LU86012A1 - Nouveaux composes naphtaleniques,leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
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Description
ß c i? - 1 -
La présente invention a pour objet de nouveaux composés naphtaléniques et leur préparation. L'invention comprend également l'application de ces composés pour inhiber la biosynthèse du 5 cholestérol et abaisser les taux de cholestérol sanguin et, par conséquent, dans le traitement de 1'hyper!ipoprotéinémie et de l'athérosclérose, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
10 L'invention concerne en particulier les
composés de formule I
^/CH1
Xj\ /z T \ / (ï>.
i. ~ Jb 1 mrXa 3 1 dans laquelle R-j représente un groupe alkyle en C1_C3 et 20 Z représente un groupe de formule (a) ou (b) CH-
V V
1 —ch-ch2-ch-ch2-coor7 Γ 1’ \ /"2 OH OH (a) \c/
où Ry représente l'hydrogène, Rg ou Μ, O
Rg signif-ant un reste formant un groupe ester : p h y s i o'Jticuement acceptable et hydrolysable et M s i g n i *3 ° t un cation.
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La demande de brevet européen. n° Q117228A1 décrit une large classe d'analogues naphtaléniques de la mévalonolactone utilisables comme agents hypo-1ipoprotéinémiants et anti-athêroscléreux. Ce docu-5 ment cependant ne fait aucune mention du type de com- posésde la présente invention.
Par l'expression "reste formant un groupe ester physiologiquement acceptable et hydrolysable", on entend un reste qui, avec le groupement -C00-10 auquel il est fixé, forme un groupe ester qui est physiologiquement acceptable et hydrolysable sous des conditions physiologiques pour donner un composé de formule I dans laquelle Ry signifie l'hydrogène, et un alcool qui est lui-même physiologique-15 ment acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses administrées.
On notera que chaque composé de formule I comporte deux centres d'asymétrie, à savoir dans la formule ^i) les deux atomes de carbone substitués 20 par un groupe hydroxy et dans la formule (b) 1 1 atome
de carbone substitué par le groupe hydroxy et l'atome de carbone ayant la valence libre. Il existe par conséquent deux formes stéréoisomêres (énantiomères) de chaque composé (un racëmique). Les deux stéréo-25 isomères des composés de formule I dans laquelle Z
représente un groupe de formule (a), sont les isomères 3R,5S et 3S,5R, et les deux stéréoisomères des composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe de formule (b), sont les isomères 4R,6S et 30 4S,6R. L'invention comprend aussi bien les stéréo- isomères individuels que les racémiques. Lorsque Ry contient un centre d'asymétrie ou plus, il existe quatre stéréoisomères ou davantage. De préférence, - 3 -
Ry ne contient aucun centre d'asymétrie.
Le stérêoisomère préféré de chaque composé de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de formule (a) est l'isomère 3R,5S et le stëréoisomère 5 préféré de chaque composé de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de f ormul e (b) est l'isomère 4R,6S. Ces préférences s'appliquent également aux composés de formule I comportant plus de deux centres d'asymétrie et représentent les configurations 10 préférées des positions indiquées.
R.j signifie de préférence un groupe méthyle ou isopropyle.
Ry signifie de préférence Rÿ, c'est-â-dire l'hydrogène, un groupe alkyle en -C3 ou M, plus parti- 15 culièrement Rÿ, c'est-à-dire l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C2 ou M, et plus particulièrement M, spécialement le sodium. M signifie de préférence M' et plus particulièrement le sodium. Rg est de préférence exempt de centre d'asymétrie 20 et signifie spécialement Rg, c'est-à-dire un groupe alkyle en C-|-Cg, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou benzyle, plus particulièrement un groupe alkyle en C^-Cg et tout particulièrement un groupe méthyle ou éthyle.
25 M signifie de préférence un cation pharmaceutiquement acceptable et en plus exempt de centre d'asymétrie, et plus particulièrement M', c'est-à-dire le sodium, le potassium ou un groupe ammonium, et plus spécialement le sodium. Pour des raisons de 30 simplicité, M a été indiqué comme étant mono valent.
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Cependant, il peut également être divalent ou trivalent et, dans ce cas, il compense la charge respectivement de deux ou trois groupes carboxy.
M est de préférence monovalent.
