KR950007907B1 - 치주질환 치료용 막형 국소약물송달제제 - Google Patents
치주질환 치료용 막형 국소약물송달제제 Download PDFInfo
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내용 없음.
Description
제1도는 본 발명의 한 실시예에 따른 스트립형 국소약물송달 제제의 확대평면도.
제2도는 본 발명의 실시예 1~3 및 비교예 1에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린의 분획방출량을 나타낸 그래프.
제3도는 본 발명의 실시예 1~3 및 비교예 1에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린의 누적방출량을 나타낸 그래프.
제4도는 본 발명의 실시예 3 및 비교예 2, 3에 의해 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린의 분획방출량을 나타낸 그래프.
제5도는 본 발명의 실시예 3 및 비교예 2, 3에 의해 제조된 스트립형제제의 미노사이클린의 누적방출량을 나타낸 그래프.
제6도는 본 발명의 실시예 4, 5 및 비교예 3에 의해 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린의 분획방출량을 나타낸 그래프.
제7도는 본 발명의 실시예 4, 5 및 비교예 3에 의해 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린의 누적방출량을 나타낸 그래프.
제8도는 본 발명의 실시예 6에 의해 제조된 스트립형 제제의 생체외에서의 미노사이클린의 방출속도와 치주낭내에 삽입시켰을 때의 미노사이클린의 치주낭내 농도를 나타낸 그래프.
제9a도 및 제9b도는 각각 비교예 1에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린 방출 시험전과 7일간의 방출시험후의 미노사이클린 방출상태를 나타낸 전자현미경사진.
제10a도 및 제10b도는 각각 실시예 1에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린 방출시험전과 7일간의 방출시험후의 미노사이클린 방출상태를 나타낸 전자현미경사진.
제11a도 및 제11b도는 각각 실시예 2에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린 방출시험전과 7일간의 방출시험후의 미노사이클린 방출상태를 나타낸 전자현미경사진.
제12a도 및 제12b도는 각각 실시예 3에 따라 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린 방출시험전과 7일간의 방출시험후의 미노사이클린 방출상태를 나타낸 전자현미경사진.
본 발명은 구강내에서 발생하는 치주질환을 치료하기 위한 막형 국소약물송달제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성성분으로 치주질환 치료용 항생제와 방출 조절성분으로 서로 다른 분자량을 갖는 2종의 폴리카프로락톤 혼합물로 이루어지고, 유효 농도로의 지속적인 방출성이 우수하며, 용융법으로 제조할 수 있어 그 제조가 간단하고 인체에 대한 적용 안전성이 우수한 치주질환 치료용 막형 국소약물송달제제에 관한 것이다.
최근 신약개발에 대한 관심이 고조되고는 있으나 그 개발에 막대한 기술 및 비용이 필요하므로 일각에서는 기존의 활성성분을 투여함에 있어 그 투여효과를 높여주기 위한 각종 국소약물송달제제의 개발이 증가하는 추세에 있다. 그중에서도, 특히 당뇨병, 고혈압, 암 및 치주질환 치료등의 분야에서 많은 제안이 있어왔다.
치과용 국소약물송달제제는 1979년 굳슨(Goodson)등에 의해 테트라싸이클린이 함유된 셀룰로오즈 아세테이트(cellulose acetate)재의 중공섬유(hollow fiber)가 치주질환 치료제로 처음 고안된 후, 투석관(dialysis tube), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene), 에틸렌 비닐 아세테이트(ethylene vinyl acetate), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 콜라겐(collagen), 아크릴 스트립(acrylic strip)등을 이용한 많은 방출조절성 제제가 연구되었으며, 특히 셀룰로오즈 아세테이트는 중공섬유에서 막 형태로 많은 연구가 있어왔다.
그러나, 이와 같은 연구결과에서 볼때 굳슨이 처음 고안했던 테트라사이클린 함유 중공섬유는 생체외 방출시험에서 2시간 만에 함유된 테트라사이클린의 95%가 방출되어 방출 반감기(t1/2rel)가 0.5시간 정도였으며 24시간 후 치주낭내의 농도를 측정한 결과 15μg/ml정도였다. 이러한 지속적이지 못한 약물방출의 결과는 투석관과 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리카프로락톤, 셀룰로오즈 아세테이트 프로피오네이트 등의 연구에도 나타나 24시간만에 함유된 약물이 거의 방출되는 결과를 보였고, 에틸렌 비닐 아세테이트 섬유에서만 9일정도 지속적인 방출을 보였으나 초기 방출농도는 650μg/ml이고 방출 반감기는 13시간이었다. 즉, 약물 자체의 효과는 나타났으나 그 약효의 지속성이 떨어지는 경향이 현저하였다.
또한 일본에서는 미노사이클린을 2%함유시킨 젤리형의 제제를 연구하였는데, 투여후 7시간까지 치주낭내의 미노사이클린의 농도는 빠른 속도로 감소하다가 투여후 3일후에는 3.4μg/ml, 7일후에는 0.1μg/ml의 농도를 보였다. 이 경우에도 약물자체의 효과는 나타났으나 약효의 지속성이 떨어지는 경향이 현저하였다.
이러한 문제점을 해소하기위한 시도로서, 본 출원인의 선특허출원 제90-4398호에서는 항생 활성 성분인 테트라사이클린계의 활성성분과 생체에 적합한 폴리머 성분을 혼합 조성시켜 약효의 지속성을 증가시키도록 한 국소투여지속성 조성물을 제공하고 있다. 이와같이 하면 약물이 장기간동안 지속적으로 방출되어 약효의 지속성 문제는 해소되나, 상기 조성물은 용액법에 의한 막제조에 적합한 것으로서, 이를 이용한 제제는 클로로포름에 폴리머를 녹이고 여기에 활성성분의 현탁액을 합치거나 혹은 여기에 활성성분을 가하여 균질 혼합하고 용매를 휘발시키는 방법을 사용하여 제조하여야 하기 때문에 인체에 유독한 클로로포름의 잔류를 확인하여야 하며 용매의 휘발이 제제 전체에 걸쳐 균일하지 않음으로써 생기는 활성성분의 불균일한 분포로 인해 약물의 방출이 일정하지 않게 되는 등의 문제가 있어, 이에 대한 개선이 소망되었다.
따라서, 본 출원인은 전술한 바와 같은 선행기술의 제반 문제점을 해소할 수 있는 새로운 치주질환치료용 국소약물송달제제를 개발하기 위한 심도 깊은 연구에서, 서로 다른 분자량을 갖는 2종의 폴리카프로락톤 혼합물을 방출조절성분으로 하여 통상의 치주질환치료용 항생제와 특정 비율로 혼합하게 되면, 구강내 적용부위내에서 균주를 살멸시키기에 최적의 약물농도를 유지하도록 약물이 지속적으로 방출되어 치료 효과가 극대화되고, 인체에 안전하게 적용할 수 있는 치주질환치료용 국소약물송달제제를 용이하게 제조할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하게 되었다.
이와 같은 발견에 기초한 본 발명의 치주질환치료용 국소약물송달제제는 (a) 방출조절성분으로서, 분자량 약 30,000~60,000의 고분자량 폴리카프로락톤(PCL I)과 분자량 약 1,000이하의 저분자량 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)과의 1 : 1~4 : 1 혼합물 60~90중량%, 및 (b) 활성성분으로서, 치주질환치료용 항생제 10~40중량%를 함유하는 막형 제제인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서 치주질환치료용 항생제의 방출조절성분(a)으로 사용되는 폴리카프로락톤 혼합물은 분자량 약 30,000~60,000의 폴리카프로락톤(PCL I)과 분자량 약 860~1000의 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)과의 1 : 1 ~ 4 : 1 혼합물, 보다 바람직하게 1.5 : 1 ~ 3 : 1의 혼합물이다. 만일, 고분자량 폴리카프로락톤(PCL I)대 저분자량 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)의 혼합비가 1 : 1보다 낮으면 제조된 막의 유연성이 너무 크게 되고, 4 :1보다 크면 유연성이 너무 작게 된다.
본 발명에 있어서 활성성분(b)으로 사용되는 치주질환치료용 항생제의 바람직한 예로는 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린(tetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 클로로헥시딘(chlorhexidine), 크린다마이신(clindamycin), 오플록사신(orfloxacin), 메트로니다졸(metronidazol), 티니다졸(tinidazole), 케토코나졸(ketoconazole)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 혼합물이 있다. 본 발명 제제의 활성성분(b)의 함량은 상기 방출조절성분과 활성성분과의 합계량(a+b)에 대하여 10~40중량%, 보다 바람직하게 20~35중량%이다.
또한, 본 발명에 따라 제공되는 치주질환치료용 국소약물송달제제는 약물방출조절성분(a)으로서 상기 특정한 혼합상태의 폴리카프로락톤을 용융상태에서 균질하게 혼합한 후, 수득되는 용융상태의 균질혼합물에 활성성분(b)으로서 치주질환치료용 항생제를 상기한 소정범위의 비율로 첨가하여 균질하게 혼합하여 막형상으로 성형하는 것에 의해 용이하게 제조된다. 상기한 막성형(film fabrication)에는 압착(melt-pressing)과 압출(melt extrusion)을 이용하는 것이 적합하다.
본 발명의 제제는 100~400μm 특히 200~350μm의 막두께를 갖도록 하는 것이 바람직하다. 이 두께는 활성성분(b)의 함량에 의존적이며, 활성성분(b)의 방출속도와 방출지속성과 관련이 있다. 즉, 동일한 활성성분(b)함량에서 막두께를 얇게 하면 방출기간은 줄어들고, 막두께를 두껍게 하면 방출기간은 증가하게 된다. 따라서, 유효농도로의 지속적인 방출을 달성하기 위해서는 두께를 적절히 조절하는 것이 필요하게 된다.
이와 같이 성형되는 막형제제는 적용부위에 용이하게 삽입되어 장기간 부착될 수 있는 형상을 갖게하는 것이 바람직하다. 일예로, 제1도에 도시되는 바와 같이 네모서리는 라운드처리하고 가운데 부분이 약간 들어가게한 스트립형 막으로 성형하게 되면 치주질환부위에 용이하게 삽입되어 장기간 부착상태를 유지할 수 있게 된다.
이하 본 발명을 비한정적인 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1~6]
하기 표 1에서 제시되는 비율로 미노사이클린(MC)과 폴리머를 균질성을 엄격히 보장하기 위해 80℃이상에서 2시간동안 혼합기를 사용하여 균질 혼합한후, 압착기로 압착하여 각각 200μm, 250μm, 300μm, 350μm 두께의 스트립형 제제를 제조하였다. 사용된 혼합기는 독일의 브라벤더사(Brabender)에서 제조 판매되는 컴퓨터로 처리되는 캠타입 믹서인 플라스티-코더(Plasti-coder)였다.
사용된 폴리머는 분자량 30,000~60,000의 펠레트상 폴리카프로락톤(PCL I)과 분자량 860~1,000의 페이스트상 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)을 각 함량에 따라 80℃에서 40분간 플라스티-코더를 사용하여 혼합하여 얻은 균질혼합물이었으며, 미노사이클린은 볼및을 사용하여 분쇄하고 200호 약전체로 걸러 선별한 직경 74μm이하의 입자상 미노사이클린 염산염(minocycline HCl)이었다.
각 스트립형 제제는 적용부위에 삽입하기 용이하도록 가로×세로=6.5mm×2.5mm의 크기로 절단하여 네 모서리는 라운드처리하고 가운데 부분이 약간 들어간 형태로 제조하였다(제1도 참조).
[비교예 1]
상기 실시예 1과 같이 제조하되 폴리머로서 PCL I만을 사용하여 스트립형 제제를 제조하였다.
[비교예 2 및 3]
미노사이클린의 함량을 각각 40중량% 및 30중량%로 한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 스트립 두께(200μm)와 동일한 폴리카프로락톤 혼합물(1.5 : 1)로 스트립형 제제를 제조하였다.
[표 1]
① 우선, 구강내 존재하는 균주, 특히 주원인 균주인 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans)에 대해 미노사이클린의 최소억제농도(MIC : minimal inhibitory concentration)가 어느정도이고, 이 농도이상으로 어느 정도의 기간이 지나야 최적의 치료효과를 갖는지 알아본 결과, 기존의 미노사이클린의 적용부위내 최적유지농도를 이론적으로 설정하기 위한 구강내 균주에 대한 항생제의 감수성 시험에서, 139종의 시험균주 중 98%가 감수성을 보이며, 주병원균인 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans)에 대해서도 2~4μg/ml의 농도 이하에서 감수성을 보이는 것으로 밝혀졌다. 위의 결과를 볼때 구강내 적용 부위에서의 미노사이클린의 농도는 2~4μg/ml가 치주질환치료의 최소농도(break point)임을 알 수 있으므로, 치주염을 치료하기 위한 국소 방출 조절성 제제는 치주낭내에서 4μg/ml이상의 농도를 유지하여야 한다는 이론적 기준을 설정할 수 있다. 유지시간에 있어서 굳슨은 치주 병원균의 성장을 억제하기 위해서는 최소억제농도 이상의 농도로 최소 48시간이상 유지되어야 하며 최적의 치료효과를 위해서는 10일이상 지속되어야 한다고 보고하였다. 따라서 본 제제는 미노사이클린의 치주낭내 농도가 최소한 4μg/ml이상으로 48시간 이상 유지되어야 하며 최적 효과를 위해 10일 이상 지속되어야 한다고 그 기준을 설정할 수 있다. 상술한 설정기준에 부합되는지를 시험하였다.
② 적용부위에서 세포에 독성이 없이 상기한 최소억제농도 이상으로 충분히 유지되도록 방출되는지 생체내 방출시험을 하였다.
③ 생체내 방출이 전기 두가지 점을 만족시킨다면, 생체외에서의 방출형태가 어떠한 기준으로 설정되어야 하는지도 조사하였다.
[약물의 방출시험]
(1) 상기 실시예 및 비교예에 의한 스트립형 제제의 약물방출시험은 방출에 대한 확산막이론에 따라 고안되었고, 그 내용은 다음과 같다.
방출속도는 방출용액에 대한 용해도에 비례하며 t시간후의 방출속도는 다음과 같이 정의된다.
[수학식 1]
여기서 K는 방출상수(dissolution constant), Cs는 포화용액의 농도, Ct는 t시간후 방출액의 농도
이때 만약 방출액의 운동성이 없다면 고체표면에는 방출된 약물에 의해 순간적인 포화가 생기고 약물은 이 포화층을 둘러싼 방출용액으로 다시 확산되는 형태로 이른바 확산층(diffusion layer)이 생기게 되어 방출상수 K는 D/(V×h)로 표시할 수 있고, 이는 네른스트(Nernst)와 부르너(Brunner)에 의해 제기된 식으로 표기될 수 있다.
[수학식 2]
여기서 D는 확산계수, V는 확산층의 부피, h는 확산층의 두께, S는 방출되는 물질의 표면적, Cb는 확산층을 둘러싼 방출용액의 농도.
이때 표시되는 dc/dt는 mg/cm2/min(CGS단위)의 형태로 표시되는 고유확산속도(intrinsic dissolution rate)이다.
그러나 만약 확산층을 둘러싼 방출용액에 운동성이 주어져 와류(쉐이커 사용시)나 층류(플로우셀 사용시)가 된다면 이때는 확산층과 이를 둘러싼 방출용액이 균질한 농도로 혼합되어 아래와 같은 식으로 표현된다.
[수학식 3]
즉, 약물의 방출속도는 방출상수, 고체면의 표면적, 방출액의 용해도에 비례한다.
약물이 유리되는 동안에 방출속도는 (Cs-C6)에 비례하여 Cb=0일때 최대가 된다. 따라서 Cb가 클 경우 약물의 방출속도에 영향을 주어 방출시험에서 동일한 방출조건을 유지시킬 수가 없게 되는데, 동일한 방출조건을 유지하기 위해서는 Cb가 Cs에 대해 10%이하여야 하며, 이를 완전 싱크조건(perfect sink condition)′이라 하여 생체외 시험에서 대단히 중요하다.
