KR950015053B1

KR950015053B1 - 활성성분의 방출을 지속시키는 수성 필름-형성 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR950015053B1
Application number: KR1019880000968A
Authority: KR
Inventors: 토마스 우다드 죤; 챨스 무솔프 마틴; 죤 밀러 패트릭
Original assignee: 다우 코닝 코포레이션; 노만 에스워드 루이스
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1988-02-03
Publication date: 1995-12-21
Also published as: DE3881067T2; EP0277740B1; DE3881067D1; KR880009637A; JPS63233930A; CA1331338C; JP2621042B2; EP0277740A3; EP0277740A2

Abstract

[발명의 명칭]

내용 없음.

Description

활성성분의 방출을 지속시키는 수성 필름-형성 조성물 및 이의 제조방법

제1도는 본 발명의 교시에 따라서 제형화된 수성 피복조성물로 피복시킨 비이드로부터 방출된 아스코르브산의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예 2에 기술되어 있다.

제2도는 본 발명의 교시에 따라서 제형화된 또다른 양태의 수성 피복 조성물로 피복시킨 비이드로부터 아스코르브산의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예 2에 기술되어 있다.

제3도는 제2도에 도시한 실험에 사용한 수성 피복 조성물로 피복시킨 비이드로부터 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예 2에 기술되어 있다.

제4도는 제3도의 피복된 비이드로부터 페닐 프로판올아민 양이온 및 클로라이드 음이온의 방출을 그래프로 비교한 것이다. 이에 관한 정보는 실시예 2에 기술되어 있다.

제5도는 본 발명의 교시에 따라서 제형화한 두 종류의 상이한 수성 피복 조성물로 피복시킨 정제로부터 산 및 약 염기성 매질중의 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예 3에 기술되어 있다.

제6도는 본 발명의 교시에 따라서 제형화한 두 종류의 상이한 수성 피복 조성물로 피복시킨 정제로부터 아마란스의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예3에 기술되어 있다.

제7도는 본 발명의 교시에 따라서 제조한 수성 피복 조성물로 피복시킨 정제로부터 테오필린의 방출을 도시한 그래프이다. 예시한 데이타를 산출하는데 사용한 피복 조성물 및 방법에 관한 상세한 설명은 실시예 3에 기술되어 있다.

본 발명은 일반적으로 활성성분의 방출을 시간 경과에 따라 지속시키기 위하여 활성 코어(예 : 약제학적 제제, 제초제, 화학 반응물 등)상에 피복시킬 수 있는 수성 조성물에 관한 것이다. 이러한 수성 피복 조성물은 수용성 기질을 포함하는 활성 기질상에 피복시키거나 분무한 다음 건조시켜 탄성중합체 필름을 형성시킬 수 있는 무독성 물질-예비 가교결합된 폴리오가노실록산, 콜로이드성 실리카 및 수-분산성 유기 중합체를 함유한다. 본 발명의 피복된 기질은 수성 환경에 노출되는 경우, 활성성분을 거의 일정한 속도로 수성상태인 주위로 내보내는 방식으로 반응한다.

통상적인 정제는 활성성분이 초기에 주위로 신속히 이입되고, 그 이후에는 비교적 느린 속도로 방출되는 것이 특징인 불균일 속도로 용해한다. 활성 성분을 더욱 균일하게 투여하기 위한 노력에 의해 셀룰로오스 아세테이트/폴리에틸렌 옥사이드 용액으로 상이한 두께로 피복된 활성성분의 과립을 사용하는 서방성 조성물을 사용하게 되었다. 서방성은 피복두께가 상이한 과립을 하나의 캅셀내로 수집하여 수득한다.

본 발명에 대하여 특히 흥미있는 또다른 해결 방법은 미합중국 특허 제4,268,496호에 예시되어 있다. 이 특허에는 수용성 셀룰로오즈 유도체 및 경화성 오가노폴리실록산 또는 오가노하이드로겐폴리실록산 중합체를 포함하는 2성분 수성 피복 조성물로 피복시킨 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 이 특허에 기술된 피복조성물은 보강 콜로이드성 실리카 충전제를 사용하지 않으며, 상기의 특허에는 경우에 따라 실록산 중합체를 경화시키기 위해서 유기 금속 촉매 또는 백금 촉매를 사용할 수 있는 것으로 교시되어 있다.

미합중국 특허 제3,935,326호에는 정제 코어 상에 분무하는 수-기본 합성수지가 기술되어 있다. 이 특허에는 분무 조성물이 있어서 폴리에틸렌 글리콜을 포함하여 수용성 물질의 용도와 고분산 규산 충전제의 사용 가능성이 설명되어 있다. 기술된 수지 성분은 실리콘은 아니지만, 자유 라디칼 에멀젼 중합 반응으로 부터 형성된 유기 수지로 이루어지고, 가교 결합되어 있지 않으며, 가소제의 첨가가 필요하다.

유럽 특허원 제0 171 457호에는 수-분산성 물질(예 : 폴리에틸렌글리콜)과 반투막을 포함하는 정체 피복 조성물이 기술되어 있다. 공개특허공보에 의하면, 상기의 막을 형성하는데 폴리디알킬실록산을 사용할 수 있는 것으로 기술되어 있지만, 막은 막 전구물질을 유기용매에 분산시켜 형성하는 것으로 교시되어 있다.