5 Les composés préférés de formule I dans laquelle Z signifie un groupe de formule fe) sont ceux i) dans lesquels R^ signifie Rÿ, ii) ceux de i) dans lesquels R^ signifie Rÿ, 10 iii) ceux de ii) dans lesquels R^ signifie M, iv) ceux de iii) dans lesquels R^ signifie M1 , v) ceux de iv) dans lesquels R^ signifie le sodium, vi) - x) ceux de i) à v) dans lesquels R.| signi fie un groupe méthyle ou isopropyle.
15 Les groupes i) - x) comprennent les racé- miques 3R,5S-3S,5R et les énantiomères 3R,5S et 3S,5R, les racémiques et les énantiomères 3R,5S étant préférés.
Les composés·préférés de formule I dans 20 laquelle Z signifie un groupe de formule (b) sont ceux dans lesquels R-j signifie un groupe méthyle ou isopropyle. Ce groupe comprend les racémiques 4R,6S-4S,6R et les énantiomères 4R,6S et 4S,6R, les racémiques et les énantiomères 4R,6S étant 25 préférés.
Conformément à l'invention, les composés de formule I peuvent être préparés par exemple a) par réduction stéréosëlective d'un composé de formule I dans laquelle Z signifie Z' où 30 Z1 s i g n i f i e - 5 - dans laquelle Rg représente un reste formant un ester physiologiquement hydrolysa-ble et acceptable, b) par hydrolyse d'un composé de formule I sous 5 forme d'ester physiologiquement hydrolysable ou de lactone, ou c) par estérification ou lactonisation d'un composé de formule I sous forme d'acide libre, et lorsque un groupe carboxy libre est présent, 10 récupération du composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme d'un sel.
Dans le procédé a),Rg signifie de préférence un groupe alkyle en C^-C.^, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou benzyle, en particulier un groupe '15 alkyle en C^-C^ et plus particulièrement un groupe méthyle ou éthyle.
On notera que les différentes formes des composés de formule I peuvent être transformées l'une dans l'autre comme indiqué sous b) et c) 20 ci-dessus. De même, les composés obtenus selon a) peuvent être hydrolysés en acides libres et les acides libres être estérifiês ou lactonisës pour donner un produit final désiré. L'invention par conséquent concerne également un procédé de pré-25 paration d'un composé de formule I, procédé selon lequel on hydrolyse un composé de formule I sous forme d'ester ou de lactone ou on estérifie ou on lactonise un composé de formule I sous forme d'acide libre, et,lorsqu'un groupe carboxy libre est 30 présent, on récupère le composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme de sel.
Les procédés peuvent être effectués selon les méthodes classiques.
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Les produits fi nais sont obtenus sous forme de racëmiq.ues que l'on peut dédoubler selon les méthodes classiques.
Lorsque la préparation des produits de dé-5 part n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon les procédés connus ou de manière analogue aux procédés décrits dans la présente demande.
Les produits intermédiaires et les pro-10 duits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues.
Les procédés de préparation des produits intermédiaires et des produits finals, de séparation des isomères, d'isolement et de purification 15 ainsi que de formation des sels, sont effectués selon les méthodes connues, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après ou de manière analogue aux exemples décrits ci-après, ou comme décrit par exemple dans les demandes de brevets 20 européens n° 0117228 ou 0114027. Ces demandes de brevets décrivent également d'autres procédés appropriés pour la préparation des produits intermédiaires et des produits finals.
L'invention comprend également les produits 25 intermédiaires de l'exemple 1 décrit ci-après, étapes! à 6 (composés i) à vi) ), et ceux correspondant I l'exemole 1 étapes2 à 6 ayant un groupe 3'-alkyle en C,-^ à la place d'un groupe 3'-méthyle, par exemple les composés vii) et viii).
30 Les -inoosés de formule I possèdent une activité pharmacologique et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
'S
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En particulier, les composés de formule I sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-mêthyl-glutaryl“coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase) et sont par conséquent des inhibiteurs de la bio-5 synthèse du cholestérol. L'activité pharmacologique des composés de formule I a été mise en évidence dans les tests suivants :
Test A : In Vitro: Essai sur les microsomes de T inhibition de la HMG-CoA réductase, 1Q comme décrit dans les demandes de brevets européens n° 0114027 ou 0117228.
Test B : In Vitro: Essai de biosynthëse du cholestérol en culture cellulaire, comme décrit dans les demandes de brevets européens 15 n 0 01 1 4027 ou 01 1 7228.
Test C : In Vivo: Inhibition de la biosynthèse du cholestérol, comme décrit dans les demandes de brevets européens n° 0114027 ou 0117228.
20 Grâce à ses propriétés, les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents hypolipoprotéinémiants et anti-athéroscléreux.
Pour l'utilisation dans le traitement de 25 1'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose, on admi nistrera les composés de formule I à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 1000 mg, de préférence 1 à 150 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées une à quatre fois par jour 30 sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération orolongée. Pour l'administration par voie orale, les doses unitaires peuvent contenir de 0,5 à 500 ng de principe actif .
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Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone , ou d'un 5 sel pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention par conséquent concerne également un composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou d'une lactone, 10 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament , par exemple comme agent hypolipoprotéinémiant et anti-athërosclëreux.
L'invention comprend également un mêdi-15 cament comprenant, comme principe actif, un compo sé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
20 En tant que médicaments, les composés de formule I sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable 25 et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable et, éventuellement, d'autres excipients. De telles compositions, qui font égale-30 ment partie de la présente invention, peuvent se présenter sous forme de comprimés, d'élixirs, de capsules ou de suspensions destinés à l'administration par voie orale ou sous forme de solutions - 9 - ou de suspensions injectables destinées à l'administration par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la préparation et de l'administration sont les compo-5 sitions solides, en particulier les comprimés et les capsules à remplissage liquide ou solide.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés 10 Celsius.
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Exemple 1
Erythro-(E)-3,5-di hydroxy-7-[l'- (3",5"-diméthylphênyl}-3'-mëthylnaphtyl-2'] -6- heptenoate d'éthyle (composé n° 1, R1 = CH3, Z = a, R? = C2H5)
Etape 1 4,4-diméthyl-2-[1'-(3",5"-diméthylphényl)naphtyl-2']- 2-oxazoline (composé (i)) (a) Préparation du réactif de Grignard : 10 SO g de 1-bromo-3,5-diméthylbenzène sont ajoutés en l'espace d'une heure, à une vitesse appropriée pour maintenir un reflux modéré, à 10,8 g de tournures de magnésium et une trace d'iode dans 545 ml de tëtra-bydrofuranne anhydre (distillé sur sodium) sous agitation et 15 sous atmosphère d'azote, le mélange réactionnel étant chauffé au départ à 40-45° pour amorcer la réaction. La réaction terminée, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures sous azote et est ensuite refroidi à 20-25°.
20 (b) La solution du réactif de Grignard ob- tenuesous (a) est ajoutéelentement en l'espace de 45 minutes à 84,0 g de 4,4-diméthyl-2-(1'-méthoxynaphtyl -2')-2-oxozoline dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous agitation à 45° , sous azote et sous refroidis-25 sement (la réaction étant exothermique),Le mélange réactionnel est agité à 20-25° sous azote pendant seize heures et la réaction est interrompue par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, 30 on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à un faible volume. Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute de l'éther diéthylique puis - 11 - de l'éther de pétrole. On recueille le produit solide résultant par filtration et on le sèche sous vide à 40° , ce qui donne un produit cristallin blanc, fondant à 97-100° .
5 Etape 2 4,4-dimëthyl-2-[11 -(3",5"-diméthylphényl)-3'-mëthyl-naphtyl-2']-2-oxazoline (composé ii)
A 108 g de composé i ) dans 1,8 litre d'éther diêthylique anhydre sous agitation à -5° , on ajoute 10 en l'espace de 30 minutes 236,1 ml de solution 1,6M
de n-butyl1ithium dans de l'hexane, on agite le mélange réactionnel à -5° pendant une heure, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes sous agitation à -5° 85,8 g d'iodure de méthyle, on laisse 15 revenir le mélange à 20-25° et on l'agite pendant seize heures à 20-25° , le mélange réactionnel étant maintenu sous atmosphère d'azote d'un bout à l'autre des opérations. On verse avec précaution le mélange réactionnel dans un mélange d'une solution saturée 20 de chlorure de sodium et de glace et on le filtre pour éliminer les produits insolubles. On sépare la phase éthêrée, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diêthylique, on réunit les phases éthérées, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium 25 anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à un faible volume. On ajoute ensuite de l'éther de pétrole, on recueille le produit cristallin et on le sèche sous vide. Le produit fond à 153-156° .
Etape 3 30 lodure de 2-[r-f3",5"-dimëthylphényl)-3'-méthyl- naphtyl-2']-3,4,4-trimêthyl-2-oxazolini um (composé iii) A 129 g de composé ii) dans 600 ml de nitrométhane, on ajoute 220 ml d'iodure de méthyle, - 12 - on chauffe le mélange réactionnel à 60° sous atmosphère d'azote, on l'agite à 60° sous atmosphère d'azote pendant une heure et on le refroidit à 30° , période durant laquelle le produit commence à cris-5 talliser. On ajoute à 30° 1 litred'éther diêthylique, on agite le mélange pendant 15-20 minutes, on recueille le produit par filtration, on le lave à l'éther diêthylique et on le sèche sous vide à 45° , ce qui donne un produit cristallin fondant au-dessus de 10 290° (avec décomposition).
Etape 4 1 -(3 i 5'-diméthylphényl)-3-méthyl-2-naphtaldéhyde (composé iv) (a) A 150 g de composé iii) dans 1,8 litre 15 de tétrahydrofuranne anhydre (séché sur tamis moléculaire) et 720 ml d'éthanol absolu (séché sur tamis moléculaire) on ajoute par portions, en l'espace de trois heures sous agitation entre -15 et -5° et sous atmosphère d'azote, 37 g de borohydrure de li-20 thium. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à -10° sous atmosphère d'azote et on ajoute un mélange de glace et de solution saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur 25 sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite jusqu'à un faible volume. Par addition d'éther diêthylique puis d'éther de pétrole, on obtient 1'oxazolidine sous forme d'un produit cristallin fondant à 151-155° .
30 (b) A 99 g du produit obtenu sous (a) dans 1,8 litre d' éthanol et 600 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes, sous agitation et à 15°, 1,5 litre d'acide chlorhydrique - 13 - à 9 2N et on agite le mélange réactionnel pendant quatre heures à 20-25° . On ajoute ensuite de l'eau, on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on sèche l'extrait éthêré sur sulfate de sodium anhydre et on 5 l'évapore à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole et on sèche le produit sous vide poussé à 20-25° ; F = 105-107° .
Etape 5 (E)-3-[l'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl- 10 2']-2-propénal (composé v) (a) Préparation du cis-1-ëthoxy-2-tri-n-butyl-stannyléthylène : A 29,1 g d'hydrure de tri-n-butylétain, on ajoute en l'espace d'une heure, sous agitation à’ 50° et sous atmosphère d'azote, 7 g d ' éthoxyacétyl ène 15 et on chauffe le mélange réactionnel pendant trois heures à 50-55° sous atmosphère d'azote et pendant une heure à 60-70° .
(b) Préparation du cis-1-1ithium-2-ëthoxy-êthylène : A 28,9 g de cis-1-éthoxy-2-tri-n-butylstan- 20 nylêthylène dans 700 ml de tëtrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes, sous agitation à -60° et sous atmosphère d'azote, 50,14 ml de solution 1,6M de n-butyl lithium dans de l'hexane et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à 25 -60° sous atmosphère d'azote, ce qui donne une solu tion du ci s-1 -1ithium-2-éthoxyêthylène.
(c) Au produit obtenu sous (b), on ajoute 20 g du composé iv) dans 80 ml de tëtrahydrofuranne anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 30 deux heures à -60° sous atmosphère d'azote. On interrompt la réaction en ajoutant avec précaution une solution saturée de chlorure d'ammonium, la température du mélange s'élevant à 20-25° durant 1'ad- - 14 - dition. On extrait ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec sous pression réduite. On répartit le résidu entre 5 de 1'acétonitrile et du n-hexane, on extrait à nouveau la phase d'acétonitrile avec du n-hexane et on l'évapore à sec sous pression réduite, ce qui donne l'éther énolique intermédiaire à l'état brut.
(d) A 10 g de l'éther énolique obtenu 10 sous (c), on ajoute 400 ml de têtrahydrofuranne, 100 ml d'eau et 1 g d'acide p - toiuênesulfonique monohydraté et on agite le mélange réactionnel pendant seize heures à 20-25° . On ajoute ensuite 1,5 litre d'eau et on extrait le mélange à trois reprises avec 15 de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on lave la solution globale avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la lave avec 50 à 60 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on la lave avec une solution saturée de 2o chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On sèche le résidu pendant cinq heures S 40° sous vide poussé , ce qui donne le produit à l'état brut sous forme d'une huile jaune.
25 Etape 6 (Ε)-7-[Γ-(3",5”-dimëthylphényl)-3'-méthylnaphtyl-2']-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoate d'éthyle (composé vi) (a) A 13,4 g de diisopropylami ne dans 360 ml de têtrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, 30 sous agitation à -5° et sous atmosphère d'azote, 82,9 ml de solution 1,6M de n-butyl1ithium dans de l'hexane et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes sous les mêmes conditions, ce qui donne une 5 « - 15 - solution du sel de lithium de la diisopropylamine.
(b) Au produit obtenu sous (a), on ajoute goutte à goutte, sous agitation entre -5 et 0° , 8,6 g d1acétoacétate d'ëthyle, on agite le mélange rêac-5 tionnel pendant une heure entre -5 et 0° , on le refroidit à -60° , on ajoute lentement une solution de 12 g du produit brut v) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures à -60° , le mélange réactionnel étant 10 maintenu sous atmosphère d'azote d'un bout à l'autre des opérations. On ajoute lentement le mélange réactionnel à une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle.
On sèche l'extrait d'acétate d'ëthyle sur sulfate de 15 sodium anhydre et on l'évapore à sec sous pression réduite, ce qui donne le produit brut sous forme d'une hui le.
Le produit est un racémique qui peut être dédoublé en ses énantiomères 5R et 5S.
20 Etape 7
Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[l'-(3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl-2']6-hepténoate d'éthyle (composé n° 1) (a) A 11,6 g de produit brut vi) dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre (distillé sur sodium), 25 on ajoute goutte à goutte, sous agitation à 20-25° et sous atmosphère d'azote, 42 ml de solution IM de trië-thylborane dans du tétrahydrofuranne. On fait barboter 200 ml d'air dans le mélange réactionnel (à 760 mm Hg et à 25° ), on agite le mélange réactionnel pen-30 dant une heure à 20-25° et on le refroidit entre -78 et - 69° . On ajoute ensuite 1,9 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel pendant seize heures sous atmosphère d'azote et entre -78 et -69° . On chauffe le mélange à -20° et on ajoute - 16 - goutte à goutte, en l'espace de 15 minutes et sous rapide agitation, 150 ml d'acide chlorhydrique 2N.
On ajoute ensuite de l'eau, on extrait le mélange avec de l'éther diêthylique, on sèche l'extrait éthéré 5 sur sulfate de sodium anhydre, on l'évapore à sec sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'isopropanol (de qualité réactif) . On chauffe le mélange au bain d'huile pendant environ une minute (température du bain = 100° ) on le laisse refroidir, on l'ensemence 10 avec un cristal de produit provenant d'uneopération précédente et on le laisse pendant seize heures au réfrigérateur. On recueille le précipité par filtration, on le lave avec de 1'isopropanol froid et on le sèche sous vide poussé , ce qui donne 1‘ ester 15 cyclique de bore, F = 80-81° .
(b) On agite pendant cinq heures à 20-25° 4,49 g de l'ester cyclique de bore obtenu sous (a) dans 250 ml de méthanol (de qualité réactif).
On évapore le mélange réactionnel à sec sous pression 20 réduite, on dissout le résidu dans de l'éther diëthyli-que, on lave la solution êthërée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne le produit (composé n°l) sous 25 forme d'une huile jaune claire.
Spectre RMN (CDCl^): 1,30 (t, 3H (J = 1,5 Hz)), 1,45 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,65 (bn, 1H), 4,10 (bm, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (q, 2H (J = 1,5 Hz )), 30 4.35 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,5 Hz et 2 Hz )), 6,50 (d, 1H (J = 3,5 Hz )), 6.35 (d, 2H), 7,0 (bs, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,75 (m, 2H) - 17 -
Ce composé peut également être préparé par exemple par réaction du composé n° 4 avec l'éthylate de sodium ou de potassium par exemple dans l'éthanol.
