Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

LU85544A1 - Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique - Google Patents

Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique Download PDF

Info

Publication number
LU85544A1
LU85544A1 LU85544A LU85544A LU85544A1 LU 85544 A1 LU85544 A1 LU 85544A1 LU 85544 A LU85544 A LU 85544A LU 85544 A LU85544 A LU 85544A LU 85544 A1 LU85544 A1 LU 85544A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
radical
methyl
tert
tetrahydro
naphthyl
Prior art date
Application number
LU85544A
Other languages
English (en)
Inventor
Braham Shroot
Jean-Michel Bernardon
Jacques Eustache
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Priority to LU85544A priority Critical patent/LU85544A1/fr
Priority to SE8504291A priority patent/SE461466B/xx
Priority to PT81132A priority patent/PT81132B/pt
Priority to FR8513747A priority patent/FR2570377B1/fr
Priority to NL8502557A priority patent/NL192878C/nl
Priority to AU47559/85A priority patent/AU578310B2/en
Priority to CA000491026A priority patent/CA1256804A/fr
Priority to JP60207724A priority patent/JPH0784437B2/ja
Priority to ZA857158A priority patent/ZA857158B/xx
Priority to AT0271885A priority patent/AT395714B/de
Priority to DE3546907A priority patent/DE3546907C2/de
Priority to CA000491024A priority patent/CA1256862A/fr
Priority to DK423285A priority patent/DK169475B1/da
Priority to BE0/215596A priority patent/BE903254A/fr
Priority to AR85301653A priority patent/AR243504A1/es
Priority to CH965/88A priority patent/CH675241A5/fr
Priority to GR852270A priority patent/GR852270B/el
Priority to IT8522180A priority patent/IT1209663B/it
Priority to DE3533308A priority patent/DE3533308C2/de
Priority to CH4050/85A priority patent/CH665841A5/fr
Priority to ES547750A priority patent/ES8608487A1/es
Priority to GB8523203A priority patent/GB2164648B/en
Priority to MX009009A priority patent/MX166783B/es
Priority to US06/839,269 priority patent/US4740519A/en
Priority to BE0/216415A priority patent/BE904421A/fr
Publication of LU85544A1 publication Critical patent/LU85544A1/fr
Priority to AU62995/86A priority patent/AU593838B2/en
Priority to GB878722903A priority patent/GB8722903D0/en
Priority to GB8727803A priority patent/GB2197320B/en
Priority to SE8800949A priority patent/SE502470C2/sv
Priority to US07/172,494 priority patent/US4920140A/en
Priority to US07/430,286 priority patent/US5059621A/en
Priority to US07/696,708 priority patent/US5260295A/en
Priority to AT0042192A priority patent/AT401514B/de
Priority to US07/900,479 priority patent/US5288744A/en
Priority to US08/160,225 priority patent/US5428052A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

- - 1 _
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire et en cosmétique.
Ces nouveaux dérivés hétérocycliques présentent un profil biologique ; 5 les apparentant aux composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes” dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rëtinoïques (trétinoïne et isotrétinoïne) et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure * 10 stabilité à la lumière et ä l'oxygène et par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces produits 15 peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.
Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour la réparation des cornées.
Les nouveaux composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention 20 peuvent être représentés par la formule générale suivante : · Ri, 25 VV-k-j X &1 dans laquelle, représente : (i) -ch-r4 ,30 R5 ^ (ii) -C-R,
Il 6 \ 0 » (iii) le radical 2-oxazolinyle, 35 (iv) -C=N, ou (v) le radical 5-tétrazolyle représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur,
AO
" , - 2 - (c) un radical 0-R^, R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical -Si- (CH0)0 - RQ ou un radical -C-R_ 3 2 8 H 9 0
Rg représentant un radical alkyle inférieur, éventuellement ramifié, r 5 ou un radical aryle et R^reprêsentant un radical alkyle de 1 à 20 atomes de > carbone ou un radical aryle, ou ^ un radicai _ H„r* > r' et r" représentant un atome d'hydrogène, A ^ ,| r un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical . jg aryle éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique, à 5 ou 6 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes, ou r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, ou encore r' pouvant représenter le radical 5-tëtrazolyle quand r" représente un atome d'hydrogêne, Rç. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ^ Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acëtals correspondant desdits composés carbonylës, un radical -0-R^q, R^q représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, hydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou ? représente le radical : * on -(CHJ * V' V 20 ^ P 'r..
» p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R^ et Rj2> identiques ou différents représentent un atome ^ d'hydrogêne, un halogène, un radical alkyle inférieur ou halogêno-alkyle inférieur, un radical hydroxyle, sulfhydryle, un radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, acyloxy inférieur ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, * R2» Rjg et représentent un atome d’hydrogène, un halogène ou un radical alkyle ayant de 1 â 15 atomes de carbone, 6 30
Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle substitué (s) ou non, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou encore un radical V -Si-(CHg)2-Rg ou un radical -C-Rg, quand n est 1, 0 ^ Rg et Rg ayant les mêmes significations que données ci-dessus, Y représente le radical CR^, R^ représentant un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical SO, S02 ou le radical -NR'^ R1^5 représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical acyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle, 40 - 3 - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n étant égal à zéro ou 1,
ou R2 et R^, pris ensemble, forment un système cyclique saturé ou hétérocyclique, éventuellement substitué(s), et les sels desdits composés de r· 5 formule (I), sous réserve que lorsque Y représente un atome d'azote et X
représente un atome d'oxygène, le cycle A est différent d’un radical phényle ou phényle substitué par au moins un radical alkyle,un halogène ou un alcoxy.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, ► 10 butyle et tertiobutyle.
Par radical alcoxy inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical mëthoxy, éthoxy et isopropoxy.
Par radical hydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 â 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle· 15 Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, un sulfhydryle, un amino ou un cyano.
£ 20 Comme aralkyle préféré, on peut citer le radical benzyle ainsi que v le radical phênéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hêtérocycle, celui-ci peut être un radical pipëridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dino.
25 Lorsque le radical Rg représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les dimê-thyl ou diêthylacêtals.
Lorsque le radical représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle. 30 Lorsque les radicaux R2 et R^ pris ensemble forment avec le cycle A
un système bicyclique, ce dernier correspond à un radical 5,6,7,8 tétrahydro-2 naphtyle, 5-indanyle, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyle ou l,l,3,3-tétra-méthyl-5-indanyle.
