Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

PL164539B1 - S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL - Google Patents

S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Info

Publication number
PL164539B1
PL164539B1 PL90300114A PL30011490A PL164539B1 PL 164539 B1 PL164539 B1 PL 164539B1 PL 90300114 A PL90300114 A PL 90300114A PL 30011490 A PL30011490 A PL 30011490A PL 164539 B1 PL164539 B1 PL 164539B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
aryl
formula
alkenoyloxy
alkynyloxy
Prior art date
Application number
PL90300114A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Publication of PL164539B1 publication Critical patent/PL164539B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Cash Registers Or Receiving Machines (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytw arzania ß-am idoestru o wzorze 45, w którym A i B niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tw orza grupe okso: E i F niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tw orza grupe okso; G oznacza atom w odoru lub grupe hydroksylow a lub nizsza alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tw orza grupe okso lub grupe m etylenow a lub G 1 M razem tw orza pierscien oksiranow y lub M i F razem tw orza pierscien oksetanow y; J oznacza atom w odoru, grupe hydroksylow a lub nizsza alkanoiloksy, alkenoilo- ksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, a I oznacza atom w odoru, grupe hydroksylow a lub nizsza alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiliksy lub aryloiloksy lub I i J razem tw orza grupe okso; K oznacza atom w odoru, grupe hyd- roksylow a lub nizsza alkoksylow a, alkanoiloksy, alke- noiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy; P i Q niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tw orza grupe okso; a S i T niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoilo- ksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tw orza grupe okso; U i V niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub nizsza grupe alkilow a, alkenylow a, alkinylow a, arylow a lub podstaw iona arylow a, W oznacza grupe arylow a, podstaw iona arylow a, nizsza alkilow a, alkenylowa lub alkinylow a, a R 4 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylow a, znamienny tym , ze alkohol o wzorze 43, w którym A, B, E, F , G , I, J , K, M, P i O m aja WZÓR 45 Wzór 1 Wzór 43 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania β-amidoestru stanowiącego półprodukt do syntezy taksolu
Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza z.naczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeutycznym środkiem do leczenia raka, o szerokim zakresie aktywności pIzeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34. W związku z taką aktywności, taksol obecnie jest poddawany próbom klinicznym we Francji i Stanach Zjedn. Ameryki. Taksol do tych
164 539 prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze tych wolnorosnących, wiecznie zielonych drzew, taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że ograniczone dostawy taksoli nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadawalające.
Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6558/19889, znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak, podobnie jak proces wieloetapowy, długotrwała i kosztowna.
W alternatywnym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przez Greene i in. W JACS 110, 5917 (1988), stosuje się H^^<^^^<^^tiy^l^łbakatynę III z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.
10-deacetylobakatyna jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greena i in., 10-deacetylobakatynę III przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej C10 i przyłączenie bocznego łańcucha C13 β-amidoestrowego na drodze estryfikacji alkoholu C13 związkiem zawierającym grupę β-amidokarboksylową. Chociaż sposób ten obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak synteza związku z grupą β-amidokarboksylową jest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest wymagany w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ, jak przedstawił to Wani i in. w JACS 93,2325 (1971) obecność bocznego łańcucha β-amidoestrowego przy C13 jest wymagana dla aktywności przeciwrakowej.
Główną trudność w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych sprawia brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby łatwo przyłączyć do tlenu przy C13, aby uzyskać boczny łańcuch β-amidoestrowy.
Rozwój w kierunku otrzymania takich związków i sposobów ich przyłączania z wysoką wydajnością ułatwiłby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy C13. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwo wytwarzany związek chemiczny stanowiący prekursor łańcucha bocznego i skuteczny sposób wiązania go z tlenem C13 zgodnie z wynalazkiem.
Prekursor bocznego łańcucha stanowi β-laktam o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę etoksyetylową, acetalową lub inną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się, β-amidoester o wzorze 45, w którym A i B niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso; E i F niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy; J oznacza atom wodoiu, grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, a I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso; K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy; P i Q niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso; S i T niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso; U i V niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową; W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową, a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
164 539
Sposób według wynalazku polega na kontaktowaniu alkoholu o wzorze 43, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają wyżej podane znaczenia, jeden z L i D oznacza wodór, a drugi zabezpieczoną grupę hydroksylową, z β-laktamem o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej, aby w skutecznych warunkach spowodować reakcję β-laktamu z alkoholem.