본 발명의 피복 조성물은 기질에 적용시킨 다음 물을 제거하면, 파단되지 않고 필름을 통하여 활성성분이 이동할 수 있는 강한 탄성중합체 필름을 형성하는 수성 분산액이다. 결과적으로, 본 발명의 조성물로 피복시킨 약물 또는 기타 활성 성분은 1) 피복물은 수성상태의 주위에 활성성분을 방출시키는데 있어서 결과적으로 거의 0차로 방출되며(즉, 일정한 속도로 방출된다) ; 2) 피복물은 탄성중합체이며 충분한 인장강도와 신도를 제공하여 위와 같은 수성 환경(예 : 위)중에서 파단되지 않고 팽창될 수 있으며 ; 3) 피복물은 이의 탄성중합체 특성에도 불구하고, 독물학적 부작용을 야기시키는 경화제 또는 가교결합제를 함유하는 에멀젼으로부터 형성되며, 유사하게 자유라디칼 중합반응에 의해서 제공될 수 있는 유기 개시제가 잔류하지 않고 ; 4) 피복물은 통상적인 피복기술(통상적인 정제 피복장치 포함)을 이용하여 활성 기질상에 형성되고 ; 5) 피복 조성물을 자체가 수성이라는 사실에도 불구하고, 통상적인 수용성 코어(예 : 정제)를 유해한 작용없이 피복시킬 수 있다는 다수의 잇점이 있다.

본 발명의 피복 조성물은 A) 금속 또는 유기 금속 촉매가 거의 존재하지 않는 가교결합된 폴리디오가노실록산의 라텍스 ; B) 콜로이드성 실리카 ; 및 C) 옥사-또는 옥소-작용기를 함유하는 수-분산성 유기물질의 세가지 필수성분을 함유하는 수성 분산액이다.

본 발명의 수성 가교결합된 폴리디오가노실록산 라텍스 성분을 제조하는 방법을 헤브너(Heubner 와 샘(Saam)의 미합중국 특허 제4,568,718호(1986년 2월 4일자로 허여)와 제4,584,341호91986년 4월 22일자로 허여)에 기술되어 있다. 상기의 특허에는 알콕시 실리콘(alkoxy silicon) 가교결합제(예 : 오르토실리케이트, 폴리실리케이트 또는 알킬트리알콕시실란)를 사용하여 하이드록실-말단화된 폴리디오가노실록산 유체의 수중유(oil-in-water)형 에멀젼을 반응시켜 형성시킨, 촉매-비존재, 금속성, 수성 라텍스가 기술되어 있다. 또한, 이들 조성물은 폴리디오가노실록산을 물에 분산시키는 계면 활성제로서 및 가교결합 반응에서 촉매로서 작용하는 음이온성 계면활성 화합물을 함유한다.

하이드록실-말단화된 플리디오가노실록산은 하이드록실 라디칼에 의하여 말단화되고 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있는 폴리디오가노실록산일 수 있으며, 라디칼의 50% 이상이 메틸 라디칼인 이의 혼합물일 수 있다.

HO(R₂SiO)xH (I)

상기식에서, 각각의 R은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 비닐, 알킬 및 3,3,3-트리트리플루오로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

폴리디오가노실록산은 동일한 종류의 디오가노실록산 단위가 반복되는 단독중합체이거나 디메틸실록산 단위와 메틸페닐실록산 단위의 조합과 같이 두 종류 이상의 반복되는 디오가노실록산 단위의 조합일 수 있다. 또한, 폴리디오가노실록산은 두종류 이상의 폴리디오가노실록산의 혼합물일 수도 있다. 폴리디오가노실록산은 x의 평균값의 범위가 3 내지 100인 물질이다. 바람직한 폴리디오가노실록산은 x가 적어도 폴리디오가노실록산의 25℃에서의 점도가 0.05Pa.s 이상 되도록 충분히 큰 물질이다(x는 약 25이다). 바람직한 폴리디오가노실록산은 점도가 25℃에서 약 0.05 내지 0.15Pa.s 이며 이러한 물질에 있어서 x의 값은 약 25 내지 80이다. 알콕시실리콘 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물이며, 폴리디오가노실록산에 가용성인 실란의 부분 가수분해물이고, 실란과 부분 가수분해물의 혼합물이다. :

R'aSi(OR")_4-a(II)

상기식에서, R'는 12개 이하의 탄소원자를 함유하는 1가 탄화수소 라디칼이며, R"는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬라디칼이고, a는 0 또는 1이다. 이러한 알콕시 실리콘 화합물은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 다수의 화합물을 상업적으로 수득할 수 있다. R'의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실, 도데실, 비닐, 알릴, 페닐, 톨릴, 및 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은 라디칼이 있다. R³은 메틸, 에틸, 프로필, 및 헥실과 같은 알킬 라디칼이다. 바람직하게는 R' 및 R"는 둘다 메틸 및/또는 에틸이다. 바람직한 실란은 메틸트리메톡실란, 에틸트리메톡시실란, 메틸트리에톡시실란, 에틸트리에톡시실란 및 에틸오르토실리케이트 등이며, 에틸오르토실리케이트가 가장 바람직하다. 실란의 바람직한 부분 가수분해물은 에틸폴리실리케이트이다.

알콕시 실리콘 화합물의 양은 하이드록실-말단화된 폴리디오가노실록산 100중량부를 기준으로 하여 0.5 내지 15중량부일 수 있으며, 바람직한 양은 1 내지 5중량부이다. 알콕시 실리콘 화합물의 사용량은 에멀젼 중합체의 가교결합에 영향을 미친다. 알콕시 실리콘 화합물의 바람직한 양은 사용하는 하이드록실-말단화된 폴리디오가노실록산, 사용하는 알콕시 실리콘 화합물, 반응시간, 및 계면활성 음이온 촉매의 종류 및 양에 따라 다르다. 알콕시 실리콘 화합물의 바람직한 양은 사용자가 요구하는 물리적 성질, 특히, 생성된 탄성중합체에 있어서 목적하는 신도, 및 인장 강도의 허용치에 의해 결정된다. 다량의 알콕시 실리콘 화합물은 더욱 많은 가교결합을 야기시키므로 탄성중합체의 파단점 신도가 저하된다.

계면활성 음이온 성분은 에멀젼을 형성시키고 하이드록신-말단화된 폴리디오가노실록산과 알콕시 실리콘 화합물의 반응을 촉매화하기 위하여 사용한다. 계면활성 음이온 성분(계면활성제)은 알킬 방향족 설폰산 및 하이드로겐 알킬 설페이트로 이루어진 그룹중에서 선택하는 것이 바람직하다. 특히, 도데실벤젠설폰산 및 하이드로겐라우릴 설페이트가 바람직하다.

계면활성 음이온 성분은 두가지 기능을 수행한다. 음이온 성분은 하이드록실-말단화된 폴리디오가노실록산이 적절히 에멀젼화되어 수중유형 에멀젼을 형성하도록 계면활성제로서 작용해야 한다. 이러한 에멀젼에 있어서, 계면활성제는 폴리디오가노실록산 입자의 표면상에 층을 형성시켜 입자가 합체되는 것을 방지한다. 또한, 입자 표면상의 계면활성제는 하이드록신-말단화된 폴리디오가노실록산과 알콕시 실리콘 화합물 사이의 가교결합 반응에 있어서 촉매로서 작용한다.

도데실벤젠 설폰산은 시판된다. 하이드로겐 라우릴 설페이트는 나트륨 라우릴 설페이트를 물에 용해시킨다음, 염화수소를 첨가하여 하이드로겐 라우릴 설페이트 및 염화나트륨을 형성시켜 수득할 수 있다. 또다른 방법은 나트륨 이온을 수소 이온으로 교환하는 양이온 교환 수지를 사용하여 나트륨 라우릴 설페이트 용액을 처리하는 방법이다. 이어서, 하이드로겐 라우릴 설페이트 용액을 본 발명의 방법에 촉매로서 사용한다. 또한, 하이드로겐 라우릴 설페이트는 폴리디오가노실록산 및 물을 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 균질화한 다음, 균질화에 의해 형성된 에멀젼에 염화수소를 첨가하여 나트륨 라우릴 설페이트를 하이드로겐 라우릴 설페이트 촉매로 전환시킴으로써 반응계 자체 내에서 생성시킬 수도 있다.

상기의 폴리디오가노실록산, 음이온 계면활성제 15 내지 75밀리몰 및 물로 필수적으로 이루어진 혼합물을 균질화하여 수중유형 에멀젼, 즉, 물에 분산된 폴리디오가노실록산 입자의 에멀젼을 생성시킴으로써 라텍스를 형성시킬 수 있다. 사용하는 물의 양은 수중유형 에멀젼을 형성시킬 수 있을 정도로 충분해야 한다. 일반적으로, 물은 총 에멀젼의 20 내지 80중량%를 구성해야 한다. 물의 양은 35 내지 65중량%가 바람직하다(폴리디오가노실록산 중합체 100중량부를 기준으로 하여 약 50 내지 200중량부이다). 에멀젼은 고전단 혼합기 또는 균질화기에서와 같이 에멀젼을 제조하는 공지 방법에 의해서 제조할 수 있다. 에멀젼 입자 크기는 사용하는 에멀젼화 방법 및 계면활성제의 양에 따라 다르다. 전형적으로는, 입자의 평균 직경은 약 225nm이다.

폴리디오가노실록산/음이온성 계면활성제 혼합물을 균질화하여 에멀젼을 형성시킨 후, 알콕시 실리콘 화합물 0.5 내지 15중량부를 에멀젼과 혼합하여 하이드록실-말단화된 폴리디오가노실록산과 반응하는 다작용성 단위를 제공함으로써 중합체를 가교결합시킨다. 알콕시 실리콘 화합물의 바람직한 양은 사용하는 특정한 알콕시 실리콘 화합물 및 에멀젼 입자에 있어서 목적하는 가교결합의 양에 따라 다르다. 다량의 알콕시 실리콘 화합물은 더욱 많은 가교결합을 형성시킨다.

알콕시 실리콘 화합물을 첨가한 후, 에멀젼은 목적하는 양의 가교결합이 수득될 때까지 15 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 유지시킬 수 있다. 실온조건에서, 가교결합 반응은 5시간 이상, 전형적으로는 7 내지 20시간이 소요된다. 이 시점 이후에 가교결합된 생성물의 양은 많이 증가하지 않으므로, 이 온도에서 바람직한 유지시간은 12시간 이상이다. 반응은 초기에 쇄가 연장된 다음, 중합화와 가교결합이 함께 형성됨으로써 고분자량의 가교결합된 중합체가 생성되는 것으로 여겨진다. 가교결합 반응은 산성 조건, 바람직하게는 약 5미만의 pH가 필요하다. 바람직한 음이온성 계면활성제중의 하나를 사용함으로써 pH가 2미만인 산 혼합물을 형성시킬 수 있다.

가교결합된 폴리디오가노실록산 라텍스 성분을 제형화하는 또 다른 방법은 알콕시 실리콘 가교결합제를 하이드록실-밀단화된 실록산에 용해시킨 다음, 이러한 비-수용액을 물중의 중성 음이온 계면활성제 용액에 첨가하여 용매를 함유하지 않는 용액을 형성시키는 방법이다. 시스템은 고속으로 혼합하여 완전히 분산시킬 수 있다. 이어서, 시스템을 산성화하여 가교결합 반응을 개시할 수 있다.

가교결합된 폴리디오가노실록산 라텍스를 형성하기 위하여 사용한 방법과는 관계없이, 염기로 시스템을 중화시켜 가교결합 반응을 종결할 수 있다. 어떤 수용성 염기 물질도 사용할 수 있지만, 수산화암모늄을 사용하는 것이 피복 조성물에 금속 양이온을 도입시키지 않으므로 바람직하다.

또한, 가교결합된 폴리디오가노실록산 라텍스는 콜로이드성 실리카졸을 첨가하여 보강시킬 수 있는 것으로 전술한 훼브너와 샘의 특허에 기술되어 있다. 콜로이드성 실리카졸을 시판되는 pH 범위가 약 3.2 내지 약 10.5인 물중의 콜로이드성 실리카의 분산액이다. 콜로이드성 실리카졸은 콜로이드성 실리카의 농도가 15 내지 50중량%이며, 평균 입자 크기가 약4 내지 60nm인 실리카졸이 유용하다. 염기성 콜로이드성 실리카졸(pH 9.0 내지 11.0)[Nalco Chemical Company 제품, 제품 기호 1115, 2326, 1130, 1140 및 1050]은 본 발명의 조성물에 혼합시키는 경우에 허용되는 피복물을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 피복 조성물에 사용하는 콜로이드성 실리카의 바람직한 양은 폴리오가노실록산 라텍스(건조 상태 기준) 100중량부당 5 내지 50중량부이다. 최적의 수준은 수용성 중합체의 종류 및 양과 활성성분의 목적하는 방출속도에 따라 다를 수 있다.

본 발명의 피복 조성물에 사용하는 세번째 주성분은 옥사- 또는 옥소- 작용기를 함유하는 수-분산성 유기 물질이다. 이들 물질은 보강된 실리콘 탄성중합체 성분에 의해 형성된 탄성중합체의 벽 너머로 활성성분의 이동을 증진시킨다. 이러한 유기 물질의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알킬렌글리콜), 폴리(알킬렌글리콜)의 에스테르 및 폴리에스테르, 다가 알코올 및 다가 알코올의 에스테르 및 폴리에스테르등이 있다. 슈크로즈, 프럭토오즈 및 말토덱스트린과 같은 올리고삭카라이드도 사용할 수 있다. 특히, 분자량이 400 내지 8,000인 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다.

피복 조성물에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 양을 증가시키면 이러한 조성물로 피복시킨 코어로부터 활성성분이 더욱 신속히 방출된다. 예를 들면, PEG 6000의 비율을 20.0으로 30.0으로 증가시키는 경우에 방출 속도는 거의 7배로 증가되며, 비율을 30.0으로부터 40.00으로 증가시키는 경우에는 3배로 증가되는 것으로 관찰되었다.

이러한 효과는 저분자량의 유기 중합체에 대해서는 보다 낮게 나타난다. 그러므로, 본 발명에 따라서 제형화하는 피복 조성물에 있어서 PEG 400 또는 PEG 1540의 비율을 증가시키면 방출 속도가 더욱 빨라지기는 하지만, 그 효과는 고분자량 PEG 6000에 의한 경우에서 보다 훨씬 뚜렷하지 않다.

만족스러운 피복물은 실리콘 라텍스 입자 100중량부당 PEG 8중량부 정도의 소량을 사용하여 제형화된다. 피복 조성물에 있어서 PEG의 양을 증가시키면 피복된 기질을 물에 침지시키는 경우에 피복 필름을 약화시킨다. 피복물의 파단은 사용은 PEG의 분자량과는 관계없이, 50.0%의 PEG를 함유하는 조성물로 피복시킨 기질의 경우에서 관찰된다.

피복 조성물은 통상적인 팬 시스템, 천공팬 시스템[예 : 글래트(Glatt) 피복기, Glatt Air Techniques, Inc. 제품 Ramsey, N.J.], 또는 유동상(공기 지주) 시스템을 사용하여 통상적인 피복 또는 분무 기술에 의해서 활성 코어(예 : 정제, 프릴 또는 비이드)에 적용시킬 수 있다. 분무 피복시키는 경우, 피복 조성물은 고압의 무공기식 분무장치 또는 저압의 공기-분무식 분무장치를 사용하여 적용시킬 수 있다. 조성물의 점도는 선택한 적용 방법에 따라서 함수량을 조절하여 조정할 수 있다. 일반적으로, 건조시간을 단축시키고 수용성 코어의 분해를 방지하기 위해서 적용방법이 허용할 수 있는 최소량의 물을 사용하는 것이 바람직하다. 어떤 방법을 적용하더라도, 피복 조성물은 건조시키면 피복 조성물에 함유된 입자가 합체되어 탄성중합체 필름이 형성된다.

필름 중점제는 활성 코어의 방출 특성에 영향을 미친다. 일반적으로, 방출성은 적용된 피복물의 두께에 반비례한다. 그러나 피복물은 습기에 노출될 때 파단되지 않도록 충분히 두꺼워야 한다.

수성 환경에 노출된 피복된 기질로부터 활성 성분이 방출되는 경로는 다음과 같다 :

1) 수성 용해 매질이 피복 필름으로 침투되고 ;

2) 피복물로부터 유기 수용성 중합체(예 : PEG)가 용해되는 동시에 피복물이 수화 및 팽윤되고 ;

3) 피복된 코어 또는 기질의 활성 성분이 침투수에 용해되면서 동시에 피복물 내부의 삼투압이 증가되며 ; 이어서

4) 다공성의 수화 및 팽윤된 피복 필름을 통하여 용해된 활성 성분이 확산된다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공한 것이며, 특허청구의 범위에서 기술한 본 발명을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 따라서, 실시예에서 제공한 데이타는 피복된 약제학적 조성물(바람직한 활성 코어)에 관한 것이지만, 피복 조성물은 살충제, 제초제, 페로몬 또는 화학 반응물을 방출하는 다른 기질 코어상에 부착시킬 수 있으며, 몇가지의 응용이 가능하다.

[실시예 1]

[기본 폴리오가노실록산 라텍스의 제조방법]

점도가 25℃에서 약 0.09Pa.s인 하이드록실-말단화된 폴리디메틸시록산 유체 100중량부와 에틸오르토실리케이트 약 4.5중량부의 비-용해 혼합물을 형성시킨 다음, 혼합물을 균질해질 때까지 완전히 교반한다.

나트륨 라우릴 설페이트 2.6중량부와 증류수 72.5중량부의 용액을 함유하는 묽은 수성 음이온성 계면활성제를 형성시키기 위해서 증류수 66.5중량부에 나트륨 라우릴 설페이트[Dupona]

WAQE(E.I. duPont deNemours ＆ Company의 상품명)-H₂O중의 나트륨 라우릴 설페이트 30중량% 용액]의 수성 농축물 8.67부를 조금씩 가하여 제2수성 용액을 조성물조한다. 과도한 기포 형성을 피하기 위해서 희석 단계를 조심스럽게 수행한다.

제1비-수성 실리콘 혼합물을 약하게 교반하면서 제2수성 용액에 분산시킨 다음, 7,800p.s.i의 입력에서 실혐용 균질기를 통해 통과시킨다. 생성된 에멀젼은 안정한 상태이기는 하지만, 균질한 과정을 반복하여 균일하며 안정된 수중유형 에멀젼을 형성시킨다.

도웩스(Dowex

) HCR-W-2H(Dow Chemical Company의 상품명), 이온교환수지 8중량부를 에멀젼에 가하여, 반응계 자체내에서 하이드로겐 라우릴 설페이트를 생성시킨 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치시킨다. 혼합물을 여과하여 고체 이온 교환수지를 제거하고, 에멀젼의 pH를 측정하면, 2.0 미만인것으로 나타난다. 에멀젼을 실온에서 추가로 10시간 동안 유지시킨 다음, 0.5N 수산화암모늄으로 중화시킨다.

[실시예 2]

[피복분산액의 제조방법]

실시예 1의 기본 폴리오가노실록산 라텍스(약 53% 고체)를 이용하여 표 1에 기재한 바와 같은 조성의 두가지 PEG-함유 피복 조성물, 분산액 A 및 분산액 B를 제형화한다. 분산액 A는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜인 PEG 6000과 저분자량 물질인 PEG 400의 50 : 50 혼합물을 함유한다. 분산액 B는 저분자량 PEG 400만을 함유한다.

먼저 라텍스를 물로 희석시킨 다음, 고-전단 혼합기를 사용하여 희석시킨 라텍스 분산액에 지시량의 콜로이드성 실리카를 가하여 분산액을 형성한다. 완전히 전단 혼합한 후, 소정량의 PEG 400 및/또는 PEG6000을 분산액에 가하고, 프로펠러 교반기를 사용하여 혼합물을 교반한다. 완전히 혼합한 후, 생성된 피복조성물은 스테인리스 스틸 100-메쉬 스크린을 통해 유리병내로 여과한다.

피복 분산액 A 및 B를 사용하여 아스코르브산 비이드 및 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드 비이드를 피복시킨다. 사용된 비이드는 형태가 대략 구형이며 직경이 약 1mm이다. 아스코르브산 비이드는 각각 활성 약물 약 80%를 함유하며, 페닐 프로판올아민 하이드로클로라이드 비이드는 각각 약물 약 70%를 함유한다. 비이드 피복과정은 피복 분산액을 제조한 후 24시간 이내에 글래트 타워(Glatt tower)에서 수행한다. 비이드 1kg을 피복 분산액 400 내지 500g으로 피복시키는데 약 1시간이 소요된다.

[표 1]

콜로이드성 실리카, 물 및 폴리에틸렌 글리콜이 혼입된 두 종류의 실리콘 피복 분산액의 제조방법

* 실시예 1에 따른 제형.

* 날코(Nalco) 1115-평균입자크기가 4nm이고 pH가 10.4인 물중의 콜로이드성 실리카 17% 분산액.

* 피복 분산액 중의 고체 %.

피복된 비이드를 수성 상태의 환경에 놓은 다음, 주기적으로 샘플을 취하여 분광광도법으로 분석한다. 피복된 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드 샘플의 경우, 클로라이드 이온도 적정하여 분석한다.

페닐프로판올아민 하이드로클로라이드 용액중의 클로라이드 이온 농도는 클로라이드 이온 선택 전극(Orion. model 94-17 B)과 참조전극을 비이온 미터(Orion, model 407)와 함께 사용하여 측정한다. 표준 곡선은 미터 전압 대 페닐프로판올 아민 하이드로클로라이드 용액의 클로라이드 이온 농도 2.5×10^-7M부터 4.2×10^-6M까지의 로그 값을 플로트하여 작성한다.

분석에 사용한 파장은 260nm이다. 측정은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 분광광도계(Model 111-055)와 1cm 길이 석영크벳을 사용하여 수행한다. 미리 작성한 비어의 법칙 플로트(Beer's law plot)를 사용하여, 페닐프로판올아민 농도 범위가 50 내지 800㎍/㎖인 용액중의 페닐프로판올아민의 농도를 계산한다.

아스코르브산 농도는 270nm의 파장을 사용하여 분광광도계로 측정한다. 미리 작성한 비어의 법칙 플로트를 사용하여 아스코르브산 농도 범위가 5 내지 30㎍/㎖인 용액중의 아스코르브산의 농도를 계산한다.

이러한 분석의 결과는 제1도 내지 제4도에 그래프로 도시되어 있으며, 여기서 제1도는 37℃의 pH 완충세중의 분산액 B로 피복된 아스코르브산 비이드를 나타내며 ; 제2도는 37℃의 pH 완충제중의 분산액 A로 피복된 아스코르브산 비이드를 나타내고 ; 제3도 및 제4도는 37℃의 탈염수중에서의 분산액 A로 피복된 페닐프로판올 아민 하이드로클로라이드 비이드를 나타낸다. 각각의 도면에 있어서, 수직축상의 숫자는 방출된 약물의 누적 %를 나타내며 수평축상의 숫자는 경과된 시간을 시간 단위로 나타낸 것이고, 플로트된 각각이 점은 두가지 샘플의 방법에 따른 결과이다. 제1도, 2도, 3도에서 원은 피복된 비이드를 실온에서 건조시킨 경우의 샘플에 대하여 나타낸 것이고, 삼각형은 피복된 비이드를 40℃에서 72시간 동안 건조시킨 경우의 샘플에 대하여 나타낸 것이며, 사각형은 피복된 비이드를 60℃의 24시간 동안 건조시킨 경우 샘플에 대하여 나타낸 것이다. 제1도에 있어서, 점에 존재하는 수직선은 표준편차를 나타낸다. 제2도 및 제3도에 있어서, 표준편차는 너무 적어서 그래프에 포함되어 있지 않다. 제4도에 있어서, 흑원이 나타내는 그래프는 페닐 프로판올아민 양이온에 대한 분광광도법 분석에 근거한 것이며, 백원이 나타내는 그래프는 클로라이드 이온 선택성 전위차법 분석에 근거한 것이다. 이러한 플로트에서의 비이드는 모두 실온에서 건조시킨 것이다. 이 도면에서, 플로트된 점에서의 수직선은 표준편차를 나타낸다. 이 데이타는 두 종류의 탄성중합체 피복물로 피복된 약물의 방출성이 명백히 0차임을 입증한다.

[실시예 3]

[각종활성 기질의 피복]

세가지의 피복 분산액을 제형화하여 다수의 약물 정제상에서 시험한다. 피복 조성물은 콜로이드성 실리카(날코 1115)와 혼합한 실시예 1의 폴리오가노실록산 라텍스를 이용하여 고체 함량이 35%인 수성 분산액을 형성시켜 사용한다. 피복 조성물에서 콜로이드성 실리카에 대한 실록산 라텍스의 비율은 약 4 : 1의 중량비이다. 표2에서 예시한 바와 같이, 수-분산성 유기 성분의 양 및 종류는 피복 제형에 따라 달라진다.

본 실험에서 사용한 코어 정제의 조성 및 특성은 표 3에 기재되어 있다. 분산액을 정제상에 피복시키는 과정은 유입 온도가 60℃이고, 에어 플렉스 세팅(air flex setting)이 45 내지 95이며, 유속이 20m/min이고, 분쇄용 공기 세팅은 2KP/㎠이며, 피복시간은 45 내지 60분인 글래트 실험용 피복 타워를 이용하여 수행한다. 20 내지 34의 활성 성분을 함유한 정제를 1/4" 표준 오목형 락토오즈 정제와 혼합한 다음, 정제혼합물을 피복 타워에 놓는다. 피복과정 동안에, 에어 플롭(air flop) 세팅을 증가시켜 피복 챔버내에서 정제를 적절히 유동화시킨다. 피복 과정이 완료된 후, 피복 정제를 추가로 5 내지 10분 동안 유동화시키고, 70℃ 오븐에서 72시간 동안 저장하여 컨디셔닝(conditioning)한다.

각각의 피복 배치로부터 세개의 피복된 정제를 무작위로 선택한다. 각각의 정제를 37-0.5℃에서 유지시킨 400㎖들이 수-자켓식 비이커에 들어 있는 특정의 용해 매질 300㎖중에 침지시킨다. 용해 매질은 비이커의 바닥에 놓인 부유식 자기 교반기를 사용하여 일정한 속도에서 교반한다. 한시간마다 비이커로부터 샘플 10㎖를 취하여 분석한다. 샘플을 취할때마다 새로운 용해 용매 10㎖를 가하여 용적 300㎖를 일정하게 유지시킨다. 샘플은 적절한 용매를 사용하여 분광광도법 표준 곡선 범위내의 농도로 희석시킨다. 각 실험의 종결 단계에서 각각의 정제 피복물을 비이커에서 분쇄한 다음, 비이커 내용물을 추가로 10 내지 20분 동안 교반하여 용해되지 않은 약물을 완전히 용해시킨다. 각 정제중의 약물의 총량은 정제 피복물을 분쇄한 후의 최종 샘플 추출을 포함하여, 각 샘플 추출 시간에서 방출된 약물의 양을 합하여 계산한다. 각각의 시간 간격 도중에 방출된 약물의 누적 %는 시간 간격 도중에 방출된 약물의 양을 표에 기재된 약물의 총량으로 나누어 계산한다. 각각의 약물에 대한 분석 방법은 다음과 같다 :

테오필린 및 아미노필린 275nm에서 분광광도법

살리실산 295nm에서 분광광도법

아마란스 525nm에서 분광광도법

페닐프로판올아민 HCl 260nm에서 분광광도법

염화칼륨 전도도 분석법

이들 분석의 결과는 표 5 및 제5도 내지 제7도에 예시되어 있다.

[표 2]

피복 분산액의 조성

* 날코 1116 콜로이드성 실리카를 사용하여 4 : 1의 비율(중량비)로 분산시키고 고체 함량이 35%인 실시예 1의 실리콘 탄성중합체 분산액

** 하이드록실프로필메틸 셀룰로오즈

[표 3]

코어 정제의 조성 및 특성

(a) 습식 과립화법

(b) TH-1으로부터의 과립

(c) 직접 압착성

(d) 직접 압착법

[표 4]

평균 피복 중량 및 피복 두께

(a) 최초의 문자(및 숫자)는 표3에 기재한 정제 코어를 나타내며 ; 기호 C-2, C-3 및 C-4는 사용한 피복 분산액의 나타낸다(표 2).

(b) 정제 20개 또는 30개의 평균

(d) 피복되지 않은 정제의 두께와 피복된 정제의 두께사이의 차이를 2로 나눈 측정값.

[표 5]

(a) 정제 3개의 평균값이며, 괄호안은 표준편차이다.

제5도 내지 제7도에는 각각, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 아마란스 및 테오필린의 방출성을 도시한 그래프가 나타나 있다. 각각의 경우에서, 수직축상의 숫자는 방출된 물질의 누적%를 나타내며 수평축 상의 숫자는 경과시간을 시간 단위로 나타낸 것이고, 플로트된 점에서의 수직선은 표준 편차를 나타낸다.

제5도에는, 37℃에서의 페닐프로판올아민 HCl의 방출 속도 프로필(porfile)이 나타나 있다. 백원은 0.1 N HCl중에서의 PP-C-3을 나타내며, 백삼각형은 pH 7.4 완충제중에서의 PP-C-3을 나타내고, 흑원은 0.1N HCl중에서의 PP-C-2를 나타내며, 흑사각형은 pH 7.4 완충제중에서의 PP-C-2를 나타낸다.

제6도에서는, 37℃에서의 탈염수중에서의 아마란스의 방출 속도 프로필이 나타나 있다. 혹원은 AM-C-2정제를 나타내며, 흑사각형은 AM-C-3 정제를 나타낸다.

제7도에는, 37℃에서의 탈염수중에서의 테오필린의 방출속도 프로필이 나타나 있다. 이 플로트에서, 흑사각형은 TH-2-C-4를 나타내며, 흑원은 TH-1-C-4 정제를 나타낸다.

[실시예 4]

실리콘라텍스/콜로이드성 실리카의 비 및 PEG 종류의 효과

실시예 1의 폴리오가노실록산 조성물과 함께 콜로이드성 실리카(날코 1116) 및 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 염화 칼륨 정제를 피복시킨다. 세가지 상이한 실리콘 라텍스/실리카의 비(2.0, 3.0 및 4.0) 및 세종류의 PEG(6000, 4000 및 1540)에 대하여 3×3 요인 배치법을 이용한다.피복물중에서의 PEG 농도는 30%(w/w) 수준에서 고정시킨다. 전체 계획은 2회씩 시행하며, 따라서 이 실험에서는 피복된 염화 칼륨 정제의 배치 18개가 제조된다. 각각의 피복 배치에 대하여, 세개의 정제를 무작위로 선택하여 약물 방출성에 대하여 시험한다. 수득한 데이타는 변형 방법의 난괴법(randomized block) 분석을 사용하여 분석한다. 이 실험의 결과는 표 6에 기재되어 있다.

[표 6]

유사한 방법으로 3×4요인 배치법을 사용하여, 피복된 염화칼륨 정제로부터의 약물 방출 특성에 대한 세가지 상이한 종류의 PEG(6000, 4000 및 1540)와 네가지 농도 수준(10.0, 20.0, 30.0 및 40.0)의 영향을 연구한다. 실리콘 라텍스/실리카의 비율은 2.0 내지 1.0으로 고정시킨다. 전체 실험은 2회씩의 복제형으로 시행한다. 데이타는 변형 방법의 난괴법 분석을 사용하여 분석한다. 10% PEG 제형으로 피복시킨 정제에 있어서 약물 방출성은 검출되지 않으므로, 4×3 배치는 데이타 분석의 목적을 위하여 3×3 배치로 감소된다. 이 실험에 관한 데이타는 표 7에 기재되어 있다.

[표 7]

전술한 데이타는 피복된 정제가 80% 방출 수준을 통하여 0차-방출 역학 관계를 나타냄을 입증한다. PEG 종류 및 실리콘 라텍스/실리카의 비가 0차-방출 속도 및 지속 시간에 대하여 미치는 영향이 밝혀졌다. 데이타에 의하면, 고정된 실리콘 라텍스/실리카 비에서, 고분자량의 PEG는 약물 방출성을 증가시키지만 지속 시간을 연장시키는 것으로 나타났다. 또한, 데이타에 의해서, 고정된 PEG의 종류에 대하여 실리콘 라텍스/실리카가 낮은 피복 조성물로 피복시킨 정제는 약물이 더욱 신속한 속도로 방출되며 지속시간이 짧은 것으로 밝혀졌다.

[실시예 5]

[피복되지 않은 정제와 수-분산성 유기 성분이 제외된 분산액으로 피복된 정제와의 비교]

페닐프로판올아민 하이드로클로라이드(PPHCl) 및 테오팔린 정제를 실시예 2에 따라서 제형화한 실리콘 피복 분산액으로 피복시키지만, 수-분산성 유기 성분의 특성 및 양은 변화시킨다. 피복물의 중량은 표 8에 기재되어 있다.

[표 8]

* 건조된 필름 피복물중에서의 수용성 중합체의 이론적(W/W) %.

** 폴리비닐피롤리돈,

*** 0차 속도상수.

**** 역학적 데이타에 대한 선형 상관계수(선형 회귀분석으로부터).

피복되지 않은 PPHCl 정제 및 피복되지 않은 테오필린 정제와 일련의 피복물 각각으로부터의 정제를 37℃에서 유지시킨 증류수중에 놓고, 한시간 마다 관찰하여 피복물이 본래대로 유지되는 지의 여부를 측정한다. 실리콘 제형으로 피복시킨 정제는 모두 적어도 24시간 동안 본래대로 유지시킨다. 두가지의 피복되지 않은 정제는 1시간 이내에 분해된다.

역학적 약물 방출성 실험은 다섯가지 피복물 세트 각각으로부터의 정제에 대하여 수행한다. 정제는 37℃의 증류수 30㎖중에 놓고, 방출되는 PPHCl 또는 테오필린의 비율을 6 내지 8시간에 걸쳐 분광광도 측정법으로 측정한다. 이러한 실험으로부터의 데이타는 표 8에 기재되어 있다.

또한, 테오필린 및 PPHCl 정제를 폴리오가노실록산 라텍스 및 콜로이드성 실리카 성분은 함유하지만, 수-분산성 유기 물질은 함유하지 않는 제형으로 피복시킨다. 이러한 제형으로 피복시킨 정제로부터 PPHCl 및 테오필린은 거의 방출되지 않으며, 이들 피복된 정제에 대한 데이타는 표에 기재되어 있지 않다.

Claims

A) i) 하기 일반식(I)의 폴리디오가노실록산 중합체 100중량부, ii) 하기 일반식(II)의 실란, 폴리디오가노실록산 중합체에 가용성인 실란의 부분 가수분해물, 및 실란과 부분 가수분해물의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 알콕시 실리콘 화합물 0.5 내지 15중량부, 및 iii) 폴리디오가노실록산 중합체를 물에 분산시키고 알콕시실리콘 화합물과 폴리디오가노실록산 중합체와의 반응을 촉매화하기에 유효한 양의 음이온성 계면활성제의 수중유형 에멀젼의 가교 결합 반응 생성물로 필수적으로 이루어진 폴리오가노실록산 라텍스 입자 ; B) 분산상(phase)으로서 존재하는 콜로이드성 실리카 입자 ; 및 C) 평균 분자량이 약 400 내지 약 6,000인 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 올리고삭카라이드, 폴리(알킬렌 글리콜) 및 이의 에스테르, 및 다가 알코올 및 이의 에스테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 수-분산성 유기 물질의 분산액으로 이루어지며, 여기서 분산액중에 존재하는 폴리오가노실록산 라텍스 입자(A) 100중량부당, 콜로이드성 실리카 입자(B)는 5 내지 50중량부가 존재하고 수-분산성 물질(C)은 8 내지 100중량부가 존재하며, 수성 피복 조성물을 형성하는 전체 혼합물의 점도는 활성 코어를 피복시킬 수 있는 범위이고, 혼합물은 혼합물의 수성 부분을 제거하면 연속상 탄성중합체 필름을 형성하여, 이러한 필름에는 동물에게 유독한 촉매 및 다른 물질이 존재하지 않는, 피복물을 통해 활성 성분의 방출을 지속시키기 위하여 활성 코어 주위에 탄성중합체 피복물을 형성하는 수성 피복 조성물.

상기식에서, 각각의 R은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 비닐, 알킬 및 3,3,3-트리논플루오 로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R'는 12개 이하의 탄소원자를 함유하는 1가 탄화수소 라디칼이고, R"는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬라디칼이며, x는 3 내지 100범위의 평균값을 가지며, a는 0 또는 1이다.
제1항의 피복 조성물로 피복되어 있으며, 필름은 활성 성분을 함유한 코어를 완전히 피복시켜 제품이 액상 환경에 놓인 경우에 활성 성분은 경화된 필름을 통하여 서방형으로 방출되는 제품.
제2항에 있어서, 활성성분은 생물활성 성분이며, 액상 환경이 동물의 위장관내 환경인 제품.
제3항에 있어서, 생물활성 성분이 약물인 제품.
A) i) 하기 일반식(I)의 하이드록실-말단화된 액상 폴리디오가노실록산 중합체 100중량부에 하나 이상의 하기 일반식(II)의 알콕시실리콘 화합물 0.5 내지 15중량부를 용해시켜 제1용액을 형성시키고, ii)물 약 50 내지 200중량부에 음이온성성 계면활성제 15 내지 75밀리몰을 용해시켜 제2수용액을 형성시키고, iii) 제1용액과 제2용액을 함께 혼합하여 균질한 에멀젼을 형성시킨 다음, (iv) 균질한 에멀젼을 실온 및 산성 pH에서 5시간 넘게 유지시켜 가교결합된 폴리오가노실록산 라텍스를 형성시키고, 이어서, (v) 에멀젼을 염기로 중화시켜 가교결합 반응을 종결시킴으로써, 유기금속 촉매가 존재하지 않는 폴리오가노실록산 라텍스를 제조하고 ; B) 단계 A)에서 형성된 가교결합된 폴리오가노실록산 라텍스 100중량부를 콜로이드성 실리카 입자 5 내지 50중량부 및, 평균 분자량이 약 400 내지 약 6,000인 폴리(알킬렌글리콜) 및 이의 에스테르, 및 다가 알코올 및 이의 에스테르와 같은 중합체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 수-분산성 유기 물질 8 내지 100중량부와 혼합시켜 수성 피복 조성물을 형성시키고, C) 경우에 딸, 피복 조성물의 점도를 활성 코어를 피복시킬 수 있는 범위로 조정하고 ; D) 수성 피복조성물을 활성 코어의 외부 표면에 적용시킨 다음 ; E) 활성 코어의 외부 표면상의 물을 증발시켜 탄성중합체 필름을 형성시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하여, 탄성중합체 피복물을 통한 활성 성분의 방출을 지속시키기 위하여 활성성분을 함유하는 코어상에 탄성중합체 피복물을 형성시키는 방법.

상기식에서, 각각의 R은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 비닐, 알킬 및 3,3,3-트리트리플루오로프로필 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R'는 12개 이하의 탄소원자를 함유하는 1가 탄화수소 라디칼이고, R"는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬라디칼이며, x는 3 내지 100범위의 평균값을 가지며, a는 0 또는 1이다.
제5항에 있어서, 균질한 에멀젼을 실온에서 유지시키는 단계를 pH 2.0 미만의 에멀젼에 대하여 수행하는 방법.
제6항에 있어서, 유지 단계를 약 12시간 동안 수행하는 방법.