PL142643B1 - Method of obtaining novel n-formyl-3-phenoxy-1-1-uzetindinocarboxamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-formylo-3-fenoksy-l-azetydynokarboksam- dów, które wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe u zwierzat i sa skuteczne w leczeniu padaczki u ludzi.N-nizszealkilo-3-fenoksy-1-azetydynokarboksamidy ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4226861, jako zwiazki o dzialaniu przeciwdrgawkowym, przydatne takze w leczeniu padaczki. Niepodstawio- ne 3-fenoksy-1-azetydynokarboksamidy stanowia przedmiot polskiego opisu patentowego nr. 140765. Zwiazki te wykazuja dluzsze dzialanie przeciwdrgawkowe i stosowane przeciwko padaczce w skutecznych dawkach przeciw- drgawkowych nie wykazuja ubocznego dzialania rozkurczowego na miesnie.Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykryto jako produkty przemiany materii w strumieniu krwi zwierzat leczonych wyzej wspomnianymi N-metyloanalogami i stwierdzono, ze odznaczaja sie wieksza dlugowiecznoscia w strumieniu krwi i bardziej dlugotrwalym dzialaniem przeciwdrgaw- kowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, acetylowa, N-formylo- karboksamidowa lub N-hydroksymetylokarboksamidowa, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3 przy czym R1 moga byc takie same lub rózne. Terminysluzace do blizszego okreslenia symboli we wzorze 1, jak równiez wystepujace w dalszej czesci opisu i w zastrzezeniach maja nastepujace znaczenie.Termin „nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym do osmiu atomów wegla wlacznie, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy, butylowy, izobutylowy, lllrzedbutylowy, amylowy, izoamylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy oraz podobne. Termin „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza rodnik o wzorze „0-nizsza grupa alkilowa".Zwiazki o wzorze 1 sa pozyteczne ze wzgledu na ich farmakologiczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. Sposób badania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku pod wzgledem ich dzialania przeciwdrgawkowego w porównaniu ze znanymi zwiazkami, opiera sie na technikach oceny wykorzystujacych metrazol jako srodek wywolujacy drgawki, jakie opublikowali Swinyard, E.A., Apilepsia 10,107-19 (1969), i w J. Pharmac. Exptl. Therap. 106, 319-30 (1952), omówionych bardziej szczególowo ponizej.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe2 *¦¦ • 142643 tfifluorometylowa, acetylowa lub karboksarWdowa, zas n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, poddaje sie reakcji z reagentem takim jak kwas mrówkowy lub jego sole, ortomrówczan metylu, ortomrówczan etylu albo bezwodnik octowo-mrówkowy. Kolejnosc reakcji wytwarzania zwiazków o, « wzorze, 1 przedstawiono na zalaczonym schemacie. Wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 ujawniono w polskim 'opisie patentowym nr. 140765. Zwiazek o wzorze 4, w którym R2 oznacza grupe a-metylobenzylowa lub d^]jTen^Tom^Vloy^wytwarza sie poddajac reakcji^zwiazki o wzorze 5 i 6 w temperaturze do 80-100.°C przez okresy 2 do 5godzih w dwumetyloformamidzie. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez hydrogenolize zwiaztySw o wzorze 4, zazwytfaj w obecnosci rozpuszczalnika, nizszego alkanolU;'korzystnie etanolu. Szybkosc hydrogeno- ; lizy zaltóV wfpgwpym stopniu od czasu i temperatury, przy czym podwyzszenie temperatury fta ogól skraca czas potrzebny dcrzvkortczema hydrogenolizy. Typowe czasy probiegu reakcji wynosza od okolo 3 godzin do okolo 24 godzifi w temperaturze od 50°C do 90°C. , Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie poddajac reakqi zwiazki o wzorze 3 z nitromocznikiem, w roztworze na przyklad w mieszaninie etanolu i chlorku fnetylenu* lub acetonu w temperaturze pokojowej, zazwyczaj do momentu, gdy przeprowadzona analiza wykaze znaczny stopien przereagowania. Produkty reakcji wyodrebnia sie przez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcje z podzialem zwiazku pomiedzy wode a rozpuszczalnik organiczny, oddzielenie i odparowanie warstwy rozpuszczalnika organicznego oraz rekrystalizacje. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac zwiazkyo wzorze 2 reakcji z kwasem mrówkowym, tak w postaci wolnego kwasu jak i jego soli, z bezwodnikiem octowo-mrówkowym lub ortomrówczanem metylu i etylu, korzystnie bezwodni¬ kiem octowo-mrówkowym. Korzystnie w mieszaninie reakcyjnej stosuje sie rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu. W przypadku stosowania bezwodnika octowo-mrówkowego jako zródla kwasu mrówkowego, reakqe mozna prowadzic w temperaturze od 10 do 60°C, korzystnie 20-30°C. Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odparowanie, podzial pozostalosci w rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu i woda, oddzielenie, wysusze¬ nie i odparowanie do sucha warstwy rozpuszczalnika, roztarcie pozostalosci z eterem, odsaczenie i wysuszenie, jak to opisano w przykladzie.Dzialanie przeciwdrgawkowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedJ*j wynalazku okreslano na my- » szach, stosujac jako srodek wywolujacy drgawki metrazol wedlug metody Swinyard'a (cytowanej wyzej).Dorosle myszy plci zenskiej podzielono losowo na grupy dawkowania zgodnie z metoda, jaka opisali Steel.• R.C.D. i Torrie,J.H. w „Principles and Procedures*of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., str. 99—100 i 428—31 (1960). Kazda mysz byla oznakowana na ogonie kodem barwnym.Badane zwiazki podawano jako zawiesiny w 0,5% wodnym roztworze metylocelulozy, w dawkach 10 ml/kg ciezaru ciala myszy, w ciagu 15 minut po sporzadzeniu zawiesiny. Metrazol (pentylenotetrazol) przygotowywano jako roztwór w fizjologicznym roztworze soli. Przed badaniem myszy nie glodzono. Dla kazdej dawki poddawa¬ no próbie osiem myszy.Kazda mysz otrzymywala dootrzewnowo odpowiednia dawke badanego zwiazku w 0,5% wodnym roztwo¬ rze metylocelulozy lub dawke kontrolna (samego 0,5% wodnego roztworu metylocelulozy). W pól godz^y po podaniu badanego zwiazku, podawano metrazol (80 mg/kg podskórnie„w postaci roztworu w roztworze soli fizjologicznej), przez iniekcje w luzna falde skóry grzbietowej czesci szyi zwierzecia. Iniekcji dokonywano 1-ml szklana strzykawka tuberkulinowa, z odpowiedniej wielkosci igla do zastrzyków podskórnych (27 G dla roztwo¬ rów, 23 G dla zawiesin). Wszystkie zastrzyki wykonywano w dawce objetosciowej 10 ml/kg ciezaru ciala myszy.' Kazda mysz obserwowano przez 30 minut po podaniu metrazolu. Brak wystapienia u zwierzecia progowej fazy napadu padaczkowego (pojedynczego epizodu skurczu klonicznego trwajacego co najmniej 5 sekurtf), uznawany byl za ochrone. Wyniki badania dzialania przeciwdrgawkowego wyrazano w formie procentowego dzialania ochronnego obliczanego ze wzoru: * Liczba ochronionych myszy — x 100 = procent ochronionych Liczba badanych myszy Dawke skuteczna w 50% przypadków ED50, granice 95% przedzialu ufnosci i wspólczynnik sily dzialania leku obliczano w razie potrzeby metoda komputerowej analizy statystycznej, jaka opisal Fenney, D.J., „Statisti- cal Method in Biological Assay", 2 wyd., New York, Hafner Publishing Co. (1964).Farmakologicznie czynne N-formylo- i N-hydroksymetylo-3-fenoksy-1-azetydynokarboksamidy wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne w leczeniu zarówno malych jak i wielkich napadów padaczkowych. * Skuteczne ilosci tych zwiazków mozna wprowadzac do zyjacego organizmu doustnie w postaci kapsulek, tabletek lub eliksirów z zastosowaniem zwyklych nosników farmaceutycznych. Konieczne jest tylko, aJ/ skladnik czynny zawarty byl w nim w ilosci skutecznej. Dokladna dawke indywidualna, jak i dawki dzienne ustala sie oczywiscie zgodnie z przyjetymi zasadami medycznymi wedlug wskazówek lekarza lub weterynarza.Opierajac sie na porównaniu ze znanymi zwiazkami o dzialaniu przeciwdrgawkowym mozna przyjac, ze dawki dzienne korzystnie wynosza od okolo 0,5 do 1,5 miligramów na kilogram ciezaru ciala przy leczeniu malych napadów padaczkowych, oraz okolo 25 do 35 miligramów na kilogram ciezaru ciala przy