본 발명의 약물방출시험에서 미노사이클린의 용해도는 다음의 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 방출용액에 대해 2.43g으로 방출시험에 사용하는 방출용액 10ml에 대해서는 243mg이므로 스트립 제제에 함유된 1.7mg은 방출시험 초기에 전량 방출된다 하더라도 포화용해도(Cs)에 비해 0.70%로 완전 싱크 조건에 합당하다.
또한 일정 표면적을 갖는 스트립만으로 시험하여야 하는데 절단기에서 성형되어 일정 무게와 일정 두께를 갖는 것만을 시험하므로 균질한 막에서는 일정한 표면적을 갖게 되며 방출속도를 고유 방출속도로 산출하거나 분획 방출량(%)으로 산출할 경우 단위 표면적당 방출량이 계산되므로 표면적이 다름에서 기인하는 오차를 제거할 수 있다.
마지막으로 확산층을 없애기 위한 용액의 유동성은 진탕형 수욕조(orbital water bath)를 사용하여 시험한 결과 100~200rpm까지는 유의성있는 차이가 나타나지 않았으며 완전 싱크 조건으로 방출되므로 용액의 유동성 정도가 방출에 주는 영향은 무시할 수 있다.
(2) 분석기구 및 조건
분석장치 : 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(HPLC System ; 미국 배크만(BECKMAN)사 제품]
컬럼 : 역상(Spectra-Physics RP-8)
이동상 : 0.2M 암모늄 옥살레이트 : 0.1M EDTA : DMF=550 : 200 : 250
유량 : 2ml/min
검출기 : UV-VIS 280nm
시료용량 : 20μl
(3) 방출시험장치 : 진탕형 수욕조, 방출용기에 맞는 클램프
(4) 시험온도 : 37℃±0.5℃
(5) 방출액 : 정제수 10ml
(6) 방출용기 : 높이 5cm정도인 30-50ml차광용기로 윗부분 개구부로 마개를 하여 기밀상태를 유지한 용기
미노사이클린 염산염의 용해도 측정
미노사이클린 염산염 500mg을 차광병에 넣고 여기에 정제수 10ml를 가한후 진탕형 수욕조에서 37℃로 유지하면서 150rpm으로 계속 진탕시켰다. 24시간후에 이 액을 취하여 여과지로 여과한 다음 여액을 자외선 분광광도계 (UV spectrophotometer)로 미노사이클린의 농도를 측정하였다. 각 검체는 3개씩하여 3회 반복시험 하였으며 미노사이클린 용액을 20μg/ml, 40μg/ml, 60μg/ml, 100μg/ml농도로 하여 표준검량선을 작성하였다. 회기식은 Y=38.427X-2.189로 상관계수, R은 0.999377이었다. 미노사이클린의 물에 대한 용해도는 2.43g으로 0.02%의 편차를 보였으며 시험결과는 다음의 표 2와 같다.
[표 2]
*단, 희석율 500배
상기한 방출시험조건에 따라 본 발명의 실시예에 의한 제제와 비교예에 의한 제제의 약물방출성을 시험하였으며, 그 결과를 폴리머의 조성에 대한 미노사이클린의 방출성, 미노사이클린의 함량변화에 대한 미노사이클린의 방출성, 스트립의 두께변화에 대한 미노사이클린의 방출성, 및 생체외 미노사이클린 방출성에 대해서 각각 고찰하였으며, 또한 생체의 미노사이클린 방출성에 대한 생체내 미노사이클린 방출성에 대해서도 비교 고찰하였다. 고찰결과는 다음과 같다.
①폴리머의 조성에 대한 미노사이클린의 방출성
실시예 1~3 및 비교예 1에 의해 제조된 스트립형 제제의 미노사이클린 방출시험을 실시하였다. 각제제의 경시적(經時的) 방출량(%)을 측정한 바, 실시예 1~3에 의해 제조된 제제는 모두 7일 경과 후에도 지속적인 방출을 나타냈으나 비교예 1에 의해 제조된 제제는 초기에 약간의 미노사이클린이 방출되었을 뿐, 방출의 지속성을 보이지 않았다. 또한 각 제제의 방출시험전과 방출시험후를 전자현미경으로 관찰한 바, 비교예 1의 경우에는 제제표면에 포어(pore)가 관측되지 않았고 실시예 1~3의 경우에는 제제표면에 다수의 포어가 관측되었다. 즉 비교예 1의 제제는 제제표면에 노출된 미노사이클린만이 방출액에 용해된 반면에, 본 발명 실시예에 의한 제제의 경우에는 제제내부의 미노사이클린까지 방출되었음을 알 수 있었다. 상기 시험결과는 다음의 표 3과, 제2도 및 제3도의 그래프와 제9도 내지 제12도의 전자현미경 사진에 제시된다.
[표 3]
② 미노사이클린의 함량에 대한 미노사이클린의 방출성
동일한 스트립 두께(200μm)와 동일한 폴리카프로락톤 혼합비(1.5 : 1)를 갖되, 미노사이클린의 함량이 각각 다른 실시예 3 및 비교예 2, 3에 의해 제조된 스트립형 제제의 경시적 미노사이클린 방출시험을 실시하였다.
그 결과, 표 4와 제4도 및 제5도의 그래프에 제시되는 바와같이 미노사이클린의 함량 23%에서는 바람직한 방출특성을 보였으나, 40% 및 30%에서는 초기 과량 방출현상(burst effect)이 나타났다.
[표 4]
③ 스트립의 두께에 대한 미노사이클린의 방출성
동일한 미노사이클린 함량(30중량%)과 동일한 폴리카프로락톤 혼합비(1.5 : 1)를 갖되, 스트립의 두께가 각각 다른 실시예 4, 5 및 비교예 3에 의해 제조된 스트립형 제제에 대한 미노사이클린 방출성을 시험하였다.
그 결과, 미노사이클린의 함량이 30%일때 250μm 및 350μm두께의 스트립 제제에서는 우수한 방출특성을 나타냈으나, 200μm의 두께의 스트립제제는 방출특성이 다소 불량하였다. 시험 결과는 다음의 표 5 및 제6도, 제7도의 그래프에 제시된다.
[표 5]
④ 생체외 미노사이클린 방출성 대 생체내 미노사이클린 방출성
실시예 6에 의해 제조된 스트립형 제제를 품질관리 하는데 적용하기 위하여 전술한 바와 같이 막에서의 약물 방출이론에 입각한 방법으로 고안된 생체외 방출시험을 하였다. 그 결과, 방출 1시간 후에 미노사이클린의 방출속도 72.8μg/35mm2/hr로 초기 최대방출현상(initial burst effect)을 보였으며 방출 3시간 이후부터 방출속도가 점차 감소하다가 6~7일째에는 미노사이클린이 90%이상 방출되어 매 시간마다 35mm2당 4~5μg을 방출하였다. 이때의 방출 반감기는 3일이었다. 또한, 표 7에서 보는 바와 같이 방출 6~7일후 방출된 양은 함유량의 5.96%, 즉 101.3μg으로 타액(唾液)의 유출량을 시간당 10μl로 본다면 적용부위내 농도를 422.1μg/ml로 유지시킬 수 있는 농도이며, 이는 이론적 유효농도인 2~4μg/ml를 훨씬 넘는 유효한 방출이며, 약물자체의 침착력까지 고려한다면 이 이상의 농도가 예상되며, 이는 다음의 실제 생체내 방출시험에서의 899μg/ml이 입증해준다.
즉, 소정의 기준내의 방출형태를 보임으로써 적용 부위에서의 농도가 치주 질환 처지에 매우 유용한 농도로 유지됨을 예상할 수 있었다.
표 6은 실시예 6에 의해 제조된 10개의 스트립형 제제에 대한 미노사이클린의 생체내 방출성 시험결과를 나타낸 것으로, 이 시험에서는 스트립형 제제를 치주낭내에 삽입하여 적용부위내 농도를 측정하였다. 이때 초기 방출효과(burst effect)에 의해 투여 1시간 후는 1,363μg/ml, 2시간 후는 1,500μg/ml로 최대농도를 나타냈으며 투여후 1일째에는 1319μg/ml, 2일째에는 1237μg/ml를 나타내었고 7일째에는 899μg/ml를 나타내었다. 이 시험에서 반감기는 7,8일로 우수한 지속성을 보였다. 즉, 본 발명에 따르는 스트립형 제제는 감염부위인 치주낭내에 직접 적용되어, 적용부위에서 감염균주를 살멸시키기에 적합한 농도를 적어도 7일 이상 유지하는 방출특성을 갖는 효과적인 치주 질환치료용 제제임이 입증되었다. 상기 생체내 시험결과는 다음의 표 6에 제시되며, 그 방출형태는 하기 직선 회귀식
Y=-97.28X+1490
으로 잘 표현할 수 있었으며 상관계수 R은 0.850이였다.
스트립형 제제의 생체내 시험에서 치주낭내의 미노사이클린 농도는 생체외에서의 방출에 비해 높은 것을 볼 수 있는데, 이는 치주포대에 의한 미노사이클린의 축적작용과 조직에 대한 축적 작용에서 기인하는 것으로 생각된다. 상기 생체외 및 생체내 방출시험 결과는 다음의 표 6, 7 및 제8도의 그래프에 제시된다.
[표 6]
* 계수 X의 표준편차 : 16.1596
* Y Est의 표준편차 : 104.7259
* - : 불측정
[표 7]
* - : 불측정
세포독성에 관한 시험
실시예 6에 따라 제조한 제제에 대하여 다음을 평가하였다.
(1) 섬유아세포 독성억제능력 평가
인체에서 분리한 치은섬유아세포(Humman gingival fibroblast)를 배양한 후, 24멀티웰디쉬(multi-well dish)에 웰당 1×10cell을 분류하였다. 다음날 배지를 바꾸어 주고 3일째는 배지를 제거한 후 행크스 균형염류용액(Hank′s balanced salt solution : 이하 HBSS로 약칭함)으로 씻어 주었다. 씻어준 섬유아세포는 각각 실시예 6에 따라 제조한 제제를 넣은 배지와 대조군으로 미노사이클린만을 넣은 배지 및 미디움(medium)만을 넣은 최소 필수 배지(MEM : minimum essential medium)에서 48시간 배양후 (3H)-티미딘을 웰당 5μCi첨가시켜 2시간후에 얼음으로 냉각된 5% 트리클로로아세트산(TCA : Trichloroacetic acid) 3ml로 4℃에서 10분 동안 고정하였다. TCA로 3~4회 세척하고 다시 제거한 후 세포를 0.5N NaOH 1ml로 3℃에서 30분간 용해하였다. 이 용액을 50μl에 취하여 칵테일 용액 4ml을 가한후 액체 섬광 계수기(liquid scintillating counter)로 분당 계수를 측정하였다. 측정결과는 다음 표 8에 제시되며, 표 8은 미노사이클린 방출량에 따른 측정결과를 나타낸 것이다. 표 8에서 보여지는 것처럼 미노사이클린의 농도에 따른 섬유아세포의 성장억제는 통계적 유의성(statistically significant)이 없었다.
[표 8]
* : 통계적 유의성(P<0.05)
(2) 세포성장속에 대한 고속 비색분석법(Rapid colorimetric assay for cellular growth survival)
배양한 인체섬유아세포를 0.25% 트립신-EDTA용액으로 처리한후 원심분리하여 배양액으로 세포부유액을 만든다. 표준혈구계산법을 이용하여 2.5×10cell/well이 되도록 마이크로테스트 플레이트 웰[microtest plate well : 덴마크의 너크사(Nuck)제품]에 옮겨 10%, 10units/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 0.2μl/ml 펀지존(fungizone)이 포함된 최소필수배지(MEM)에 2ml당 2500, 5000, 10000, 15000, 20000, 30000개씩의 세포가 되도록 맞춘 후 배양한다. 다음날 배양액을 교환하고 이틀째 되는날 배양액을 제거해서 HBSS로 세척한다. 시료를 가한 배양액을 200ml씩 첨가한다. 이들을 37℃, 5% CO2, 습도 100% 배양기에서 24시간 배양하고 배양이 끝난 후 생리 식염수에 용해한 3-(4,5-디메틸 티아졸-2-YL)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드[MTT : 미국의 시그마사(Sigma)의 제품]용액 50μl를 각 웰에 넣고 4시간 동안 배양한 후 MTT용액을 버리고 포마존(formazon)결정을 용해시키기 위하여 디메틸 술폭사이드(DMSO)를 50μl씩 첨가한다. 37℃ 5% CO2항온기에서 5일간 배양하면서 매일 MTT검정을 실시하여 세포 증식의 정도를 ELISA측정기로 570nm에서 측정하였다. 대조군으로는 매 시험마다 시험용액이 들어있지 않은 MEM 배양액 웰(대조군)을 사용하였으며, 모든 시험결과는 대조군에 대한 백분율로 계산하였다. 그 결과는 다음 표 9에 제시되는데, 표 9에서 보여지는 것처럼 인체의 치온 섬유아세포를 이용한 활성시험에서 미노사이클린의 농도에 따른 세포활성의 차이를 관찰할 수 없었다.
[표 9]
상기한 표 8 및 표 9로부터 알 수 있는 바와 같이, 시험 조건에서 제시한 미노사이클린 농도 즉, 160μg/ml 에서2560μg/ml에서는 섬유아세포에 대한 성장을 억제시키지 않는다는 결론을 얻었으며 7일 동안 관찰한 결과에도 성장억제에 대한 통계적 유의성이 없었다. 또한 인체의 치은 섬유아세포를 이용한 시험에서 미노사이클린의 농도에 따른 세포활성의 차이를 볼 수 없었는데 이는 DNA합성의 증가와 관련되어 섬유아세포 형성 유무와 세포활성의 유의한 차이를 관찰하기 어렵다고 할 수 있다. 즉, 본 발명 제제가 임상적 안정성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
상술한 바와 같은 본 발명에 의하면 장기간에 걸친 약물의 일정한 방출에 의한 지속적이면서 일정한 항균효과를 달성할 수 있으며, 경구투여시 성인의 7일간 투여량의 약 1/10의 양으로 더욱 우수한 치료효과를 기대할 수 있는 국소약물송달제제를 용융법으로 간단하게 제조할 수 있으므로, 종래 용매를 사용하는 방법에서 문제점으로 지적되어 온 유독성 용매의 잔류에 의한 인체에의 적용 안정성 문제와 막성형시 용매의 불균일한 휘발로 인한 제제중의 불균일한 약물분포에 따른 약물의 불균일한 방출 문제가 해소되고, 품질관리가 용이하게 되며, 생산원가를 낮출 수 있는 등의 장점이 도출된다.
Claims (9)
- 활성성분과 방출조절성분으로 이루어지는 치주질환 치료용 막형 국소약물송달제제에 있어서, (a) 방출조절성분으로서, 분자량 30,000~60,000의 고분자량 폴리카프로락톤(PCL I)과 분자량 1,000이하의 저분자량 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)과의 1 : 1~4 : 1 혼합물 60~90중량%, 및 (b) 활성성분으로서, 치주질환 치료용 항생제 10~40중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항에 있어서, 상기 저분자량 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)의 분자량이 860~1000인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항 또는 제2항중 어느 한항에 있어서, 상기 방출조절성분(a)이 고분자량 폴리카프로락톤(PCL I) 대 저분자량 폴리카프로락톤(PCL Ⅱ)의 혼합비 1.5 : 1~3 : 1의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항에 있어서, 상기 치주질환치료용 항생제는 미노사이클린, 테트라싸이클린, 독시싸이클린, 클로로헥시딘, 크린다마이신, 오플록사신, 메트로니다졸, 티니다졸, 케토코나졸으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항 또는 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분(b)의 함량이 23~30중량%인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항에 있어서, 제제의 막두께가 100~400μm인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제6항에 있어서, 제제의 막두께가 200~350μm인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제1항에 있어서, 상기 국소약물송달제제는 용융상태의 상기 방출조절성분(a)과 상기 활성성분(b)을 혼합하여 막형상으로 압착 또는 압출성형하는 것에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
- 제8항에 있어서, 네모서리는 라운드처리되고 가운데 부분이 약간 들어가게 한 스트립형상 제제인 것을 특징으로 하는 치주질환치료용 막형 국소약물송달제제.
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