KR960007861B1 - 항종양성 안트라사이클린 글리코사이드-함유 즉시-사용형 주사 용액 및 이의 제조방법 - Google Patents
항종양성 안트라사이클린 글리코사이드-함유 즉시-사용형 주사 용액 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
제1도는 멸균수(주사용 수)중 55℃에서 에피루비신ㆍHCl 분해에 대한 Kobs-PH 프로필(실시예)을 도시한 것이다.
제2도는 0.9%(생리학적) 염수중 55℃에서 에피루비신ㆍHCl 분해에 대한 Kobs-PH 프로필(실시예)을 도시한 것이다.
제3도는 5% 덱스트로즈중 55℃에서 에피루비신ㆍHCl 분해에 대한 Kobs-PH 프로필(실시예)을 도시한 것이다.
상기 도면에서, E+3은 ×103을 의미하고 d는 일(days)을 의미한다.
본 발명은 항종양성 안트라사이클린 글리코사이드, 예를들어 독소루비신의 저장 안정한 즉시-사용형 주사 용액, 및 이러한 용액이 제조방법에 관한 것이다.
안트라사이클린 글리코사이드 화합물은 항신생물성(antineoplastic) 약제 그룹에 속하는 잘 알려진 부류의 화합물이며, 이중 대표적이고 가장 광범위하게 사용되는 것은 독소루비신이다[참조:Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Publ:Academic Press, ew York, N.Y. : Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brussels, May 1974, edited by M. Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Ghent, Belg. : 및 Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium at Frankfurt/Main 1974 edited by M. Ghione, J. Fetzer and H. Maier, publ. : Springer, New York, N.Y.].
현재, 안트라사이클린 글리코사이드 항종양제, 특히 예를들어 독소루비신은 유일하게 동결건조된 제재의 형태로 시판되고 있으며, 이는 투여전에 재조제되어야만 한다. 이러한 제재의 제조 및 재조제 작업에 관련된 사람들(제조자, 약사, 의사, 간호원)은, 특히 항종양성 물질의 독성에 기인한 심각한 오염이 위험성에 노출된다.
문헌(참조 : Martindale Extra Pharmcopoeia, 28판 , 175페이지, 좌측 칼럼)에는 실제로 항신생물성 약제의 부작용에 관해 기록하고 있으며, 이들은 매우 조심스럽게 취급해야 하며 피부 및 눈과 접촉하지 않도록 하여야 하고, 흡입하지 않아야 한다. 통증 및 조직이 손상을 야기시킬 수 있기 때문에 일혈(extravasation)은 반드시 피하도록 조심해야 한다.라고 권하고 있다. 마찬가지로, 또 다른 문헌들[참조 :Scand. J. Work Environ Health vol. 10(2), 페이지 71-74(1984) ; 1983년 7월 4일 출판된 Chemistry Idustry, 페이지 488 ; 및 1983년 2월 7일 출판된 Drug-Topics-Medical- Economics-Co, 페이지 99]에도 독소루비신을 포함한 세포정지제(cytostatic agents)의 사용에 노출되는 의료진에게서 관찰되는 심각한 부작용에 관해 기록하고 있다.
동결건조 제제를 투여하는 경우에는, 약물의 이중적인 취급이 필요한데, 우선 동결건조된 케익을 재조제한 다음 투여하고, 더구나 일부 경우에는, 가용화 문제 때문에 분말의 완전한 용해를 위해서 장기간 동안 진탕하는 것이 필요할 수 있다. 동결건조된 케익 또는 분말을 재조제하면 흡입될 수 있는 에어로졸 소적을 형성할 수 있거나 용액을 취급하는 사람의 피부 또는 점막과 접촉될 수 있다.
만일 약물의 즉시-사용형 용액을 사용할 수 있다면, 동결건조 제제의 제조 및 재조제와 관련된 위험은 현저히 감소될 수 있기 때문에, 본 발명자들은 제조 및 투여시 동결건조 또는 재조제가 팔요하지 않은, 독소루비신과 같은 안트라사이클린 글리코사이드 약물의 안정하고 치료학적으로 허용하는 정맥 주사 용액을 개발하여 왔다.