leczeniu wielkich napadów padaczkowych. Bardzo male ilosci zwiazków czynnych wytwarzanych sposobem wedlug142 643 3 wynalazku, nawet w ilosci rzedu 0,1 mg dzialaja skutecznie w przypadku leczenia lekkich przypadków. Dawki jednostkowe wynosza zwykle 5 mg lub wiecej, korzystnie 25, 50 lub 100 mg na dawke jednostkowa. Zwiazki czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna laczyc z innymi srodkami farmakologicznie czynnymi lub srodkami pomocniczymi, takimi jak zwiazki buforowe, srodki zobojetniajace kwasy itp. do podawania, przy czym zawartosc skladnika czynnego w leku moze wahac sie w szerokich granicach. Kapsulki zawieraja zazwyczaj 5 mg, 25 mg lub 50 mg skladnika czynnego na kapsulke; przy wyzszych ilosciach skladnika czynnego mozna zmniejszyc zawartosc laktozy.Przyklad. Wytwarzanie N-formylo-3- [3-(trifluorometylo)fenoksy] -1-azetydynokarboksamidu. Miesza¬ nine 0,524 g (0,002 mola) 3- [3-(trifluorometylo)fenoksyJ -1-azetydynokarboksamidu i 1,5 ml bezwodnika octo- wo-mrówkowego (przygotowanego w wyniku reakcji mrówczanu sodowego l chlorku acetylu w eterze w temperaturze 23—27°C w ciagu 5,5 godziny, po której mieszanine przesaczono i odparowano eter), mieszano w temperaturze pokojowej przez okres okolo 54 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc wy- trzasnieto z mieszanina 7 ml chlorku metylenu i 2 ml wody. Warstwe chlorku metylenu oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Pozostalosc rozcierano z eterem i mieszanine przesaczono, uzyskujac bialy placek filtracyjny bialego osadu", wazacy po odsaczeniu i wysuszeniu 0,398 g. Osad ten mieszano przez 10 minut z wieksza iloscia eteru i mieszanine przesaczono, uzyskujac 0,350 g (61%) bialego proszku o temperaturze topnienia 117,5—119°C.Analiza elementarna: Obliczono dla C!2 HnN^OaFa: %C 50,00: H 3,84: N 9,72 Znaleziono: C 49,94: H 3,85: N 9,68 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania na nowych N-formylo-3-fenoksy-i-azetydynokarboksamidów nizsza grupe alkoksy- Iowa, grupe trifluoromet^lowa, acetylowa, N-formylokarboksamidowa lub N-hydroksymetylokarboksamidowa, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, acetylowa lub karboksamidowa, zas n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, poddaje sie reakcji z reagentem takim jak kwas mrówkowy lub jego sole, ortomrów- czan metylu, ortomrówczan etylu albo bezwodnik octowo-mrówkowy. u 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-fo; mylo-3- [3-(trifluo- rometylojfenoksy] -1-azetydynokarboksamidu 3- [3-(trifluorometylo)fenoksy] -1-azetydynokarboksamid poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowo-mrówkowym. 0H0 II I II /\ rt H-C-N-C-N^ 0 (Rl)n WZÓR 1 o WZCiR 2142 643 R2—|-OH + WZÓR 6 O II 9 9 a)HC-0-C~CH3 lub b) HCOOH lub c)(CH30)3CH lub d)(C2H50)3CH O WZCfR 5 (R1n O n H2N-C-NHNO2 H2N-C-KP~0 WZtfR 2 H-CHN-C-r^—O WZÓR 1 (R1)n SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania na nowych N-formylo-3-fenoksy-i-azetydynokarboksamidów nizsza grupe alkoksy- Iowa, grupe trifluoromet^lowa, acetylowa, N-formylokarboksamidowa lub N-hydroksymetylokarboksamidowa, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom fluoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, acetylowa lub karboksamidowa, zas n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym R1 moga byc takie same lub rózne, poddaje sie reakcji z reagentem takim jak kwas mrówkowy lub jego sole, ortomrów- czan metylu, ortomrówczan etylu albo bezwodnik octowo-mrówkowy. u

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-fo; mylo-3- [3-(trifluo- rometylojfenoksy] -1-azetydynokarboksamidu 3- [3-(trifluorometylo)fenoksy] -1-azetydynokarboksamid poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowo-mrówkowym. 0H0 II I II /\ rt H-C-N-C-N^ 0 (Rl)n WZÓR 1 o WZCiR 2142 643 R2—|-OH + WZÓR 6 O II 9 9 a)HC-0-C~CH3 lub b) HCOOH lub c)(CH30)3CH lub d)(C2H50)3CH O WZCfR 5 (R1n O n H2N-C-NHNO2 H2N-C-KP~0 WZtfR 2 H-CHN-C-r^—O WZÓR 1 (R1)n SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL