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KR960006064B1 - 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR960006064B1
KR960006064B1 KR1019960002549A KR19960002549A KR960006064B1 KR 960006064 B1 KR960006064 B1 KR 960006064B1 KR 1019960002549 A KR1019960002549 A KR 1019960002549A KR 19960002549 A KR19960002549 A KR 19960002549A KR 960006064 B1 KR960006064 B1 KR 960006064B1
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KR
South Korea
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hexahydro
cis
indol
solution
trimethylpyrrolo
Prior art date
Application number
KR1019960002549A
Other languages
English (en)
Inventor
1996년05월08일
클리블랜드 헬슬리 그로버
제이 글램코브스키 에드워드
치앙 율린
Original Assignee
훽스트 러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
도날드 알. 토르센
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine

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Abstract

내용 없음.

Description

1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 기억력 증진제 및 진통제로서 유용한 일반적(I)의 화합물을 유효량 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 산소 또는 황이고 ; R은 수소, 저급, 알킬,(여기서, Y는 산소 또는 황이고, R2는 저급 알킬, 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴저급 알킬, 헤테로 아릴 또는 헤테로 아릴 저급 알킬이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이거나, 그룹 -NR2R3는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모로폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐 또는 2-(2,6-디클로로페닐 이미노)-1-이미다졸리디닐)이고, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 디아릴 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴이다)이며 ; m은 1 또는 2이고 ; Z는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 니트로, -NH2, 저급 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 저급 알콕시 카보닐아미노 또는 저급 알킬아미노이며, R1은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 헤테로 아릴 저급 알킬, 사이클로알킬메틸 또는 저급 알케닐메틸이고, 단 x가 산소이고 m이 1이며 z가 수소이고 R1이 메틸인 경우, R은 -CONHCH3, -CONHC6H5, 수소, 메틸 또는 에틸이 아니며, X가 산소이고 m이 1이며 Z 및 R1이 둘다 수소인 경우, R은 수소 또는 메틸이 아니다.
상기 일반식(I)의 화합물에 포함되는 아족으로 하기 일반식(II)의 화합물이 있다.
상기 식에서, X, Y, Z, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, 단 X 및 Y가 둘다 산소이고 Z 및 R3가 둘다 수소인 경우, R2는 메틸 또는 페닐이 아니다.
상기 일반식(I)의 화합물에 포함되는 다른 형태의 아족으로는 하기 일반식(III)의 화합물이 있다.
상기 식에서, R1, Z 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고, R'는 수소, 저급 알킬,(여기서, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)이며, 단, m이 1이고 Z가 수소이며, R1이 메틸인 경우, R1은 메틸이고, R'는 -CONHCH3, -CONHC6H5, 수소, 메틸 또는 에틸이 아니며, m이 1이고 Z 및 R1이 둘다 수소인 경우, R'는 수소 또는 메틸이 아니다.
다른 언급 또는 지시가 없은 한, 하기의 정의가 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위를 통해 적용될 것이다.
알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 22의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, 그 예에는 메틸, 부틸, 옥틸, 옥타데실 등이 포함된다.
저급 알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, 그 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실이 포함된다.
사이클로알킬이라는 용어는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 상기 사이클로알킬 그룹은 1 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 또한 환 탄소 중의 하나에서 치환되어 각각의 구성 환이 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬인 스피로 화합물을 형성할 수 있다.
사이클로알케닐이라는 용어는 환내에 단지 1개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알케닐 그룹을 의미한다.
비사이클로알킬이라는 용어는 탄소수 7 내지 11의 비사이클로알킬 그룹을 의미한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
아릴이라는 용어는 비치환된 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹이거나, 각각 독립적으로 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.
헤테로 아릴이라는 용어는 일반식의 그룹[여기서, W는 산소, 황, NR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 CH=N이다]을 의미하고, 모든 위치 이성체를 포함한다. 따라서, 예를 들어 W가 황인 경우 일반식은 2-티에닐 및 3-티에닐 둘다를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기에 기술한 단계중 한가지 이상을 사용하여 제조한다.
합성 단계의 설명시, X, R, R1내지 R5, Y, Z 및 m은 다른 언급 또는 지시가 없는 한 상기에서 정의한 바와 같다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구 범위에 기재된 일반식(I) 및 다른 일반식에서 3a-탄소 및 8a-탄소로부터 나온 굵은 선()은 치환된 3-환 시스템의 평균적인 평면보다 위에 있음을 의미한다. 따라서, 일반식(I), (II) 및 (III)에서, 3a-및 8a-탄소에서의 치환체는 3환 시스템의 동일면 상에 있는 한 시스형태이다. 상기 치환체가 둘다 3환 시스템의 평균 평면보다 아래에 있는 경우, 이들 또한 시스 형태이다. 시스 배열의 첫번째 형태는 치환체 둘다가 환의 평균 평면보다 위에 있는 3aS-시스로서 언급하고, 두번째 형태는 치환체 둘다가 환의 평균 평면보다 아래에 있는 3aR-시스로서 언급한다. 이들 배열의 두형태는 다음과 같다.
본 발명의 발명자들은 각각의 일반식의 시스 화합물, 즉 3aS-시스 화합물과 3aR-시스 화합물을 둘다 청구하고자 하는 것이나, 공간을 절약하기 위해 본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 전자의 형태만을 나타내었다. 또한, 본 발명의 발명자들은 라세미 혼합물(여기서, 3aS-시스 : 3aR-시스의 비는 1:1이다)을 포함하여 3aS-시스 및 3aR-시스 화합물의 모든 혼합물을 청구하고자 한다.
[단계 A]
일반식(IV)의 화합물(여기서, Z'은 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로이다)을 출발물질로 하고 문헌[참조 : Julian등, J.Chem. Soc. 1935,563-566 및 755-757]에 기술된 합성 도식을 사용하여 일반식(VIII) 내지 (XI)의 화합물을 제조할 수 있다. 합성 도식을 하기에 대략 나타내었으나, 자세한 설명은 원 문헌을 참고로 한다. 합성 도식에 포함되는 광학 분할 단계에 대한 상세한 설명은 하기 문헌을 참고로 한다[참조 : Schonenberger등, J. Med. Chem., 1986, Volume 29, 2268-2273 ; 및 Schonenberger 등, Helv, Chim, Acta. 1986, Volume 69, 283-287 및 1486-1497].
[단계 B]
상기 단계 A에 대한 다른 방법으로서, Cl, Br 또는 NO2를 일반식(Xa)의 C7-위치에 도입시키고 본 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 일반식(Xa)의 화합물을 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 또는 NO2BF4와 각각 반응시켜 하기 일반식(Xb)의 화합물(여기서, Z는 Cl, Br 또는 NO2이다)을 수득할 수 있다.
[단계 C]
본 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 일반식(XI)의 화합물을 일반식(XII)의 에테르 화합물(여기서, R'은 저급 알킬이다)로 용이하게 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, R'가 에틸인 경우, 일반식(XI)의 화합물을 에틸 p-톨루엔설포네이트와 반응시켜 에틸 에테르를 수득한다.
또한, 에테르 결합을 상기 단계 A에서 기술한 합성 과정중에 도입시킨다. 즉, 에테르 결합을 본 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 일반식(V)의 화합물을 적절한 시약과 반응시켜 도입시킬 수 있다.
[단계 D]
일반식(XI)의 화합물을 일반식 R2-N=C=O의 이스시아네이트와 반응시켜 하기 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다.
전형적으로, 일반식(XI)의 화합물과 이소시아네이트를 가스를 미리 제거한 무수 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매에 용해시킨다. 가스를 제거하는 것은 일반식(XI)의 화합물이 공기 산화되기 쉬우므로 도움이 된다. 또한, 촉매량(당량 미만)의 나트륨 금속을 생성액에 가하는 것도 반응을 촉진시키는데 도움이 된다. 상기 반응은 통상 실온 내지 약 70℃에서 수행한다. 환류 조건이 특히 편리하다.
[단계 E]
하기 일반식(XV)의 화합물(여기서, R3는 수소가 아니다)은, 일반식(XI)의 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시킨 후 일반식(여기서, R3는 수소가 아니다)의 2급 아민을 용액에 가함으로써 제조할 수 있다.
일반식(XI)의 화합물과 1,1'-카보닐디이미다졸과 상기 반응은 통상적으로 가스를 제거한 일반식(XI)의 화합물의 용액을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 제조하고, 1,1'-카보닐디이미다졸을 용액에 가한 다음 용액을 실온에서 적절한 시간, 예를 들어 1시간 동안 교반시켜 수행한다. 상기 카바메이트화 반응은 전형적으로 2급 아민,을 상기에서 수득한 용액에 가하고, 용액을 실온에서 수시간 동안 교반시켜 수행한다.
상기 반응 과정의 또다른 방법으로서, 일반식(XIV)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 일반식의 카바밀클로라이드(여기서, R3는 수소가 아니다)와 (통상적으로는, 실온에서, 반응물과, 무수 디메틸포름아미드 및 탄산칼륨과 같은 적합한 용매를 함유하는 가스가 제거된 용액 중에서) 반응시키나, 전자의 방법이 훨씬 바람직하다.
1-위치에서의 치환체는 상기 기술된 반응에서 메틸 그룹이지만, 상기 단계 E를, 다른 경우, 즉 1-위치에서의 치환체가 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 헤테로 아릴 저급 알킬, 사이클로 알킬메틸 또는 저급 알케닐 메틸인 경우에도 적용시킬 수 있음이 명백하다. 이는 하기의 단계 F에서도 동일하게 적용된다.