W przypadku wytwarzania β-amidoestru o wzorze 44 stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
We wzorze 1, przedstawiającym β-laktam i jego pochodne, korzystnie R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową, R2 oznacza grupę etoksyetylową, 2,2,2-trichloroetoksymetylową lub inną acetalową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową. Struktury dwóch korzystnych β-laktamów, w których R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, przedstawione są wzorami 2 i 3.
Zgodnie z zasadami IUPAC β-laktamy o wzorze 2 i 3 noszą następujące nazwy: 1-benzoilo-4fenylo-3-(1-etoksyetoksy)azetydyn-2-ono wzorze 2 i l-benzoilo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksymetoksy)azetydyn-2-on o wzorze 3. Najkorzystniejszy jest β-laktam o wzorze 2.
Korzystnie grupy alkilowe, ewentualnie podstawione, w alkoholu o wzorze 43, określone powyżej, zawierają od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, arylową, heksylową itp.
Grupy alkenylowe we wzorze alkoholu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp.
Grupy alkenylowe we wzorze alkoholu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupy etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksynylową itp. Grupy alkanoiloksy przykładowo obejmują grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Najkorzystniejszą grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
Arylowe grupy we wzorze alkoholu, ewentualnie z różnymi podstawnikami zawierają od 6 do 10 atomów węgla i obejmują grupy fenylowe, a-naftylowe lub β-naftylowe itd.
Podstawniki obejmują grupy alkanoiloksy, hydroksylową atomy chlorowców, grupy alkolowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidową itd.
Najbardziej korzystną grupą arylową jest grupa fenylowa.
Korzystne znaczenia podstawników A, B, D, E, F, G, H, I, J, K, P, Q, S, T, U, V l W są pizedstawione w tabeli 1.
Tabela
] T 2 3 4 5
\ 1 A razem tworzą grupę okso A = H A=OCOR \ = B = H
B = OAc B = H
L = H L = OH L = D = H
D = OH D = H
1 = H E = O \c E 1 F razem tworzą grupę okso E = H
F = OM >' = H F = O (oksaetan)
G 1 M = CHj G =CHj G = O G 1 M razem tworzą grupy okso G = OAc G = H
M = O M = Clh M = CH2O
Kpoksyl) lepoks^d) (oksetan) (oksetan)
I = 1 - O 1 = J = H l-COPh l=CO\r
J = H J = H
K = H K = OH K = OR K = OCOR K -OCO \
164 539
1 2 2 3 4 5
P 1 Q razem tworzą grupę okso P=H Q = OAc P=OCOR Q = H P = Q = H
S i T razem tworzą grupę okso S = H T-OCOR S = H T = OR S = OCOR T = H S = OR Γ = H S = H S = H r=H,T=OH
U = H U=H U = H U = Ph U = Ar U=R, U=V=H
V=R V = Ph V= Ar V = H V = H V = H
W = R W = Ph W = Ar
Przykładowe związki objęte wzorem ogólnym 4 przedstawione są wzorami 5-30.
Sposobem według wynalazku β-laktamy o wzorze 1 przeprowadza się w β-amidoestry w obecności alkoholu i środka aktywującego, korzystnie trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, N-metyloimidazol i 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP). Np. β-laktamy o wzorze 1 reagują ze związkami zawierającymi tetracykliczny pierścień taksanu i grupę hydroksylową przy C13, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) z wytworzeniem substancji, które przy węglu w pozycji 13 zawierają grupę β-amidoestrową.
Najkorzystniej, alkohol o wzorze 43 7-O-trietyIosilliobakatyna III, którą można wytworzyć sposobem opisanym przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988) lub innymi sposobami. Według Greene i in. 10-deacetylobakatynę III o wzorze 31 przeprowadza się w 7-O-trietylosililobakatynę III zgodnie ze schematem 1, przedstawionym na rysunku, przy czym we wzorze 32 R = h (a) lub R = COCH3 (b). Zgodnie z opisanym sposobem dokładnie zoptymalizowane warunki obejmują reakcję 10-deacetyk>bakatyny II z 20 równoważnikami (C2H5)3SiCl w 23°C w atmosferze argonu przez 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny (mol H^-^-^t^iK^t^tt^yl^l^^ikatyny, w wyniku czego jako produkt reakcji uzyskuje się 7-trietylosililo-10-deacetylobakatynę III o wzorze 32a, z wydajnością 84-86% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się 5 równoważnikami CH3COCI i 25 ml pirymidyny mol związku o wzorze 32a w temperaturze 0°C w atmosferze argonu przez 48 godzin i uzyskuje się 7-O-trietylosiliiobakatynę III o wzorze 32b z wydajnością 86%. (Greene i in. JACS 110, 5917 i 5918 /1988/).
