KR960009434B1 - 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 - Google Patents
3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법, 이 화합물을 기본으로 하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 중간체에 관한 것이다.
3-하이드록시-3-메틸글루타르산(HMG) 및 메발론산의 유도체는 콜레스테롤 생합성의 억제제로서 문헌[참조 : M.T. Boots et al., J. Pharm. Sci. 69, 306(1980), F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270(1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769(1983)]에 기재되어 있다. 3-하이드록시-3-메틸글루타르산 그 자체는 래트(rat) 및 사람의 실험에 있어서 뚜렷한 콜레스테롤 저하작용을 나타낸다[참조 : Z. Beg, Experimentia 23, 380(1967), ibid 24, 15(1968), P.J. Lupien et al., Lancet 1978, 1, 283].
엔도(Endo) 등은 문헌[참조 : FEBS Letters 72, 323(1976), J. Biol. Chem. 253, 1121(1978)]에 발효 생성물 콤팩틴(compactin)에 의한, 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원 효소(HMG-CoA reductase)의 억제를 보고한 바 있다.
브라운(Brown) 등[참조 : J. Chem. Soc. 1165(1976)]은 화학적, 분광학적 및 X-선 결정학적 방법을 조화시켜 콤팩틴의 화학구조 및 절대 배위를 결정하여 콤팩틴이 3-데메틸메발론산의 락톤의 유도체라는 것을 시사할 수 있었다.
HMG-CoA 환원 효소의 활성을 억제하는 콤팩틴 유도체는 이미 기술되어 있다[참조 : G. E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 347-358(1985)].
본 발명은 일반식(I)의 δ-락톤 또는 디하이드록시산 유도체(II)의 형태인 콤팩틴의 신규한 합성 동족체에 관한
상기식에서, A-B는 구조식 -CH=CH- 또는 -CH2=CH2-의 라디칼이고, Z는 구조식 -CH의 라디칼 또는 질소원자이고, R1, R2및 R3은, 서로 독립적으로, 수소이거나, 말단 탄소에서 포화되거나 불포화된 탄소수 3내지 6의 사이클릭 탄화수소, 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6이하의 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 포화되거나 1회 또는 2회 불포화된 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 임의로 핵중에 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 6이하의 알킬 또는 알케닐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 카복실, 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체들을 함유할 수 있는, 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 방향족 라디칼이고, R4는 수소이거나, 포화 또는 불포화된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 핵이 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼에 의해 1 내지 2회 치환될 수 있는 벤질 라디칼, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온 NR5R6R7R8[여기서, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬이다]이다.
본 발명은 일반식(I)에 나타낸 절대 배위 4R, 6S 또는 일반식(II)에 나타낸 절대 배위 3R, 5S를 갖는 순수한 거울상 이성체(enantiomer)에 관한 것이다.
바람직한 치환체 R1및 R2는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 환탄소수가 5 내지 6인 사이클로알킬메틸 또는 사이클로알케닐메틸 라디칼, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐 라디칼이다.
R3으로 바람직한 것은 수소, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 각각 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 또는 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 임의로 함유할 수 있는 방향족 라디칼인 페닐 또는 피리디딜 라디칼이다.
바람직한 라디칼 R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 나트륨, 칼륨, 암모늄(NH4) 또는 메틸트리스(하이드록시메틸)암모늄이다.
특히 바람직한 치환체는 R1은 다음과 같다 : 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 및 4-트리플루오로메틸페닐.
특히 바람직한 치환체는 R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
특히 바람직한 치환체는 R3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
특히 바람직한 치환체는 R4는 수소, 메틸, 에틸, 나트륨 및 칼륨이다.
가장 바람직한 것은, Z가 구조식 -CH의 라디칼 또는 N이고, R1이 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고, R2가 4-플루오로페닐 또는 4-하이드록시페닐이고 R3이 이소프로필, 3급-부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-하이드록시페닐 또는 4-플루오로페닐인 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(II)의 상응하는 디하이드록시 카복실산의 나트륨염 및 칼륨염이다.
본 발명은 또한
a) 일반식(III)의 포스포늄염을 일반식(IV)의 키랄알데히드와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하고,
b) 일반식(V)의 화합물중의 메틸 아세탈 그룹을 산 가수분해시켜 일반식(VI)의 락톨을 수득하고,
c) 일반식(VI)의 화합물을 산화시켜 일반식(VII)의 락톤을 수득하고,
d) 일반식(VII)의 화합물중의 보호 그룹 R9를 제거하여, R1, R2, R3및 Z가 상기한 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같고 A-B가 (-CH=CH-) 그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득하고,
e) 경우에 따라, A-B가 (-CH-CH-) 그룹인 생성된 일반식(I)의 화합물을 수소화시켜, A-B가 (-CH2-CH2-)그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이때 수소화는 또한 일반식(V), (VI) 또는 (VII)의 화합물에 대해 수행하여 A-B가 (-CH2-CH2-) 그룹인 화합물을 수득할 수도 있으며,
f) 경우에 따라 일반식(I)의 하이드록시락톤을 일반식(II)의 상응하는 디하이드록시산, 또는 이의 염으로 전환시키거나, 또는 경우에 따라, 일반식(I)의 하이드록시락톤 또는 일반식(II)의 유리 하이드록시산으로부터 상응하는 에스테르를 제조함을 포함하는 일반식(I) 및 (II)의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 Z는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, X는 C1, Br 또는 I이고, R9는 염기 및 약산에 대해 안정한 보호 그룹, 예를 들면, t-C4H9(C6H5)2Si 그룹이며, A-B는 (-CH=CH-)그룹이다.
본 발명에 따르는 방법에서 출발물질로서 사용되고 R1, R2및 R3가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 포스포늄염은 반응도식 1에서 나타낸 바와 같이 수득된다. R2및 R3이 상기의미를 갖는 일반식(VIII)의 케톤은 문헌에 공지되어 있거나 문헌[참조, 예를 들면, D. Vorlander and F. Kalkow, Berichte d. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2268(1897) 또는 H. Stetter in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry) Vol. VII/26, 1449-1507, Thieme, Stuttgart 1976]에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 문헌에 공지되거나 문헌에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 것은[예를 들면, 유사하게는 M. Jackman, M. Klenk, B. Fishburn, B.F. Tullar and S. Archer, J. Am. Chem. Soc. 70, 2884(1948)], R1이 위에서 언급한 의미이고 R10이 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼인 일반식(IX)의 β-케토에스테르이다.
R1, R2, R3및 R10이 위에서 언급한 의미를 갖는 일반식(X)의 화합물은 문헌에 따른 방법. 예를 들면, 알.코노, 디.비. 앤드루스의 문헌[R. Connor, D.B. Andrews, J. Am. Chem. Soc. 56, 2713(1943)] 및 본원에 인용된 문헌의 방법과 유사하게 제조한다. (X)형의 화합물을 일반식(XY)의 피리딘 (여기서, R1, R2및 R3는 위에서 언급한 의미를 가지며 Z는 CH 그룹이다)으로 전환시키는데 사용되는 방법의 예는 문헌[참조 : F. Rehberg 및 F. Krohnke, Liebigs Ann. Chem. 717, 91(1968)]에 기술된 것이다.