[단계 F]
하기 일반식(XV)의 화합물(여기서, R3는 수소가 아니다)은, 일반식(XI)의 화합물을 1,1'-티오카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 2급 아민,(여기서, R3는 수소가 아니다)을 용액에 가함으로써 제조한다. 이 단계는 실제적으로 단계 E에서 상술한 방법과 동일하게 수행하다.
상기 반응 경로와는 달리, 일반식(XV)의 화합물은, 일반식(XI)의 화합물을 일반식의 티오카바밀 클로라이드(여기서, R3은 수소가 아니다)와 (통상적으로는 실온에서, 반응물과, 무수 디메틸포름아미드 및 탄산칼륨과 같은 적합한 용매를 함유하는 가스가 제거된 용액 중에서) 반응시키거나, 전자의 방법이 훨씬 바람직하다.
[단계 G]
Br 또는 CH3를 환 시스템의 C6-위치로 도입시키는데 있어서, 단계 A에 따르지 않고, 특정한 경우, Br 또는 CH3을 일반식(IIa) 화합물의 C6-위치에 도입시켜 문헌[참조 : Sibi and Snieckus, J. Org. Chem., 1983, Volume 48, 1935-1937]에 기술된 방법을 사용하여 하기 일반식(Ib)의 화합물(여기서, Z'는 Br 또는 CH3이다)을 수득한다. 따라서, 2급-BuLi와 반응시키고 생성된 리티오 화합물(C6-위치에서 Li 원자)을 브롬 또는 요오드화메틸과 반응시켜 일반식(IIb)의 화합물을 수득한다.
[단계 H]
일반식(XVI)의 티오페닐 유도체는 단계 F에서 수득한 일반식(XVa)의 화합물(여기서, R3는 수소일 수 있다)을 가열하여 제조할 수 있다. 이러한 전위 반응은 통상적으로 상기 화합물을 승온에서, 어떤 경우에는 약 150℃ 내지 300℃에서 수시간 동안 가열함으로써 수행한다.
[단계 I]
일반식(XVII)의 티오페닐 화합물은 일반식(XVI)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 상기 가수분해는 통상적으로 수산화나트륨을 함유하는 에탄올과 같이 적절히 가수가 제거된 용매 중에서 반응 혼합물을 실온하에 수시간동안 교반시킴으로써 수행한다.
[단계 J]
일단 일반식(XVII)의 화합물을 수득한 후, 하기 일반식(VIII)의 화합물을 상기 기술한 단계 D 내지 단계 G를 이용하여 수득할 수 있다.
[단계 K]
일반식(XIX)의 화합물은 일반식의 카복실산 또는 티오카복실산을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시킨 후 선행단계중 하나로부터 수득한 일반식(XX)의 화합물을 위의 혼합물에 가함으로써 제조할 수 있다.
[단계 L]
단계 B 내지 K에서 수득한 모든 생성물에서, 환의 1-위치에서의 치환체는 메틸 그룹이다. 그러나, 상기 치환체가 수소인 상응하는 화합물은 실시예 B 내지 K중 하나 이상을 이용하여 일차로 아미노 수소를 적합한 그룹으로 보호한 후, 보호 그룹을 제거하거나, 그렇지 않으면, 경우에 따라 목적하는 그룹-X-R 또는 -(Z')m을 합성 과정 도중에 도입시켜 단계 A에서 기술한 일반식(VIII)의 화합물을 유도함으로써 수득할 수 있다. 이러한 방법으로, 하기 일반식(XXI)의 화합물을 수득할 수 있다.
[단계 M]
일반식(XXII)의 화합물은 본 분야에 공지된 통상의 방법으로 일반식(XXI)의 화합물을 일반식 R1Br의 브로마이드 화합물(여기서, R1은 수소가 아니다)가 반응시켜 제조할 수 있다.
[단계 N]
일반식(I)의 화합물[여기서, 그룹(Z)m중 하나 또는 둘다가 -NH2이다]은 본 분야에 공지된 통상의 방법으로 상응하는 일반식(I)의 니트로 화합물(여기서, 그룹(Z)m중 하나 또는 둘다는 -NO2이다)을 환원시켜 제조할 수 있다.
[단계 O]
일반식(I)의 화합물[여기서, 그룹 (Z)m중 하나 또는 둘다는 저급 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 저급 알콕시카보닐아미노 또는 저급 알킬아미노이다]은 본 분야에 공지된 통상의 방법으로 상응하는 일반식(I)의 아미노 화합물[여기서, 그룹 (Z)m중 하나 또는 둘다는 -NH2이다]을 적절한 아실화제 또는 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 알쯔하이머병(Alzhemer's disease)과 같이 감소된 콜린 기능을 특징으로 하는 각종의 기억력 이상을 치료하는데 유용하다.
이러한 유용성은 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 뇌 중의 아세틸콜린량을 증가시키는 이들 화합물의 수행력에 의해 명백해진다.
[콜린에스테라제 억제 검정]
콜린에스테라제는 전신에 걸쳐서, 뇌 및 혈청 둘다에서 발견된다. 그러나, 뇌의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 분포만은 충추 콜린성 신경 지배와 관련이 있다. 이러한 신경 지배는 알쯔하이머 환자에게서도 동일한 약화됨이 제안된 바 있다. 따라서, 뇌 AChE(혈청 AChE와는 반대되는)의 특이성 억제 인자는 부작용을 덜 일으키고, 따라서 피소스티그민(비특이성 AChE억제인자)보다 독성이 낮을 것이다.
하기 기술된 방법에 따라서, 시험관내에서 쥐 선조체(striatum) 중의 아세틸콜린 에스테라제 활성의 억제도를 측정하고 시험관 내에서 사람 혈청 중의 부트릴콜린에스테라제 활성의 억제도를 측정하였다. 본 발명의 몇몇 화합물 및 몇몇 피소스티그민에 대한 시험 결과를 표 1에 나타내었다.
쥐 선조체 중의 아세틸콜린에스테라제의 억제도의 시험관내 시험
진 또는 특이 콜린에스테라제라고 불리우는 아세틸콜린 에스테라제(AChE)는 신경 세포, 골격근, 평활근, 각종 선(glands) 및 적혈구 내에서 발견된다. AChE는 기질 및 억제인자 특이성 및 지역 분포에 의해 다른 콜린에스테라제와 구별가능하다. 뇌에서의 이의 분포는 콜린성 신경 지배와 관련이 있고 서브 분할화 신경 말단에서 가장 높은 수준을 나타낸다.
AChE의 생릭학적 역할을 일반적으로 급속한 가수분해와 아세틸콜린의 탈활성화인 것으로 받아들어지고 있다. AChE의 억제 인자는 콜린성 신경 지배된 주효 기관에서 현저한 의사 콜린성 효과(cholinomimetic effects)를 나타내며 녹내장, 근무력중 및 마비성 장폐쇄중의 치료시 치료학적으로 이용되어 왔다. 그러나, 최근 연구에 의하면, AChE 억제인자는 알쯔하이머 치매증(Alzheimer's dementia)의 치료에도 유리한 것으로 제안된 바 있다.
본 발명에서 콜린에스테라제 활성을 평가하는데 하기에 기술된 방법을 사용하였다. 이는 문헌[참조 : Ellman등, Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)]의 방법을 변형한 것이다.
방법
A. 시약
1. pH 7.2의 0.05M 인산염 완충제
a) NaH2PO4·H2O 6.85g/증류수 100ml.
b) Na2HPO4·7H2O 13.40g/증류수 100ml.
c) pH가 7.2가 될 때까지 a)를 b)에 가한다.
d) 1 : 10으로 희석시킨다.
2. 색소원(chromogen)-기질 완충제
a) 5,5-디티오비스니트로벤조산(DTNB) 9.9mg(0.25mM).
b) s-아세틸티오콜린 클로라이드 99mg(5mM).
c) pH 7.2의 0.05M 인산염 완충제(시약 1)와 함께 100ml까지 적당량.
2. 대부분의 검정용으로, 시약의 2mM 원액을 적당한 용액중에서 제조하고, 계속해서 예비 배양 단계에서의 최종 농도가 10-3내지 10-5M의 범위가 되도록 희석시킨다. 시약의 효능에 따라 상이한 농도를 사용할 수 있다.
B. 조직 준비
수컷 비스타르 래트(wistar rats)를 치사하여 뇌를 신속하게 분리하고, 선조체를 절개하고, 침량한 다음, pH 7.2의 0.05M 인산염 완충제 19용적부(단백질 약 7mg/ml) 중에서 폿터-엘베헴 균질화기(Potter-Elvehjem homogenizer)를 사용하여 균질화시킨다. 균질화물 50μl 분량을 다양한 농도의 시약 50μl 비히클에 가하고 실온에서 10분 동안 예비배양시킨다.
C. 검정
1. IC50측정용으로, 애보트 바이크로매틱 분석기(Abbott Bichromatic Analyzer). ABA-100을 아세틸콜린에스테라제 활성을 측정하는데 사용한다.
장치 설치
필터 : 450 내지 415
배양온도 : 30℃
소수점 : 0000.