GB-A 제2178311호에는 생리학적으로 허용되는 용매중에 용해된 독소루비신과 같은 안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염으로 필수적으로 이루어지고 동결건조물로부터 재조제시키지 않은 pH 2.5 내지 6.5의, 발열성 물질을 함유하지 않는, 안트라사이클린 글리코사이드 멸균 용액을 기술하며 청구하고 있다. pH 약 3 및 약 5가 특히 바람직하다. 실시예에서는 pH 2.62 내지 3.14, 4.6 및 5.2인 용액을 설명한다. 안정화제는 언급되어 있지 않다. 댁스트로즈, 락토즈 및 만니톨은 삼투성 조절제(tonicity adjustment agent)로서 언급되나 이들이 사용될 수 있는 비율의 언급은 없다.
본 발명자는 생리학적으로 허용되는 산에 의해서만 pH가 2.5 내지 4.0으로 조정된 용액의 안정성이 더 우수하다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 0.1 내지 50㎎/㎖의 안트라사이클린 글리코사이드 농도로, 생리학적으로 허용되는 수성 용매중에 용해된 안트라사이클린 글리코사이드이 생리학적으로 허용되는 염으로 필수적으로 이루어지고 ; 안트라사이클린 글리코사이드와 부형제로 이루어진 동결건조물로부터 재조제되지 않고 ; 생리학적으로 허용되는 산에 의해서만 pH를 2.5 내지 4.0으로 조정시킨, 발열성 물질을 함유하지 않고 보관안정한 안트라사이클린 글리코사이드의 즉시-사용형 멸균 주사 용액을 제공한다.
따라서, 보관에 안정하고 상업적으로 중요한 보관기간을 갖는 용액을 제공하는 것이 가능하다.
바람직하게는 본 발명의 용액은 밀봉 용기에, 특히 유리로 된 용기에 제공된다. 당해 용액은 이러한 방법에 의해 단위 용량 형태 또는 다중 용량 형태로서 제공될 수 있다.
바람직하게는 안트라사이클린 글리코사이드는 독소루비신, 4'-에피-독소루비신(즉, 에피루비신), 4'-데속시-4'-요오드-독소루비신, 다우노루비신 및 4-데메톡시-다우노루비신(즉, 이다루비신) 중에서 선택되며, 특히 바람직한 안트라사이클린 글리코사이드는 독소루비신 및 4'-에피-독소루비신, 특히 독소루비신이다.
안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염은 어느것이나 본 발명의 용액을 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 염의 예로는 예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염, 및 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산과 같은 특정 유기산과의 염이 있을 수 있다. 염산과의 염이 특히 바람직한 염인데, 특히 안트라사이클린 글리코사이드가 독소루비신인 경우에 바람직하다.
생리학적으로 허용되며 안트라사이클린 글리코사이드 염을 용해시킬 수 있는 수성 용매는 어느것이나 사용할 수 있다. 본 발명의 용액은 또한 보조용해제(co-solubilizing agent : 용매와 동일할 수 있다), 삼투성 조절제, 방부제 및 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제와 같은 제형 보조제를 하나 이상 함유할 수 있다.
적합한 용매 및 보조 용해제는 예를들어 물(예 : 주사용 수) ; 0.9% 염화나트륨용액 즉 생리학적 염수 ; 5% 택스트로즈 수용액 ; 및 지방족 아미드 (예 : N,N-디메틸아세트 아미드, N-하이드록시-2-에틸-락트아미드 등), 알코올(예 : 에탄올, 벤질알코올 등), 글리콜 또는 폴리알코올(예 ; 프로필렌 글리콜, 글리세린 등), 폴리알코올의 에스테르(예 ; 디아세틴, 트리아세틴 등), 폴리글리콜 또는 폴리에테르(예 ; 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌글리콜 메틸에테르 등), 디옥솔란(예 ; 이소프로필리덴 글리세린 등), 디메틸이소소르비드 및 피롤리돈 유도체(예 ; 2-피롤리돈, N-메틸-2-필로리돈 또는 폴리비닐 피롤리돈)중의 하나 이상과 물과의 혼합물일 수 있다.
바람직한 용매의 예에는 물, 생리학적 염수, 5% 덱스트로즈 수용액, 및 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 디메틸아세트아미드중 하나 이상과 물과의 혼합물이다. 물, 생리학적 염수 및 5% 덱스트로즈 수용액이 특히 바람직하다.
슈가 및 슈가 알코올을 또는 삼투성 조절제로서 사용할 수 있다. 적합한 삼투성 조절제의 예에는 염화나트륨(바람직하게는 0.9중량의%의 염화나트륨)과 같이 생리학적으로 허용되는 무기 염화물, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨 등일 수 있다. 슈가 도는 슈가 알코올(예 :덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨)이 존재할 경우, 바람직하게는 2.5 내지 7.5중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 6중량% 및 가장 바람직하게는 약 5중량%이 사용된다.
생리학적 투여용으로 적합한 방부제의 예로는, 파라-하이드록시 벤조산의 에스테르(예 : 메틸, 에틸, 트로필 및 부틸 에스테르 또는 이들의 혼합물), 클로로크레졸 등일 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제는 에틸렌디아미노테트라아세트산(EDTA)일 수 있다. 킬레이트화제는 소량, 전형적으로는 0.001 내지 0.05중량%로 포함된다.
상술한 용매, 보조용해제, 삼투성 조절제, 방부제 및 킬레이트화제는 단독으로 또는 이들의 2개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
pH를 2.5 내지 약 4.0의 범위로 조절하기 위해서는, 생리학적으로 허용되는 산을 원하는 바대로 가한다.
생리학적으로 허용되는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등과 같은 유기산중의 어느 것일 수 있다.
본 발명의 즉시-사용형 용액에 대한 바람직한 pH 범위는 2.5, 예를들면 약 2.6 내지 약 3.7, 예를들면 약 3.5이다. 더욱 바람직한 pH 범위는 약 3 내지 약 3.5이다. 본 발명의 용액이 소르비톨을 함유하거나 덱스트로즈, 락토즈 또는 만니톨을 2.5 내지 7.5중량% 함유하는 경우에는, 약 3의 pH가 특히 바람직하다. 다른 바람직한 pH 범위는 314보다 큰데, 예를들면 약 3.2 내지 4 및 바람직하게는 약 3.7, 더욱 바람직하게는 약 3.5이다. pH가 2.62 내지 3.14인 유용한 용액은 추가로
(ⅰ) 사카라이드 및 1가 및 다가 지방족 알코올 중에서 선택된 삼투성 조절제 0.25 내지 10%w/v(단, 덱스트로즈, 만니톨 또는 락토즈는 2.5 내지 7.5중량%의 양으로 존재한다),
(ⅱ) 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제를 함유한다.
본 발명의 용액 중에서, 안트라사이클린 글리코사이드의 농도는 0.1㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖, 가장 바람직하게는 1㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖이다.
바람직한 농도 범위는 상이한 안트라사이클린 글리코사이드에 있어서 약간 상이할 수 있다. 족, 예를들어 독소루비신에 대한 바람직한 농도는 2㎎/㎖ 내지 약 50㎎/㎖, 바람직하게는 2㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖, 특히 적합한 값은 2㎎/㎖ 내지 5㎎/㎖이다. 또한, 4'-에피-독소루비신 및 4'-데속시-4'-요오드-독소루비신에 대해서도 유사한 농도가 바람직하다. 다우노루비신 및 4-데메톡시-다우노루비신에 대해 바람직한 농도 범위는 0.1㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖, 바람직하게는 1㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖이며, 1㎎/㎖ 내지 5㎎/㎖의 농도가 특히 적합하다.
안트라사이클린 글리코사이드 용액에 적합한 패키징은 플라스틱 및 유리 용기, 즉시-사용형 주사기 등과 같이, 비경구용으로서 사용하도록 허용되는 모든 용기일 수 있다. 바람직한 용기는 밀봉 유리 용기, 예를들면 바이알(vial) 또는 앰플이다. 기밀된 유리 바이알이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한
(ⅰ) 안트라사이클린 글리코사이드와 부형제로 이루어진 동결건조물 형태가 아닌 안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염을 생리학적으로 허용되는 수성 용매에 용해시키는 단계 ;
(ⅱ) 임의로, 보조 용해제, 삼투성 조절제, 방부제 및 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제 중에서 선택된 제형보조제를 하나 이상 가하는 단계 : 및
(ⅲ) 생리학적으로 허용되는 산만을 가하여 원하는 바대로 pH를 2.5 내지 4.0으로 조절시키는 단계를 포함하며, 수득된 용액이 발열성 물질을 함유하지 않고 멸균상태가 되도록 수행되는, 본 발명에 따른 발열성 물질을 함유하지 않고 보관안정한, 즉시 사용형의 안트라사이클린 글리코사이드의 멸균 주사 용액의 제조방법을 제공한다.
어떤 적절한 방법도 수득된 용액이 발열성 물질을 함유하지 않고 멸균상태이도록 하기 위해 적용할 수 있다. 바람직하게는, 사용된 하나 이상의 물질이 발열성 물질을 함유하지 않고 멸균 상태이더라도 단계(ⅲ)이후 용액을 멸균 여과기내로 통과시킨다. 사용된 모든 물질이 발열성 물질을 함유하지 않고 멸균상태인 경우, 수득된 용액을 멸균 여과기에 통과시킬 필요는 없다.
본 발명의 용액의 경우에는, 활성 성분을 심지어 50㎎/㎖의 고농도로 함유하는 조성물을 수득할 수 있다. 이는 주로 염수를 사용한 재조제시에 직면하는 가용화 문제 때문에 고농도만이 어렵게 수득될 수 있는 현재 시판되고 있는 동결건조 제제에 비해서, 매우 유리하다. 동결건조된 케이크내에 락토즈와 같은 부형제가 존재하고, 활성물질 1부당 부형제 5부 이하와 같은, 활성물질에 대한 이들 부형제의 일반적인 고비율은 가용화에 나쁜 영향을 미쳐서 동결건조된 케이크를 용해시키는데 있어서, 특히 안트라사이클린 글리코사이드의 농도가 2㎎/㎖보다 큰 경우에는, 문제를 야기시킬 수 있다.
본 발명의 용액은 안정성이 우수하다는 특징이 있다. 다양한 용액 중이 pH 및 농도가 상이한 용액이 약 제학적 제제의 저장에 허용되는 온도에서 장기간 동안 안정한 것으로 밝혀졌다. 이러한 사실은 하기 실시예에서 설명된다.
안트라사이클린 글리코사이드 활성 약물의 잘 알려진 항종양 활성 때문에, 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 동물 숙주 모두의 종양을 치료하는데 유용하다. 치료할 수 있는 종양의 예에는 예를들어, 골육종 및 연조적 육종을 포함한 육종, 예를들어 유방암, 폐암, 방광암, 갑상선암, 전립선암 및 난소암과 같은 암종, 호지킨 임파종 및 비-호지킨 암파종을 포함한 임파종, 신경아세포종, 흑색종, 골수종, 윌름스(Wilms) 종양, 및 급성 암파아구 백혈병 및 급성 골수아구 백혈병을 포함한 백혈병이 있다.
치료할 수 있는 구체적인 종양의 예로는 몰로니 육종 비루스(Moloney Sarcoma Virus), 육종 180 복수증(Sarcoma 180 Ascites), 충실성 육종 180(solid sarcoma 180), 육안적 이식성 백혈병(gross transplantable leukemia), L 1210 백혈병 및 임파구성 P388 백혈병(iymphocytic P388 leukemia)이 있다.
상기 종양으로 고통받는 숙주에게 상기 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양의 활성 약물을 함유하는 본 발명에 따른 주사용 용액을 투여하는 종양, 특히 상술한 종양들 중의 어느 하나의 성장을 억제할 수 있다.
본 발명의 주사용액은 여러가지 가능한 투약 스케줄에 따라 신속히 정맥내 주사하거나 주입하여 투여한다.
독소루비신에 대한 적합한 투약 스케줄에 따르면 1회 급속 주입으로서 체 표면적 ㎡당 활성 약물 60 내지 75㎎을 21일마다 반복 투여할 수 있다. 또 다른 스케줄에 따르면 매 28일마다, 3일동안 정맥내로 1일에 30㎎/㎡을 투여할 수 있다. 4'-에피-독소루비신에 대한 적합한 투여 용량은 21일마다 반복되는 것으로 1회 주입시에 75 내지 90㎎/㎡일 수 있으며, 유사한 투여 용량은 4'-데속시-4'-요오도-독소루비신에 대해서도 또한 유용할 수 있다.
이다루비신, 즉 4-데메톡시-아우노루비신은 충실성 종양의 치료시에 매 21일마다 13 내지 15㎎/㎡ 의 1회 용량을 정맥내 투여할 수 있으며, 반면에 백혈병 치료시에 바람직한 투여용량 스케줄은 3일동안 정맥내 투여로 일일 10 내지 12㎎/㎡를 투여하며 매 15 내지 21일 마다 반복하는 것이다. 이와 유사한 투여용량은 또한, 예를들어 다우노루비신에 대해서도 적용할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
pH 3.0으로 조정된 독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ 멸균 수용액의 보관 기간(t 90%) 예측
독소루비신ㆍHCl을 주사용 수중에 2㎎/㎖의 농도로 용해시키고 0.5N HCl을 사용하여 pH를 3.0으로 조정한다. 이 용액을 질소압력하에 0.22㎛ 미세 다공성 막을 통해 여과시킨다. 5.0㎖의 분취량을 용기 상부용적이 8㎖이고, 테플론 처리한 클로로부틸 고무마개, 알루미늄 밀봉된 유리타입 1의 유리 바이알 중에
(a) 55℃에서 21일간,
(b) 45℃ 및 35℃에서 28일간, 및
(c) 27℃에서 90일간 보관한다.
예정한 시간에 바이알을 독소루비신ㆍHCl 검정 및 pH에 대해 분석한다. 이 결과를 표 1에 나타낸다.
결과의 각 세트에 대해 잔류하는 독소루비신ㆍHCl 농도 대 시간의 로그 함수를 플롯팅한다. 직선 관계는 약물 분해가 일정한 pH 및 온도에서의 의사-1차 역학에 따름을 나타낸다. 분해에 대해 측정한 속도 상수(Kobs)는 이미 하기 등식으로 기술된 바와 같이 독소루비신ㆍHCl(│DX│t)의 잔류농도 대 시간의 자연 로그 함수의 플롯을 직선 회귀 분석하여 다시 계산한다.
In│DX│t=In│DC│o-Kobsㆍt
분해 공정에 대한 아레니우스 등식은 시험을 설명하기 위해 취한 상이한 온도로부터 수득한 Kobs로 계산한다(표 2). 등식에 적용하여, 4℃, 8℃, 15℃ 및 27℃에서의 의사-1차 반응에 대한 속도 상수를 이들 온도에서 예측된 보관 기간(t90%)과 함께 계산한다. 표 2에서 t90%예측은 생성물을 2℃ 내지 8℃의 냉동실에 보관할 경우 독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ pH 3.0 수용액의 유효한 보관 기간에 많은 도움이 됨을 나타낸다.
[실시예 2]
pH 2.5 내지 3.5의 독소루비신 제형의 장기간 안정성
시험한 배치, 시험한 제형 및 사용한 패키징을 표 3 내지 5 및 12 내지 14로 나타내었다. 이 제형을 하기와 같이 제조한다.
독소루비신ㆍHCl을 질소를 버블링시켜 탈기시킨, 주사용 수 또는 생리적 염수 예정량의 약 90% 중에 용해시킨다. 염산을 적가하여 표 3 및 12에 기술된 용액의 pH값으로 조정한다. 그후 탈기시킨 주사용 수 또는 생리적 염수를 가하여 2㎎/㎖ 농도의 독소루비신ㆍHCl 농도를 수득한다. 용액을 질소압력하에서 0.2㎛ 미세 다공성 막을 통해 여과한다. 용적 5㎖, 10㎖ 및 25㎖의 용액을 상부용적이 각각 8 또는 10㎖, 14㎖ 및 39㎖인 타입 Ⅰ 무색 유리 바이알에 분포시킨다. 그후 바이알을 클로로부틸 테플론 처리한 고무스토퍼로 밀폐하고 알루미늄 캡으로 밀봉시킨다. 이와 같이 제조한 제형의 외관, 용액 투명도, pH, 멸균성(8℃, 매년), 독소루비신ㆍHCl 검정에 대해 시험한다.
시험방법
외관 및 투명도에 대해 : 시각 검사
pH에 대해 : USP XXI
멸균성 : USP XXI(막여과)
독소루비신ㆍHCl 검정에 대해 : HPLC 이온- 쌍법 및 USP HPLC법(USP XXI)
독소루비신ㆍHCl 검정을 위한 HPLX 이온- 쌍법의 간단한 설명 :
컬럼 충진 : 역상, 조르박스(Zorbax)TMS
이동상 : 2N NaOH를 사용하여 pH 3.5로 조절된 85% 인산 2㎖/ℓ 및 나트륨 라우릴셀페이트 1㎎/㎖(결합제)를 함유하는 물 : 아세토니트릴 : 메탄올(54 : 29 : 17 v/v/v)
이동상 유동 속도 : 1.5㎖/분
컬럼 온도 : 주위온도(22℃±2℃)
분석파장 : 254nm
시스템 적합성
변수: 대칭요소 0.7~1.2 ; 플레이트의 이론치2500 ;
재현성 측정치 : 변이 계수1, n=6: 분해 요소 12
독소루비신ㆍHCl 검정에 대한 HPLC 이온-쌍법은 정확성, 정밀성, 선형성,민감성, 특이성 및 안정성-표시 특성을 나타내는데 유효하다.
우측 상부 위치에 보관된 바이알에 관한 독소루비신ㆍHCl 안정성%(이온-쌍법) 및 pH에 대해 수득한 결과를 하기에 나타낸다 :
-20℃에 보관시 표 6,
+4℃에 보관시 표 7 및 15,
+8℃에 보관시 표 8 및 16,
+15℃에 보관시 표 9 및 17,
+27℃에 보관시 표 10 및 18,
100 및 250피트 촉광에 보관시 표 11,
250피트 촉광에 보관시 표 19.
이들 표에 나타낸 독소루비신ㆍHCl 검정은 3개의 독립된 측정치의 평균이다.
안정성 기간중 검사된 다른 매개변수는 하기와 같다.
-용액의 투명도는 적용된 모든 보관 조건에서 수행된 모든 체크시 변하지 않는다.
-용액의 외형은 : a) 4℃ 및 8℃에서 보관된 샘플에 대해 수행된 모든 체크시 변하지 않고, b) 15℃에서 9개월, 27℃에서 3개월, 100 및 250피트 촉광에서 3개월후 약간 검게 된다.
-폐쇄 시스템은 모든 보관 조건에서 수행된 모든 체크시 변하지 않는다.
-멸균성은 8℃에서 12개월 후에도 유지된다.
거꾸로 보관된 바이알에 대해 수행한 대조용의 결과는 우측상부 위치의 바이알에 대한 결과와 현저하게 상이하지는 않다.
USP HPLC법으로 수득한 % 독소루비신ㆍHCl 안종성 값은 표 6 내지 11에 나타낸 HPLC 이온-쌍법으로 수득한 값과 현저히 상이하지는 않다.
수득한 안정성 데이타는 2.5 내지 3.5 범위내의 상이한 값을 갖는 시험된 독소루비신ㆍHCl 용액이 15℃ 및 27℃에서 각각 약 9 및 2 내지 3개월내에 낮은 허용 한계(표준 농도의 90%)에 도달하지만, 4℃ 및 8℃, 즉 냉동하에서 생성물 보관시 일반적으로 채택되는 온도에서 12개월까지 안정함을 나타낸다. 이것은 pH가 4.5 내지 6으로 변화하고 훨씬 낮은 안정성을 나타내는, 상업적인 동결-건조 제제를 재조제시 수득한 독소루비신ㆍHCl 용액과 대조적이다. 실제로, 재조제된 용액은 냉동실에서 48시간만 보관후에 폐기해야 하는 것으로 권장한다.
[실시예 3]
pH 3.0으로 조정되고 0.9중량%의 염화나트륨을 함유하는 독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ 멸균 수용액의 보관 기간(t) 예측
독소루비신ㆍHCl을 생리적 염수중에 2㎎/㎖의 농도로 용해시키고 0.5N HCl을 사용하여 pH를 3.0으로 조정한다.
용액을 질소압력하에 0.22㎛ 미세 다공성 막을 통해 여과시킨다. 5.0㎖의 분취량을 용기 상부용적이 8㎖이고, 테플론 처리한 클로로부틸 고무마개, 알루미늄 밀봉된 유리타입 I의 유리 바이알에 (a) 60℃에서 4일간, (b) 55℃ 에서 11일간 (c) 45℃에서 21일간 및 (d) 35℃에서 28일간 보관한다. 예정한 시간에 바이알을 독소루비신ㆍHCl 검정 및 pH에 대해 분석한다. 이 결과를 표 20에 나타낸다.
잔류 독소루비신ㆍHCl 농도 대 시간의 로그 함수를 각세트의 결과에 대해 플롯팅한다. 직선 관계는 약물 분해가 일정한 pH 및 온도에서의 의사-1차 역학에 따름을 나타낸다.
분해에 대해 측정한 속도 상수(K)는 이미 하기 등식으로 기술된 바와 같이 독소루비신ㆍHCl(│DX│t)의 잔류농도 대 시간의 자연 로그 함수의 플롯을 직선 회귀 분석하여 다시 계산한다.
In│DX│t=In│DC│-Kㆍt
분해 방법에 대한 아레니우스 등식은 시험을 설명하기 위해 취한 상이한 온도로부터 수득한 K로부터 계산한다(표 21). 등식에 적용하여, 4℃, 8℃, 15℃ 및 27℃에서의 의사-1차 반응에 대한 속도 상수를 이들 온도에서 예측된 보관 기간(t)과 함께 계산한다. 표 21에서 t예측은 생성물을 2℃ 내지 8℃의 냉동실에 보관할 경우, 0.9% 염화나트륨 중 pH 3.0의독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ pH 3.0의 독소주비신·HCl 2㎎/㎖ 수용액의 보관 기간이 현저히 연장될 수 있음을 나타낸다.
[실시예 4]
pH 3.0으로 조정되고, 5중량%의 염화나트륨을 함유하는 독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ 멸균 수용액의 보관 기간(t) 예측
독소루비신ㆍHCl을 5중량%의 덱스트로즈를 함유하고 0.5N HCl을 사용하여 pH를 3.0으로 조정한 주사용 수중에 2㎎/㎖ 의 농도로 용해시킨다. 이 용액을 질소압력하에 0.22㎛ 미세 다공성 막을 여과시킨다. 5.0㎖의 분취량을 상부 용적이 8㎖이고, 테플론 처리한 클로로부틸 마개, 알루미늄 밀봉된 유리타입 I의 유리 바이알 중에 (a) 60℃에서 8일간, (b) 55℃ 에서 28일간 (c) 45℃에서 28일간 및 (d) 35℃에서 28일간 보관한다. 예정한 시간에 바이알을 독소루비신ㆍHCl 검정 및 pH에 대해 분석한다. 이 결과를 표 22에 나타낸다.
각 세트의 결과에 의해 잔류 독소루비신ㆍHCl 농도 대 시간의 로그 함수를 작성한다. 직선 관계는, 약물 분해가 일정한 pH 및 온도에서의 의사-1차 역학에 따름을 나타낸다.
분해에 대해 측정한 속도 상수(K)는 이미 하기 등식으로 기술된 바와 같이 독소루비신ㆍHCl(│DX│t)의 잔류농도 대 시간의 자연 로그 함수의 플롯을 직선 회귀 분석하여 다시 계산한다.
In│DX│t=In│DC│-Kㆍt
분해 방법에 대한 아레니우스 등식은 시험(표 23)을 설명하기 위해 취한 상이한 온도로부터 수득한 K로부터 계산한다. 등식에 적용하여, 4℃, 8℃, 15℃ 및 27℃에서의 의사-1차 반응에 대한 속도 상수를 이들 온도에서 예측된 보관 기간(t)과 함께 계산한다. 표 23에서 t예측은 생성물을 2℃ 내지 8℃의 냉동실에 보관할 경우, 5℃의 덱스트로즈를 함유하는 pH 3.0의 독소루비신ㆍHCl 2㎎/㎖ 수용액의 보관 기간이 현저히 연장될 수 있음을 나타낸다.
[실시예 5]
pH 3.7에서 독소루비신ㆍHCl 용액에 대한 장기간의 안정성 자료
0.9중량%의 염화나트륨(배치 TF-23256, 10㎎)을 함유하는 멸균 수용액중 독소루비신ㆍHCl(2㎎/㎖)의 용액을 제조한다. 용액을 0.1N 염산을 사용하여 pH 3.7로 조정한다. 상이한 보관 온도에서의 용액에 대한 안정성 자료를 하기 표 24에 나타낸다.
실시예 6
4'-에피-독소루비신(즉, 에피루비신) 용액의 안정성
실시예 2에서 사용된 독소루비신을 에피루비신으로 대체시키는 것외에는, 상기 실시예 2에서 기술한 바와 같이 에피루비신의 용액을 제조한다. 그후, 동일한 방법으로 이들의 안정성에 대해 시험한다. 이 결과를 하기 표 25 내지 48에 나타낸다.
Claims (37)
- 0.1 내지 50㎎/㎖의 안트라사이클린 글리코사이드의 농도로, 생리학적으로 허용되는 수성 용매 중에 용해돈 안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염으로 필수적으로 이루어지고, 안트라사이클린 글리코사이드 및 부형제로 이루어진 동결건조물로부터 재조제되지 않고 ; 생리학적으로 허용되는 산에 의해서만 pH를 2.5 내지 4.0으로 조정시킨, 발열성 물질을 함유하지 않고 보관 안정한 안트라 사이클린 글리코사이드의 즉시 사용형 멸균 주사 용액.
- 제1항에 있어서, 밀봉 용기내의 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드가 독소루비신, 4'-에피-독소루비신, 4'-데속시-4'-요오드-독소루비신, 다우노루비신 및 4-데메톡시-다우노루비신 중에서 선택되는 용액.
- 제3항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드가 독소루비신 또는 4'-에피-독소루비신인 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 메탈설폰산 및 에탄설폰산 중에서 선택된 생리학적으로 허용되는 산과의 염인 용액.
- 제5항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드의 생리학적으로 허용되는 염이 염산과의 염인 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드에 대해 생리학적으로 허용되는 용매가 물, 생리학적 염수, 5% 텍스트로즈 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 용액.
- 제7항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 용매가 물, 생리학적 염수, 5% 텍스트로즈 수용액인 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 안트라사이클린 글리코사이드의 농도가 1㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖인 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 2.5 내지 3.7인 용액.
- 제10항에 있어서, pH가 2.6 내지 3.5인 용액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 보조 용해제, 삼투성 조절제, 방부제 및 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제중에서 선택된 제형 보조제 하나 이상을 함유하는 용액.
- 제12항에 있어서, 삼투성 조절제로서 덱스트로즈, 락토즈, 소르비톨 또는 만니톨을 함유하는 용액.
- 제13항에 있어서, 덱스트로즈, 락토즈, 소르비톨 또는 만니톨을 약 5중량% 함유하는 용액.
- 제11항에 있어서, pH가 약 3인 용액.
- 제11항에 있어서, pH가 3.0 내지 3.5인 용액.
- 0.1 내지 50㎎/㎖의 독소루비신 농도로, 생리학적으로 허용되는 수성 용매 중에 용해돈 독소루비신의 생리학적으로 허용되는 염으로 필수적으로 이루어지고 ; 독소루비신 및 부형제로 이루어진 동결건조물로부터 제조제되지 않고 ; 생리학적으로 허용되는 산에 의해서만 pH를 2.5 내지 4.0으로 조정시킨, 발열성물질을 함유하지 않고 보관안정한 즉시 사용형의 독소루비신 멸균 용액.
- 제17항에 있어서, 밀봉 용기내의 용액.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 독소루비신의 생리학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산 중에서 선택된 생리학적으로 허용되는 산과의 염인 용액.
- 제19항에 있어서, 독소루비신의 생리학적으로 허용되는 염이 염산과의 염인 용액
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 독소루비신에 대해 생리적으로 허용되는 용매가 물, 생리학적 염수, 5% 텍스트로즈 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 용액.
- 제21항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 용매가 물, 생리학적 염수 또는 5% 텍스트로즈 수용액인 용액.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 독소루비신의 농도가 2㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖인 용액.
- 제23항에 있어서, 독소루비신의 농도가 2㎎/㎖ 내지 20㎎/㎖인 용액.
- 제24항에 있어서, 독소루비신의 농도가 2㎎/㎖ 내지 5㎎/㎖인 용액.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, pH가 2.5 내지 3.7인 용액.
- 제26항에 있어서, pH가 2.6 내지 3.5인 용액.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 보조 용해제, 삼투성 조절제, 방부제 및 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제중에서 선택된 제형 보조제 하나 이상을 함유하는 용액.
- 제28항에 있어서, 삼투성 조절제로서 덱스트로즈, 락토즈, 소르비톨 또는 만니톨을 함유하는 용액.
- 제29항에 있어서, 덱스트로즈, 락토즈, 소르비톨 또는 만니톨을 약 5중량% 함유하는 용액.
- 제27항에 있어서, pH가 약 3인 용액.
- 제27항에 있어서, pH가 3.0 내지 3.5인 용액.
- (ⅰ) 안트라사이클린 글리코사이드 또는 독소루비신 및 부형제로 이루어진 동결건조물 형태가 아닌 안트라사이클린 글리코사이드 또는 독소루비신의 생리학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 50㎎/㎖의 안트라사이클린 글리코사이드 또는 독소루비신 농도로 생리학적으로 허용되는 수성 용매에 용해시키는 단계 ; (ⅱ) 임의로, 보조용해제, 삼투성 조절제, 방부제 및 약제학적으로 허용되는 킬레이트화제 중에서 선택된 제형 보조제를 하나 이상 가하는 단계 ; (ⅲ) 생리학적으로 허용되는 산만을 가하여 pH를 원하는 바대로 2.5 내지 4.0으로 조정하는 단계를 포함하며, 수득되는 용액이 발열성 물질을 함유하지 않고 멸균상태가 되도록 수행되는, 제1항 또는 제17항에 따른, 발열성 물질을 함유하지 않고 보관 안정한 멸균 주사 용액의 제조방법.
- 제33항에 있어서, 용액을 단계(ⅲ) 후에 멸균 여과기내로 통과시키는 방법.
- 제33항에 있어서, 사용되는 물질이 모두 발열성 물질을 함유하지 않으며 멸균성인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH를 조정하는데 사용된 생리학적으로 허용되는 산이 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산 중에서 선택되는 용액.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, pH를 조정하는데 사용된 생리학적으로 허용되는 산이 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 아스코르브산, 시트르산, 글루탐산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산 중에서 선택되는 용액.
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