일반식(XIV)의 디하이드로피리미딘은, 예를 들면, 문헌의 방법[참조 : E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090(1962)]. 또는 반응도식 1의 경로 A에 나타낸 합성에 의해, 일반식(IX)의 β-케토 에스테르를(XI) 형의 알데히드와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 (XIII)형의 아미디늄 화합물과 반응시켜 일반식(XIV)의 디하이드로피리미딘 카복실산 에스테르를 수득하는 것과 유사하게 제조할 수 있다. 일반식(IX), (XI) 및 (XIII)의 성분으로부터 (XIV)형의 화합물의 제조는 또한 원-폿 반응(one-pot reaction)으로서 수행될 수 있다(반응도식 1, 경로 B).
일반식(XIV)의 화합물을 산화시켜 R1, R2, R3및 R10이 위에서 정의한 바와 같고 Z가 질소원자인 일반식(XV)의 피리미딘카복실산 에스테르를 수득하는 것은 문헌[참조 : E.A. Braude, J. Hannah, R. Linstead, J. Chem. Soc. 1960, 3257]에서와 같이 공지된 방법과 유사하게, 예를 들면, 클로로아닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여 탈수소화함으로써 수행한다.
일반식(XV)의 화합물은, 예를 들면, 수소화 알루미늄리튬 또는 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 착체금속 수소화물과 비양자성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 -30℃ 내지 +50℃의 온도에서 반응시킴으로써 환원시킨다.
R1, R2, R3및 X가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XVII)의 알킬 할라이드는 (XVI)형의 알코올로부터, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 인 할라이드와 0 내지 100℃의 온도에서 반응시키거나, 하이드로할산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(III)의 포스포늄염은, 예를 들면, 톨루엔과 같은 불활성 용매중에 알킬 할라이드(XVII)를 트리페닐 포스핀과 20 내지 120℃의 온도에서 반응시킴으로써 수득한다(참조; 반응도식 1).
본 발명에 따르는 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(IV)의 키랄 알데히드는 문헌[참조 : Yuh Lin, J. R. Falck, Tetrahydron Letters 23, 4305-4308(1982)]에 공지된 방법, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 CrO3또는 옥살릴 클로라이드/디메틸 설폭사이드로 산화시킴으로써 상응하는 알코올로부터 수득한다.
위티그 방법[참조 : Wittig, Haag, Chem. Ber. 88, 1654(1955)]에 의해 일반식(III)의 포스포늄염과 일반식(IV)의 키랄 알데히드를 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하는데, 바람직한 양태로는, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 또는 DME와 같은 용매중에서 일반식(III)의 포스포늄염을 용해 또는 현탁시키고 수소화나트륨, 칼륨 3급-부틸레이트, 리에틸레이트 또는 부틸리튬과 같은 적합한 강염기를 사용하여 상응하는 포스포란을 유리시키고 일반식(IV)의 알데히드를 첨가하여 반응을 -10 내지 +50℃에서 1 내지 6시간 동안 수행하는 것이다.
여기에서, 일반식(V)의 화합물은 주로 E/Z 올레핀의 혼합물 형태로 수득된다. E/Z 올레핀의 혼합물은, 경우에 따라, 크로마토그래피하여 분별한다. 순수한 Z-올레핀도 또한 문헌[참조 : G. Drefahl Chem. Ber. 94, 907(1961)]에서와 같이 톨루엔 또는 니트로벤젠과 같은 용액중에서 E/Z 혼합물을 조사시킴으로써 수득할 수 있다.
상응하는 순수한 E-올레핀은 문헌[참조 : De Tar et al. in J. Amer. Chem. Soc. 78, 474(1955)]에서와 같이, 요오드의 존재하에 용액중에 E/Z 혼합물을 가열시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(V)의 화합물에서 메틸 아세탈 보호 그룹은 일반적으로 통상적인 방법, 바람직하게는 빙초산, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물을 3 : 2 : 2의 비로 사용하여 +20 내지 +90℃에서 6 내지 24시간 동안 산 가수분해함으로써 선택적으로 제거할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물을 산화시켜 일반식(VII)의 락톤을 수득하는 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중의 CrO3X 2Pyr 또는 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 시약을 산화시킴으로써 수행할 수 있다. 산화를 위한 추가의 가능성은 사염화탄소 중에서의 티오아니솔/Cl2/NEt3과의 반응, -20℃에서 DMSO/옥살릴 클로라이드/NEt3과 반응, 또는 디클로로메탄 중의 N-요오드숙신이미드/테트라부틸암모늄 요오다이드와의 반응을 포함한다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VII)의 화합물중 보호 그룹 R9를 제거한다. 이것은 5-노르말 염산 또는 화산과 같은 강산을 사용하여 -10 내지 +30℃에서, 또는 플루오라이드 이온을 사용하여, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르에 일반식(VII)의 화합물을 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 빙초산의 혼합물을 가한 다음, 1 내지 12시간 동안 0 내지 40℃에서 교반시킴으로써 수행할 수 있다.
A-B가 (CH=CH) 그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 통상적인 방법으로 수소화시키는데, 편리하게는 20 내지 40℃에서 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐, 백금, PtO2또는 PdO2의 존재하에 수소를 사용하여 A-B가 -CH2-CH2- 그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 이 수소화는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 저분자량 알코올, 빙초산 또는 클로로포름과 같은 통상적인 용매중에서 대기압하에서 또는 승압(2 내지 50atm)하에 오토클레이브 중에서 수행할 수 있다. -CH=CH- 그룹의 수소화는 또한 일반식(V), (VI) 또는 (VII)의 화합물에서 수행할 수 있다.
생성된 일반식(I)의 화합물은 경우에 따라, 크로마토그래피함으로써 정제한 후 용매를 증발시키는 정법으로 분리할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 수득된다. 이중결합(A-B=-CH=CH-)의 배위에 대하여, E/Z 혼합물이 수득되고 이것은 모든 합성 단계에서, 크로마토그래피여 분별시키거나 이성체화하여 E 형태를 수득할 수 있다[참조 : De Tar et al., J. Amer. Chem. Soc. 78, 475(1995)].
δ-락톤의 형태인 일반식(I)의 화합물을 알칼리성 매질중에서 가수분해하여 디하이드록시산의 상응하는 염을 수득할 수 있는데, 예를 들면, 메탄올과 같은 저분자량 알코올 또는 디메톡시에탄 또는 THF와 같은 에테르 중의 NaOH 또는 KOH를, 경우에 따라, 물의 존재하에 사용한다. 생성된 디하이드록시산의 염중의 알칼리 금속 양이온을 산성화된 후, 통상적인 방법으로 이온 교환체에서 목적하는 양이온으로 교환될 수 있다. 이 목적을 위해, 예를 들면, 디하이드록시산을 폴리스티렌/디비닐벤젠(
Amberlite CG-150 또는
Dowex CCR-2)을 기준으로 하는 것과 같은 양이온 교환체로 팩킹한 칼럼에 통과시킨다. 이 양이온 교환체는 목적하는 양이온, 예를 들면, 1급, 2급, 또는 3급 아민으로부터 유도된 암모늄 이온과 함께 공급한다. 목적하는 염은 용출제를 증발시켜 수득한다.