분석 시간 : 5분
카루우젤 회전 속도(Carousel Revolution) : 3
반응 방향 : 하향(down) 종말점
주사기판 : 1 : 101 희석
억제인자와 함께 조직(효소)을 10분 예비배양시킨 후, 샘플을 ABA-100으로 기질 색소원 완충제와 혼합한다. 지시된 장치 설치를 사용하면, ABA-100이 색소 반응을 자동 판독하고, 결과가 효소 장치에서 10분후에 프린팅된다.
3. 효소 활성은 또한 길포드(Gilford) 250 분광광도계로 측정할 수도 있다. 이 방법은 움직임을 더욱 정확히 측정하는데 이용된다.
장치 설치
램프 : 가시적
필터 : 필터 없음
파장 : 412nm
슬릿폭 : 0.2mm
선택 : 소구경
보정된 흡광도 : 1.0 유니트 눈금
차트 속도 : 0.5cm/분
시약을 하기와 같이 분리 곡선의 대조용 물질과 샘플에 가한다.
효소(조직 균질물)의 비억제된 활성을 먼저 측정한다. 시약을 적절한 용매 중에서 제조하고 적절한 희석제 중에서 완충비히클에 가한다. 반응 속도는 기록된 흡광도 변화의 기울기에 의해 결정된다. 실제 속도(mol/ℓ/min)를 하기 식에 나타낸 바와 같이 계산할 수 있다.
속도(mol/ℓmin)=기울기/(1.36×104)
사람 혈청 중의 부티릴콜린에스테라제 활성의 억제도의 시험관내 시험
이 검정은 아세틸콜린에스테라제 검정과 관련하여 여러가지 콜린에스테라제 억제제의 효소 선택성을 측정하는데 사용할 수 있다.
의사 콜린에스테라제라고 불리우는 부티릴콜린에스테라제(BChE)는 부티릴콜린을 우선적으로 가수분해한다. 이 효소는 혈청 중에서 최대량으로 발견되었으나, 이의 생리학적 기능은 공지되어 있지 않다. 에토프로파진 및 테트라이소프로필 피로포스포아미드(ISO-OMPA)는 부틸릴콜린에스테라제의 선택적 억제인자이다. ISO-OMPA를 사용하는 시험관의 실험에 의하면, 부틸릴콜린에스테라제의 억제는 어떠한 급성 의사콜린 효과와도 무관한 것으로 밝혀졌다.
방법
A. 시약
1. pH 7.2의 0.05M 인산염 완충제
a) NaH2PO4·H2O 6.85g/증류수 100ml.
b) Na2HPO4·H2O 13.40g/증류수 100ml.
c) pH가 7.2가 될 때까지 a)를 b)에 가한다.
d) 1 : 10으로 희석시킨다.
2. 색소원-기질 완충제
a) 5,5-디티오비스니트로벤조산(DTNB) 9.9mg.
b) s-부티릴티오콜린 클로라이드 113mg.
c) pH 7.2의 0.05M 인산염 완충제(시약 1)와 함께 100ml까지 적당량.
생성된 기질 농도는 5mM이고 DTNB는 0.25mM이다.
3. 대부분의 검정용으로, 1.1mM 원액을 적절한 용매 중에서 제조하고, 계속해서 예비배양 단계에서의 최종 농도가 10-3내지 10-6의 범위가 되도록 희석시킨다. 시약의 효능에 따라 상이한 농도를 사용할 수 있다.
B. 효소 제조
동결건조시킨 사람 혈청[참조 : Precilip, Biodynamics, Houston, Texas) 1 바이알을 3ml에 재분배한다. 이 현탁액의 10μl 분량에 여러가지 농도의 시약의 비히클 90μl를 가하고 실온에서 10분 동안 예비배양시킨다.
C. 검정
실질적으로, 아세틸콜린에스테라제 활성 억제도를 측정하기 위해 사용된 방법의 C에서 상술한 바와 동일한 방법을 사용한다.
[표 1]
이러한 유용성은 암흑 기피 검정(Dark Avoidance Assay)에서 콜린 결핍으로 인한 기억력을 회복시키는 이들 화합물의 수행력에 의해 추가로 입증되며, 여기서 화합물은 일반적으로 종래에 공지된 화합물보다 광범위한 용량 범위에 걸쳐 활성이 있는 치료상의 장점이 있다.
암흑 기피 검정
이 검정에서, 마우스로 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력을 시험한다. 마우스 한 마리를 암흑 구획이 있는 챔버에 넣고, 강한 백열광으로 하여금 마우스 암측 구획으로 유도하고, 여기서 전기 충격을 바닥위의 금속판을 통해 부가한다. 시험 장치로부터 동물을 꺼내고, 24시간 후에, 전기 충격에 대한 기억력을 다시 시험한다.
기억 감퇴를 유발하는 것으로 공지된 항콜린성 스코폴아민을, 동물을 시험 챔버에 노출시키기 전에 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버에 배치된 후 곧 암흑 구획으로 다시 들어간다. 스콜폴아민의 이러한 효과는 암흑 구획으로 재진입하기 전에 더 큰 간격을 제공하는 활성 시험 화합물에 의해 계산된다.
활성 화합물에 대한 결과는 시험 챔버내에 배치되는 것과 암측 구획으로 재진입하는 것과 증가된 간격을 의해 명백해지는 스코폴아민의 효과가 계산되는 동물군의 퍼센트로 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물의 결과를 피소스티그민에 대한 결과와 함께 표 2에 나타내었다.
[표 2]
또한, 이러한 발명의 몇몇 화합물은 우울증 치료 활성을 나타내며, 이 작용은 특히 알쯔하이머 병으로 고생하는 환자에게 도움이 된다. 우울증 치료 활성은, 본 발명에서, 마우스에 있어서의 테트라벤아진 유도된 안검하수중의 예방, 요힘빈 독성의 상승 작용 및3H-노르에피네프린 흡수의 억제를 기준으로 하여 평가한다. 시험 방법 및 결과를 하기에 기술하였다.
마우스에서의 테트라벤아진 유도된 안점 하수증의 예방
테트라벤아진(TBZ)은 레세르핀과 유사하게 마우스의 합병성 안검하수증과 함께 거동 억제를 유도한다. 우울증 치료화합물인 모노아민 옥시다제 억제인자 및 트리사이클릭 화합물은 이러한 효과를 예방하거나 길항 작용하는 것으로 공지되어 있고, 길항작용도는 임상 효능과 관계가 있다. 마우스에서의 TBZ 유도된 안검하수증의 예방은 가능한 우울증 치료 활성에 대한 1차 선별로서 사용한다. 이 발명에서 사용된 방법은 하기와 같다.
체중이 20 내지 30g인 수컷 마우스를 5시험군으로 사용한다. 모든 화합물을 증류수에 용해시키거나 증류수 중의 적절한 계면활성제와 현탁시키고, 체중 1kg당 10ml의 용적으로 투여한다. TBZ용액은 메탄설포네이트 염으로부터 제조하고, 농도는 60mg/염기(kg)으로 복강내 투여(i. p.)할 수 있도록 조정한다.
예비처리 시간은 투여 시간에서 관찰 시간까지로 측정한다. 따라서, 30분 예비처리를 이용하는 경우, 약제와 TBZ를 동시에 제공한다. 용매와 TBZ를 약제 그룹과 동일한 간격으로 대조군에게 간헐적으로 투여한다. 1차 선별용으로, 약제를 복강내 투여하고, 한 군의 크기를 5로 한다. 8마리의 동물/군을 용량 범위 용으로 사용한다. TBZ를 투여하고 30분 후 시험 대상을 백색 소음(white noise)의 존재하에 개별 플라스틱 컨테이너(10.5×8×5in)에 넣고, 옮긴지 1분 후에 다음의 등급으로 안검하수중에 대해 계산한다.
폐쇄안(eyes closed)=4,
4 폐쇄안=3,
1/2 폐쇄안=2,
1/4 폐쇄안=1,
개방(eyes open)=0.
따라서, 1차 선별에서 5개의 각 군에 대한 합계는 0 내지 20이고 이를 약제활성의 표시도수로서 사용한다.
비히클 대조군 스코어는-각 시험의 신뢰성의 결정치로서 사용한다. 대조치가 17 미만인 경우, 결과는 무시하고 시험을 반복한다. 안검하수증의 억제도(%) 계산은 하기와 같이 한다.
ED50측정용으로, 평가치를 일괄적으로 취급하기 위해, 4회 또는 5회 용량을 투여하고, 27 내지 32의 비히클 대조군 스코어만을 수용하여 ED50평가의 정확성을 보장한다.
선상 회귀 분석을 사용하여 ED50치와 95% 신뢰 간격을 평가한다.
본 발명의 몇몇 화합물의 결과를 표 3에 나타내었다.
요힘빈 독성 상승 작용
요힘빈 독성의 상승 작용은 우울증 치료제를 선별하기 위한 추가의 시험으로 고려된다. 본 발명에서 사용되는 방법은 다음과 같다.
체중이 20 내지 30g인 수컷 마우스를 사용한다. 이들을 표준 조건하에서 사료와 물에 자유로이 접근할 수 있도록 해준다. 화합물을 증류수에 용해시키고 용해도가 낮을 경우 적절한 계면활성제를 가한다. 요힘빈 하이드로클로라이드를 또한 증류수에 용해시킨다. 두 화합물과 요힘빈을 10mg/kg의 용적으로 투여한다.