Jak przedstawiono na Schemacie 2 7-O-trietylosiliiobakatynę III o wzorze 32b można poddać reakcji z β-laktamem w temperaturze pokojowej i uzyskać półprodukt o wzorze 33, do syntezy taksolu, w którym grupy hydroksylowe przy C-7 i C-2' są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi trietylosililową i etoksyetylową, odpowiednio. Grupy te następnie poddaje się hydrolizie w łagodnych warunkach, które nie działają na wiązanie estrowe ani na podstawniki taksolu.
Aczkolwiek reakcja przedstawiona na Schemacie 2 dotyczy syntezy naturalnego taksolu, można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w β-laktamie albo w tetracyklicznym alkoholu, który może pochodzić z naturalnego lub nienaturalnego źródła, do wytworzenia innych syntetycznych taksoli.
Alternatywnie, β-laktam o wzorze 1 można przeprowadzić w β-amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-O-trietylosilllobakatyna III uzyskując półprodukt do syntezy taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić używając powyższego półproduktu w odpowiedniej reakcji.
β-laktam jako grupy alkilowe, ewentualnie z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie zawiera niższe grupy alkilowe zawierające od 1do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, arylową, heksylową itp.
Grupy alkenylowe w β-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające od 2 do 6 atomów węgla w
164 539 łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp.
Grupy alkinylowe w β-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one być prostołańcuchowe lub rozgałęzione i obejmują grupę etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksynylową itp.
Przykłady grup alkanoiloksy występujących w β-laktamie obejmują grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową, itp. Korzystnie grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
β-laktamowe grupy arylowe, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami, zawierają od 6 do 15 atomów węgla i obejmują grupę fenylową, β-naftylową lub α-naftylową itd. Podstawniki obejmują grupy alkanoksy, hydroksylową, atomy chlorowców, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidowe, itd. Bardziej korzystnym arylem jest grupa fenylowa.
Jak stwierdzono powyżej R2 we wzorze i β-laktamu może oznaczać grupę alkilową, acylową, etoksyetylową, 2,2,2-trichloroetyksymetoksylową, lub inne grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe takie jak grupy acetalowe i eterowe, np. metoksymetylową, benzyloksymetylową, estrowe takie jak octanowa, karbonianowa takie jak grupa karbonianu metylu itp. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową i ich synteza opisana jest w publikacji T. W. Greene „Protective Groupe in Organic Synthesis“ John Wiley and Sons, 1981. Wybrane grupy zabezpieczające grupę hydroksylową powinny się nadawać do łatwego usunięcia w warunkach na tyle łagodnych, aby nie zniszczyć wiązania estrowego lub wiązania innych podstawników w półprodukcie do syntezy taksolu. R2 korzystnie oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetoksy, zwłaszcza etoksyetylową.
Przykłady β-laktamów o wzorze 1 przedstawione są wzorami 36-41.
Ponieważ β-laktam o wzorze 1 ma kilka asmetrycznych atomów węgla, może zatem występować w postaci diastereoizomerów, w postaci racematu lub postaci optycznie czynnej. Wszystkie te postacie, enancjoimery, diastereoizomery, mieszaniny racemiczne i inne mieszaniny, wchodzą w zakres tego wynalazku.
β-laktamy można wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów co zilustrowano na Schemacie 3, który dotyczy wytwarzania β-laktamu o wzorze 2. W poszczególnych etapach sposobu stosowano następujące reagenty: (a) trietyloamina, CH2G2, 25°C, 16 godziny: (b) 4 równoważniki azotanu cerowo-amonowego, CH3CN, -10°C, 10 min.; (c) KOH, THF, H2O, 0°C, 30 min.; (d) eter etylowo-winylowy, THF, kwas toluenosulfonowy (katalizator), 0°C, 1,5 godz.; (e) CH3Li, eter, -78°C - 10 min., chlorek benzoilu, -78°C, 1 godz. ..