1급, 2급, 또는 3급 아민으로부터 유도된 디하이드록시산의 암모늄염은 또한 알코올 용액중의 유리 디하이드록시산을 등볼량의 적합한 아민과 혼합하고 용매를 증발시킴으로써 제조할 수 있다.
δ-락톤(I)의 유리 디하이드록시산(II)은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 디아조알칸을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물을 -40 내지 +20℃의 온도에서 디아조알칸으로 에스테르화시킬 수 있고 통상적인 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 메탄올과 같은 저분자량 알코올을 사용할 수도 있다. 생성된 에스테르는 용매를 증발시켜, 적합하게는 크로마토그래피함으로써 정제하여 정법으로 분리할 수 있다. 또다른 에스테르화 방법은 디하이드록시산(II)의 염을 염기, 예를 들면, 적합한 용매중에서 금속 알코올레이트 또는 금속 카보네이트의 존재하에 알킬화제와 반응시킴을 포함한다. 적합한 금속 알코올레이트의 예는 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트이다. 적합한 용매는 알코올, 예를 들면, 메탄올 또는 3급-부탄올, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 및 특히 디메틸포름아미드, 디메탈설폭사이드, 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 이극성 비양자성 용매이다. 디하이드록시산의 에스테르를 제조하기 위한 또다른 적합한 방법은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 과량으로 에스테르 전환반응 시키는 것이다.
각각의 반응 생성물이 연속되는 반응 단계에서 사용하기에 충분한 순수 형태가 아닐 경우, 결정화 또는 칼럼, 박층 또는 고압 액체 크로마토그래피하여 정제하는 것이 바람직하다.
일반식(IV)의 알데히드가 순수한 거울상이성체 형태가 아닌 경우, 거울상이성체성 최종 생성물의 혼합물이 생성될 수도 있고 이것은 일반적으로 통상적인 방법으로 분별시킬수 있다.
이것은, R1, R2및 R3가 서로 독립적으로, 하이드록실 그룹이 적합한 방법으로 보호된 일반식(VIII) 내지 (XII)의 출발화합물[예 : 알킬 또는 실릴 에테르]을 사용하기 위한 하이드록실 그룹을 포함하는 일반식(I) 및 (II)의 화합물 합성에 편리하다. 본 발명에 따른 방법에서 수득된 화합물은 R1, R2또는 R3가 상응하게 보호된 하이드록실 그룹을 함유하는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물이다. 후자는, 문헌에 공지된 방법에 의해 보호 그룹을 제거함으로써, 하이드록실 치환된 라디칼 R1, R2또는 R3을 갖는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 보호 그룹뿐만 아니라 이의 도입 및 제거를 위한 방법이 문헌[참조 : T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York(1981)]에 공지되어 있다.
그 이상의 경우에서, 산 민감성 라디칼 R1, R2또는 R3을 갖는 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 또한 독일연방공화국 특허원 제P 37 22 807.2호에 기술된 방법으로 수행할 수 있다.
실시예에 설명된 화합물 이외에, 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조할 수 있다 :
E-6S-(2-(2-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-사이클로헥실-2-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-사이클로헥실메틸-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-사이클로헥실메틸-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(3,5-디메틸페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(3,5-디메틸페닐-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(1-메틸에틸)-6-페닐-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(1-메틸에틸)-6-페닐-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-4-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)-2-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(3,5-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(3,5-디메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4,6-비스-(1-메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,6-비스-(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)-6-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(4-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,6-비스-(1,1-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4,6-비스(1,1-디메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-클로로페닐)-4,6-디메틸피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,6-디메틸-4-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4,6-디메틸-2-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-4-메톡시페닐)-6-메틸-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-2-(4-메톡시페닐)-4-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,4-비스-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-사이클로헥실-2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1R-메틸프로필)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1S-메틸프로필)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-(1R-메틸프로필)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-(1S-메틸프로필)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-4-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-사이클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-(4-메톡시페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(2,5-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(6-(3,5-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2-메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-6-이소프로필)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-클로로페닐)-6-3급-부틸)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-6-3급-부틸)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-피리미디닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디이소프로필-4-(4-클로로페닐)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디이소프로필-4-(4-메톡시페닐)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디메틸-4-사이클로헥실)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디이소프로필-4-사이클로헥실)-피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-사이클로헥실-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디3급-부틸-4-(4-클로로페닐)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2,6-디3급-부틸-4-(4-플루오로페닐)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-메틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2,6-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-6-메틸)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2,4-디메틸-페닐)-4-(4-메톡시페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-(2-클로로-4-메틸-페닐)-4-(4-플루오로-3-페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-메틸-4-페닐-6-3급 부틸)피리미디닐)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-메틸-4-페닐-6-3급 부틸)피리미디닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필)피리미디닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(5-(2-페닐-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-3급 부틸)피리미디닐)에틸)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-4-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(2-(4-하이드록시페닐)-4-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
E-6S-(2-(4-사이클로프로필)-2-(4-플루오로페닐)-6-페닐피리딘-3-일)에테닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
[생물학적 분석 시스템 :]
[1. 효소 제제에 있어서의 HMG-CoA 환원효소 활성]
낮/밤 리듬의 전환 후, 클레스티라민(
Cuemid)과 함께, 유도된 래트 간의 마이크로좀으로부터의 용해된 효소 제제에서 HMG-CoA 환원효소 활성을 측정한다. 사용된 기질은 (S. R)-14C-HMG-CoA이고, NAD PH 농도는 재생성 시스템에 의해 배양기간중 유지시킨다.14C-메발로네이트는 기질 및 다른 생성물(예를 들면,14C-HMG)로부터 칼럼 용출에 의해 분리하고 각 샘플의 용출 프로필을 측정한다.3H-메발로네이트는 억제효과에 대한 상대 데이터를 요구하기 때문에 언제나 결정에 포함되지는 않는다. 시험의 각각의 시리즈에 있어서, 효소가 없는 대조군, 효소 함유 정상 혼합물(=100%) 및 최종 농도 10-5내지 10-9M 생성물이 첨가된 혼합물을 함께 처리한다. 각각의 개별적인 값은 3개의 일련 샘플로부터 형성된 평균이다. 생성물이 없는 것과 생성물이 함유된 샘플 사이의 평균 차이의 중요성은 t 시험을 사용하여 평가한다.
위에서 기술한 방법을 사용하여, HMG-CoA 환원효소의 억제에 대한 다음 값은, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물에 대해 측정한다[IC50/mol/ℓ는 50% 억제에 필요한 화합물의 몰 농도이다] :
[표 1]
[2. HEP-G2 세포의 세포 배양액 중에서의 HMG-CoA 환원효소의 억제 또는 저해]
지질 단백질이 없는 영양 배지중의 HEP-G2 세포 단일층을 한정된 시간(예 : 1시간)동안 적합한 농도의 시험물질과 함께 예비 배양시키고, 예를 들면, 나트륨14C-아세테이트와 같은 표지된 전구체를 가한 후 배양을 계속한다(예를 들면, 3시간 동안). 내부 표준(3H-콜레스테롤)의 첨가후, 몇몇 세포의 알칼리 가수분해가 일어난다. 클로로포름/메탄올을 사용하여 가수분해된 세포로부터 지질을 추출한다. 이러한 지질 혼합물에 담체 콜레스테롤을 가하고, 제조용 박층 크로마토그래피하고, 콜레스테롤 밴드를 요오드 증기를 사용하여 가시화한 후, 분리하고14C-전구체로부터 형성된14C-콜레스테롤의 양을 섬광 계수법으로 측정한다. 세포질 단백질을 세포 분취량으로 측정하여 단위 시간에 세포질 단백질 mg당 형성된14C-콜레스테롤 양을 계산할 수 있다. 이 수치를, 동일한 방법으로 처리되지만 시험 물질을 함유하지 않는 배양액에서 단위시간에 세포질 단백질 mg당 형성된14C-콜레스테롤의 양과 비교하여 HEP-G2 세포 배양액의 콜레스테롤 생합성에 대한 특정 시험 생성물의 억제 효과를 밝혀내었다.
[세포 배양액에서 콜레스테롤 생합성의 억제에 대한 물질의 시험.]
[HEP-G2 세포의 융합성 세포 배양액(단일층)]
[8. 결과]
용매 대조와 비교한 세포 단백질 mg당14C-콜레스테롤의 nmol.
위에서 기술한 방법을 사용하여, 콜레스테롤 생합성(HEP-G2 세포에서)의 억제에 대한 다음 값을, 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물에 대해 측정한다[IC50/mol/ℓ는 콜레스테롤 생합성의 50% 억제를 일으키는 화합물의 농도이다](표 2) :
[표 2]
일반식(I) 또는 일반식(III)의 화합물은 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 효소인 HMG-CoA 환원효소의 강한 억제로 구별한다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물에 대해 ℓ당 10-7내지 10-9mol의 범위인 IC50값이 특징인 억제 정도는 문헌[참조 : G. E. Stokker et al., J. Med. chem. 29, 170(1986)]에 공지된 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우보다 현저하게 높다.
효소 HMG-CoA 환원효소는 자연에 널리 분포되어 있다. 이것은 HMG-CoA로부터 메발론산의 형성을 촉진시킨다. 이 반응은 콜레스테롤 생합성의 중심 단계이다[참조 : J. R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology : 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase, CRS Press Inc. Boca Raten, Florida 1983(ISBN 0-8493-6551-1)].
고 콜레스테롤 양 및 관상심장질환 또는 동맥경화증과 같은 많은 질환과의 관계가 성립된다. 따라서, 상승된 콜레스테롤 양을 낮추는 것이 이러한 형태의 질환의 예방 및 치료를 위한 치료 목적이 된다. 이를 위한 한가지 출발점은 내인성 콜레스테롤 생합성의 억제 또는 감소이다. HMG-CoA 환원효소의 억제제는 초기 단계에서 콜레스테롤 생합성을 차단한다.
따라서, 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 저지혈증 및 동맥경화성 변화의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명은 또한 이러한 화합물을 기본으로 하는 약제학적 생합성 및 치료로서, 특히 저지혈증 및 동맥경화성 변화의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 저지혈증 또는 동맥경화증 치료제로서 3 내지 2500mg, 바람직하게는 10 내지 500mg의 용량 범위로 경구 투여한다. 이 화합물의 1일 투여 용량은 또한, 필요한 경우, 2 내지 4회의 단일 용량으로 나눌 수 있고 서방성 형태로 투여할 수도 있다. 투여 용량은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태에 따라 좌우될 수 있다.
추가의 콜레스테롤 저하 효과는 본 발명에 따르는 화합물을, 예를 들면, 음이온 교환 수지와 같은, 담즙산에 결합하는 물질과 동시 투여함으로써 달성할 수 있다. 담즙산의 분비는 신경합성에 있어서의 증가 및 콜레스테롤 분해의 증가를 일으킨다[참조 : M. S. Brown, P. T. Koranen and J. C. Goldstein, Science 212, 628(1981); M. S. Brown, J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96].
본 발명에 따르는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 δ-락톤의 형태로, 유리산으로서 또는 이의 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기염 형태로 또는 에스테르로서 사용할 수 있다. 산 및 염 또는 에스테르는 이들의 수용액 또는 현탁액 형태로 사용할 수 있거나, 약리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤과 같은 1가 또는 다가 알코올, 트리아세틴, 알코올/아세트알데히드 디아세탈 혼합물, 오일[예 : 해바라기 오일 또는 어류 간 오일], 에테르[예 : 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르], 또는 폴리에테르[예:폴리에틸렌글리콜]에 용해시키거나 현탁시키고, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 다른 약리학적으로 허용되는 중합체성 비히클의 존재하에 또는 고체 제형으로 사용할 수 있다.
일반식(I) 또는 (II)의 화합물에 대해 바람직한 약제학적 형태는 고체이고, 경구 투여할 수 있으며 통상적인 보조제를 함유할 수 있다. 이것은 통상적인 방법으로 생산된다.
경구투여용으로 특히 바람직한 제형은 정제, 피복된 정제 또는 캡슐이다. 단일 투여용량 단위는 바람직하게는 활성물질을 10 내지 500mg 함유한다.
일반식(III), (V) 및 (VII)의 화합물은 신규하며 일반식(I)의 화합물 제조에 중요한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
예비 주해 : 달리 나타내지 않는 한, NMR 스펙트럼은 내부표준으로서의 TMS와 함께 CDCl3중에서 측정한다. 다음 약자를 사용하여 NMR 신호를 분류한다 : s=단일선(Singlet), brs=넓은 단일선, d=이중선, t=삼중선, h=칠중선, mc=다중선 중심, m=다중선, 융점은 수정하지 않은 것이다.
다음 약자를 치환체에 사용한다 : i=이소, t=3급, c=사이클로.
[실시예 1]
일반식(X)의 화합물의 일반적인 제조과정
실시예 1a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, R10=CH3) 메틸 2-(1-옥소에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-옥소헥사노에이트(Xa)
에탄올 12ml중의 수산화칼륨 1.2g 용액을 메틸 아세토아세테이트 58.1g(0.50mol)에 가한다. 에테르 600ml중의 4-(4-플루오로페닐)부트-3-엔-2-온 41.0g(0.25mol)의 용액을 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 정치시킨 후, 에테르 1ℓ로 희석하고 아세트산을 첨가하여 pH를 5조 조정한다. 물 및 또한 NaHCO3용액과 함께 계속해서 교반하여 추출하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정한다. 수율 : 50.6g(72%)
융점 : 오일1H NMR : δ/ppm=0.8-1.0 (m, 6H), 1.9 (s, 3H), 2.2-2.9 (m, 2H), 3.1-4.1(m, 7H), 7.0-7.8(M, 4H).
