PL163044B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów PL PLInfo
- Publication number
- PL163044B1 PL163044B1 PL89281243A PL28124389A PL163044B1 PL 163044 B1 PL163044 B1 PL 163044B1 PL 89281243 A PL89281243 A PL 89281243A PL 28124389 A PL28124389 A PL 28124389A PL 163044 B1 PL163044 B1 PL 163044B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidene Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XWPCVQXBBFGWQE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XWPCVQXBBFGWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- KTINRCMPRDSVDJ-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C=CC(C=C1)=CC=C1C(O)=O)=O)=O Chemical compound CC(CC(C=CC(C=C1)=CC=C1C(O)=O)=O)=O KTINRCMPRDSVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUFHYVFWFDKPGK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(CC)CC)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=C(C=C(CC)CC)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] IUFHYVFWFDKPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl diketone Natural products CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- USBYXBPPZWUIKN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-acetyl-3-oxobut-1-enyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C(C(C)=O)C(C)=O)C=C1 USBYXBPPZWUIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
- C07C49/15—Ketones containing more than one keto group containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Two-Way Televisions, Distribution Of Moving Picture Or The Like (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów o wzorze 1 b, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja C1 -6-alkll, R3 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez trifluorometyl, grupe cyjanowa albo przez grupe karboksylowa, przy czym grupa cyja- nowa nie wystepuje w pozycji para albo ich soli, zna- m ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie. Z oznacza grupe-CHO, w obecnosci kwasne- g o albo zasadowego katalizatora z utworzeniem zwiaz- k ów o wzorze 1 b. 4. Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo- rze 1b, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja C1-6-alkil, R3 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez trifluorometyl, grupe cyjanowa albo przez grupe karboksylowa, przy czym grupa cyjanowa nie wystepuje w pozycji para albo ich soli, znam ienny tym , ze zwia- zek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe-CH2-Q w której Q ozna c za chlorowiec, z utworze- niem zwiazków o wzorze 1 a , w którym R1 , R2 i R 3 maja wyzej podane znaczenie, nastepnie zwiazek o wzorze 1 a chlorowcuje sie z utworzeniem zwiazku o wzorze 4, w którym R1 , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza chlorowiec, i zwiazek o wzorze 4 poddaje sie dehydrochlorowcowanlu z utworzeniem zwiazków o wzorze 1b. WZÓR 1a WZÓR 2 WZÓR 1 b WZÓR 3 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych β-ketonów oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i estrów, stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych o działaniu cytoochronnym, a zwłaszcza jako środki przeciwwrzodowe i gastroochronne.
W brytryjskim zgłoszeniu patentowym nr 8730190 ujawniono grupę związków obejmujących niektóre β-ketony, takie jak 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzylideno/-2,4pentanodion, które są przydatne jako środki do leczenia lub w profilaktyce owrzodzeń, uszkodzeń lub podobnych stanów w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Obecnie stwierdzono, że inne β-ketony są skuteczne jako środki cytoochronne, a zwłaszcza jako środki do leczenia i w profilaktyce owrzodzeń, uszkodzeń lub podobnych stanów przewodu żołądkowo-jelitowego.
Synteza podstawionych β-dwuketonów jest opisana w literaturze. Na przykład w Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 1943 na str. 706 opisano wytwarzanie β,δ -disko-y-benzylldeno-pentanodionu z chlorowodorku benzylidenoacetyloaceton przez ogrzewanie albo z benzaldehydu i acetyloacetonu za pomocą piperydyny. W Beilsteins Handuch 1982 E IV 8 na str. 2135 opisano wytwarzanie 2-(2-hydroksybenzylideno)-pentano-2,4-dionu z aldehydu salicylowego i pentanodionu, opisano również wytwarzanie 3-(2metoksy-5-nitro-benzylideno)-pentano-2,3-dionu z 2-metoksy-5-nitro-benzaldehydu' i pentano-2,4-dionu za pomocą piperydyny. Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze lb, w którym Ri i R2 niezależnie od siebie oznaczają Ci-6-alkil, R3 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez
163 OM trifluorometyl, grupę cyjanową albo przez grupę karboksylową, przy czym grupa cyjanowa nie występuje w pozycji para, poddając reakcji związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę- CHO, w obecność kwaśnego albo zasadowego katalizatora z utworzeniem związków o wzorze lb, przy czym korzystnie jako katalizator zasadowy stosuje się zasadę nieorganiczną albo aminę organiczną, a jako katalizator kwaśny kwas mineralny albo kwas sidfonowy, albo wytwraza się związki o wzorze lb, w którym podstawniki Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddając związek o wzorze 2, w którym Ri i Ra mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę-CH2-Q w której Q oznacza chlorowiec, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym Ri, Ra i R3 mają wyżej podane znaczenie, następnie związek o wzorze la chlorowcuje się z utworzeniem związku o wzorze 4, w którym Ri, Ra i R3 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec, i związek o wzorze 4 poddaje się dehydrochlorowcowaniu z utworzeniem związków o wzorze lb, przy czym jako środek chlorowcujący korzystnie stosuje się chlor, brom albo chlorek sulfhrylu.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku stosuje się w kompozycjach farmaceutycznych zawierających związek o wzorze lb, zdefiniowane powyżej, lub ich sól, lub ester oraz farmaceutycznie dopuszczany nośnik lub rozcieńczalnik.
Kompozycje można na przykład stosować w postaci tabelek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów. Mogą one zawierać farmaceutycznie dopuszczalny dodatek lub zaróbkę takąjak rozpuszczalnik, żel lub środek dyspergujący, środek przeciwutleniający lub barwiący.
Skuteczna dawka zależy od tego, czy związki stosuje się w celach profilaktycznych czy do leczenia już obecnych stanów chorobowych. Dawka dzienna i ilość dawek zależą od ostrości leczonego stanu. Skuteczna dawka na ogól wynosi od około 1 do około 1000 mg związku na dzień, zazwyczaj korzystnie 100-600 mg/dzień. Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. 3-/4-karboksybenzylideno/-2,4-pentanodion.
Do zawiesiny zawierającej 3,0 g (0,02 mola) 4- karboksybenzaldehydu i 3,0 g (0,003 mola)
2,4-pentanodionu w 10 ml 2-propanolu stopniowo dodano 3,0 g (0,025 mola) chlorku tionylu mieszając i chłodząc (poniżej 206C). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 20°C. Po przesączeniu produkt przemyto 2-propanolem, wydajność 1,8 g; temperatura topnienia 195-199°C.
Przykład Π. 3-/2-trójfluorometylotenzyhdeno/2,4-pentanodion.
Do roztworu 8,7 g 2-trój^uorometylk^le^r^zaldehydu i 5,01 g 2,4-pentanodionu w 10 ml kwasu trójfluorooctowego dodano 4 ml chlorku tionylu i katalityczną ilość wody (0,05 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze 20°C. Rozpuszczane odparowano a pozostałość przedei^^lowano pod próżnią. Temperatura wrzenia 110°C/0,150 Pa. Wydajność 5,3 g (41%).
Przyk ł ad ΐΠ. 3-/4-trójfluoΓometylotx;nzyiidenoΛł,4-pentanodion.
8,7 g 4ttrójfloorometylbbenz,lddehddu skondenow^io z :5,0 1 g 2,4-]>;numodionu w sposób podobny do opisanego powyżej. Surowy produkt krystzlinowzno z mieszaniny eteru z eterem naftowym (1:1). Temperatura topnienia 46-48°C, wydajność 3,8 g (30%).
Przykład IV. 3-33-cyjerołbnzyUdenr/-2,4-pent,zrodion. 2,62g 3-cyj£mobenzaldbhydu skondensowano z 3,0 g 2,4-pientaio^:ionu w 10 ml 2-propanolu w obecności octanu amonu. Temperatura topnienia 63-64*C, wydajność 1,27 g (30%).
Przykład V. 3-/4-trójfluorometylolbϊn;ηliideno/-2,4-pentanrdion.
Do roztworu zawierającego 12,0 g 2,4-pertznodirnu w 70 ml dwumetylotulfotlbnku dodano 11,2 g ΠI-tzęd.-butznolznu potasu w temperaturze 15-25°C. Mieszaninę mieszano do rozpuszczenia subst^t^i stałej i następnie dodano do roztworu 3,7 ml chlorku 4-/ttójfluorΌmetyW-benzylu w temperaturze 15-25°C. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 150 ml wody i 20 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Produkt ekstrahowano za pomocą eteru. Po odparowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru 2,4-pentznrdirnu produkt,
3-/4-ttójfluorometylobbnzyio/-2,4-pbntanodion, oczyszczono stosując wyparkę cienkrwztstbwkową (160°C/70Pa), wydajność 3,9 (60%) bezbarwnego oleju.
Do roztworu zawierającego 3,6 g 3-/4-trójfluorometylołxinzylo/-2,4-{Xintanodionu w 40 ml dwuchlorometanu dodano stopniowo 0,72 ml bromu w 10 ml dwuchlorometanu w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę wlano do 30 ml pirydyny. Dwuchlorometan oddestylowano i pozostałość utrzymywano w temperaturze 100°C w ciągu 0,5 h. Mieszaninę zakwaszono za pomocą 2M kwasu chlorowodorowego i produkt ekstarahowano eterem. Rozpusz^zdnik odparowano i pozostałość krystalizowano z mieszanny eter naftowy/eter (1:1), temperatura topnienia 46-48°C, wydajność 1,3 g (36%).
Przykład VI. 3-/4-karboksybenzylideno-2,4-pentanodion.
Powtórzono postępowanie opisane w przykładzie V, ale stosowano 4-chlorometylobenzoesan metylu i otrzymano 3-/4-metoksykarbonylobenzylideno/-2,4-pentanodion w postaci żółtego oleju. Surowy produkt hydrolizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i zakwaszono kwasem chlorowodorowym otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 196-199°C.
Działanie podstawionych β-dwuketonów in vivo. Doustne podawanie absolutnego etanolu szczurom powoduje poważne dolegliwości żołądkowe polegające w większości na uszkodzeniach krwotocznych i nekrotycznych. Związki, które są zdolne zapobiegać uszkodzeniom wywołanym przez etanol nazywane są środkami cytoochronnymi lub gastroochronnymi.
Samcom szczurów rasy Wistar podawano doustnie (5 ml/kg) badane związki zawieszone w 5% gumie arabskiej. Grupa kontrolna zwierząt otrzymywała czysty nośnik. Po pół godzinie szczurom doustnie podano 1 ml absolutnego etanolu. Zwierzęta uśmiercono jedną godzinę po podaniu etanolu i w każdym żołądku obliczono w mm- cOkowity obszar makroskopowych uszkodzeń. Zasięg uszkodzeń dwunastnicy mierzono w cm od oddźwiemika.
Wyniki zestawiono w tabeli.
Tabela
Wpływ niektórych podstawionych β-dwuketonów na obszar uszkodzeń wywołanych etanolem w żołądkach szczurów. Przeciętny ofczar uszbodzeń w grupe szczurów kontrolnych wynosd 79,8 ± 8 mm2 a zasięg uszkodzeń w dwunastnicy 4 ± 1 cm (n=39)
| Przykład nr | Związek nr | Dawka mg/kg p.o. | Redukcja obszaru uszkodzenia % (jama) | Redukcja długości uszkodzenia % (dwunastnica) |
| I | 1 | 100 | 96 | 81 |
| II | 2 | 10 | 79 | 7 |
| ΠΙ | 3 | 3 | 69 | 45 |
| 10 | 79 | 37 | ||
| IV | 4 | 3 | 76 | |
| 10 | 88 | 25 | ||
| 30 | 100 | 96 | ||
| Związek nr 12 z brytyjskiego | 3 | 42 | 5 | |
| zgłoszenia patentowego | 30 | 67 | 79 | |
| nr 8 730 190 | 100 | 96 | 70 |
Nazwy chemiczne związków podano poniżej.
Związek nr 1= 3-/4-karboksybenzylideno/-2,4-pentanodion, związek odniesienia nr 12 = 3-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzyiideno/2,4-pentanodion, związek nr 2 = 3-/2-trójfluorometylobenzyiideno/-2,4-pentanodion, związek nr 3 = 3-/4-trójf^uoi^om<;ylk^łxin^)ll^(^eno/^^,,^^^I)entanodion, związek nr 4 = 3-/3-cyjanobenzylideno/2,4-pentanodlkn.
163 044
Wszystkie podstawione β-dwuketony znacznie redukują śluzówkowe uszkodzenia wywołane etanolem w żołądku i to zredukowanie zależy od podanej dawki. Ponadto obszar uszkodzeń dwunastnicy był mniejszy i mniej poważny u zwierząt traktowanych związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku niż u zwierząt z grupy kontrolnej. Można zatem zauważyć, że otrzymane związki mają działanie gastroochronne zarówno w żółądku jak i w dwunastnicy.
WZOR 1 b
CO- CH-- CO-R2 R3-Z
WZOR 2
WZOR 3
R2
WZOR A
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów o wzorze lb, w którym Rt i R2 niezależnie od siebie oznaczają Ci-6-alkil, R3 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez trifluorometyl, grupę cyjanową albo przez grupę karboksylową, przy czym grupa cyjanowa nie występuje w pozycji para, albo ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają jvyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę-CHO, w obecności kwaśnego albo zasadowego katalizatora z utworzeniem związków o wzorze lb.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator zasadowy stosuje się zasadę nieorganiczną albo aminę organicaiją
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kwaśny stosuje się kwas mineralny albo kwas sulfonowy.
- 4. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze lb, w którym Rj i R2 niezależnie od siebie oznaczają Ci-6-afkil, R3 oznacza fenyl, który jest podstawiony przez trifluorometyl, grupę cyjanową albo przez grupę karboksylową, przy czym grupa cyjanowa nie występuje w pozycji para, albo ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę-CH2-Q w której Q ozncza chlorowiec, z utworzeniem związków o wzorze la, w którym Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, następnie związek o wzorze la chlorowcuje się z utworzeniem związku o wzorze 4, w którym Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie a X oznacza chlorowiec, i związek o wzorze 4 poddaje się dehydrochlorowcowaniu z utworzeniem związków o wzorze lb.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek chlorowcujący stosuje się chlor, brom albo chlorek sulfurylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888820729A GB8820729D0 (en) | 1987-12-24 | 1988-09-01 | Substituted beta-diketones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL163044B1 true PL163044B1 (pl) | 1994-02-28 |
Family
ID=10643048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89281243A PL163044B1 (pl) | 1988-09-01 | 1989-08-31 | Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5288750A (pl) |
| EP (1) | EP0357403B1 (pl) |
| JP (1) | JP2800052B2 (pl) |
| KR (1) | KR0151378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1019010B (pl) |
| AT (1) | ATE115534T1 (pl) |
| AU (1) | AU631566B2 (pl) |
| BG (1) | BG61364B2 (pl) |
| CA (1) | CA1338420C (pl) |
| CZ (1) | CZ284238B6 (pl) |
| DD (1) | DD294010A5 (pl) |
| DE (1) | DE68919945T2 (pl) |
| DK (1) | DK37691A (pl) |
| ES (1) | ES2065994T3 (pl) |
| FI (1) | FI93103C (pl) |
| GR (1) | GR3015322T3 (pl) |
| HU (1) | HU206867B (pl) |
| IE (1) | IE892813L (pl) |
| IL (1) | IL91382A (pl) |
| LV (1) | LV10076B (pl) |
| NO (1) | NO174848C (pl) |
| NZ (1) | NZ230503A (pl) |
| PL (1) | PL163044B1 (pl) |
| PT (1) | PT91607B (pl) |
| RU (1) | RU1836320C (pl) |
| SK (1) | SK280095B6 (pl) |
| WO (1) | WO1990002724A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA896685B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
| GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
| WO1999015168A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Method for reducing radiation toxicity |
| FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Orion Corp | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
| AU2519601A (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-16 | Orion Corporation | A process for preparing 3-((3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl)methylene)-2,4- pentanedione |
| US8835510B2 (en) * | 2010-06-08 | 2014-09-16 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for treating conditions mediated by oxidative stress or electrophilic environmental toxins |
| US8617528B2 (en) | 2010-12-06 | 2013-12-31 | Sytheon Ltd. | Compositions and methods for stabilizing ingredients using 2,4-pentanedione compounds |
| US8414870B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-04-09 | Sytheon, Ltd. | Benzylidene substituted 2,4-pentanedione compounds and use thereof as stabilizers |
| US10104882B2 (en) | 2013-04-29 | 2018-10-23 | Montefiore Medical Center | Methods and compositions for preventing and treating electrophile-mediated toxicities |
| KR20210000113A (ko) | 2019-06-24 | 2021-01-04 | 현대자동차주식회사 | 후석 승객 알림 장치, 및 이를 포함하는 차량 및 그 제어 방법 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3280069A (en) * | 1965-03-31 | 1966-10-18 | Ethyl Corp | Polypropylene containing ethyl 3, 5-ditert-butyl-4-hydroxy-alpha-cyanocinnamate |
| US3465022A (en) * | 1965-08-20 | 1969-09-02 | Merck & Co Inc | ((2,2-diacylvinyl)aryloxy(and arylthio))alkanoic acid derivatives |
| US3856911A (en) * | 1969-07-21 | 1974-12-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cholagogic composition containing pentanedione derivatives |
| US3998872A (en) * | 1970-10-05 | 1976-12-21 | Universal Oil Products Company | Preparation of unsaturated carbonyl compounds |