> Selon une forme de réalisation particulière les composés selon 35 l'invention répondent 3 la formule générale suivante : ' - 4 - R2
1Q
dans laquelle :
Rl. K-2 Rg» R^> ®Ί2* ®Ί3* ^14’ Z et n ont les mêmes jt- significations que ci-dessus,
Parmi les composés particulièrement préférés de formule (I) on peut mentionner ceux correspondant aux formules suivantes : 2Q A)
25 TO
ii 30 dans laquelle : % R, représente -C-R,, , i o 0
Rg représentant le radical -0-R^q, » 25 représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, n = 0 et Rj représente un radical alkyle substitué notamment un radical tertiobutyle, Y représente le radical CR^» R·^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote et, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical NH, NCH- ou NCOO-tert-butyle.
- 5 - ? 5 : (ni) dans laquelle : R. représente le radical -C-R, 1 U 6 0
1Q
Rg représentant un radical -O-R^q, R^q représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, Y représente le radical CR^, R^ représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, jtj et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou le radical HH, HCH^ ou NCOO-tert-butyle.
Parmi les composés préférés de formule (I) on peut notamment citer les suivants : •r - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, 20 " l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, v - le 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène- carboxylate de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, 22 “ le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l’acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furanne-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) - 2Q furannecarboxylique, - le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, i - le 1-tert-butoxycarbony1-2(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2- 35 naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8,-tëtraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)- 6-indolecarboxylique, 4Q - le l-mêthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, - 6 - - 1'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l’acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, 5 - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramëthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylate de méthyle, ' - l’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- carboxylique.
- le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphty1)-6-benzoxazole- ; 10 carboxylate de méthyle, - l’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2 naphtyl)-6 benzoxazole- carboxylique.
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l’obtention des composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en 15 particulier mentionner les suivantes : A) Première méthode (Schéma I)
Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique " de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, 20 hydroxy ou thlo en position 3.
V
Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote.
Schéma I
25 O
Ri* . mi fps. , 'Y* ‘ 30 B» K CB„ I Λ y R> a 0
· H-C0U
,jj Rli ° /n ^2 40 Q=0H ou Cl _ 7 _ B) Deuxième méthode (Schéma II)
Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d’acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, n 5 hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis a une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d’une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) * 10 Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CR^.
'7 - 8 -
Schéma II
Ri 1 5 *V Ru Rlï R»' H \ \[ r-^Y^ _- ΛΛ'®1 ' œ |Γ^ ** IZÎn45^ 10 K. ai . 0 J. „ (4) R? ' ω “
. _, >V^W
„».-Ψ1 œ*· ° Rî
Rix r W® R n O Y^f]
20 Ki3 y1** U l I
(6) -—*- ^Y^x//^ir0Ri° L J rî2 ° R* 25 . Rl1
Rl3 / Rl·* <2> ——*-
Rl , R., °
30 · I
= ** (8) + Q = OH ou Cl 2^ = -P(V)g Br V étant un alkyle ou un aryle ou -^- (W)^ W étant un aryle, un alcoxy ou un aryloxy
O
Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base - 9 - qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le mëthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la c 5 triêthylamine, la di-isopropylêthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l’amidure de sodium ou le di-isopropy- f- lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10°C et + 150°C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou • 10 tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra- hydrofuranne (THF) entre 0eC et 80eC en utilisant la triéthylamine ou le DBU comme base.
La réaction de bromation, c’est-à-dire, l'obtention des composés de formule (6) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou 15 le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de, - , préférence comprise entre 70°C et 90°C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II est effectuée 20 de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est - avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule (1_) sous forme de chlorure d'acide (Q=C1) en présence d'une amine tertiaire.
La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluene sulfo-25 nique au reflux du solvant de préférence le xylêne.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (v), du radical R^.
Ainsi la saponification de ces esters donne les acides 30 correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d’amines sur les esters obtenus précédemment. Les chlorures d'acides peuvent également être facilement convertis de diverses s. manières (par exemple à l'aide de composés organocadmiens) en cêtones, ou 35 réduits en aldéhydes, ou convertis en nitriles que l'on peut transformer en tétrazole. La réduction des esters, cétones, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspondants.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de 40 sels, il peut s’agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous -10- forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.
Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu 5 après induction par le "tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou 10 autres, ä composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment : - les acnés vulgaires, comëdoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres 15 troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosi- formes.
- la maladie de Darier.
- les kératodermies palmo-plantaires.
r - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan.
20 - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, v. sévères ou étendues.
- 1'eczéma - l'asthme
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales 25 notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtal mologiques relatifs à la cornée.
La présente invention a donc aussi pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus.
30 La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compo sition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections sus-' mentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support \ pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hétérocycliques 35 selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et ä l'oxygène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomêrisable.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 μ g/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
- 11 _
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l’état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 5 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
* 10 Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en 15 poids de composé(s) de formule (X).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une ï 20 application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corpo relle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
25 La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampoing.
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compo-30 sitions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses 35 dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxymêthyl- -cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines : des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipê-ridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; 1'anthraline et ses dérivés; le 40 Diazoxide, le Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflam- * - 12 - matoires stéroïdiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ß -carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5, 8, 11, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des 5 agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1' a-tocophérol, le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
• 10 On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE 1 : 2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
15 Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-mëthyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy-lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20°C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3x100ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par ; 20 passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en êluant avec un mélange % de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
(3,08g, 90%).
25 b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle.
2,80g de l’ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe 30 encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant ’ avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant ^ des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichlorométhane). Ces » produits sont, par ordre de polarité décroissante : le produit de départ, le 35 produit monobromë et le produit dibromë. Ce dernier est éliminé par chromato graphie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichloro-methane (50%) et d’hexane (50 %).
On obtient ainsi une huile (3,20g) contenant environ 80 % d'ester désiré et environ 20 % de produit de départ.
40 c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
- 13 -
Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe 5 l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l’addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50°C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (100ml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (colonne de silice, ëluant : mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide • 10 obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl- phênyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en 1 (a) ).
F : 155°C ; Rf “ 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
15 EXEMPLE 2 : Acide 2-(p-tert-Butyl-phënyl)-6-benzo(b)thiophênecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le mëthanol. On chauffe 4 heures à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et 20 évapore. Le solide obtenu est recristallisë dans 1'acétonitrile. On obtient „ ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318°C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de mëthanol (20 %)).
25 EXEMPLE 3 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tëtraméthyl-2-naphtoylthio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) 30 de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1,5ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- * naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- v -2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (3,50g ; 88 %) 5. F : 120°C. Rf=0,7(en utilisant comme ëluant le dichlorométhane).
35 b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoylthio)- benzoate de méthyle.
De manière analogue ä l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après chromatographie 40 ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane - 14 - (60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8*-tétraméthyl- 2- naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à l’exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphënylphosphine, dans 15 ml de THF, on 5 obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement * traite par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) * et après chromatographie (colonne de silice, ëluant : mélange de dichloromë-thane 30 % et d’heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tëtrahydro-5,5,8>8-tëtraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 % 10 à partir de l’ester obtenu en 3a)).
F : 170°C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) EXEMPLE 4 : Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 6-benzo(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) 15 d’ester obtenu à l’exemple 3(c), on obtient l’acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2--naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 %) F : 297°C, Rf=0,7(êluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de mêthanol (20 %)).
> EXEMPLE 5 : 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
:1 20 a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l’exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3- hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triëthylamine (2,20g, 22mmol) et de chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) 25 Rf= 0,45 (éluant : mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), ä partir de 1,60g (5mmol) de l'ester obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10mg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à 30 reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (HPLC, - colonne "ZORBAX SIL", éluant : mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%)), C le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 %) i, F: 107°C, Rf=0,40 (éluant: mélange d’éther éthylique (30 %) et d'hexane (70%)).
35 c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue â l'exemple l(c), en partant de 0,52g (l,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphënylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage a reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20°C puis 15 minutes à reflux, 40 ‘ - 15 - l’ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", ëluant : mélange éther diisopropylique (10 %) , heptane (90 %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148°C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
5 EXEMPLE 6 : Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
0,30g (lmmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50°C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau • 10 jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèche et dissous dans du THF (20ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)- 6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %) F : 294°C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
15 EXEMPLE 7 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle.
a) 5'-Carboxyméthyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de ü' 20 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de - 5,6,7,8,-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5'-carbo- xymêthyl-2'méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napbtoate de méthyle. (7,10g, 93 %).
F: 159°C, Rf=0,6 (éluant : mélange éther éthylique (50 %), hexane (50 %)).
25 b) 2'-Bromomëthyl-5'-carboxyméthyl-phényl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-naphtoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'-carboxyméthyl phényl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate de méthyle. (1,00g, 62 %). 30 F: 119°C, Rf=0,4 (éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), a partir de 0,76g (1,66 mmol) * d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,51g, 85%).
«. F: 112°C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %) , heptane (70 %)).
35 EXEMPLE 8 : Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (8,3mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N) . Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (100ml), 40 acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther v _ 16 - (3x100ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80%).
F : 280°C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
5 EXEMPLE 9 : l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
'et a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0°C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, 10 en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé ä l'eau (3x100ml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-mëthyl benzoate de méthyle. (5,70g, 88 %) 15 F: 193°C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3 ^-N(tert-Butoxycarbonyl) -p"tert-butylbenzamid(Tl-4 méthyl benzoate de méthyle.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et c 1ml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) ; 20 et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert- butyle et agite 2 heures à 20eC. On verse ensuite dans de l'eau (100ml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert-butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-mëthyl benzoate de méthyle. (1,10g, 86%).
25 F:153°C, Rf=0,5 (éluant : mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane 95 %)).
c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzarnido) benzoate de méthyle.
4,30g (lOmmol) de l'ester obtenu en 9(b) sont traités par 1,80 g 30 (lOmmol) de N-bromo-succinimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo- * succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5x10cm), en utilisant ^ comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %).
35 Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromomithy1-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135°C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
40 d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
- 17 - 3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20°C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (100ml), acidifie à pH 0 avec une solution 5 d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3x100ml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et séchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10cm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 1-tert-butoxycarbonyl-» jO 2-(p-tert-butylphênyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167°C, Rf=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (50%)).
EXEMPLE 10 : Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agités pendant 2 heures avec 100ml de soude dans le méthanol (2N) , au reflux. On évapore, reprend par l’eau 15 (100ml), extrait à l'éther éthylique (3x100ml), acidifie la phase aqueuse à pH
4 avec une solution d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'éther (3x100 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acêtonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecar-boxylique. (0,75g, 84%).
* 20 F: 297eC, Rf= 0,5 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
EXEMPLE 11 l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2--naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-Têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)) 4-méthyl benzoate 25 de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de 30 méthyle. (9,65g, 93%).
F:159°C, Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther êthy- * lique (5 %)).
b) 3-^N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido^4-méthyl benzoate de méthyle.
35 De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, a partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en 11 (a), le -3-Qn tert-Butoxycarbonyl--(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamidoTj 4-mêthyl benzoate de méthyle. (8,50g, 67%) E:132°C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
40.
- 18 - c) 4-Bromométhyl-3- ^N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamidojj benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en ll(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure 5 de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5x10cm), en êluant avec du dichloromëthane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de silice, êluant : mélange éther éthylique (5%) dichloromëthane (15 %), et d’hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange • 10 contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3- |n(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthyl-2-naphtamido)] benzoate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à reflux, 15 refroidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20°C. Après traitement de manière analogue à 9(d) on obtient le l-tert-butoxycarbonyl-2--(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)).
F:162°C, Rf=0,6 (êluant : dichloromëthane).
; 20 EXEMPLE 12 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtyl) 6-indolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en ll(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8--têtraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
25 F:215eC, Rf=0,6 (êluant : mélange mëthanol (20 %), dichloromëthane (80%)).
EXEMPLE 13 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans 30 50ml de mithanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à s reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé- * thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage «à ; travers une courte colonne de silice (5x10cm) en êluant avec du dichloromé- 35 thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- -naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202°C, Rf=0,5 (êluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50 %)).