[실시예 1b 내지 1o]
화합물(Xb) 내지 (Xj) 및 (Xq) 내지 (Xu)는 실시예 1a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다(표 3 참조).
[표 3]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 8 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 3 : 1 d사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1
[실시예 2]
일반식(XV)(Z=CH)의 화합물의 일반적인 제조과정[참조 : F. Rebberg, F, Krohnke, Liebigs Ann. chem 717, 91(1968)] 실시예 2a(R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, R10=CH3)메틸 2,6-디메틸-(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복실레이트(XVa).
빙초산 1000ml 중의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-(1-옥소에틸)-5-옥소헥사노에이트([실시예 1의 (XA)] 28.0g(100mmol), 암모늄 아세테이트 120장 및 염화철(III) 6수화물 120g의 현탁액을 교반하면서, TLD(4시간)에 의해 전구체가 더 이상 검출되지 않을 때까지 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후, 고체 잔사를 에탄올 톨루엔으로 세척한다. 여액을 증발시키고 잔사를 물에 현탁시키고, 고체 중탄산나트륨을 가하여 ph를 8 내지 9로 조정하고 혼합물을 에테를 사용하여 수 회 추출한다. 혼합된 추출물을 포화된 Na로 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)함으로써 조 생성물을 정제하여 백색 결정체 형태로서 (XVa)를 23.6G(91%) 수득한다.
융점 : 89 내지 90℃
1H NMR(CDKl3); 60 MHz; δ=2.60(s, 6H), 3.66(s, 3H), 6.95-7.50(m, 5H) ppm.
MS : m/e=259(M+)
[실시예 2b 내지 2o]
화합물 (XVb) 내지 (XVj) 및 (XVq) 내지 (XVu) 실시예 2a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다(표 4 참조).
[표 4]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1
b사이클로헥산/에틸 아세테이트 3 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 8 : 1
d사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
[실시예 3]
일반식(XIV)의 화합물의 일반적인 제조과정
실시예 3a(R1=iC3Hn, R2=4-FC6H4, R3=CH3, R10=C2H5)에틸 1,4-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2-1(메틸에틸)-6-페닐피리미딘-3-카복실레이트(XIVo).
[경로 A]
메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트[반응도식 1, 일반식(IX)에 상응함] 98.6g(0.62mol)을 톨루엔 400ml에 용해시키고, 4-플루오로벤즈알데히드(XIa), 77.0g, 피레파진 6.8g 및 카프로산 7.3g을 가한다. 반응 혼합물을, 반응수가 더 이상 형성되지 않을 때까지(24시간) 수관으로 환류하에 비등시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회, 5% 농도 아세트산으로 3회 및 물로 1회 교반시켜 추출한다. 유기 상을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 조(XIIa) 150g이 남게 되고 이것을 톨루엔 1700ml에 용해시키고, 벤즈아미딘 HCl·H2O(XIIIa) 102g(0.85mol) 및 아세트산칼륨 90.7g(0.94mol)을 계속해서 가한다. 이 혼합물을 반응수가 더 이상 형성되지 않을 때까지(24시간) 수관으로 환류하게 비등시키고, 중탄산나트륨 용액, 5% 농도 아세트산 및 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 후 증발시킨다.
생성된 조 생성물(78g)을 실리카 겔(유동상 클로로헥산/에틸 아세테이트(4 : 1)에 통과시켜 여과한다.
수율 : 72.6g(63%) XIVo 황색 오일
Rf : (사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1) : 0.31
1H NMR : δ/ppm=1.2(t, J=7Hz, 3H), 1.3(d, J=7Hz, 6H), 4.0-4.5(m, 3H), 5.8(s, 1H), 7.0-7.9(m, 10H).
[경로 B]
에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(IXa) 98.6g(0.62mol), 4-플루오로벤즈알데히드(XIa), 77.0g(0.62mol), 벤즈아미딘·HCl·H2O(XIIIa) 102g(0.85mol) 및 아세트산칼륨 90.7g(0.94mol)을 톨루엔 1500ml에 혼합하고 혼합물을 24시간 동안 수관으로 환류시킨다. 경로 A에 기술된 바와 같은 후처리 및 정제를 수행하여 황색 오일로서 XIVo를 수득한다.
수율 : 100g(55%)
Rf : 경로 A 참조
1H NMR : 경로 A 참조
[실시예 3b 내지 3h]
화합물 (XIVk) 내지 (XIVn), (XIVp), (XIVr) 및 (XIVw)는 실시예 3a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다(표 5 참조).
[표 5]
a디클로로메탄/메탄올 9 : 1 b에틸 아세테이트 c사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1
[실시예 4]
일반식(XV)(Z=N)의 화합물의 일반적인 제조과정
실시예 4a(R1=iC3Hn, R2=4-FC6H4, R3=C6H5, R10=C2H5)에틸 4-(4-플루오로페닐)-2-(2-메틸에틸)-6-페닐피리미딘-3-카복실레이트(XVo).
에틸1,4-디하이드로-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리미딘-3-카복실레이트(XIVo)(실시예 3a) 24.2g(66.0mmol)을 톨루엔 300ml에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(=DDQ) 18.0g(790mmol)을 가한 후, 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열한다. 3시간 후, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 4 : 1 혼합물로 수회 추출한다. 유기 추출물을 추가로 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1)에 통과시키고 여과시켜 정제한다.
수율 : 백색 결정으로서 XVo 19.95g(82%)
Rf : (사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1) : 0.73
융점 : 105℃
1H NMR : δ/ppm=1.1(t, J=7Hz, 3H), 1.4(d, J=7Hz, 6H), 3.2(h, J=7Hz, 2H), 7.0-8.0(m, 7H), 8.5-8.8(m, 2H).
[실시예 4b 내지 4h]
화합물 (XVk) 내지 (XVn), (XVp), (XVv) 및 (XVw)는 실시예 4a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다(표 6 참조).
[표 6]
a디클로로메탄/메탄올 9 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 c사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1
[실시예 5]
일반식(XVI)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 5a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, Z=CH) 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메탄올(XVIa).
테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬 1.0M용액 30ml(30mmol)를 테트라하이드로푸란 40ml중의 메틸 2,6-디메틸-4(4-플루오로페닐)피리딘-3-카복실레이트(XVa)(실시예 2) 7.8g(30.1mmol)의 용액에 습기를 제거하면서 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 후, 물에 붓고, 혼합물을 에테르로 수회 추출하고 에테르를 물로 세척한 후 MgSO4를 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 나머지 조(XVIa)를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물로 세척한다.
수율 : 6.5g(93%)
융점 : 124℃
1H NMR(CDCl3; 60㎒) δ=2.0(s, 1H); 2.5(s, 3H); 2.7(s, 3H); 4.6(s, 2H); 6.9(s, 1); 7.0-7.5(m, 4H)ppm
MS : m/e=231(M+)
[실시예 5b 내지 5w]
화합물(XVIb) 내지 (XVIw)는 실시예 5a에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조한다(표 7 참조).