Exemple 2 5 . Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[l '-(3" ,5"-diméthylphënyl )- 3'-méthylnaphtyl-2'1-6-hepténoate de sodium (composé n°2 R] = CH3, Z = a), R? = Na).
10 A 4,01 g du composé n° 1 dans 250 ml d'étha nol absolu on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes sous agitation et à 0-5° , 9,0 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures, période durant laquelle le mélange 15 est laissé revenir à 20-25° . On évapore le mélange • réactionnel à sec sous pression réduite, on sèche le résidu pendant deux heures sous vide poussé et on le dissout dans du chloroforme (de qualité spectrale).
On sèche la solution de chloroforme sur sulfate de sodium 20 anhydre , on la concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 50 ml et, sous refroidissement et agitation, on ajoute de l'éther diéthylique anhydre, on recueille le précipité par filtration, on le sèche sous azote, on le lave avec de l'éther diéthylique 25 anhydre et on le sèche sous vide, ce qui donne le produit; il fond au-dessus de 230° (avec décomposition). Spectre R H N (CDC13 + CD30D): 1,3 (m, 2H), 2,25 (m,.2H), 2,35 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H (J = 1,25 Hz 30 et 2,0 Hz )), 6,45 (d, 1H (J = 3,5 Hz )), 6,85 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,70 (m, 2H) - 18 -
Ce composé peut également être préparé par réaction du composé n° 4 avec NaOH IN,
Exemple 3
Acideérythro-(E)-3,5-di hydroxy-7-[l-(3" ,5"-dimëthyl -5 phényl -3' -mëthylnaphtyl-2']-6-heptênoique Composé n° 3,
Rj = CH3, Z = a), Ry = H)
Le produit est préparé par exemple à partir du composé n°1 par réaction avec NaOH puis HCl.
10 Exemple 4 (E)-trans-6 - (21 - [1 " - ( 3"1,5"1 -dimëthyl phényl )-3"-méthylnaphtyl-2"lëthényl )-4-hydroxy-3,4,5,6-tétra-hydro-2H-pyranne-2-one (composé n° 4, = CH^, Z = b) 15 Le produit est préparé par exemple par lactonisation du composé n°3 ; F = 53-56 ° (Mélange cis/trans 1:5,7).
Spectre R M N (CDCl^): 1,65 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,39 (s ,6H ), 2,52 (s, 3H), 2,65 (m, 2H),
4,02 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H 20 (J = 1,25 Hz et 2 Hz )), 6,55 (d, 1H
(J = 3,25 Hz )), 6,85 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,75 (m, 2H)
Le produit de départ pour les composés de formule I dans laquelle R-j signifie un groupe isopropyle, 25 peut être préparé de manière analogue aux étapes 7 et 8 de l'exemple 10 de la demande de brevet européen n° 0117228.
Etape 1 4,4-dimëthyl-2- [ 1 1 - ( 3",5"-diméthyl phényl )- 3 ' -méthoxy-30 napht,yl-2']-2-oxazol ine (composé n° vii).
- 19 -
Etape 2 4,4-diméthyl -2-Π ' -(3",5"-diméthylphényl )-3'-(1"-méthyl-éthyl)-naphtyl-2‘ ]-2-oxazoline (composé n° viii).
Les composés obtenus aux exemples 1 à 4 5 peuvent contenir une faible quantité de racêmique correspondant thrêo (Z = a)) ou cis (Z = b)). Cette quantité peut varier par exemple entre 5 et 15 % selon le procédé utilisé et les conditions sous lesquelles on opère. Les deux racémiques peuvent être séparés l'un de l'autre 10 selon les méthodes classiques, et chacun peut être dédoublé selon les méthodes classiques. Le racêmique ërythro donne les énantiomères 3R,5S et 3S,5R, et le racêmique thrëo donne les énantiomères 3R,5R et 3S,5S.
Dans les exemples, l'expression "pression 15 réduite" indique la pression de la trompe à eau. Lorsque aucunsolvant n'est spécifié pour une solution, le solvant est l'eau et tous les mélanges de solvants sont en volume. Lorsqu ' une réaction est effectuée sous atmosphère d'azote, de l'azote sec a été utilisé 2o pourmai nteni r les conditions anhydres.
Tous les spectres RMN ont été pris à la température ambiante sur un spectromètre de 200 MHz. Tous les déplacements chimiques sont donnés en p.p.m.
(£) par rapport au têtraméthylsi 1ane et lorsqu'une simple 25 valeur S est donnée pour autre chose qu'un singulet étroit, il s'agitdu point central. Dans les spectres R M N , les abréviations suivantes ont été utilisées : bm = large multiplet bs = large singulet 30 d = doublet dd = doublet d'un doublet m = multiplet q = quartet s = singulet 35 t = triplet - 20 -
Les produits de départ peuvent être obtenus par exemple comme décrit dans la demande de brevet européen n° 0117228, en particulier les exemples 10 et 14 de cette demande.
Claims (9)
1. Les composés répondant à la formule I 5 ÇH3 yCH3 / T \ / <i>» . il .C=C 10 1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1"C3 et Z représente un groupe de formule (a) ou (b) ch, 6 *» —CH-CH2-CH-CH2-COOR7 1 r ,, \/·* oa oh (a), V' 20 rt 1 (W, où R-, représente l'hydrogène, Rg ou M, « Rg signifiant un reste formant un groupe ester physiologiquement acceptable et hydrolysable 25 et M signifiant un cation.
2. L'acide érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[V-(3",5"-diméthyl phényl )-31-méthyl naphtyl-2‘]-6-hepténoTque.
3. Jn composé selon la revendication 1 30 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme d'ester éthylique ou de sel de sodium. fat 1 - 22 - !
4. Procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule I, tel que défini à la revendication 1, sous forme d'ester ou 5 de lactone ou on estêrifie ou on lactonise un com posé de formule I sous forme d'acide libre, et, lorsqu'un groupe carboxy libre est présent, on récupère le composé obtenu sous forme d'acide libre ou sous forme de sel.
5. Procédé de préparation des composés spéci fiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réduction stéréosélective d'un composé de formule I dans laquelle Z signifie Z' où 15. s 1 9n 1 f 1 e -CH-ChL-C-CFLCOORq , I 2 „ 2 9 c) OH 0 dans laquelle Rg représente un reste formant un ester physiologiquement hydrolysable et accepta-20 ble, b) l'hydrolyse d'un composé de formule I sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable ou de lactone, ou c) l'estérification ou la lactonisation d'un composé 25 de formule I sous forme d'acide libre, et lorsqu'un groupe carboxy libre est présent, la récupération du composé obtenu sous forme d'acide - libre ou d'un sel.
6. Un composé selon l'une quelconque des reven-30 dications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone ou d'un sel pharmaceutiquement % Là c ? t - 23 - acceptable, pour l'utilisation comme médi cament.
7. Un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe actif, un composé selon l'une 5 quelconque des revendications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone» ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
8. Une composition pharmaceutique, carac- 1.0 tërisêe en ce qu'elle comprend un.composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme d'acide libre ou sous forme d'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable ou de lactone, ou d'un sel pharmaceutiquement 15 acceptable, en association avec un diluant ou véhi cule pharmaceutiquement acceptable.
9. La 4,4-diméthyl-2-[l'-(3",5"-diméthyl-phényl)naphtyl-2']-2-oxazoline, la 4,4-diméthyl-2-[1'-(3" ,5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl -2']- 20 2-oxazoline, l'iodure de 2-C1'-(3",5"-dimêthyl- phënyl)-3'-mëthylnaphtyl-2']-3,4,4-trin]ëthyl-2- oxazolinium, le 1 -(3',5'-diméthylphényl)-3-mëthyl- 2-naphtaldéhyde , le (E)-3-CT-(3",5"-diméthylphényl)-3' - méthyl naphtyl- 2']-2-propénal , le (E)-7-[V-25 (3",5"-diméthylphényl)-3'-méthylnaphtyl-2']-5-hydroxy- 3 -oxo-6-heptenoate d'éthyle, la 4,4-dimëthyl-2-[1'-(3",5"-diméthylphényl)-31-méthoxynaphtyl-2']- 2-oxazoline et la 4,4-diméthyl-2-[Γ-(3",5"-diméthyl-phényl)-3'-(1"-méthyléthyl)-naphtyl-2']-2-oxazoline.
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