- 19 - EXEMPLE 14 : l-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthy1-2-naphty1)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de 5 méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100ml), extrait au dichlorométhane (3x100ml). La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisë dans l'hexane. On obtient ainsi le 1-mêthyl--2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphty1)-6- indolecarboxylate de méthyle. (1,30g, 91%).
10 F:156eC, Rf * 0,65|Tëluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %)[ .
EXEMPLE 15 : Acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- -naphtyl)-6-indolecarboxylique.
1,00g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation 15 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1- méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique (0,90g, 93 %).
F:256°C, Rf= 0,8 (ëluant : éther éthylique).
, EXEMPLE 16 : 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
20 a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et 1,10g (llmmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à 0°C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (100ml), extrait 25 au dichlorométhane (3x100ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d’éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175°C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle, 30 2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylêne, et v on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux ;; 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (100ml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée, le 35 solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10cm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p--tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %).
40 F : 208°C, Rf=0,6 (éluant : éther éthylique).
- 20 - EXEMPLE 17 : Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d’une solution d’hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 100ml d'eau. On extrait à l'éther 5 éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3x100ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F: 212°C, Rf = 0,6 (êluant : mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane - 10 (80%)).
EXEMPLE 18 : 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimi-dazolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle.
15 De manière analogue è l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de 5.6.7.8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4- amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtamido) benzoate de i 20 méthyle. (5,20g, 84 %).
F: 216eC, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro- 5.5.8.8- tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 25 78 %) .
F: 223°C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXEMPLE 19 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 5- benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) 30 d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro--5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.(2,40g, 86%).
% F: 228°C, Rf= 0,6 (éluant : mélange dichlorométhane (80%), méthanol (20%)).
EXEMPLE 20 : 35 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylate de méthyle.
a)3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzoïque, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe 40 à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la - 21 - phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89°C, RF=0,55(éluant:êther éthylique(50%)/hexane(50%)). v 5 b)4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de ir méthyle, 70ml d’alcool éthylique et 10,lg(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10eC et ajoute goutte a goutte 10ml d’acide chlorhydrique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu 10 réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l’eau bicarbonatëe/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121°C, Rf=0,55(êluant:êther éthylique).
15 c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-têtraméthyl-2-naphtoïque, 1,23g(0,02mole) d’acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l’eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau 20 bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%).
F:149°C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/ëther éthylique(30%)).
25 EXEMPLE 21 : Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l’ester obtenu en 20(C) dans 200ml de soude méthanolique (2M) ; On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l’eau, acidifie à pH=4 avec de l’acide 30 chlorhydrique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne.(1,5g,62,5%).
< F:310°C,Rf=0,7(éluant:éther éthylique).
EXEMPLES DE COMPOSITIONS 35 A - VOIE ORALE
Exemple 1 : Comprimé de 0,2g
Composé de l'exemple 4 ........ 0,001g
Amidon........................ 0,114g
Phosphate bicalcique .......... 0,020g 40 Silice ....................... 0,020g - 22 -
Lactose ....... 0,030g
Talc................ 0,010g
Stéarate de magnésium ......... 0,005g
Exemple 2 : Comprimé de 0,5g, formule de la poudre : 5 Composé de l'exemple 1 ........ 0,001g
Amidon de mais ........... 0,150g
Stéarate de magnésium ......... 0,250g
Saccharose qsp ................ 0,500g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde - 10 de titane.
Exemple 3 : Capsule de 0,4g contenant une suspension
Composé de l'exemple 8......... 0,005g
Glycérine ..................... 0,200g
Saccharose.................... 0,050g 15 Polyéthylène glycol 400 ....... 0,050g
Eau purifiée qsp............... 0,400g
Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau.
Exemple 4 : Suspension buvable en ampoules 5ml ; 20 Composé de l'exemple 19........ 0,001g
Glycérine ..................... 0,5C0g
Sorbitol à 70% ................ 0,500g
Saccharlnate de sodium ....... 0,010g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g 25 Arôme ......................... qs
Eau purifiée qsp............... 5,000ml
B - VOIE TOPIQUE
Exemple 5 : Onguent
Composé de l'exemple 4 ........ 0,001g 30 Alcool stéarylique ............ 3,000g
Lanoline ........ 5,000g
Vaseline ...................... 15,000g 4 Eau distillée qsp .............100,000g
Exemple 6 : Crème huile dans eau non ionique 35 Composé de l’exemple 2 ........ 0,050g
Alcool cétylique .............. 3,000g
Alcool stéarylique ............ 3,400g
Alcool cétylique oxyëthyléné (20 moles)......... 0,630g 40 Alcool stéarylique - 23 - oxyêthylêné (20 moles) ........ 1,470g
Monostiarate de glycérol ...... 2,000g
Huile de vaseline.............. 15,000g
Glycérine ..................... 10,000g 5 Conservateurs ................. qs
Eau distillée qsp..............100,000g ijt
Exemple 7 : Onguent
Composé de l’exemple 1 ........ 0,020g
Myristate d'isopropyle ........ 81,700g j0 Huile de vaseline fluide ...... 9,100g
Silice vendue par la société Degussa sous le nom de "Aerosil 200" ................. 9,180g
Exemple 8 : Crème huile dans l’eau anionique J5 Composé de l'exemple 14 ....... 0,010g
Dodécylsulfate de sodium ...... 0,800g
Glycérol....................... 2,000g
Alcool stéarylique............. 20,000g
Triglycérides d'acides caprique ' 20 /caprylique vendus par la société
Dynamit Nobel sous le nom de "Miglyol 812".................. 20,000g
Conservateurs ................. qs
Eau déminéralisée .............ICO,000g 25
Exemple 9 : Gel
Composé de l'exemple 19....... 0,005g
Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le 3Q nom de "Klucel HF"............ 2,000g
Eau/ëthanol (50:50) QSP....... 100,000g i·- Exemple 10: Collyre
Composé de l'exemple 19 * .... 0,005g 35 Na, HP04 0,1M............... 80,000ml
NaH2 P04 0,IM............... 20,000ml * 100 % des particules de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à 25 microns.
Ce collyre est une suspension de pH = 7,4 (pH du liquide lacrymal) et isoto-4q nique par rapport aux larmes.