[표 7]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
c디클로로메탄/메탄올 9 : 1 d사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1
[실시예 6]
일반식(XVII)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 6a (R1=CH3, R2=4-FC6H6, R3=CH3, Z=CH, X=Br) 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸 브로마이드(XVIIa)
삼브롬화인 5.3ml(54.4mmol)를 톨루엔 50ml 및 디클로메탄 25ml로 이루어진 혼합 용매중 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일에탄올(XVIa) 6.4g(27.7mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 NaHCO3포화용액에 첨가하고, 에테르와 함께 수회 교반시킴으로써 추출한다. 합한 유기 추출액을 물로 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조시키고 증발시킨다. (XVIIa) 6.4g(79%)을 수득하며, 정제하지 않고 추가로 반응시킬 수 있다.
융점 : 86 내지 87℃
1H NMR(CDCl3; 60㎒) δ=2.5(s, 1H); 2.7(s, 3H); 4.4(s, 2H); 6.9(s, 1H); 7.0-7.5(m, 4H)ppm
MS : m/e=295, 293(M+)
[실시예 6b 내지 6w]
화합물(XVIIb) 내지 (XVIIw)를 실시예 6a에 기술된 방법과 유사한 방법(참조 : 표 8)으로 제조한다.
[표 8]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1 d디클로로메탄/메탄올 9 : 1
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1
[실시예 7]
일반식(III)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 7a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, ZA=CH, X=Br) 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(IIIa)
톨루엔 200ml 중의 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸 브로마이드(XVIIa) 6.4g(22.5mmol)및 트리페닐포스핀 6.2g(23mmol)의 용액을 TLC시킴으로써 점검하면서 5시간 동안 환류시킨다. 반응용액을 냉각시키는 경우, 형성된 포스포늄 염이 백색 결정형으로 분리된다. 이를 흡입 여과하고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시킨다. (IIIa)의 수득량은 11.2g(89%)이다.
융점 : 218 내지 220℃
1H NMR(CDCl3; 60㎒) δ=2.3(d, J=2Hz, 3H); 2.5(d, J=3Hz, 3H); 6.5(d, J=16Hz, 2H); 6.8-7.9(m, 20H)ppm
MS : 476(M+양이온)
[실시예 7b 내지 7w]
화합물(IIIb) 내지 (IIIw)를 실시예 7a에 기술된 방법과 유사한 방법(예 : 표 9)으로 제조한다.
[표 9]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1
c디클로로헥산/메탄올 9 : 1
[실시예 8]
일반식(V)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 8a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, A-B=CH=CH-)(4R, 6S)-4-(3급 부틸티페닐실릴옥시)-6-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-2-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로피라논(Z-Va) 및 (E-Va)
헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰랄 용액 12.0ml(19.2mmol)를 THF 100ml중의 2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일메틸트리페닐포스로늄 브로마이드(IIIa) 9.70g(17.5mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, THF 40㎖ 중의 알데히드(Ⅳ) 7.29g(18.4mmol)용액을 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨후에, 물을 첨가하여 급냉시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조절하고, 혼합물을 에테르로 수회 추출한다. 합한 유기 추출액을 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 부부입체이성체의 나머지 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)함으로써 분별시킨다.
수득량 : Z : E 비가 32 : 68(약 1 : 2)인 70%에 상용하는 (Z-Va)2.36g 및 (E-Va) 4.99g
(Z-Va) : 융점 : 111 내지 113℃
1H NMR : δ/ppm=0.9(s, 9H), 1.0-1.8(m, 4H), 2.6(s, 6H), 3.3(s, 3H), 4.2(mc, 1H), 4.3(mc, 1H), 6.9-7.8(m, 15H)
MS : m/e=596(M++H)
(E-Va) : 융점 : 오일
1H NMR : δ/ppm=1.1(s, 9H), 1.1-1.9(m, 4H), 2.5(s, 3H), 2.6(s, 3H), 3.5(s, 3H), 4.2(mc, 1H), 4.5(mc, 1H), 4.9(mc, 1H), 5.5(dd, J=16Hz, 6Hz, 1H), 6.43(d, J=16Hz, 1H), 6.9-7.7(m, 15H)
MS : m/e=596(M++H)
[실시예 8b 내지 8w]
화합물(Vb) 내지 (Vw)를 실시예 8a에 기술된 방법과 유사한 방법(예 : 표 10)으로 제조한다.
[표 10]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 8 : 1 d사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1 f사이클로헥산/에틸 아세테이트 30 : 1
[실시예 9]
일반식(VI)의 화합물의 일반적인 제조과정
실시예 9a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, A-B=CH=CH-)(4R, 6S)-4-(3급 부틸디페닐실릴옥시)-6-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-2-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란(Z-VIa) 및 (E-VIa)
(Z-Va) 및 (E-Va) 화합물의 32 : 68 혼합물 7.25g(12.4mmol)을 THF 85ml, 물 85ml 및 빙초산 140ml로 이루어진 혼합 용매중에서 환류하에 48시간 동안 비등시킨다.
톨루엔 200ml를 첨가한 다음, 반응용액을 증발시킨다. 아세트산의 잔사는 톨루엔을 첨가하고 수회 증발시킴으로써 제거한 다음, 잔사를 에테르에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 과 함께 교반시키고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 다시 증발시킨다. 크로마토그래피 함으로써 연속적으로 정제하여 수율이 63%이고 Z : E비가 30 : 70에 상응하는(Z-VIa) 1.35g 및 (E-VIa) 3.14g을 수득한다.
(Z-VIa) : 융점 : 147-149℃
1H NMR : δ/ppm=0.9(s, 9H), 1.0-1.9(m, 4H), 2.5(s, 6H), 4.0-4.4(m, 2H), 4.8-6.5(m, 3H), 6.9-7.6(m, 15H)
MS : m/e=581(M+)
(E-VIa) : 융점 : 119℃
1H NMR : δ/ppm=1.1(s, 9H), 1.2-2.0(m, 4H), 2.5(s, 3H), 2.6(s, 3H), 3.9-5.0(m, 3H), 5.1-5.6(m, 2H), 6.4(d, J=16Hz, 1H), 6.9-7.8(m, 15H).
MS : m/e=581(M+)
[실시예 9b 내지 9w]
화합물(VIb) 내지 (VIw)를 실시예 9a에 기술된 방법과 유사한 방법(예 : 표 11)으로 제조한다.
[표 11]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 5 : 1 d사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1
[실시예 10]
일반식(VII)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 10a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, A-B=-CH=CH-)(4R, 6S)-4-(3급 부틸디페닐실릴옥시)-6-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-2-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(Z-VIIa) 및 (E-VIIa)
디클로로메탄 20ml에 용해된 화합물 (Z-VIa) 및 (E-VIa)의 30 : 70 혼합물 4.30g(7.4mmol)을 디클로로메탄 100ml중의 N-요오드숙신이미드 8.32g(37.0mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 2.73g(7.4mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 물에 첨가하고 혼합물을 에테르를 사용하여 수회 추출한다. 합한 추출액을 티오황산나트륨 용액으로 탈색시키고 물로 세척하며 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 용액을 여과하여 여액을 다시 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 물로 탈활성화함 : 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1)함으로써 잔여오일을 정제시켜 (Z-VIIa) 0.82g 및 (E-VIIa) 2.45g을 수득한다. 이는 Z : E 비가 25 : 75인 76%의 수율에 상응한다.
(Z-VIIa) : 융점 : 188℃
1H NMR : δ/ppm=0.9(s, 9H), 1.3-1.7(m, 4H), 2.4(mc, 2H), 2.6(s, 6H), 4.2(mc, 1H), 5.0(mc, 1H), 5.6(mc, 1H), 6.5(d, J=11Hz, 1H), 6.9-7.5(m, 15H).
MS : m/e=580(M++H)
(E-VIIa) : 융점 : 오일
1H NMR : δ/ppm=1.1(s, 9H), 1.3-1.7(m, 2H), 2.4-2.6(m, 8H), 4.2(mc, 1H), 5.2(mc, 1H), 5.4(mc, 1H), 6.5(d, J=16Hz, 1H), 6.9-7.7(m, 15H).
MS : m/e=580(M++H)
[실시예 10b 내지 10w]
화합물(VIIb) 내지 (VIIw)를 실시예 10a에 기술된 방법과 유사한 방법(참조 : 표 12)으로 제조한다.
[표 12]
a사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 3 : 1
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1 d사이클로헥산/에틸 아세테이트 20 : 1
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1 f사이클로헥산/에틸 아세테이트 10 : 1
[실시예 11]
일반식(I)의 화합물의 일반적인 제조과정.
실시예 11a (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, A-B=-CH=CH-)(4R, 6S)-6-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에테닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(Z-Ia) 및 (E-Ia)
테트라하이드로푸란 50ml중의 화합물(Z-VIIa) 및 (E-VIIa)의 화합물 3.00g(5.2mmol), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 3수하물 4.90g(15.5mmol) 및 아세트산 11.8ml(20.7mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 첨가하고, 혼합물을 에테르를 사용하여 수회 추출한다. 합한 유기추출액을 NaCl 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 잔여 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 물로 탈성화, 에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1)한다. 부분입체 이성체(Z : E)의 비가 23 : 77인 71%의 수율에 상응하는 Z-이성체 (Z-Ia) 0.29g 및 (E-Ia) 0.97g을 수득한다.
(Z-Ia) : 융점 : 188℃
1H NMR : δ/ppm=1.5(mc, 1H), 1.8-2.2(m, 2H), 2.4-2.6(m, 8H), 4.2(mc, 1H), 4.8(mc, 1H), 5.6(mc, 1H), 6.5(mc, 1H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.4(m, 4H)
MS : m/e=341(M+)
(E-Ia) : 융점 : 205℃
1H NMR : δ/ppm=1.6-1.9(m, 3H), 2.5(s, 3H), 2.6(s, 3H), 2.6-2.8(m, 2H), 4.3(mc, 1H), 5.3(mc, 1H), 5.5(mc, 1H), 6.6(d, J=16Hz, 1H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.3(m, 4H).
MS : m/e=341(M+)
[실시예 11b 내지 11w]
화합물(Ib) 내지 (Iw)를 실시예 11a에 기술된 방법과 유사한 방법(참조 : 표 13)으로 제조한다.
[표 13]
a에틸 아세테이트/메탄올 10 : 1 b사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 4
c사이클로헥산/에틸 아세테이트 2 : 1 d에틸 아세테이트
e사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1 f사이클로헥산/에틸 아세테이트 4 : 1
[실시예 12]
A-B가 -CH=CH-인 일반식(I)의 화합물을 수소화하여 A-B가 -CH2-CH2-인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
[실시예 12a]
(4R, 6S)-6-(2-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리미딘)-3-일)에틸)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온(IX) (R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, Z=N, A-B=-CH2-CH2-)
화합물(E-IK) 4.00g(11.7mmol)을 메탄올 50ml 및 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물에 용해시키고, 목탄상의 팔라듐/10% 50mg 및 트리에틸아민 50㎖를 첨가한 후, 혼합물을 추가의 H2가 흡수되지 않을때까지 수소 대기중에서 교반한다. 반응용액을 키젤구르(Kieselguhr)를 통해 여과시키고 증발시킨다.(IX)는 백색 결정 형태로 수득한다.
수득량 : 3.93g(98%)
융점 : 170 내지 172℃
[α]D25(CH3OH) : +13°
1H NMR : δ/ppm=1.5-1.9(m, 2H), 1.9(brs, 1H), 2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 2.6-3.0(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H).
[실시예 12b]
화합물(E-Ie)(실시예 11e) 1.0g을 실시예 12a에 나타낸 조건하에 반응시켜 수소화 생성물(Iy)(R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R3=C6H5, Z=CH, A-B=-CH2-CH2-)를 수득한다.
수득량 : 0.91g(91%)
융점 : 오일
[α]D25(CH3OH) : +26°
1H NMR : δ/ppm=1.3-1.8(m, 11H), 2.3-2.8(m, 7H), 3.4(h, J=7Hz, 1H), 4.2(mc, 1H), 4.5(mc, 1H), 7.1(mc, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 8.1(mc, 2H)
MS : m/e=433(M+)
[실시예 12c]
화합물(E-It)(실시예 11t) 1.0g을 실시예 12a에 나타낸 조건하에 반응시켜 수소화 생성물(Iz)(R1=C2H5, R2=4-FC6H4, R3=C6H5, Z=CH, A-B=-CH2-CH2-)를 수득한다.
수득량 : 0.93g(91%)
융점 : 53 내지 55℃
1H NMR : δ/ppm=1.4(mc, 6H), 1.5-1.9(m, 4H), 2.5-2.9(m, 4H), 4.3(mc, 1H), 4.5(mc, 1H), 7.1(mc, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 8.0(mc, 2H)
MS : m/e=429(M+)
실시예 12에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 A-B가 -CH=CH-인 일반식(I) 화합물을 수소화시켜 A-B가 -CH2-CH2-인 일반식(I) 화합물을 수득할 수 있다.
[실시예 13]
일반식(II)의 유리 디하이드록시 산의 염의 제조
실시예 13a[R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, R4=K, Z=CH, A-B=(E)-CH=CH-](E)- 및 (Z)-(3R, 5S)-3,5-디하이드록시-7-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-6-헵테노산칼륨염(E-IIa) 및 (Z-IIa) (Z 및 E 이성체의 30 : 70 혼합물로서)
화합물(Ia) 0.10g(0.29mmol)을 에탄올 5ml에 용해시킨다. 에탄올 중의 수산화칼륨 0.1몰랄 용액 2.9ml(0.29mmol)을 실온에서 이 용액에 첨가한다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(유동상 에틸 에세테이트/메탄올 10 : 1)에 따른다. 전구체는 3시간 후엔 더 이상 존재하지 않는다. 반응 용액을 진공하에서 농축시킨다. 칼륨염(IIa)은 백색 결정형태로 잔존한다.
수득량 : 0.11g(96%) [(Z-IIa) 및 (E-IIa)의 30 : 70 혼합물]
이어서, 이성체를 중압 액체 크로마토그래피함으로써 분리시킨다.
(Z-IIa) : Rf(에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1) : 0.23
IR : 1605/1575cm-1(C=O 밴드)
(E-IIa) : Rf(에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1) : 0.19
IR : 1610/1580cm-1(C=O 밴드)
[실시예 13b 내지 13z]
화합물(IIb) 내지 (IIz)는 실시예 13a에 기술된 방법과 유사한 방법(참조 : 표 14)으로 제조한다.
[표 14]
a에틸 아세테이트/메탄올 2 : 1 b디클로로메탄/메탄올 9 : 1
[실시예 14]
일반식(Ⅱ)의 유리 디하이드록시 산의 카복실산 에스테르의 일반적인 제조과정
실시예 14a [R1=CH3, R2=4-FC6H4, R3=CH3, R4=CH3, Z=CH, A-B=(E)-CH=CH] 메틸 E-(3R,5S)-3,5-디하이드록시-7-(2,6-디메틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-6-헵테노에에트 (E-Ⅱad)
화합물(E-Ia)(실시예 11) 0.40g(1.17mmol)을 메탄올 10ml에 용해시키고, 메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트의 0.1몰랄 용액 1.3ml(0.13mmol)을 실온에서 가한다. 1시간동안 교반시킨 후, 반응 전환은 박층 크로마토그래피(유동상 에틸 아세테이트)에 따르고, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 혼합물을 아세트산을 사용하여 중화시켜 에테르를 사용하여 추출한다. 유기 추출액을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 증발시킨다. 표제 화합물(E-IIad)를 0.39g(94%) 수득한다.
1H NMR(상세함); δ/ppm=3.6(s, 3H)
일반식(II)의 유리 디하이드록시 산의 메틸 에스테르를 실시예 14a에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 메탄올을 다른 알코올(R4OH)로 대체시킴으로써 다른 상응하는 에스테르 II(R4=에틸, 이소프로필, 벤질 등)을 용이하게 제조할 수 있다.
Claims (12)
- 일반식(I)(δ-락톤)의 3-데메틸메발론산 유도체.상기식에서, A-B는 구조식 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-의 라디칼이고, Z는 구조식 -CH의 라디칼 또는 질소원자이고, R1, R2및 R3은, 서로 독립적으로, 수소이거나, 치환되지 않거나 말단 탄소에서 포화되거나 불포화된 탄소수 3내지 6의 사이클릭 탄화수소, 라디칼에 의해 치환될 수 있는 탄소수 6이하의 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 포화되거나 1회 또는 2회 불포화된 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 핵중에 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 6이하의 알킬 또는 알케닐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 카복실, 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체들을 함유할 수 있는 방향족 라디칼이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 환 탄소수가 5 내지 6인 사이클로알킬메틸 또는 사이클로알케닐메틸 라디칼, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있는 페닐 라디칼이고, R3이 수소, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 각각 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 또는 피리디닐 라디칼(여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다)인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 또는 4-트리플루오로메틸이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 또는 4-트리플루오로메틸이고, R3이 수소, 메틸, 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐 2,5-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 CH 그룹 또는 N이고, R1이 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고, R2가 4-플루오로페닐, 또는 4-하이드록시페닐이고, R3이 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-하이드록시페닐인 일반식(I)의 화합물.
- a)의 일반식(III)의 포스포늄염을 일반식(IV)의 키랄알데히드와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 수득하고, b) 일반식(V)의 화합물중의 메틸 아세틸 그룹을 산 가수분해시켜 일반식(VI)의 락톨을 수득하고, c) 일반식(VI)의 화합물을 산화시켜 일반식(VIII)의 락톤을 수득하고, d) 일반식(VII)의 화합물중의 보호 그룹 R9를 제거하여, R1, R2, R3및 Z가 일반식(I)에 대하여 정의한 바와 같고 A-B가 (-CH=CH-) 그룹인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물의 제조방법.상기식에서, R1, R2, R3, A-B 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 Cl, Br 또는 I이고, R9는 염기 및 약산에 대해 안정한 보호 그룹이며, A-B는 (-CH=CH-)그룹이다.
- 일반식(V)의 화합물.상기식에서, R1, R2, R3및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 제5항에서 정의한 바와 같다.
- 일반식(VI)의 화합물.상기식에서, R1, R2, R3, A-B 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 제5항에서 정의한 바와 같다.
- 일반식(VII)의 화합물.상기식에서, R1, R2, R3, A-B 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 제5항에서 정의한 바와 같다.
- 일반식(II)의 3-데메틸메발론산 유도체.상기식에서, A-B는 구조식 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-의 라디칼이고, Z는 구조식 -CH의 라디칼 또는 질소원자이고, R1, R2및 R3은, 서로 독립적으로, 수소이거나, 치환되지 않거나 말단 탄소에서 포화되거나 불포화된 탄소수 3내지 6의 사이클릭 탄화수소 라디칼에 의해 치환될 수 있는 탄소수 6이하의 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 포화되거나 1회 또는 2회 불포화된 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 핵중에 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 6이하의 알킬 또는 알케닐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 카복실, 및 알콕시 잔기의 탄소수 1 내지 6인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체들을 함유할 수 있는 방향족 라디칼이고, R4는 수소이거나, 포화되거나 불포화된 탄소수 5이하의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 핵이 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼로 1 내지 2회 치환될 수 있는 벤질 라디칼, 알칼리 금속 또는 암모늄 이온 NR5R6R7R8(여기서, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 하이드록시알킬이다)이다.
- 제11항에 있어서, R1및 R2가 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 환 탄소수가 5 내지 6인 사이클로알킬메틸 또는 사이클로알케닐메틸 라디칼, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있는 페닐 라디칼이고, R3이 수소, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 각각 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 또는 피리디닐 라디칼(여기서, 방향족 라디칼은 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 4인 카브알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다)이고, R4가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, 나트륨, 칼륨, 암모늄(NH4) 또는 메틸트리스(하이드록시메틸)암모늄인 일반식(II)의 화합물.
- 제9항에 있어서, R1이 에틸, 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 또는 4-트리플루오로메틸이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 사이클로헥실메틸 또는 4-트리플루오로메틸이고, R3이 수소, 메틸, 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐 2,5-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐이고, R4가 수소, 메틸, 에틸, 나트륨 또는 칼륨인 일반식(II)의 화합물.
- 제9항에 있어서, Z가 CH 그룹 또는 N이고, R1이 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고, R2가 4-플루오로페닐 또는 4-하이드록시페닐이고, R3이 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-하이드록시페닐이고, R4가 나트륨 또는 칼륨인 일반식(II)의 화합물.
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