| DE2155495A1 (de) * | 1971-11-09 | 1973-05-10 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen |
| DE2210633C2 (de) * | 1972-03-06 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kondensierte Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4096280A (en) * | 1977-01-24 | 1978-06-20 | Sterling Drug Inc. | Arylenedioxy-bis-diketones |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| DE2836945A1 (de) * | 1978-08-24 | 1980-03-13 | Hoechst Ag | Derivate des 1,2,4-triazols |
| DE3042769A1 (de) * | 1980-11-13 | 1982-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4456770A (en) * | 1982-09-07 | 1984-06-26 | Ethyl Corportation | Chemical process for preparing 1,3 diketones |
| DE3303066A1 (de) * | 1983-01-29 | 1984-12-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FI864875A0 (fi) * | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE3732380A1 (de) * | 1987-09-25 | 1989-04-06 | Bayer Ag | Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| LU87271A1 (fr) * | 1988-07-08 | 1990-02-07 | Oreal | Nouveaux derives insatures liposolubles des benzalmalonates et leur utilisation en tant qu'absorbeurs du rayonnement ultra-violet en cosmetique |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
-
1989
- 1989-08-22 IL IL9138289A patent/IL91382A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 AT AT89308779T patent/ATE115534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 DE DE68919945T patent/DE68919945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-30 EP EP89308779A patent/EP0357403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 ES ES89308779T patent/ES2065994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-31 CZ CS895070A patent/CZ284238B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 CN CN89106656A patent/CN1019010B/zh not_active Expired
- 1989-08-31 PL PL89281243A patent/PL163044B1/pl unknown
- 1989-08-31 NZ NZ230503A patent/NZ230503A/xx unknown
- 1989-08-31 ZA ZA896685A patent/ZA896685B/xx unknown
- 1989-08-31 CA CA000609963A patent/CA1338420C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 SK SK5070-89A patent/SK280095B6/sk unknown
- 1989-08-31 DD DD89332261A patent/DD294010A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-31 PT PT91607A patent/PT91607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 IE IE892813A patent/IE892813L/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 AU AU42000/89A patent/AU631566B2/en not_active Ceased
- 1989-09-01 WO PCT/FI1989/000165 patent/WO1990002724A1/en active IP Right Grant
- 1989-09-01 JP JP1509438A patent/JP2800052B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-01 HU HU895050A patent/HU206867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 KR KR1019900700883A patent/KR0151378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 US US07/646,714 patent/US5288750A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-28 RU SU4894881A patent/RU1836320C/ru active
- 1991-02-28 NO NO910804A patent/NO174848C/no unknown
- 1991-02-28 FI FI911016A patent/FI93103C/fi active
- 1991-03-01 DK DK037691A patent/DK37691A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-15 LV LVP-92-297A patent/LV10076B/en unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG098491A patent/BG61364B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-07 GR GR950400500T patent/GR3015322T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| PL163044B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych podstawionych dwuketonów PL PL | |
| US20140046088A1 (en) | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| SU439983A1 (ru) | Способ получени производных этиленбензоила | |
| EP2266966A1 (en) | A process for the preparation of febuxostat | |
| RU2236405C2 (ru) | Полициклические тиазолидин-2-илиденовые амины, содержащие их лекарственные средства и способ получения лекарственного средства | |
| JPH10251205A (ja) | 新規化合物 | |
| US4472433A (en) | Phenoxyphenyl acetic acids and their medicinal use | |
| KR20020002394A (ko) | 비만증 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한,폴리사이클릭 2-아미노-티아졸계의 용도 | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| JPS61502959A (ja) | ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体 | |
| GB2099419A (en) | Imidazothizole derivatives | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6078958A (ja) | ６−スルホキシフエノ−ル誘導体およびその製法 | |
| KR810002003B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JP2596829B2 (ja) | ピリミドン誘導体の製造方法 | |
| US4031094A (en) | N-meta-trifluoromethylpiperazines | |
| SU423297A3 (pl) | ||
| JP2649168B2 (ja) | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 | |
| KR880001067B1 (ko) | 페닐알칸산 유도체의 제조방법 | |
| KR880001068B1 (ko) | 페닐알칸 산 유도체의 제조방법 | |
| AU2011244991B2 (en) | Method for producing aminothiazole derivative and production intermediate |