화합물 및 비히클을 마우스의 약 1%(400마리 중의 4마리)를 치사시키는 치사량(30mg/kg S.C.)의 요힘빈 하이드로클로라이드를 가하기 60분 전에 구강투여한다. 이어서, 군당마우스 10마리를 사료 및 물을 마음대로 사용할 수 있도록 플라스틱 케이지(26×10×16cm)에 배치한다. 투여하고 18시간 동안의 치사율을 평가한다. ED50은 5/10의 마우스를 치사시키는 약제의 용량으로서 정의하고, 프로빗 분석 방법(probit analysis)으로 계산한다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
쥐의 전뇌 또는 사상하부의 시냅토좀에서의3H-노르에피네프린 흡수도
본 검정은 노르에피네프린의 흡수를 차단하는 잠재적인 우울증 치료에 대한 생화학 선별로서 이용된다.
노르에피네프린(NE)의 신경 재흡수 기전은 전달물질을 시냅스열(synaptic cleft)로부터 제거함으로써 NE를 탈활성화시키는 가장 중요한 생리학적 방법이다. NE 흡수는 포화가능성, 입체특이성, 고친화력(Km=10-7내지 10-6M)의 나트륨 의존성 말초 및 중추신경제 조직 둘다에 존재하는 활성 운반 시스템에 의해 슬라이스, 균질물 및 정제된 시냅토좀 제제를 사용하여 이루어진다. NE 흡수는 코카인, 펜에틸아민 및 트리사이클릭 우울증 치료제에 의해 억제될 수 있다. 또한, 와바인, 대사 억제인자 및 페녹시벤즈아민에 의해 억제된다. 임상적으로 유효한 트리사이클릭 우울증 치료제에 의한 NE 흡수의 억제는 정서 장애의 카테콜아민 가설에 있어 중요한 연결고리가 된다.
Ne의 고유량과 관련이 있는 NE 흡수는 부위마다 크게 다르다. 시상하부는 최고량의 NE와 최상의 흡수도를 나타낸다. 이 부위는 전뇌 제제에 있어서 활성을 나타내는 화합물의 또 다른 시험에 사용한다.
시냅토좀의3H-NE 흡수는 병변 실험 후 노르아드레날린 신경의 통합성 및 재흡수 기전의 차단에 의해 NE 작용을 가능하게 하는 화합물에 대한 검정에 유용한 기준이 된다.
[방법]
A. 동물
숫컷 CR 비스타르 래트(100 내지 125g)
B. 시약
1. pH 7.4의 크렙스-헨젤라이트(Krebs-Henseleit) 중탄산염 완충제
하기 염을 함유하는 1ℓ 배치를 제조한다.
pH(7.4±0.1)를 점검하면서 95% O2/5% CO2로 60분 동안 통기시킨다.
2. 0.32M 스크로오즈 : 수크로오즈 21.9g, 적당한 200ml로 만든다.
3. L(-)-노르에피네프린 중주석산염은 시판용으로 구입한다.
0.1mM 원액을 0.01N HCl중에서 제조한다. 이를 특이활성을 지니는 방사성 표지된 NE를 희석시키는데 사용한다.
4. 레보[환-2,3,6-3H]-노르에피네프린(40 내지 50Ci/mmole)을 시판용으로 구입한다. 검정시,3H-NE의 최종 목적 농도는 50nM이다. 희석인자는 0.8이며, 따라서 KHBB는 62.5nM[3H]-NE를 함유하도록 제조한다. KHBB 100ml에 가한다 :
5. 대부분의 검정용으로, 시험 화합물 1mM 원액을 적절한 용매중에서 제조하고 계속해서 검정시의 최종농도가 2×10-8내지 2×10-5M의 범위가 되도록 희석시킨다. 7가지 농도를 각각의 검정용으로 사용한다. 시험 화합물의 효능에 따라 더 높거나 더 낮은 농도를 사용할 수 있다.
C. 조직 준비
숫컷 비스타르 마우스를 치사시켜 뇌를 신속하게 분리해낸다. 소뇌 또는 시상 하부의 중량을 뺀 전뇌의 중량을 재고, 풋터-엘베헴 균질화기를 사용하여 0.32M 빙냉 슈크로오즈 9용적부 중에서 균질화시킨다. 균질화는 시냅토좀 붕괴가 최소화되도록 중간 속도에서 4 내지 5의 상하 스트록(strokes)으로 수행해야 한다. 균질물은 1000g으로 0 내지 4℃에서 10분동안 원심분리시킨다. 상청액(S1)을 가만히 따르고 재흡수 실험에 사용한다.
D. 검정
800μL[3H]-NE를 함유하는 KHBB.
20μl 비히클 또는 적절한 약제 농도.
200μl 조직 현탁액
시험관을 95% O2/5% CO2-대기하에 37℃에서 5분 동안 가열한다.
각 검정용으로, 3개의 시험관을 비히클 20μl로 0℃에서 빙욕 중에서 배양한다.
배양 후, 모든 시험관을 즉시 4000g으로 10분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 흡인시키고, 펠릿은 가용화제 1ml를 가하여 용해시킨다. 시험관을 격렬하게 교반시키고, 섬광 바이알로 가만히 붓고 난 다음, 리퀴슨트 섬광계수 칵테일(Liquiscint scintillation counting cocktail)에서 계수한다. 활성 흡수량은 37℃와 0℃에서 Cpm으로 상이하다. 각각의 약제 농도에서의 억제도(%)는 3가지 정량의 수단이다. IC50치는 로그-프로빗(log-probit) 분석으로 산출한다.
이러한 발명의 몇몇 화합물에 대한 결과를 피소스 티그민에 대한 결과와 함께 표 4에 나타내었다.
[표 4]
또한, 본 발명의 화합물은 일반적으로 타그린 및 피소스티그민과 같은 종래의 공지 화합물 보다 독성이 작고 치료상 더 허용가능하다.
LD50은 24시간 이내에 시험 동물의 50%가 치사하는 용량(mg/kg)으로 측정한다. 여러 경우에 있어서, 이 용량은 근사값이다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 결과를 피소스티그민의 결과와 함께 표 5에 나타내었다.
[표 5]
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 또한 포유동물에게서 통증을 경감시켜주는 이들의 효능으로 인하여 진통제로서 유용하다. 본 화합물의 작용은 무통각증에 대한 표준 검정[참조 : Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729(1957)]인 마우스에서의 2-페닐-1,4-벤조퀴논 유도된 필적(PQW) 시험과 변형된 하프너의 무통각증(Haffner's analgesia)에서 입증된다.
후자의 검정은 동맥 협자(길이 : 2 1/2in)를 마우스의 꼬리에 배치하여, 응력을 가할때 마우스의 감응성에서 약제 유도된 변화를 측정함으로써 진통 활성을 평가하는데 사용된다. 사용되는 방법은 문헌[참조 : Haffner, Dtsch. Med. Wschr. 55, 731(1929)]에 의해 개발된 시험을 변현한 것으로, 하기에 기술하였다.
방법 :
체중이 18 내지 30g인 숫컷 마우스[찰스 리버(Charles River, CD-1]를 시험에 사용한다. 동맥 협자를 마우스의 꼬리근(신체로부터 약 1/2인치 거리에 위치)에 적용시켜 통증을 유도한다. 동물은 이러한 유해 자극에 대해 협자 또는 협자 부위를 물어 신속하게 반응한다. 이러한 반응 시간, 자극 개시와 반응 사이의 간격을 초시계로 1/10-초 증분으로 기록한다.
시간 반응에 대해, 선별 용량(25mg/kg)을 시험전에 임의로 사료 및 물을 동물에서 주면서 피하 투여(10ml/kg)한다. 화합물을 구강 투여 받은 동물은 약제 투여 하기전 18 내지 24시간 동안 단식시킨다. 시험되는 약제는 증류수를 사용하여 제조하고, 불용성인 경우에는 계면활성제를 한방울 가하여 제조한다.
시험 하기 15분, 30분, 45분 및 60분 전에 약제를 28마리의 동물(7마리/군)에 투여한다.
절단 시간(cut-off time ; CO)은 모든 시간대에 있어서 대조용 마우스의 합한 반응 잠복시의 (x) 평균+(3) 표준 편차(SD)에 의해 검지한다.
본 발명의 화합물의 진통 활성에 대한 시험 결과를 대조용 물질로서 사용되는 에세롤린 살리실레이트의 결과 함께 표 6에 기재하였다. 에세롤린에 비해, 본 발명의 화합물은 독성이 훨씬 작고, 보다 장기적인 진통 효과가 있으며, 신체 의존도가 적고, 더욱 안정적이다.
따라서, 연속적 약제 시험에서, CO(동일 시간 간격 동안)보다 긴 반응 시간은 정상 가우스 분포(Gaussian distribution)의 99%를 초과하고, 진통 활성을 암시하는 "양성 반응(positive response)"이라고 한다. 시간 반응은 복용 후의 가장 큰 진통 효과 기간을 나타낸다.
ED50은 약제 활성의 최고 시간에서 측정한다. 3개 용량 그룹의 최소치를 사용한다. ED50은 컴퓨터 분석을 사용하여 계산한다.
본 발명의 화합물의 유효량을 여러가지 방법으로, 예를 들면 캡슐제나 정제로 구강 투여하거나, 살균액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여하거나, 어떤 경우에는 살균액의 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 유기 염기 형태의 최종 생성물은 이들 자체가 효과적이지만 안정성, 결정화의 편의성, 용해도의 증가등을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태로 제형화시키거나 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 유용한 산에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 살리실산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체를 사용하여 경구 투여할 수 있거나, 젤라틴 캡슐속에 봉입할 수 있거나, 또는 정제로 압축시킬 수 있다. 치료상 경구 투여용으로 본 발명의 활성 화합물은 부형제와 혼입시킬 수 있고 정제, 트로키제, 캡슐제, 에릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검제 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제형은 활성 화합물을 0.5% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 가변적일 수 있고, 편리하게는 단위당 4 내지 70중량%일 수 있다. 이러한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 적합한 용량을 수득할 수 있는 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제형은 구강투여 단위 형태가 활성 화합물은 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음 성분들을 함유할 수 있다 : 미세결정성 셀룰로오즈, 트라가칸트검 또는 젤라틴과 같은 결합제 ; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제 ; 알긴산, 프로모겔(primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제 ; 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 ; 및 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수도 있다. 그 밖의 용량 단위 형태는 예를 들어 피복제와 같은 용량 단위의 물리적 형태를 변형하기 위한 기타 각종 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 설탕, 셀락 또는 그밖의 장용 피제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는, 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 슈크로즈를 함유할 수 있고, 특정 방부제, 염료, 안료 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용량에 있어서 약제학적으로 순수해야 하고 비독성이어야 한다.
치료상의 비경구 투여용으로, 본 발명의 활성 화합물은 용액이나 현탁액 중에서 혼입시킬 수 있다. 이러한 제형은 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 변화할 수 있고, 편리하게는 단위의 4 내지 약 70중량%를 구성할 수 있다. 그러한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 적당량이 수득되는 정도이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제형은 비경구 용량 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음의 성분들을 포함할 수도 있다 : 주사용 물, 식염수, 비휘발성유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 합성 용매와 같은 살균희석제 ; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 살균제 ; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제 ; 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이트화제 ; 아세트네이트, 시트레이트 또는 인산과 같은 완충제 ; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 등장성 조절제.
비경구 제형은 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 만든 다양한 용량의 바이알로 봉입할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예에는 하기에 기재된 화합물 및 이의 3aR-시스 이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 3aS-시스와 3aR-시스 이성체의 혼합물이 포함된다.
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 옥타데실 카바메이트 에스테르;
7-클로로-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 메타 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, N,N-디에틸 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로펜틸메틸 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, (티엔-3-일)메틸 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 벤질 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, (2-페닐)에틸 카바메이트 에스테르;
[3aS-[3aα, 5(R*), 8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르;
[3aS-[3aα, 5(R*), 8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르;
7-클로로-[3aα, 5(R*), 8aα]-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-페닐) 에틸카바메이트 에스테르;
7-브로모-(3aα, 5(R*), 8aα]-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-페닐) 에틸카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, [1-(1-나프틸)에틸]카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르;
7-클로로-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4,4-디메틸사이클로헥실 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-에틸사이클로헥실 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 스피로[5.5]운데칸-3-일 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헵틸 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 1,2-디메틸사이클로헥센-4-일 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥센-1-일 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-클로로페닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 2,6-디메틸페닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-니트로페닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-피리디닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-메틸-피페라진-1-일 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-모르폴리닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 4-모르폴리닐 티오카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 2-(2,6-디클로로페닐이미노)-1-이미다졸리디닐 카바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1,3a,8-트리메틸-피롤로-[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르;
7-아세틸아미노-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르;
6-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, N-헵틸 카바메이트 에스테르;
[3aS-[3aα, 5(R*), 8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌;
7-클로로-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌;
7-아세틸아미노-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1,3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]인돌;
7-브로모-(3aS-시스)-1-사이클로프로필메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1,3a,8-디메틸피롤로-[2,3-b]인돌;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-페닐에틸)-3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]인돌;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-프로펜일)-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌;
7-브로모-1-(2-부텐일)-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]인돌;
7-브로모-(3aS-시스)-1-사이클로프로필메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)-3a,8-디메틸피롤로-[2,3-b]인돌-5-올;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1-(2-프로펜일)-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올;
7-브로모-1-(2-부텐일)-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올;
(3aS-시스)-1-사이클로프로필메틸-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-3a,8-디메틸피롤로-[2,3-b]인돌-5-올;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1-(2-프로펜일)-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올;
1-(2-부텐일)-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-3a,8-디메틸피롤로-[2,3-b]인돌-5-올;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1-(2-페닐에틸)-3a,8-디메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]인돌-5-올 아세테이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1,3a,8-트리메틸피롤로-[2,3-b]인돌-5-올 아세테이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1,3a,8-트리틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올 트리메틸아세테이트;
7-브로모-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올 헵타노에이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-7-니트로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올 헵타노에이트; 및
7-아미노-(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르.
본 발명을 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 상세히 기술하고자 한다.
[실시예 1]
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올 옥타데실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 옥타데실 이소시아네이트(2.9g) 및 에세롤린(1.8g)을 함유하는 탈기용액을 새로 절단한 나트륨 금속의 촉매 칩(chip)으로 처리한 다음 72시간 동안 질소 블랭킷(blanket)하에 교반시킨다. 이어서, 용액을 2시간 동안 환류가열시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 100 : 1 에틸 아세테이트/에탄올)하여 정제시켜 왁스 3.8g을 수득한다. 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 49 내지 50℃인 백색분말 3.5g을 수득한다.
C32H55N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 74.80, H ; 10.79, N ; 8.17.
실측치(%) : C ; 74.57, H ; 10.39, N ; 8.00.
[실시예 2]
7-클로로-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
메탄올 60ml와 진한 염산 2방울중의 에세린(5.0g의 탈기용액을 교반시키면서 N-클로로석신 이미드(2.6g)로 한꺼번에 처리한다. 4시간 후, 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 에틸아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 오일을 수득하고, 이를 고온 에테르로 결정화시켜 융점이 129 내지 130℃인 결정 4.1g을 수득한다.
C15H20ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 58.15, H ; 6.50, N ; 13.56.
실측치(%) : C ; 58.18, H ; 6.54, N ; 13.59.
[실시예 3]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로-[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
메탄올 50ml와 48% HBr 2방울중의 에세린(2.0g의 탈기용액을 N-브로모석신이미드(1.4g)로 한꺼번에 처리한다. 실온에서 1시간 후, 용액을 증발시키고 잔사는 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 오일을 수득하고, 이를 고온 에테르로 결정화시켜 융점이 121 내지 122℃인 결정 1.6g을 수득한다.
C15H20BrN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 50.85, H ; 5.69, N ; 11.86.
실측치(%) : C ; 50.73, H ; 5.68, N ; 11.76.
[실시예 4]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, N, N-디에틸 카바메이트 에스테르
무수 디메틸포름아미드 50ml중의 에세롤린(1.5g)과 디에틸카바밀 클로라이드(2.7g)의 용액을 탈기시킨다음 제분한 탄산칼륨(2.7g)으로 처리한다. 이러한 슬러리를 실온에서 5시간동안 교반시킨 다음, 물 600ml에 붓고, 에틸 아세테이트 300ml로 추출시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜, 진한 오일을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸아세테이트/메탄올)하여 정제된 오일을 수득한 다음, 석유에테르로부터 결정화시켜 융점이 74 내지 76℃인 결정 1.7g을 수득한다.
C18H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 68.10, H ; 8.57, N ; 13.23.
실측치(%) : C ; 67.95, H ; 8.61, N ; 12.98.
[실시예 5]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로펜틸 메틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 사이클로펜틸메틸 이소시아네이트(1.2g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 3시간 동안 환료가열시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 분말을 수득한다. 이 물질을 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜, 융점이 105 내지 107℃인 입방체 1.5g을 수득한다.
C20H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 69.93, H ; 8.51, N ; 12.23.
실측치(%) : C ; 70.17, H ; 8.70, N ; 12.30.
[실시예 6]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (티엔-3-일)메틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 아세톨린(1.5g)과 (티엔-3-일)메틸 이소시아네이트(1.5g)을 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 60℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(실리카겔, 16 : 3 에틸 아세테이트/메탄올)하여 오일 1.5g을 수득한다. 이를 에테르로 천천히 결정화시켜 결정 1.3g을 수득한다.
C19H23N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 63.85, H ; 6.48, N ; 11.75.
실측치(%) : C ; 63.54, H ; 6.61, N ; 11.75.
[실시예 7]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 벤질 카바메이트 에스테르
탈기 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.7g)과 벤질 이소시아네이트(1.2g)의 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 아세톤/석유 에테르로 재결정화시켜, 융점이 167 내지 169℃인 분말 2.1g을 수득한다.
C21H25N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 71.76, H ; 7.17, N ; 11.95.
실측치(%) : C ; 71.55, H ; 6.97, N ; 11.95.
[실시예 8]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (2-페닐)에틸 카바메이트 에스테르
탈기 테트라하이드로푸란 50ml중의 에세롤린(1.3g)과 페닐에틸 이소시아네이트(1.03g) 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한다. 용액을 4시간 동안 환료가열시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 아세톤/석유 에테르로 재결정화시켜, 융점이 152 내지 155℃인 침상체 1.7g을 수득한다.
C22H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 72.29, H ; 7.45, N ; 11.49.
실측치(%) : C ; 72.33, H ; 7.49, N ; 11.56.
[실시예 9]
[3aS-[3aα, 5(R*), 8aα]]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 에세롤린(1.7g)과 S-(-)-α-메틸벤질이소시아네이트(1.0g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 5시간 동안 환류가열시킨 다음 기포로 증발시킨다. 기포를 섬광 크로마토그래피(알루미나, 에틸아세테이트)하여 정제한 다음, 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜, 융점이 113 내지 114℃인 결정 1.6g을 수득한다.
C22H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 72.29, H ; 7.45, N ; 11.49.
실측치(%) : C ; 72.37, H ; 7.68, N ; 11.37.
[실시예 10]
[3aS-[3aα, 5(R*), 8aα]]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 에세롤린(1.5g)과 R-(+)-α-메틸벤질이소시아네이트(1.0g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 5시간 동안 환류 가열시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트)하여 정제시켜 분말을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 151 내지 153℃인 결정 2.0g을 수득한다.
C22H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 72.29, H ; 7.45, N ; 11.49.
실측치(%) : C ; 72.10, H ; 7.63, N ; 11.36.
[실시예 11]
7-클로로-(3aα, 5(R*), 8aα]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 7-클로로에세롤린(1.3g)과 S(-)-α-메틸벤질 이소시아네이트(1.0g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 172 내지 173℃인 결정 1.4g을 수득한다.
C22H26ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 66.07, H ; 6.55, N ; 10.50.
실측치(%) : C ; 65.81, H ; 6.59, N ; 10.43.
[실시예 12]
7-브로모-[3aα, 5(R*), 8aα]-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, (1-페닐)에틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 7-브로모에세롤린(1.5g)과 (S)-(-)-α-메틸벤질 이소시아네이트(1.0g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 60℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 생성액을 증발시키고 나머지 분말을 클로로포름으로 2회 재결정화시켜, 융점이 183 내지 185℃인 결정 1.4g을 수득한다.
C22H26BrN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 59.46, H ; 5.89, N ; 9.45.
실측치(%) : C ; 59.10, H ; 5.80, N ; 9.33.
[실시예 13]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, [1-(1-나프틸)에틸]카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 라세미 1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트(1.9g)를 함유하는 용액을 탈기시키고 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한다. 16시간 동안 환류시킨 후, 용액을 증발시킨 다음, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 고체 1.9g을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜, 융점이 147 내지 150℃인 입방체 1.7g을 수득한다.
C26H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 75.15, H ; 7.03, N ; 10.11.
실측치(%) : C ; 75.15, H ; 7.09, N ; 10.04.
[실시예 14]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 사이클로헥실 이소시아네이트(1.2g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고, 주위온도에서 교반시킨다. 16시간 후, 용액을 1시간 동안 환류가열시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 16 : 1 에틸 아세테이트/에탄올)하여 정제시켜, 오일 2.0g을 수득하고, 이를 석유 에테르로 천천히 재결정화시켜, 융점이 93 내지 95℃인 분말 1.3g을 수득한다.
C20H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 69.93, H ; 8.51, N ; 12.23.
실측치(%) : C ; 69.66, H ; 8.22, N ; 12.05.
[실시예 15]
7-클로로-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 7-클로로에세롤린(1.5g)과 사이클로헥실 이소시아네이트(15g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 용액을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(중성알루미나, 9 : 1 에틸 아세테이트/디클로로메탄)하여 정제시켜 오일을 수득한 다음, 이를 에테르로 결정화시켜 융점이 154 내지 156℃인 결정 1.2g을 수득한다.
C20H28ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 63.56, H ; 7.46, N ; 11.12.
실측치(%) : C ; 63.38, H ; 7.60, N ; 10.83.
[실시예 16]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 7-브로모에세롤린(1.5g)과 사이클로헥실 이소시아네이트(1.5g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 5 : 1 에틸 아세테이트/디클로로메탄)하여 정제시켜 분말 2.1g을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 163 내지 164℃인 결정 1.9g을 수득한다.
C20H28BrN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 56.68, H ; 6.68, N ; 9.95.
실측치(%) : C ; 56.98, H ; 6.60, N ; 9.88.
[실시예 17]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4, 4-디메틸 사이클로헥실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 에세롤린(1.5g)과 4, 4-디메틸사이클로헥실 이소시아네이트(1.5g)를 함유하는 탈기용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 50℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 기포를 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 결정화시켜 융점이 98 내지 99℃인 입방체 1.1g을 수득한다.
C22H33N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 71.12, H ; 8.95, N ; 11.31.
실측치(%) : C ; 71.02, H ; 9.04, N ; 11.25.
[실시예 18]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-에틸사이클로헥실 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 4-에틸사이클로헥실 이소시아네이트(1.5g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 4시간 동안 환류하에 교반시킨다. 이 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 8 : 3 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 분말을 수득하고, 이를 에테르로 재결정화시켜 융점이 116 내지 118℃인 결정 1.3g을 수득한다.
C22H33N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 71.12, H ; 8.95, N ; 11.31.
실측치(%) : C ; 70.82, H ; 8.95, N ; 11.18.
[실시예 19]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 스피로[5.5]운데칸-3-일 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 에세롤린(1.5g)과 스피로[5.5]운데칸-3-일-이소시아네이트(1.9g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한다. 65℃에서 4시간후, 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시킨다. 잔사를 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 110 내지 112℃인 플레이크(flake) 1.6g을 수득한다.
C25H37N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 72.95, H ; 9.06, N ; 10.21.
실측치(%) : C ; 72.80, H ; 8.84, N ; 10.21.
[실시예 20]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로헵틸 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 에세롤린(1.5g)과 사이클로헵틸 이소시아네이트(1.39g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 밤새 환류하에 교반시킨다. 16시간 후, 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트)하여 오일을 수득하고, 이를 1 : 1 에테르/석유 에테르로 결정화시켜 융점이 86 내지 88℃인 결정 1.6g을 수득한다.
C21H31N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 70.55, H ; 8.74, N ; 11.75.
실측치(%) : C ; 70.62, H ; 8.77, N ; 11.66.
[실시예 21]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 1, 2-디메틸 사이클로헥센-4-일 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 60ml중의 에세롤린(1.5g)과 1, 2-디메틸사이클로헥센-4-일 이소시아네이트(1.5g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 발포체를 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 결정화시켜 융점이 134 내지 136℃인 결정 1.2g을 수득한다.
C22H31N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; %71.51, H ; 8.45, N ; 11.37.
실측치(%) : C ; 71.21, H ; 8.51, N ; 11.32.
[실시예 22]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 사이클로헥센-1-일 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 사이클로헥센-1-일 이소시아네이트(1.5g)의 탈기용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 6시간동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 분말 1.7g을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로부터 2회 재결정화시켜 융점이 133 내지 134℃인 결정 1.5g을 수득한다.
C20H27ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 70.35, H ; 7.97, N ; 12.30.
실측치(%) : C ; 70.20, H ; 8.06, N ; 11.25.
[실시예 23]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 에세롤린(1.5g)과 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일-이소시아네이트(1.4g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음, 질소 블랭킷으로 밤새 환류하에 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜, 결정화하지 않는 발포체 1.6g을 수득하고, 이를 55℃, 0.1mmHg에서 5시간 동안 가열한다. 생성된 용융물을 분쇄하여 분말 1.6g을 수득한다.
C21H29N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 70.95, H ; 8.22, N ; 11.82.
실측치(%) : C ; 70.61, H ; 8.29, N ; 11.62.
[실시예 24]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 3-클로로페닐 이소시아네이트(1.5g)를 함유하는 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 4시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르/석유 에테르로 결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 결정 1.2g을 수득한다.
C20H22ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 64.59, H ; 5.96, N ; 11.30.
실측치(%) : C ; 64.52, H ; 5.93, N ; 11.24.
[실시예 25]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-클로로페닐 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 p-클로로페닐 이소시아네이트(1.5g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 16시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 에테르로 결정화시켜 융점이 188 내지 190℃인 분말 1.3g을 수득한다.
C22H22ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 64.59, H ; 5.96, N ; 11.30.
실측치(%) : C ; 64.68, H ; 6.32, N ; 11.29.
[실시예 26]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 2, 6-디메틸페닐 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 50ml중의 에세롤린(1.5g)과 2, 6-디메틸페닐 이소시아네이트(1.47g)의 탈기 용액을 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한 다음 16시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트)하여 정제시킨다. 생성된 고체를 에테르/석유 에테르로 재결정화시켜 융점이 80 내지 82℃인 결정 1.3g을 수득한다.
C22H27N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 72.29, H ; 7.44, N ; 11.49.
실측치(%) : C ; 72.07, H ; 7.75, N ; 11.10.
[실시예 27]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-니트로페닐 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 4-니트로페닐 이소시아네이트(1.6g)의 혼합물을 탈기시키고 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반시킨 다음 증발시켜 분말을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 19 : 1 디클로로메탄/메탄올)하여 정제시키고 잔사를 에테르중에서 연마시켜 융점이 199 내지 201℃인 분말 1.3g을 수득한다.
C20H22N4O4에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 62.81, H ; 5.80, N ; 14.65.
실측치(%) : C ; 62.61, H ; 5.87, N ; 14.70.
[실시예 28]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-피리디닐 카바메이트 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 70ml중의 에세롤린(1.5g)과 4-피리딜 이소시아네이트(1.4g)의 혼합물을 탈기시키고 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리한다. 이러한 슬러리를 질소 블랭킷으로 16시간 동안 환류 가열시킨다. 생성된 용액을 증발시키고 잔사를 말레산 수용액에 용해시키다. 용액을 에틸 아세테이트 2×100ml 분획으로 세척하고 층을 분리한다. 유기 염기를 포화중탄산나트륨을 사용하여 유리시키고 에틸 아세테이트 200ml로 추출시킨다. 증발 후 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시키고 농축된 분획을 에테르 100ml로 처리한다. 냉각시킨 후, 용점이 163 내지 165℃인 침전된 분말을 수득한다.
C19H22N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 67.43, H ; 6.55, N ; 16.55.
실측치(%) : C ; 67.08, H ; 6.75, N ; 15.83.
[실시예 29]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-메틸-1-피페라지닐 카바메이트 에스테르
디클로로메탄 35ml중의 에세롤린(1.5g)의 탈기 용액을 1, 1'-카보닐디이미다졸(2.2g)으로 한꺼번에 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용액을 N-메틸피페라진(3.0g)으로 처리하고 실온에서 추가로 4시간 동안 더 교반시킨 다음, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나 4 : 1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)하여 정제시켜 오일 1.9g을 수득한다. 이 오일을 냉각 석유 에테르로 결정화시켜 융점이 69 내지 71℃인 결정 1.6g을 수득한다.
C19H20N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 66.25, H ; 8.19, N ; 16.26.
실측치(%) : C ; 65.94, H ; 8.17, N ; 16.23.
[실시예 30]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-모르폴리닐 카바메이트 에스테르
디클로로메탄 30ml중의 에세롤린(1.7g)의 탈기 용액을 1, 1'-카보닐 이미다졸(1.4g)으로 한꺼번에 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 중간체 카바메이트를 무수 에테르 60ml에 용해시키고 모르폴린(5.0g)으로 처리한다. 환류하에서 4시간 후에, 용액을 증발시키고 잔사를 HPLC(실리카겔, 8 : 1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제시켜 오일 2.1g을 수득하고, 이를 에테르로 2회 결정화시켜 융점이 108 내지 110℃인 결정 1.6g을 수득한다.
C18H25ClN3O3에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 65.23, H ; 7.60, N ; 12.68.
실측치(%) : C ; 65.31, H ; 7.70, N ; 12.72.
[실시예 31]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 4-모르폴리닐 티오카바메이트 에스테르
디클로로메탄 50ml중의 에세롤린(2.5g)의 탈기 용액을 1, 1'-티오카보닐디이미다졸(3.1g) 3분획으로 5분에 걸쳐 교반시키면서 처리한다. 45분 후, 용액을 모르폴린(4.4g)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 9 : 1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)하여 정제시켜 오일 2.8g을 수득한 다음, 이를 에테르로 결정화시켜 융점이 128 내지 130℃인 결정 2.6g을 수득한다.
C18H25ClN3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 62.22, H ; 7.25, N ; 12.09.
실측치(%) : C ; 62.18, H ; 7.42, N ; 12.05.
[실시예 32]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 2-(2, 6-디클로로페닐이미노)-1-이미다졸린 디닐카바메이트 에스테르
디클로로메탄 60ml중의 에세롤린(2.5g)의 용액을 고체 1, 1'-카보닐디이미다졸(2.7g)으로 한꺼번에 처리하고 실온에서 45분 동안 교반시킨다. 용액을 고체 2-(2, 6-디클로로페닐 이미노)이미다졸리딘(4.0g) 2분획으로 2분에 걸쳐 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 1 : 1에틸 아세테이트/디클로로메탄)하여 정제시켜 결정 4g을 수득한다. 이 물질을 에테르로 연마하여 융점이 165 내지 167℃인 결정 3.7g을 수득한다.
C23H25Cl2N5O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 58.22, H ; 5.31, N ; 14.76.
실측치(%) : C ; 58.17, H ; 5.39, N ; 14.59.
[실시예 33]
7-클로로-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올(7-클로로에세롤린)
에탄올 5ml중의 7-클로로-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 2.4g과 물 10ml중의 수산화나트륨 1.0g로부터 제조된 혼합물을 탈기시키고 40℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 100ml로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추룰시킨다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 분말 1.7g을 수득한다. 분말을 승화(0.1mmHg, 145°)시켜 분석 샘플을 제조하여 융점이 152 내지 154℃인 결정을 수득한다.
C13H17ClN2O에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 61.77, H ; 6.78, N ; 11.08.
실측치(%) : C ; 61.73, H ; 6.74, N ; 11.02.
[실시예 34]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올(7-브로모에세롤린)
에탄올 5ml중의 7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 5.1g과 물 20ml중의 수산화나트륨 2.0g으로부터 제조된 혼합물을 탈기시키고 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 200ml로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음, 증발시켜 분말 4.1g을 수득한다. 분말을 승화(0.1mmHg, 160°)시켜 분석 샘플을 제조하여 융점이 175 내지 177℃인 결정을 수득한다.
C13H17BrN2O에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 52.53, H ; 5.76, N ; 9.42.
실측치(%) : C ; 52.46, H ; 5.63, N ; 9.44.
[실시예 35]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카바메이트 에스테르 푸마레이트
무수 벤젠 150ml중의 7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 2.50g, 3-클로로페닐이소시아네이트 1.53g 및 트리에틸아민 0.2ml의 탈기 혼합물을 질소하에 5시간 동안 교반시킨다 이어서, 용매를 진공중에 증발시키고 잔사를 에테르 50ml에 용해시킨다. 메탄올중의 푸마르산 1.0g의 용액을 가한 후, 석유 에테르를 가하여, 생성물을 푸마레이트 염으로 침전시킨다. 이를 메탄올/에테르/석유 에테르의 용매 혼합물로부터 재결정화시켜 융점이 170°(분해)인 결정 3.0g을 수득한다.
C20H21BrClN3O2·C4H4O4에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 50.85, H ; 4.45, N ; 7.41.
실측치(%) : C ; 50.68, H ; 4.75, N ; 7.48.
[실시예 36]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
아세토니트릴 250ml중의 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 5.00g의 탈기 용액을 사염화탄소/드라이 아이스 욕에서 -23℃로 냉각시킨다. 탈기된 아세토니트릴 150ml중의 니트로늄 테트라플루오로보레이트 3.32g 용액을 10분시 걸쳐 교반시키면서 적가하고, 용액을 추가로 20분 동안 냉욕에서 교반시킨다. 이어서, 반응액을 묽은 중탄산나트륨/얼음 혼합물 1.3l 에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(500ml, 2×300ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 용출제로서 디클로로메탄중의 1% 메탄올을 사용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 오일로 농축시키고, 에테르/헥산의 혼합물 용매로 결정화시켜 융점이 108 내지 109℃인 결정 0.85g을 수득한다.
C15H20N4O4에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 56.24, H ; 6.29, N ; 17.49.
실측치(%) : C ; 56.07, H ; 6.47, N ; 17.24.
[실시예 37]
7-아세틸아미노-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
파르 수소화 반응 병(Parr hydrogenation bottle)을 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 3.20g, 1% Pt/c 촉매 0.3g, 아세트산 무수물 1.53g 및 탈기된 테트라하이드로푸란 50ml로 충전시킨다. 혼합물을 40psi(1b/in2)의 초기 수소압하에 실온에서 수소의 흡수가 중단될 때까지 진탕시킨다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 7-아세틸아미노-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르를 수득한다.
[실시예 38]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 트리메틸아세테이트 하이드로 클로라이드
탈기된 무수 테트라하이드로푸란 100ml중의 트리메틸 아세트산 0.69g과 1, 1'-카보닐디이미다졸 1.10g의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 7-브로모-(3aS)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 2.00g을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 후, 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/석유 에테르로 연마하여 이미다졸 부산물을 침전시킨다. 이를 여과하고 목적 화합물을 함유하는 여과물을 오일로 농축시킨다. 오일을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 제거하여 점성 오일 2.1g을 수득한다. 이를 에테르에 용해시키고, 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕중에서 냉각시킨 후 에테르성 염화수소를 가하여 산성화시킨다. 석유 에테르를 가하여 생성물을 침전시킨다. 에테르/에탄올로 2회 재결정화시켜 융점이 214 내지 215℃인 7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 트리메틸아세테이트 하이드로클로라이드의 순수한 결정을 수득한다.
C18H26BrN2O2·HCl에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 51.63, H ; 6.50, N ; 6.69.
실측치(%) : C ; 51.60, H ; 6.26, N ; 6.71.
[실시예 39]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 디페닐아세테이트
탈기된 무수 테트라하이드로푸란 150ml중의 디페닐아세트산 2.75g과 1, 1'-카보닐디이미다졸 2.10g의 교반액을 이산화탄소 기체의 방출이 중단될 때까지 환류시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 3.50g을 질소하에 가한다. 반응액을 밤새 교반시킨 후 용매를 제거하여 오일성 잔사를 수득한다. 이를 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 중성 알루미나상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 수득한 오일을 헥산으로 결정화시킨다. 이 물질을 헥산으로 3회 재결정화시켜 융점이 93 내지 95℃인 7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 디페닐아세테이트 결정 1.9g을 수득한다.
C27H27BrN2O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 66.00, H ; 5.54, N ; 5.70.
실측치(%) : C ; 66.01, H ; 5.68, N ; 5.64.
[실시예 40]
(3aS-시스)-사이클로프로필메틸-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌
무수 디메틸포름아미드 100ml중의 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌 10.9g의 교반액을 탈기시킨 후, 분쇄된 탄산칼륨 9.67g을 가하고, 이어서 (클로로메틸)사이클로프로판 5.43g을 가한다. 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무기고체를 여과에 의해 제거한 후, 여과물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 중성 알루미나상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 순수한 3aS-시스-1-사이클로프로필메틸-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌을 수득한다.
[실시예 41]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌
탈기된 무수 디메틸포름아미드 75ml중의 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌 8.73g, 2-(브로모에틸)벤젠 9.25g 및 분쇄된 무수 탄산칼륨 8.29g의 질소하 교반 혼합물을 70 내지 75℃에서 8시간 동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 1.5l에 가만히 따라붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(2×250ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 순수한 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌을 수득한다.
[실시예 42]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-프로페닐)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌
탈기된 무수 디메틸포름아미드 100ml중의 1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌 9.82g과 분쇄된 무수 탄산칼륨 9.67g의 교반 혼합물에 알릴 브로마이드 7.26g을 한꺼번에 가한다. 혼합물을 교반시키고, 65 내지 70℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후, 여과물을 완만하게 가열시키면서 진공중에서 농축시킨다. 생성 오일을 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 중성 알루미나상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 적합한 분획을 합하고, 진공중에 농축시켜 순수한 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌을 수득한다.
[실시예 43]
(3aS-시스)-5-에톡시-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌
무수 클로로포름 50ml중의 (3aS-시스)-5-에톡시-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌 3.70g의 질소하에서 탈기된 용액을 +10℃의 반응 온도에서 니트로늄 테트라플루오로보레이트 2.00g으로 처리한다. 20분 후, 냉각 중탄산나트륨 포화 용액을 강력하게 교반시키면서 반응물을 가하여 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 오일로 농축시킨다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제시킨다. 생성물을 함유하여 분획을 합하고 농축시켜 생성된 오일을 헥산으로 결정화시켜 융점이 106 내지 108℃인 순수한 (3aS-시스)-5-에톡시-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌을 결정으로서 수득한다.
C15H21N3O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 61.84, H ; 7.27, N ; 14.44.
실측치(%) : C ; 61.88, H ; 7.26, N ; 14.35.
[실시예 44]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올(7-니트로에세롤린)
탈기된 테트라하이드로푸란 50ml중의 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 1.85g의 질소하 교반 용액을 칼륨 3급-부톡사이드 0.65g으로 처리한다. 30분 후, 혼합물을 50% 염화암모늄 수용액 300ml와 에틸 아세테이트 300ml에 분할시킨다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 150ml 2분획으로 역추출시킨다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 이 물질을 디클로로메탄중의 1% 메탄올에 충전된 실리카겔 50g상에서 처음엔 동일한 용매 혼합물(2l)로 용출시키고 그후 디클로로메탄(2l)중의 1.5% 메탄올로 용출시켜 크로마토그라피하여 정제시킨다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공중에 농축시켜 고체 0.8g을 수득한다. 이를 에탄올-헥산으로 재결정화하여 융점이 170 내지 171℃인 순수한 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올을 결정으로 수득한다. NMR 및 원소분석을 통하여, 이 화합물의 에탄올 0.25mol을 포함하는 용매화물로서 결정화되었음을 알 수 있다.
C13H17N3O3·0.25CH3CH2OH에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 59.00, H ; 6.78, N ; 15.29.
실측치(%) : C ; 58.98, H ; 6.92, N ; 15.29.
[실시예 45]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올
질소하에 탈기된 클로로포름 50ml중의 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌 3.22g의 질소하 교반액에 0℃에서 탈기된 클로로포름 50ml중의 삼브롬화붕소 10.1g의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨 다음 조심스럽게 물을 적가하여 급냉시킨다. 혼합물을 0.5시간 동안 격렬하게 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여, 시스템을 pH 시험용지에서 염기성을 나타내게 한다. 유기상을 분리하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 0.1mmHg하에 160 내지 200℃의 오븐 온도에서 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류시켜, 순수한(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)- 3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올을 수득한다.
[실시예 46]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-프로펜일)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올
출발물질로서의 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-1-(2-프로펜일)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌 2.58g을 클로로포름중의 삼브롬화붕소 10.1g과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 45의 1-(2-페닐에틸) 유도체와 동일한 방법으로 표제화합물을 제조한다.
[실시예 47]
(3aS-시스)-1-사이클로프로필메틸-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올
출발물질로서의 (3aS-시스)-1-사이클로프로필메틸-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-5-메톡시-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌 2.72g을 클로로포름중의 삼브롬화붕소 10.1g과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 45의 1-(2-페닐에틸) 동족체에 대해 기술된 바와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 48]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
탈기된 테트라하이드로푸란 60ml중의 (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 1.54g과 메틸 이소시아네이트 0.34g의 탈기된 용액을 새로 분쇄한 나트륨 금속의 촉매 칩으로 처리하고 실온에서 밤새(약 16시간)교반시킨다. 휘발성 물질을 진공중에서 제거하고 잔사를 용출제로서 메탄올/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공중에 농축시켜,
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1-(2-페닐에틸)-3a, 8-디메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르를 수득한다.
[실시예 49]
(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 아세테이트 푸마레이트
탈기된 테트라하이드로푸란 25ml중의 7-니트로에세롤린 2.52g의 교반액을 질소하에 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 1.26g으로 처리한 후 아세트산무수물 1.03g으로 처리한다. 30분 후, 용액을 염화암모늄/염화나트륨/빙수의 혼합물 400ml중으로 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출시킨다. 합한 유기추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 1% 디에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중에 충전시킨 실리카겔 55g상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 디클로로메탄(1.5l) 및 디클로로메탄(2l)중의 0.5% 메탄올로 차례로 용출시켜 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수득한다. 이들을 합하고 농축시켜 오일 1.66g을 수득하고, 이를 에탄올 10ml에 용해시킨 다음, 에탄올 5ml중의 푸마르산 0.63g의 용액을 가한다. 헥산 약 15ml를 가하여 생성물을 푸마레이트 염으로서 결정화시켜, 융점이 122 내지 123.5℃인 순수한 결정 1.62g을 수득한다.
C15H19N3O4·C4H4O4에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 54.15, H ; 5.50, N ; 9.97.
실측치(%) : C ; 53.86, H ; 5.48, N ; 9.64.
[실시예 50]
7-브로모-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올 아세테이트 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 30ml중의 7-브로모-에세롤린 3.0g과 중탄산나트륨 86mg의 혼합물을 탈기시키고 질소하에 0℃에서 유지시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드(120mg)를 한꺼번에 충전시키고 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 이어서, 아세트산 무수물 1.08g을 적가한다. 교반하고 30분후, 박층 크로마토그래피하여 반응을 완결시킨다. 혼합물을 메탄올(2ml)로 냉각시킨 후 농축시켜 고체를 수득한다. 생성물을 에테르(50ml)로 추출시키고 불용성 물질을 여과시킨다. HCl 용액(아세틸 클로라이드 800mg, MeOH 4ml 및 에테르 75ml에 의해 생성된)으로 0℃에서 교반시키면서 처리하여, 융점이 218 내지 221℃(분해)인 하이드로클로라이드 염의 결정을 수득한다.
C15H19BrN2O2·HCl에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 47.95, H ; 5.37, N ; 7.46.
실측치(%) : C ; 47.66, H ; 5.35, N ; 7.57.
[실시예 51]
7-아미노-(3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르
파르 수소화 병을, (3aS-시스)-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-헥사하이드로-7-니트로-1, 3a, 8-트리메틸피롤로[2, 3-b]인돌-5-올, 메틸 카바메이트 에스테르 2.5g(실시예 36으로부터), 1% Pt/C 촉매 0.40g 및 메탄올 200ml로 충전시킨다. 혼합물을 수소의 흡수가 중단될 때까지 55psi(lb/in2)의 수소 기체압하에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류 오일을 실리카겔 20g상에서 용출제로서 디클로로메탄중의 1% 메탄올과 디클로로메탄중의 25% 메탄올을 차례로 사용하여 크로마토그래피하여 정제시킨다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 1.25g을 수득한다. 이 물질을 메탄올 3ml와 에테르 7ml의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 헥산을 혼탁점으로서 적가한 다음, 혼합물을 -10℃에서 교반시킨다. 융점이 151 내지 152.5℃인 순수한 결정 0.34g을 수집한다.
C15H22N4O2에 대한 원소 분석 :
계산치(%) : C ; 62.12, H ; 7.64, N ; 19.30.
실측치(%) : C ; 61.54, H ; 7.74, N ; 18.92.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 유효량과 적합한 담체를 포함하는 기억력 증진용 약제학적 조성물.
    상기식에서, Z는 수소이고; R은NHR2[여기서, R2는 헤테로아릴 또는 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6-알킬, 할로겐, 니트로, C1-C6-알콕시, 하이드록시 또는 트리플 루오로메틸에 의해 치환될 수 있다)이다]이거나 ; Z는 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고; R은R4(여기서, R4는 C1-C6-알킬 또는 페닐이다) 또는NHR2[여기서, R2는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 C1-C6-알킬, 할로겐, 니트로, C1-C6-알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로 메틸에 의해 치환될 수 있다)이다]이다.
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