Związki wyjściowe są łatwo dostępne. Chlorek α-acyloksyacetylowy wytwarza się z kwasu glikolowego i w obecności aminy trzeciorzędowej cyklokondensuje się go i iminami wytworzonymi z aldehydów i p-metoksyamliny i uzyskuje się 1-p-metoksyfenylo-3-acyloksy-4-aryloazetydyn-2-ony.
Grupę p-metoksyfenylową można łatwo usunąć przez utlenianie za pomocą azotanu cerowoamonowego, a grupę acyloksy można zhydrolizować w standardowych warunkach, podobnych do znanych warunków wytwarzania 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-onu.
Giupę 3-hydroksylową można zabezpieczyć różnymi znanymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak grupa 1-etoksyetylową. Korzystnie recemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem, przez [ckrystalizację odpowiednich 2-mctoksy-2-(trifluoiOmetylo)fenylooctanów i do wytwarzania taksolu używa się tylko prawoskrętnego enencjomeru. W każdym przypadku 3-(l-ctoksyetoksy)-4-fenylo-azetydyn-2-on można pr zeprowadzić w β-laktam o wzorze 2 przez działanie zasadą, korzystnie n-butylolitem, i chlorkiem aroilu, w -78°C lub poniżej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Wytwarzanie cis-1-benzoilo-3-(1-etoksyctoksy)-4-fcnyloazetydynonu-2.
CIs-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyIoazetydyn-2-on.
164 539
Do roztworu 962 mg (4,56 mmoli) iminy wytworzonej z benzaldehydu i p-metoksyaniliny, i 0,85 ml (6,07 mmoli) trietyloaminy w 15 ml CN 2CI2 w -20°C wkroplono roztwór 413 mg (3,04 mmoli) chlorku α-acetoksyacetylu w 15 ml CH2G2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 25°C na 18 godzin. Następnie rozieńczono 100 ml CH2G2 i ekstrahowano roztwór 30 ml 10% wodnego roztworu HCl. Warstwę organiczną przemyto 39 ml wody i 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do stałej masy. Uzyskaną substancję stałą roztarto z 50 ml heksanu i przesączono wytworzoną zawiesinę. Pozostałe ciało stałe przekrystalizowano z układu octan etylu/heksan i uzyskano 645 mg (68%) cis-l-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do roztworu 20,2 g cis-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 700 ml acetonitrylu w -10°C dodawano powoli w ciągu 1 godziny roztwór azotanu cerowo-amonowego w 450 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w -10°C i rozcieńczono 500 ml eteru. Warstwę wodną ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml eteru, połączone warstwy organiczne przemyto dwiema porcjami po 100 ml wody, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężono uzyskując 18,5 g substancji stałej. Po rekrystalizacji z układu aceton/heksen otrzymano 12,3 g (92%) cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych krzystałów o temperaturze topnienia 152-154°C.
Cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do mieszaniny 200ml THF i 280ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku potasu w 0°C dodawano w ciągu 40 minut przez wkraplacz roztwór 4,59 g (22,4 mmoli) cis-3-acetoksy-4fenyloazetydyn-2-onu w 265 ml THF. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i dodano 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano czterema porcjami po 200 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,54 g (97%) mieszaniny racemicznej cis-3-hydroksy-4fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147-149°C. Otrzymaną mieszaninę rozszczepiono na enancjomery przez rekrystalizację 2-metoksy-2-2(trifluorometylo)-fenylooctanu z heksanu i acetonu i następnie przez hydrolizę [α]25 Hg177 c.
Cis-3-(l-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do roztworu 3,41 g (20,9 mmoli) cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 15 ml THF w 0°C dodano 5 ml eteru etylowo-winylowego i 20 mg (0,2 mmola) kwas metanosulfonowego. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut, rozcieńczono 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone warstwy octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 4,87g (99%) cis-3-(l-etoksyetoksy)-4fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Cis-1-benzoilo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenyloazedydyn-2-on.
Do roztworu 2,35g (10 mmoIi)cis-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w 40 m 1 THF w -78°C dodano 6,1 m 1(10,07 mmoii) 1,65 N roztworu n-butyloittu w heksanie. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w -78°C i dodano roztwór l,42g (10,1 mmoli) chlorku benzoilu w 10ml THF. Mieszaninę mieszano w -78°C w ciągu 1 godziny i rozcieńczono 70m 1 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu 1 ekstrahowano trzema porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,45g oeeju . Po chromatografii oleju na żelu krzemionkowym i eluowaniu układem octan etylu/heksan uzyskano 3,22g (95%) cis-l-beasoilo-3-(l-etoesyetoksy)-4-feayloazetydya-2-oau w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład II. Wytwarzanie β-amidocstrów z cis-1-beasoilo-3-(1-ctoksyctoesy)-4-feayloazctydyn^-onu.
]3eazylo-3-beazamido-3-fenylo-2-hydroesypropioniaa.
Do roztworu 88 mg (0,26 mmola) cis-l-bcnzoilo-3-(l-ctoesyctoesy)-4-feayloazetydya-2-oau w 0,3m 1 THF dodano 28 mg (0,66 mmola) alkhol u bnnzylowcoo i 2 2 mg (0,26 mmola ) 4-dimetyloaminopirydyay (DMAP). Po 5 godzinach utrzymywania w temperaturze 25°C mieszaninę
164 539 rozcieńczono 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 20 ml octanu etylu . Połączone warstwy octanu etylu ekstrahownao 10 mli wodnego 5% roztworu HCl i 10 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 112mg (100%. estru benzylowego w postaci oleju o czystości 97%. jak wykazała analiza NMR. Do roztworu tego oleju w 4 ml THF dodano 1 ml 10% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 30 minut, rozcieńczono 20mi nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano czterema porcjami po 30mi octanu . Połączone ekstrakty w octanie etylu suszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując ciało stałe. Po rekrystalizacji z chloroformu otrzymano 92 mg (95%) benzylo-3-benzamido-3-fenylo-2-hydroksypropionianu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 129-131°C.
Taksol.
Do małego reaktora wprowadzono 109 mg(0,320 mmola)( + }-cis-1-benzoiIo-3-(1-ntoksyetoksy4-fenyloazetydyn-2-onu, 45 mg (0,064 mmola) 7-O-trietylosililobakatyny III, 7,8 mg (0,064 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP i 0,032 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 12 godzin i rozcieńczono 100mi octanu ^y>lhi i Roztwór w ocaanie ^b/hi ekstrahowano 20 m 1 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przesączono przez korek z żelu krzemionkowego i eluowano octanem etylu. Przeprowadzono szybką chiomatografię na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/heksan, następnie poddano rekrystalizacji z układu octan etylu/heksan i uzyskano 61 mg (92%) 2'-(l-etoksyetosky)-7-Otrietylosililotaksolu w postaci mieszaniny diastereoizomerów 2:1.
5mg próbkę 2-(1-ctoktyetoksy--7-O-trietytosililotaksolu rozpuszczono w 2 ml etanol i dodano 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu HCl. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 godzin i rozcieńczono 50mi octanu eyyUui Roztwór ekstrahowano 20 m 1 aasynoneno wodneoo n^woru wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/heksan i uzyskano 4,5 mg (ok. 90%) taksolu, który był identyczny z rzeczywistą próbką pod każdym względem.
Wzór 1
Wzór 4
OAc
O Ar O rAn^ H ÓH
O·
HO / hX O /V Ph^ AcO
O
R
O
Wzór 9
Ar
OAc
HO / H Ό
Ph—/ AcO
Wzór 10
Ph
O Ar O ^Ν^ν^Ο
H OH
OAc
OCOR
HO IH
Ά o
Wzór 11
O Ph O
Αγ'^Ν'^Ύ^Ο.......
H OH
OAc
OCOR
Wzór 12
OAc
O Ar O
ΛΜο......
ÓH
O Λ '-O Ph~V AcO
O
Wzór 13
OCOR
O Ph O
H OH
OAc
OCOR
Wzór 14
O Ph O
ΑνΛΛο........
H OH
OAc
Ph-
Ar
O R O
ΑΝλΛ0.......
H OH
OAc
Ph^°AcO
Wzór 18
Wzór 21
O Ph O λλΛο
H OH
Wzór 24
Ph
Ar
Wzór 26
Ar
O Ph O
ΑΝΛΛ
H OH
Wzór 28
R'
O Ar O
H OH
Wzór 29
Ο
Η
(C2H5)3 SiCl.C5H5N 2. CH3COCLC5H5N
OSi^H^
O
ÓCOCH3 ococ6h5 Wzór 32
Schemat 1
C6H3
Schemat 3
OH
Wzór 35
O p-MeOPh SN .0
O
Ph-Λ .0 p-MeOPh OEE Wzór 39
Ph OEE
Wzór 36
Pn ΌΕΕ Wzór 41
CgH^COO
WZÓR 44
WZÓR 45
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania β-amidoestru o wzorze 45, w którym A i B niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso: E i F niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy; J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, a I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiliksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso; K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy; P i Q niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso; a S i T niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso; U i V niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową, W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową, a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, znamienny tym, że alkohol o wzorze 43, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i O mają wyżej podane znaczenia, jeden z L i D oznacza wodór, a drugi zabezpieczoną grupą hydroksylową, kontaktuje się z β-laktamem o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej, aby w skutecznych warunkach spowodować reakcję βlaktamu z alkoholem, prowadzącą do wytworzenia β-amidoestru, który nadaje się do zatosoowania jako półprodukt w syntezie taksolu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest wybrana spośród grup acetalowych, eterowych, estrowych i karbonianowych; R1 oznacza grupę arylową lub podstawioną arylową, R2 oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową; a R3 oznacza grupę arylową lub podstawioną arylową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkohol stosuje się związek o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że że R4 oznacza grupę etoksyetylową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trzeciorzędową aminę.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol lub 4-dimetyioaminopirydynę.
PL90300114A 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL PL164539B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164539B1 true PL164539B1 (pl) 1994-08-31

Family

ID=27179947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285404A PL163946B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL
PL90300114A PL164539B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285404A PL163946B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (pl)
EP (1) EP0400971B1 (pl)
JP (2) JPH0830050B2 (pl)
KR (1) KR0130387B1 (pl)
CN (2) CN1057082C (pl)
AT (1) ATE168997T1 (pl)
AU (1) AU630696B2 (pl)
BG (1) BG61074B2 (pl)
CA (2) CA2016951C (pl)
DE (1) DE69032512T2 (pl)
DK (1) DK0400971T3 (pl)
EG (1) EG19555A (pl)
ES (1) ES2122957T3 (pl)
FI (1) FI102176B (pl)
HU (1) HU208003B (pl)
IE (1) IE62678B1 (pl)
IL (1) IL94426A (pl)
MX (1) MX9203429A (pl)
NO (1) NO174099C (pl)
NZ (1) NZ233663A (pl)
OA (1) OA09740A (pl)
PL (2) PL163946B1 (pl)
PT (1) PT94187B (pl)
RO (1) RO111766B1 (pl)
RU (1) RU2097374C1 (pl)
SG (1) SG43234A1 (pl)
YU (1) YU97590A (pl)
ZA (1) ZA903809B (pl)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
CA2418125C (en) * 1991-09-23 2007-12-04 Florida State University Beta-lactams useful in the preparation of substituted isoserine esters
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5399726A (en) 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5990325A (en) * 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5284864A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DK0552041T3 (da) * 1992-01-15 2000-10-09 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fr
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
EP0582469A2 (en) * 1992-08-06 1994-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
PT668762E (pt) * 1992-11-13 2004-02-27 Univ Florida State Taxanos substituidos com isobutenilo e suas composicoes farmaceuticas
EP1260222B1 (en) * 1992-11-13 2005-10-26 Florida State University Pharmaceutical compositions containing new iso-butenyl substituted taxanes
JP3933196B2 (ja) * 1992-11-13 2007-06-20 フロリダ・ステート・ユニバーシティー アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
EP0626953A4 (en) * 1992-12-23 1995-05-03 Bristol Myers Squibb Co NEW SIDE CHAINS WEARING TAXANS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
EP0682660B1 (en) 1993-02-05 2003-11-05 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
JP3892481B2 (ja) * 1993-03-05 2007-03-14 フロリダ・ステート・ユニバーシティー ９−デスオキソタキサンの製法
DK0688212T3 (da) * 1993-03-05 2002-10-07 Univ Florida State C9-taxanderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
PT690711E (pt) * 1993-03-22 2000-11-30 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino
EP0690867B1 (en) * 1993-03-22 2003-02-19 Florida State University Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain
PT690712E (pt) * 1993-03-22 2002-05-31 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
ATE264316T1 (de) * 1993-06-11 2004-04-15 Upjohn Co Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
ES2133710T3 (es) * 1993-11-25 1999-09-16 Warwick Int Group Composiciones blanqueantes.
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
CN1073105C (zh) * 1994-07-26 2001-10-17 因迪纳有限公司 具有抗肿瘤活性的半合成紫杉烷
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US6545168B1 (en) 1996-05-06 2003-04-08 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
DK0875508T3 (da) * 1997-05-02 2004-01-26 Pharmachemie Bv Fremgangsmåde til fremstilling af baccatin lll og derivater ud fra 10-deacetylbaccatin lll
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US6111144A (en) 1997-08-21 2000-08-29 Florida State University Method for the synthesis of a taxane intermediate
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
EP1033372A4 (en) * 1997-11-18 2000-10-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd COMPOSITIONS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) * 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
CA2328771A1 (en) * 1997-12-31 1999-07-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
CA2375253A1 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
BR0104355A (pt) * 2000-02-02 2002-01-02 Univ Florida State Res Found Taxanos substituìdos por c7 carbamoilóxi como agentes antitumor
MXPA01009900A (es) * 2000-02-02 2003-08-20 Univ Florida State Res Found Formulaciones de taxano que tienen solubilidad mejorada.
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
EP1165552A1 (en) 2000-02-02 2002-01-02 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
IL145639A (en) * 2000-02-02 2007-02-11 Univ Florida State Res Found Cetro-converted Texanate acetate in C10 as anti-cancer agents
NZ514411A (en) 2000-02-02 2005-02-25 Univ Florida State Res Found C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
IL145636A0 (en) * 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
PL350331A1 (en) 2000-02-02 2002-12-02 Univ Florida State Res Found C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
WO2003047508A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
MX2007009748A (es) * 2005-02-14 2007-09-26 Univ Florida State Res Found Composiciones de taxano sustituidas con esteres ciclopropilicos en c10.
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
CA2610925A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the production of polycyclic fused ring compounds
MX2007015593A (es) * 2005-06-10 2008-03-07 Univ Florida State Res Found Sintesis de beta-lactama.
WO2006135692A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the preparation of docetaxel
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
WO2009145981A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
EP2285792A2 (en) 2008-05-07 2011-02-23 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
WO2011070560A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Mapi Pharma Hk Limited Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
NO902404D0 (no) 1990-05-30
US5175315A (en) 1992-12-29
JPH0386860A (ja) 1991-04-11
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
CA2016951C (en) 1998-05-12
AU5515090A (en) 1990-12-20
CN1057082C (zh) 2000-10-04
CN1086512A (zh) 1994-05-11
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
EG19555A (en) 1995-09-30
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
IE901707L (en) 1990-11-30
SG43234A1 (en) 1997-10-17
ZA903809B (en) 1991-03-27
YU97590A (en) 1991-10-31
CN1057049A (zh) 1991-12-18
CN1064958C (zh) 2001-04-25
HU208003B (en) 1993-07-28
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
PT94187B (pt) 1996-08-30
NO174099B (no) 1993-12-06
NO902404L (no) 1990-12-03
PL285404A1 (en) 1991-02-11
MX9203429A (es) 1992-07-01
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
PT94187A (pt) 1991-02-08
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
NZ233663A (en) 1992-09-25
CA2214051C (en) 2001-09-25
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
IE62678B1 (en) 1995-02-22
HU903245D0 (en) 1990-10-28
OA09740A (en) 1993-11-30
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
IL94426A (en) 1998-06-15
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
IL94426A0 (en) 1991-03-10
PL163946B1 (pl) 1994-05-31
NO174099C (no) 1994-03-16
FI102176B (fi) 1998-10-30
RU2097374C1 (ru) 1997-11-27
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
AU630696B2 (en) 1992-11-05
HUT57199A (en) 1991-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164539B1 (pl) S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL
JP2507830B2 (ja) オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
CZ287417B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxanu
PL169285B1 (pl) Sposób wytwarzania β-amidoestru
CZ287206B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů