego 400;

(f) ewentualnie 0,005 mg jednooleinianu polioksyetylenowanego-20 anhydrosorbitu, (g) ewentualnie 0,5-0,75 mg cytrynianu trójetylowego; i (h) ewentualnie 0,5-3 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (metjakrylowego z 10% metyloakrylanu trójmetyloamoniowego i/lub ewentualnie 0,5-1,5 mg suchej substancji kopolimeru estru kwasu (met)akrylowego z 5% metyloakrylanu trójmetyloamoniowego.
13. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że ma (a) rdzeń zawierający:

(i) 40 mg nifedypiny;

(ii) 20 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 i o lepkości 4 Pas;

(iii) 40 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy:

(iv) 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy:

(v) 1,5 mg stearynianu magnezu;

i ma (b) powłokę rdzenia zawierającą:

(i) 1 część wagową hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 5 mPas;

(ii) 0,55 części wagowych glikolu polietylenowego 400;

(iii) 1 część wagową dwutlenku tytanu;

(iv) 0,45 części wagowych czerwonego tlenku żelaza;

(v) 0,50 części wagowych talku.
14. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera nifedypinę o polu powierzchni właściwej 0,3-0,4 m²/g.
15. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienny tym, że ma (a) rdzeń zawierający:

172 361 (i) 40 mg nifedypiny;

(ii) 20 mg hydroksypropylometylocelulozy typu 2208 USP XXII o ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 20000-250000 i o lepkości 4 Pas;

(iii) 40 mg mieszaniny 75% laktozy i 25% sproszkowanej celulozy;

((iv) 48,5 mg mikrokrystalicznej celulozy;

(v) 1,5 mg stearynianu magnezu; i (vi) 0,7 mg krzemionki koloidalnej;

i ma (b) powłokę rdzenia zawierającą:

(i) 1 część wagową hydroksypropylometylocelulozy typu 2910 USP XXII o lepkości 0,015 Pas;

(ii) 0,55 części wagowych glikolu polietylenowego 400;

(iii) 1 część wagową dwutlenku tytanu;

(iv) 0,45 części wagowych czerwonego tlenku żelaza;

(v) 0,50 części wagowych talku; i (vi) 0,04 części wagowych glikolu polietylenowego 6000.
16. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz.15, znamienna tym, że zawiera nifedypinę o polu powierzchni właściwej 0,3-0,4 m²/g.
17. Farmaceutyczna forma dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że ma powłokę nie wykazującą działania opóźniającego, zawierającą składnik błonotwórczy, pigment, środek przeciwadhezyjny i plastyfikator.