- 24"
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé. Le produit doit être vigoureusement agité avant l’emploi.
<* a* ·*

Claims (18)

1. Composés aromatiques hétérocycliques caractérisés par le fait qu’ils répondent à la formule générale suivante : Γ A RI R12 • 10 X <» R2 dans laquelle, R^ représente : 15 (i) - CH-R4 R5 (ii) -C-R6 0 (iii) le radical 2-oxazolinyle, r 20 (iv) -C=N, ou (v) le radical 5-tétrazolyle R4 représente : (a) un atome d’hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, 25 (c) un radical 0-R_ R représentant un atome d’hydrogène, un radical • » · alkyle inférieur, un radical -Si- (CH„)_ - RQ ou un radical -C-R j z o y O Rg représentant un radical alkyle inférieur, éventuellement ramifié, 3q ou un radical aryle et R^ représentant un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou r ’ - (d) un radical - N^ , r’ et r" représentant un atome d’hydrogène, r" -Γ- i un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical 35 aryle éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique,à 5 ou 6 chaînons ,contenant de 1 à 3 hétéroatomes, ou r’ et r" pris ensemble forment un hétérocycle, ou encore r’ pouvant représenter le radical 5-tétrazolyle quand r" représente un atome d’hydrogène, - 26 - R,. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et les acêtals correspondants desdits composés carbonylés, un radical -O-Rjq, R^q représentant un atome d'hydrogêne, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de 5 carbone, hydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle substitué (s) ou représente le radical : -(CO - Ν'Γ' L 2 P Nrit p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que - jq ci-dessus, et R.^2 * identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur ou halogéno-alkyle inférieur, un radical hydroxyle, sulfhydryle, un radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, acyloxy inférieur ou un radical amino primaire, 15 secondaire ou tertiaire, ^2’ ^13 et ^14 rePr®sentent un atoine d'hydrogène d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 15 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ^ substitués ou non, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, ou encore un radical ; 20 -Si-CCH^-Rg ou un ra<*ica^ “Ç“Rg» n est 1, e ö Rg et Rg ayant les mêmes significations que données ci-dessus, Y représente un radical CR^,., R^ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou Y représente un atome d'azote, 25. représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, le radical SO, SO^ ou le radical -NR'^, R'^ > représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical acyle inférieur ou un radical alcoxycarbonyle, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, n étant égal à zéro ou 1, 5Q ou R2 et R^ , pris ensemble, forment un système cyclique saturé ou hétérocyclique, éventuellement substitué(s), et les sels desdits composés de formule (I), 2» sous réserve que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, le cycle A est différent d'un radical phényle ou phényle 25 substitué par un radical alkyle ou par un halogène.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. - 27 -
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par un radical méthoxy, éthoxy, et isopropoxy.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyëthyle, et 2-hydroxypropyle et que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol, ou du mannitol.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy, une fonction nitro, un alkyle inférieur, un sulfydryle un amino ou un cyano et que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle. 15 6, Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux r* et r”, pris ensemble, forment un hétërocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipëridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le > 20 radical cycloalkyle est un radical cyclohexyle, -1-méthylcyclohexyle ou L adamantyle.
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que lorsque les radicaux et R^, pris ensemble, forment avec le cycle A un système bicyclique, ce dernier représente un radical 5,6,7,8 tétrahydro-2- 25 naphtyle, 5-indanyle, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyle ou 1,1,3,3-tëtraméthyl-5-indanyle.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule générale suivante : 30 w® riu /
35 R^Z^n-^55^^ Rl2 R® dans laquelle : R^, R2, R^, Rj^, R^> ^13’ ^14» X, Z et n ont les mêmes significations quà la revendication 1. 40
10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante : - 28 - .s <γ(£χ. 10 a dans laquelle : R, représente -C-R,. , 1. ii 6
15 O Rg représentant le radical -O-R^, R10 représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, n = 0 et Rj représente un radical alkyle substitué notamment un 2Q radical tertiobutyle, y,' Y représente un radical CR^,., R^,. ou représentant un atome !: d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou représente un atome d’azote, X représente un atome d’oxygène, un atome de soufre ou le radical NH, NCH^ ou NCOO-tert-butyle.
11. Composés selon l’une quelconque des revendications 1 ä 8 caractérisés par le fait qu’ils correspondent à la formule suivante : - ζρΚΟ, 35 (III> dans laquelle ; R, représente le radical -C-R,. 1. ii 6 0
40 Rg représentant un radical -0-R^’ E1Q représentant un atome d’hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ' - 29 - Y représente le radical CR^, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou Y représente un atome d'azote, et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou le radical NH, NCH^ ou NCOO-tert-butyle.
12. Composés selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : "V - le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophénecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène- * 10 carboxylate de méthyle, - 1’acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-benzo(b) -thiophénecarboxylique. - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, 15 le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)- furannecarboxylate de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthy1-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylique, - le l-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de * 20 méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphênyl)-6-indolecarboxylique, le L-tert-butoxycarbony1-2(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2- naphtyl) -6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate 25 de méthyle, - 1'acide 2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole « carboxylate de méthyle, ,30 - l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tëtraméthy1-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique, ä - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, \ - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole- 35 carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétramêthy1-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique. - le 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle, 40. l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole- carboxvlique. -sois. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie - - 5 entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12,
15. Composition selon la revendication 14 caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à environ 5 Z en poids d'un composé de formule (I). *10 16. Application du médicament selon la revendication 13 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications14 et 15 dans le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
17. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire 15 caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétique approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications là 12.
18. Composition cosmétique selon la revendication 17 caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration v 20 comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. s
LU85544A 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique LU85544A1 (fr)

Priority Applications (35)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
SE8504291A SE461466B (sv) 1984-09-19 1985-09-16 Aromatiska heterocykliska derivat och deras anvaendning inom det terapeutiska och kosmetiska omraadet
PT81132A PT81132B (pt) 1984-09-19 1985-09-16 Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos aromaticos derivados do acido 2-(p-terc-butilfenil) carboxilico designados por "hetero-diferinas", aplicaveis em terapeutica humana ou veterinaria e em cosmetica
FR8513747A FR2570377B1 (fr) 1984-09-19 1985-09-17 Derives heterocycliques aromatiques et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
IT8522180A IT1209663B (it) 1984-09-19 1985-09-18 Derivati eterociclici aromatici eloro applicazione nei settori terapeutico e cosmetico.
CH4050/85A CH665841A5 (fr) 1984-09-19 1985-09-18 Derives heterocycliques aromatiques et compositions therapeutiques et cosmetiques les contenant.
CA000491026A CA1256804A (fr) 1984-09-19 1985-09-18 Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif un ou plusieurs derives heterocycliques aromatiques
JP60207724A JPH0784437B2 (ja) 1984-09-19 1985-09-18 複素環レチノイド
ZA857158A ZA857158B (en) 1984-09-19 1985-09-18 Aromatic heterocyclic derivatives and their application in the therapeutic and cosmetic fields
AT0271885A AT395714B (de) 1984-09-19 1985-09-18 Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen
DE3546907A DE3546907C2 (de) 1984-09-19 1985-09-18 Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel
CA000491024A CA1256862A (fr) 1984-09-19 1985-09-18 Derives heterocycliques aromatiques et leur procede de preparation
DK423285A DK169475B1 (da) 1984-09-19 1985-09-18 Heterocycliske aromatiske forbindelser og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf
BE0/215596A BE903254A (fr) 1984-09-19 1985-09-18 Derives heterocycliques aromatiques et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
AR85301653A AR243504A1 (es) 1984-09-19 1985-09-18 Procedimiento de preparacion de compuestos heterociclicos de benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoxazol, benzotiazol y benzimidazol.
CH965/88A CH675241A5 (fr) 1984-09-19 1985-09-18
GR852270A GR852270B (fr) 1984-09-19 1985-09-18
NL8502557A NL192878C (nl) 1984-09-19 1985-09-18 Aromatische heterocyclische verbindingen en farmaceutische en cosmetische preparaten die deze bevatten.
DE3533308A DE3533308C2 (de) 1984-09-19 1985-09-18 Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
AU47559/85A AU578310B2 (en) 1984-09-19 1985-09-18 Therapeutic and cosmetic heteroaromatic compounds
ES547750A ES8608487A1 (es) 1984-09-19 1985-09-18 Procedimiento de preparar compuestos heterociclicos aromati-cos
GB8523203A GB2164648B (en) 1984-09-19 1985-09-19 Aromatic heterocyclic derivatives and their application in the therapeutic and cosmetic fields
MX009009A MX166783B (es) 1984-09-19 1985-10-01 Procedimiento de preparacion de compuestos heterociclicos aromaticos
US06/839,269 US4740519A (en) 1984-09-19 1986-03-13 Benzo (b) thiophene carboxylate derivatives and pharmaceutical compositions
BE0/216415A BE904421A (fr) 1984-09-19 1986-03-14 Derives heterocycliques aromatiques et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique.
AU62995/86A AU593838B2 (en) 1984-09-19 1986-09-22 4-Hydroxy/alkoxy benzoic acid derivatives
GB878722903A GB8722903D0 (en) 1984-09-19 1987-09-30 Aromatic heterocyclic derivatives
GB8727803A GB2197320B (en) 1984-09-19 1987-11-27 Intermediates useful in the preparation of therapeutic and cosmetic aromatic heterocylic derivatives
SE8800949A SE502470C2 (sv) 1984-09-19 1988-03-16 Aromatiska karboxylsyraderivat och användning av dessa som mellanprodukter
US07/172,494 US4920140A (en) 1984-09-19 1988-03-24 Benzimidazole derivatives and their thereapeutic and cosmetic use
US07/430,286 US5059621A (en) 1984-09-19 1989-11-02 Aromatic heterocyclic derivatives and their thereapeutic and cosmetic use
US07/696,708 US5260295A (en) 1984-09-19 1991-05-07 Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
AT0042192A AT401514B (de) 1984-09-19 1992-03-05 Verfahren zur herstellung von neuen organischen säuren bzw. säurechloriden
US07/900,479 US5288744A (en) 1984-09-19 1992-06-18 Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
US08/160,225 US5428052A (en) 1984-09-19 1993-12-02 Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
LU85544 1984-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU85544A1 true LU85544A1 (fr) 1986-04-03

Family

ID=19730321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU85544A LU85544A1 (fr) 1984-09-19 1984-09-19 Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4740519A (fr)
JP (1) JPH0784437B2 (fr)
AR (1) AR243504A1 (fr)
AT (2) AT395714B (fr)
AU (2) AU578310B2 (fr)
BE (2) BE903254A (fr)
CA (2) CA1256804A (fr)
CH (2) CH665841A5 (fr)
DE (2) DE3546907C2 (fr)
DK (1) DK169475B1 (fr)
ES (1) ES8608487A1 (fr)
FR (1) FR2570377B1 (fr)
GB (3) GB2164648B (fr)
GR (1) GR852270B (fr)
IT (1) IT1209663B (fr)
LU (1) LU85544A1 (fr)
MX (1) MX166783B (fr)
NL (1) NL192878C (fr)
PT (1) PT81132B (fr)
SE (2) SE461466B (fr)
ZA (1) ZA857158B (fr)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2603280B1 (fr) * 1986-08-29 1988-10-28 Cird Nouveau compose marque au tritium, sa preparation et son application notamment dans la determination de l'affinite des retinoides pour leur recepteur cellulaire
NZ223237A (en) * 1987-01-22 1991-03-26 Shiseido Co Ltd Hair growth promoting agent and compositions
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
FR2614618B1 (fr) * 1987-04-30 1989-07-07 Cird Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
LU87038A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US5366986A (en) * 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5173499A (en) * 1988-04-15 1992-12-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
US5506247A (en) * 1988-04-15 1996-04-09 T Cell Sciences, Inc. Compounds that inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
US5273739A (en) * 1990-12-07 1993-12-28 Jim Baral Composition and treatment for darkening hair color
JP3062248B2 (ja) * 1991-02-13 2000-07-10 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
JP3157523B2 (ja) * 1991-03-26 2001-04-16 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5869067A (en) * 1991-05-15 1999-02-09 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
FR2677020B1 (fr) * 1991-05-31 1993-08-27 Cird Galderma Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique.
CA2129831A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Composes phenylethenyliques substitues heteroaryliques possedant une activite biologique analogue a celle des retinoides
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
ES2092737T3 (es) * 1992-10-29 1996-12-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de compuestos bromometil-aromaticos.
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
CA2117413C (fr) * 1993-07-30 2006-11-21 Neil Geach Derives herbicides isoxazole-4-yl-methanone
US5874431A (en) * 1993-08-28 1999-02-23 Cancer Research Campaign Technology Limited Benzazole compounds
GB9317949D0 (en) * 1993-08-28 1993-10-13 Stevens Malcolm F G Benzothiazole compounds
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
EP0669323B2 (fr) * 1994-02-24 2004-04-07 Haarmann & Reimer Gmbh Compositions cosmetiques et dermatologiques contenant d' acides sulfoniques de phenylene-1,4-bisbenzimidazole
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2731706B1 (fr) 1995-03-14 1997-04-11 Cird Galderma Composes heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
CN1255396C (zh) * 1996-03-18 2006-05-10 卫材株式会社 含有稠环的羧酸衍生物
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6294564B1 (en) * 1998-05-05 2001-09-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzimidazoles and benzoxazoles
RU2261248C2 (ru) * 1999-06-23 2005-09-27 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Замещенные бензимидазолы и лекарственное средство на их основе
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP2335700A1 (fr) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Inhibiteurs de la polymerase du virus hepatitis C avec une structure heterobicylic
JP4637481B2 (ja) * 2001-10-19 2011-02-23 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド Ｃｄｓ１／ｃｈｋ２阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての２−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−［４，５］−ピリジン
FR2833165B1 (fr) * 2001-12-10 2004-07-30 Oreal Utilisation de derives hydroxyles de benzofurane pour inhiber la glycation, composition les comprenant et procede de traitement.
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
DE602004006852D1 (de) * 2003-04-17 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-phenyl-benzimidazol und 2-phenyl-imidazo-4,5ü-pyridin-derivate als checkpoint-kinase-cds1 (chk2)-hemmer zur behandlung von krebs
SI1718608T1 (sl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
ES2362102T3 (es) * 2004-06-30 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Eteres de bencimidazol e imidazopiridina sustituidos con arilo como agentes anticáncer.
CA2578529A1 (fr) 2004-08-18 2006-02-23 Ace Aps Compositions cosmetiques et pharmaceutiques contenant des inhibiteurs de l'eca et/ou des antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
BRPI0516437A (pt) * 2004-10-04 2008-09-02 Oreal E Nestec S A L utilização de uma quantidade eficaz de pelo menos um microorganismo, processo de tratamento cosmético, composição cosmética e/ou dermatológica e composição para absorção oral
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
US7816348B2 (en) * 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2008101968A2 (fr) 2007-02-20 2008-08-28 Galderma Research & Development Procédé d'administration de substance thérapeutique dans la peau
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
EP2188274A4 (fr) * 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs de polymerase virale
US20100286131A1 (en) * 2007-08-03 2010-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
FR2920304B1 (fr) 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
CA2697735C (fr) * 2007-09-04 2014-02-18 L'oreal Utilisation d'une combinaison d'hesperidine et d'un micro-organisme pour influer sur la fonction de barriere de la peau
JP5623289B2 (ja) 2007-12-19 2014-11-12 ベーリンガーインゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
US9949897B2 (en) 2012-04-11 2018-04-24 L'oreal Self-standing cosmetic sheet
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (fr) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG Une composition pour éclaircissement de peau et de cheveu
EP2842607B1 (fr) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG Une mixture pour le éclarissement de peau et/ou de cheveux
CN105555366B (zh) 2013-09-22 2020-12-01 西姆莱斯股份公司 海马齿苋提取物及其应用
EP2853254B1 (fr) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG Composition cosmetique pour éclarissement de peau et/ou de cheveux
EP2859883B1 (fr) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Mélanges actifs comprenant des oligopeptides acylés et de la troxérutine
EP3062766A1 (fr) 2013-10-29 2016-09-07 L'Oreal, S.A. Utilisation du mono cétoglutarate d'ornithine (mokg)
WO2015188015A1 (fr) 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. Composés bi-polycycliques de 18 à 20 éléments
EP2979682B1 (fr) 2014-07-30 2018-09-05 Symrise AG Composition de parfum
EP3023090B1 (fr) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (fr) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Compositions actives comprenant du 1,2-hexanediol et du 1,2-octanediol
ES2933563T3 (es) 2015-04-16 2023-02-10 Symrise Ag Uso de una composición de liposoma
US10391071B2 (en) 2015-04-28 2019-08-27 Cutech Srl Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (fr) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Compositions cosmetiques
EP3108941B1 (fr) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions contenant derivées de polyalkylène glycole
JP6838047B2 (ja) 2015-09-08 2021-03-03 シムライズ アーゲー 香料混合物
WO2017071752A1 (fr) 2015-10-28 2017-05-04 Symrise Ag Procédé d'inhibition ou de masquage des odeurs de poisson
US10590100B2 (en) 2015-11-11 2020-03-17 Ambient Photonics, Inc. Benzofuran derivatives for the treatment of CNS and other disorders
JP6784760B2 (ja) 2015-11-15 2020-11-11 シムライズ アーゲー 皮膚の刺痛の低減
WO2017097434A1 (fr) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag Composition de parfum
US11918679B2 (en) 2016-03-30 2024-03-05 Symrise Ag Active mixure
EP3500236A1 (fr) 2016-08-20 2019-06-26 Symrise AG Mélange conservateur
BR112019010812A2 (pt) 2016-12-02 2019-10-01 Symrise Ag misturas cosméticas
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019029808A1 (fr) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-alcanediols et procédés de production de ces derniers
BR112020017867A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Symrise Ag Misturas compreendendo um extrato de proteína para o tratamento da pele e/ou cabelo humano
CN112912051A (zh) 2018-09-20 2021-06-04 西姆莱斯股份公司 包含1,2-戊二醇的组合物
US11938208B2 (en) 2019-03-12 2024-03-26 Symrise Ag Antimicrobial mixture
EP4096618A1 (fr) 2020-12-09 2022-12-07 Symrise AG Mélange comprenant des 1,2-alcanediols
EP4370092A2 (fr) 2021-07-16 2024-05-22 L'oreal Procédé cosmétique non thérapeutique pour réduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en oeuvre du procédé, et procédé d'utilisation d'un kit
FR3126311A1 (fr) 2021-08-27 2023-03-03 L'oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676103C (de) * 1933-03-31 1939-05-25 I G Farbenindustrie Akt Ges Strahlungsschutzmittel
GB846737A (en) * 1956-04-19 1960-08-31 Merck & Co Inc 3-substituted 4-hydroxybenzoic acids and their preparation
CH483276A (de) * 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
GB1067575A (en) * 1963-06-28 1967-05-03 Jacques Logeais Soc D Expl Des Therapeutic compositions containing phloroglucinol derivatives, new derivatives of phloroglucinol and process for preparing the same
IL23847A (en) * 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
FR1494097A (fr) * 1965-04-06 1967-09-08 Ciba Geigy Dérivés du 2-phénylbenzoxazol servant d'agents d'absorption des rayons ultraviolets pour des produits cosmétiques
DE1642090A1 (de) * 1966-05-20 1971-05-19 Merck Patent Gmbh UV-Lichtschutzmittel fuer kosmetische Zwecke
CH495756A (de) * 1968-06-11 1970-09-15 Ciba Geigy Verwendung von neuen, Alkylsulfonsäuregruppen enthaltenden 2-Phenylbenzoxazol-Derivaten als Ultraviolett-Absorber für kosmetische Zwecke
US3551443A (en) * 1968-10-30 1970-12-29 Ciba Ltd 2-phenylbenzoxazole derivatives
CH523909A (de) * 1969-01-09 1972-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer, Aethylendoppelbindungen enthaltender Verbindungen und deren Verwendung als optische Aufhellmittel ausserhalb der Textilindustrie
CH516339A (de) * 1969-03-03 1971-12-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien
DE2419728A1 (de) * 1974-04-24 1975-11-20 Hoechst Ag Kosmetisches lichtschutzmittel
LU71012A1 (fr) * 1974-09-26 1976-08-19
DE2619547A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von 2-aryl- benzoxazolen und 2-aryl-benzthiazolen
GB1584296A (en) * 1976-12-07 1981-02-11 Kanebo Ltd 2-substituted benzimidazole compounds
US4192880A (en) * 1977-04-07 1980-03-11 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
DE3003540A1 (de) * 1980-01-31 1981-08-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Benzoxazolylstilbene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als optische aufheller
DD150059A1 (de) * 1980-04-07 1981-08-12 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von hydroxyarylazolen
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1281325C (fr) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Derives de benzofurane
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3528032A1 (de) * 1985-08-05 1987-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung 2-substituierter benzthiazole

Also Published As

Publication number Publication date
SE502470C2 (sv) 1995-10-23
DK423285A (da) 1986-03-20
AR243504A1 (es) 1993-08-31
US4740519A (en) 1988-04-26
GB2197320B (en) 1989-06-01
CA1256804A (fr) 1989-07-04
JPS6185360A (ja) 1986-04-30
CH665841A5 (fr) 1988-06-15
MX166783B (es) 1993-02-04
SE8800949D0 (sv) 1988-03-16
AT401514B (de) 1996-09-25
SE461466B (sv) 1990-02-19
GB2164648B (en) 1989-06-01
DK423285D0 (da) 1985-09-18
IT1209663B (it) 1989-08-30
JPH0784437B2 (ja) 1995-09-13
DK169475B1 (da) 1994-11-07
SE8800949L (sv) 1988-03-16
CH675241A5 (fr) 1990-09-14
SE8504291D0 (sv) 1985-09-16
PT81132B (pt) 1988-04-21
PT81132A (en) 1985-10-01
FR2570377B1 (fr) 1987-11-13
GR852270B (fr) 1986-01-21
ES8608487A1 (es) 1986-07-16
DE3533308A1 (de) 1986-03-27
FR2570377A1 (fr) 1986-03-21
ES547750A0 (es) 1986-07-16
CA1256862A (fr) 1989-07-04
GB8727803D0 (en) 1987-12-31
AU4755985A (en) 1986-03-27
AU593838B2 (en) 1990-02-22
BE904421A (fr) 1986-06-30
AT395714B (de) 1993-02-25
US5059621A (en) 1991-10-22
AU6299586A (en) 1987-01-08
GB2197320A (en) 1988-05-18
IT8522180A0 (it) 1985-09-18
ZA857158B (en) 1986-05-28
SE8504291L (sv) 1986-03-20
DE3546907C2 (de) 1998-06-10
US4920140A (en) 1990-04-24
GB2164648A (en) 1986-03-26
AU578310B2 (en) 1988-10-20
NL8502557A (nl) 1986-04-16
NL192878B (nl) 1997-12-01
NL192878C (nl) 1998-04-02
ATA271885A (de) 1992-07-15
GB8722903D0 (en) 1987-11-04
BE903254A (fr) 1986-03-18
DE3533308C2 (de) 1996-09-26
ATA42192A (de) 1996-02-15
GB8523203D0 (en) 1985-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU85544A1 (fr) Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
EP0232199B1 (fr) Composés benzamido aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique
EP0661258B1 (fr) Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0220118B1 (fr) Dérivés bicycliques naphtaléniques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
CA1247132A (fr) Derives 2,6 disubstitues du naphtalene et leur procede de preparation
LU85849A1 (fr) Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
EP0325540A1 (fr) Esters et thioesters aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique
FR2600064A1 (fr) Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
CA1313372C (fr) Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
LU86022A1 (fr) Derives aromatiques polycyliques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
CH666679A5 (fr) Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
EP0679628A1 (fr) Composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
CA1294971C (fr) Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
BE1001948A5 (fr) Composes aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
EP0722928B1 (fr) Composés bicycliques-aromatiques à forte activité biologique, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0728739B1 (fr) Composés bi-aromatiques dérivés d&#39;amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0643701B1 (fr) Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique
FR2649977A1 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
EP0297995B1 (fr) Nouveaux dérivés polycycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
LU86259A1 (fr) Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
CH668592A5 (fr) Composes insatures cycloaliphatiques et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant.
CH663950A5 (fr) Derives insatures du camphre, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2573755A1 (fr) Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR2650824A1 (fr) Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique