KR910002536B1

KR910002536B1 - 플라티늄-디아민 착화물의 제조방법

Info

Publication number: KR910002536B1
Application number: KR1019830004987A
Authority: KR
Inventors: 베르빅 프랑소와; 베르그 쟝; 쟝 불텐 에릭
Original assignee: 네덜란드즈 세트랄 오르가니세티 보르 퇴게파스트-네툴베텐 샤펠리젝 온 더족; 베. 아. 드종
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1991-04-23
Also published as: DD217522A5; DK75592A; FR2534907B1; IT8323359A0; IT1169858B; DK75592D0; SE8305783D0; JPH0244479B2; LU85054A1; GB8328084D0; NL8204067A; PT77542A; FR2534907A1; IE832459L; ATA373083A; NO833825L; CS242888B2; DK483083D0; ES526670A0; AU562964B2

Abstract

내용 없음.

Description

플라티늄-디아민 착화물의 제조방법

본 발명은 신규의 플라티늄-디아민 착화물 및 이에 제조방법, 상기 플라티늄-디아민 착화물을 암(예 ; 악성부종과 악성종양)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조방법 및 상기 방법을 사용하여 제조된 제형화된 조성물에 관한 것이다.

플라티늄-디아민 착화물류들은 A.P.Zipp 및 S.G.Zipp의 J.Chem,Ed.54(12), (1977), p739에 공지되어 있는데, 여기에서는 암의 치료를 위해 시스플라티늄 디아민디클로라이드(PDD)를 사용하는 방법이 기술되어 있다. 이 플라티늄 화합물은 항종양제로서 광범위활성을 가지며, 또한 여러결점도 갖고 있다. 특히 이 플라티늄 화합물들은 신장에 심한 독성을 나타낸다. 시스-플라티늄 디아민 클로라이드의 신장에 대한 독성을 완화시키는 방법으로 다른 물질과 조합해서 사용하는 방법 또는 많은 양의 액체와 함께 투약하는 방법 또는 신장에서 적절하게 유출시켜 신장에서의 독성을 완화시키는 기술등이 이용되고 있다. 다수의 다른 플라티늄 아민 착화물들이 공지되어 있으며, 예를들면 하기에 첨부된 구조식(2)로 표시되는 화합물이 알려져 있다.

Wadley Medical Bulletin, Vol.7,No.1,pp.114-134에는 암의 치료를 위한 시스-플라티늄 디아민 디클로라이드를 비롯한 다수의 플라티늄 디아민 착화물이 개시되어 있다. 또한 여기에서는 이러한 화합물들의 가장 중요한 결점으로서 신장독성이 있음을 언급하고 있다.

또한, Chem and Eng.News(1977.6.6), pp.29-30에는 시스-플라티늄 디아민 클로라이드 및 암의 치료를 위한 이 화합물이 사용방법에 대해서 명시하고 있다. 여기에서도 역시 이러한 화합물의 가장 중요한 결점으로서 신장독성이 언급되어있다.

Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol.59,No.3,May/June 1975,pp.629-641에는 시스-플라티늄-II-디아민 디클로라이드의 신장독성에 대해서 보고되어 있다. 신장에 대한 PDD의 독성과 그것이 낮은 치료지수 때문에 암치료를 위한 다른 플라티늄 착화물이 연구되어왔다. 즉, 시스-플라티늄 디아민-II-디클로라이드와 다른 화학요법 약제(chemotherapeutic agent)가 조합된 조합물을 시험하고, 또한 신규의 플라티늄 착화물을 연구시도 하였으나, 이 화합물들 역시 독성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 시스-디클로로-비스 시클로펜틸아민 플라티늄(II)은 신장에 대해서는 거의 독성이 없지만 비장에 대해서 역시 독성이 나타났다. 소위 "플라티늄 블루"라 불리우는 다른 분량의 5종 이상의 분리할 수 없는 성분들로 구성된 혼합물도 또한 암치료용으로서 개시되고 있다.

독일연방공화국 특허출원 제73,04880호, 제73,04881호, 제73,04882호 및 제77,03752호에는 상기 구조식(1)의 화합물을 비롯한 다수의 플라티늄디아민 착화물이 개시되어 있다. 하나의 핵을 가진 모든 상기의 화합물에 있어서, 질소 원자가 핵에 직접 결합되어 있다.

상기 독일연방공화국 출원 제73,04880호, 제73,04881호, 제73,04882호의 화합물들을 시스-플라티늄 디아민 디클로라이드아 비교해 볼 때, 이 화합물들이 훨씬 우수한 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 즉, 상기 특허출원 중 어느 것도 신장독성에 대해서는 언급하고 있지 않다.

독일연방공화국 특허출원 제79,04740호에는 플라티늄 디아민 착화물이 명시되어 있는데, 이 착화물은 하기에 첨부된 구조식(1)을 갖는 화합물로서, 식중 R₁'과 R₂'는 각각 수소원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기이고, R₁'과 R₂'는 함께 결합되어 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬기가 될수도 있으며 R₁'와 R₂'는 서로 각각 수소원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이고, X는 음이온기이다.

본 발명은 하기구조식(I)로 표시되는 신규의 플라티늄 디아민 착화물에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁과 R₂는 둘 모두 각각 에틸기이거나 이 기들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로헥실기를 형성하며, R₃와 R₄는 둘 모두 각각 수소원자이며, X₁과 X₂는 둘다 각각 클로로 아세테이트기 또는 둘다 각각 니트레이트기이거나, 둘이 함께 말로네이트기, 에틸말로네이트기, 히드록시말로네이트기, 카르복시 프탈레이트기, 시클로부탄-1,1-디카르복실레이트기, 또는 옥살레이트기 이거나, 상기 기들의 나트륨염이다.

또한, 본 발명은 상기 화합물들의 제조방법, 상기 화합물들을 활성 물질로 사용한 의약 조성물의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 제형화된 의약 조성물에 관한 것이다.

국제 암협회, Bethesda, U.S.A. 및 유럽의 암치료 연구기관, Brussels, Belgium에 의한 광범위한 연구과정 중, 본 발명에 의한 화합물은 지금까지 공지된 플라티늄 착화물과는 달리 암에 대해 높은 치료학적 활성을 가졌으며, 시스-플라티늄 디아민 디클로라이드(PDD)와 같이 암의 치료에 실제적으로 사용될 수 있고, 또한 본 발명에 의한 화합물은 신장에 대한 독성이 거의 또는 전혀 없다는 것이 밝혀졌다.

표 A에 명시된 치료학적 활성수치로부터 본 발명에 의한 신규화합물들이 P388 임파구성 백혈벙(PS), L-1210임파성 백혈병(LE), 상의 아세포종 및 B16색소암(B1)과 같은 각종 종양에 대해 중요한 항-종양활성을 가졌음을 알 수 있다. 본 발명 화합물의 치료학적 활성은 실험적 임상 화학 요법으로 사용되는 시스-플라티늄 디아민 디클로라이드(PDD)의 치료학적 활성 보다 훨씬 크다.

실제로 사용되는 PDD뿐 아니라 지금까지 공지된 모든 다른 항암성 플라티늄-II-착화물(독일연방공화국 특허출원 제79,04740호에 명시된 화합물들은 제외)은 상승한 바와 같이 높은 독성을 가지며, 특히 신장에 대한 독성이 매우 크기 때문에 실제적으로 사용할 때는 투약량이 제한되고 있다.

그러나, 본 발명에 따른 화합물은 신장에 대해 어떤 부작용도 없다. 이는 하기에 명시된 화합물을 독성의 용량(toxic dose)으로 쥐에 투여한 후 조직학적 연구결과 밝혀진 것으로, PDD로 유사한 실험을 한 경우에는 신장에 몹시 심한 독성이 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 신규한 착화물은 신장에 어떤 불리한 영향도 주지않는다. 일반적으로, 신장독성을 측정하는 일반적인 방법은 혈액중의 요소질소(혈액요소 질소, BUN)의 함량을 결정하는 방법, 또한 비-단백질 질소(비단백질 질소, NPN)의 함량으로 표시하는방법을 들 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액중의 요소-질소의 함량에 어떤 영향도 주지 않는다는 것이 알려졌다. LD₁₀과 LD₅₀에 해당하는 양으로 투약을 한 경우에 혈액중의 요소 질소함량은 대조물의 대조값과 동일했다. 이에 비해, PDD화합물을 LD₁₀의 투약량으로 투약하면 요서-질소 함량이 대조물과 대조값의 4배로 증가하였고, LD₅₀의 투약량에서는 11배 이상으로 증가하였다.

[표 A]

a : 실험공정과 설명에 관한 좀더 자세한 정보는 vide Instruction 14, Screening data summary interpre-tation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977에 명시되어있다.

b : 02=쥐 코오드 B₆D₂F₁(BDF₁) : 03 = 쥐 코오드

C57BL/6 : 06=쥐코오드 CD₂F₁(CDF₁)

c : PS=P388 임파구성 백혈병 :

LE=L1210 임파성 백혈병 :

EM=상의 아세포종 : B₁=B₁₆색소암

d : 생존기간은 처리된 쥐의 생존시간(T)과 비처리된 쥐의 생존시간(C)과의 비이고 : 치료학적 활성은 T/C≥125에서 현저하다.

LE/시스-PDD는 항 시스-PDD을 의미한다.

상술한 화합물들의 제조방법은 하기 실시예에 의해 설명된다.

화합물들은 S.C.Dhara : Indian J.Chem,8,193(1970)의 방법에 따라 제조된다.

[실시예 I]

첨부된 구조식표의 구조식(3)을 갖는 시스-디클로로-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산 플라티늄(II)

물 160ml에 용해된 16g의 K₂PtCl₄의 용액에 20ml의 물에 용해된 26.4g의 요오드와 칼륨(KI)의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 수조에서 5분간 가열하였다.

여기에서, 6.4g의 1,1-디(아미노 메틸)시클로헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 5분간 교반한 후, 침전물을 여과하여 뜨거운 물로 3회, 차거운 에틸 알콜로 2회, 에테르로 2회 세정하였다.

형성된 11.8g의 디요오드 유도체를 48ml의 물에 용해된 6.6g의 질산은(AgNO₃) 의 용액에 첨가하였다.

혼합물을 95-100℃에서 10분간 교반하고, 요오드화은 (AgI)을 여거한 후 수세하였다. 맑은 여액에 3.28g의 염화칼륨을 첨가하고 이 혼합물을 95-100℃에서 12분간 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후 침전물을 흡입여과시켜 수세하였다.

수득양 : 6.0g

분석(중량%)

계산치 : C ; 23.53, H ; 4.45, N ; 6.87, Pt ; 47.80

실측치 : C ; 23.32, H ; 4.46, N ; 6.86, Pt ; 47.63

[실시예 II]

첨부된 구조식표의 구조식(4)을 갖는 시스-1,1-디(아미노메틸)-시클로헥산 히드록시말로 네이트 플라티늄(II)의 제조

실시예 I에 따라 제조된 1.6g의 디클로로 유도체(구조식 (3))를 25ml의 물에 용해된 1.28g의 질산은의 용액에 첨가하였다.

40℃에서 1시간 동안 상기 혼합물을 교반한 후 염화은(AgCl)을 여거하고 수세하였다.

맑은 여액에 10ml의 물에 용해된 0.455g의 수산화 칼륨과 0.456g의 히드록시 말론산을 첨가하였다.

2시간 동안 실온에서 교반한 후 침전물을 여거하고 건조시켰다.

수득율 : 77중량%

분석(중량%)

계산치 : C ; 29.01, H ; 4.43, N ; 6.15, Pt ; 42.84, O ; 17.58

실측치 : C ; 28.77, H ; 4.38, N ; 6.18, Pt ; 42.96, O ; 17.54

융점 : 248℃(분해)

[실시예 III]

구조식(5)를 갖는 시스-4-카르복실프탈레이토-1,1-디아미노메틸)-시클로헥산-플라티늄(II)

실시예 I에 따라 제조된 1.2g의 디클로로 유도체(구조식(3))를 25ml의 물에 용해된 1g의 질산은의 용액에 첨가하였다.

혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후 염화은을 여거하고 수세하였다.

맑은 여액에 0.63g의 1,2,4-트리카르복시벤젠을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 흡입여거한 후 수세하였다.

수득율 : 0.8g(45중량%)

분석(중량%)

계산치 : C ; 36.24, H ; 4.29, N ; 4.97,

실측치 : C ; 36.42, H ; 4.13, N ; 4.77

[실시예 IV]

구조식(6)을 갖는 시스-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산-비스((클로로 아세테이트)-플라티늄(II)

실시예 I에 따라 제조된 1.6g의 디클로로 유도체(구조식(3))를 25ml의 물에 용해된 1.28g의 질산은의 용액에 첨가하였다.

40℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후, 염화은을 여거하고 수세하였다.

맑은 여액에 25ml의 물에 용해된 0.45g의 수산화 칼륨과 0.73g의 모노클로로 아세트산 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다.

침전물을 흡입 여거한 후 수세하였다.

수득율 : 1.3g(65중량%)

분석(중량%)

계산치 : C ; 27.49, H ; 4.23, N ; 5.34,

실측치 : C ; 27.43, H ; 4.21, N ; 5.55

[실시예 V]

구조식(15)를 갖는 시스-1,1-디(아미노 메틸)-시클로헥산-말로네이트-플라티늄(II)

본 화합물은 독일연방공화국 특허출원 제 79,04740호에 이미 명시되어 있는 것이지만, 이의 제조방법은 하기 실시예를 위해 중요한 것이다.

실시예 I에 따라 제조된 1.6g의 디클로로 유도체(구조식(3))를 25ml의 물에 용해된 1.28g의 질산은 용액에 첨가하였다.

40℃에서 1시간동안 혼합물을 교반한 후, 염화은을 여거하고 수세하였다.

맑은 여액에 10ml의 물에 용해된 0.455g의 수산화칼륨과 0.4g의 말론산 용액을 첨가하였다.

2시간동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여거하고 건조시켰다.

수득율 : 1.0g(59중량%)

분석(중량%)

계산치 : C ; 30.07, H ; 4.59, N ; 6.38, Pt ; 44.40, O ; 14.57

실측치 : C ; 29.98, H ; 4.54, N ; 6.32, Pt ; 44.32, O ; 14.57

[실시예 VI}

구조식(7)를 갖는 시스-2,2-디에틸-1,3-디아미노프로판-2-에틸말로네이트-플라티늄(II)를 실시예 V의 방법에 따라 제조하였다.

수득율 : 65중량%

분석(중량%)

계산치 +2H₂O : C ; 29.33, H ; 5.74, N ; 5.70

실측치 : C ; 29.23, H ; 5.64, N ; 5.71

[실시예 VII]

구조식(8)를 갖는 시스-2,2-디에틸-1,3-디아미노프로판-2-히드록시말로네이트-플라티늄(II)를 실시예 V의 방법에 따라 제조하였다.

수득율 : 87중량%

분석(중량%)

계산치 +1/2H₂O : C ; 26.55, H ; 4.68, N ; 6.19

실측치 : C ; 26.67, H ; 4.56, N ; 6.23

구조식(13)을 갖는 상기 화합물의 나트륨염을 실시예 IX에 따라 제조하였다.

[실시예 VIII]

구조식(10)를 갖는 시스-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산-2-에틸-말로네이트플라티늄(II)를 실시예 V의 방법에 따라 제조하였다.

수득율 : 64중량%

분석(중량%)

계산치 +1.5H₂O : C ; 31.57, H ; 5.50, N ; 17.79, Pt ; 39.43

실측치 : C ; 31.36, H ; 5.47, N ; 5.69, O ; 18.02, Pt : 39.58

[실시예 IX]

구조식(13)를 갖는 시스-2,2,-디에틸-1,3-디아미노프로판-2-히드록시말로네이트-플라티늄(II) 나트륨 염

실시예 VII(구조식(8))에 따라 제조된 0.5g의 히드록시 말로네이트 유도체를 25ml의 물에 현탁시켰다.

1.105ml의 0.1N 수산화 나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다.

맑은 용액을 증발건조시키고, 잔류 고형물을 건조시켰다.

수득율 : 0.4g(72중량%)

분석(중량%)

계산치 +2H₂O : C ; 23.91, H ; 4.61, N ; 5.58

실측치 : C ; 23.75, H ; 4.44, N ; 5.52

[실시예 X]

구조식(12)를 갖는 시스-1,1-디(아미노메틸)시클로헥산-1,1-시클로부탄디카르복실레이트-플라티늄(II)

실시예 I에 따라 제조된 2g의 디클로로 화합물(구조식(3))을 25ml의 물에 용해된 1.6g의 진산은 용액에 첨가하였다.

40℃에서 1℃시간동안 혼합물을 교반한 후, 염화은을 여거하고 수세하였다.

맑은 여액에 10ml의 물에 용해된 0.547g의 수산화 칼륨과 0.677g의 1,1-시클로부탄 디카르복실산 용액을 첨가하였다.

2시간동안 실온에서, 그리고 0℃에서 1시간동안 경과한 후, 백색 침전물을 여거하고 건조시켰다.

수득율 : 1.4g(62중량%)

분석(중량%)

계산치 +H₂O : C ; 33.80, H ; 5.27, N ; 5.63

실측치 : C ; 33.98, H ; 5.02, N ; 5.77

[실시예 XI]

구조식(9)를 갖는 시스-2,2-디에틸-1,3-디아미노프로판-1,1-시클로부탄 디카르복실레이트 플라티늄(II)은 실시예 X의 방법에 따라 제조하였다.

수득율 : 64중량%

분석(중량%)

계산치 +2.5H₂O : C ; 30.46, H ; 5.70, N ; 5.47, Pt ; 38.07

실측치 : C ; 30.40, H ; 5.44, N ; 5.37, Pt ; 38.16

[실시예 XII]

구조식(11)를 갖는 시스-1,1-비스(아미노메틸)시클로헥산 플라티늄(II)니트레이트

4g의 시스-디클로로-1,1-비스(아미노메틸)시클로헥산 플라티늄(II)(0.0097몰)을 30ml의 증류수에 현탁시켰다.

이 용액에 3.1g의 질산은(0.0182몰)을 첨가하고, 광선을 들어오지 못하게 하면서 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다.

형서된 염화은은 여거하고 10ml의 증류수로 세정하였다. 맑은 여액은 감압하에서 증발시켰다.

고체물질의 중량 ; 4.17g(93.5중량%)

융점 : 약 240℃에서는 폭발한다. 240℃이하의 온도에서는 서서히 분해한다.

분석(중량%)

계산치 : C ; 20.83, H ; 3.93, N ; 12.14

실측치 : C ; 20.9, H ; 4.1, N ; 11.9

TMS을 기준으로 한 DMSO-d₆(분산 T60)에서의¹H-NMR스펙트럼 :

CH₂(링) : 1.37ppm

CH₂(NH₂) : 2.30ppm

NH₂: 5.67ppm

부수체 : 5.20ppm

: 6.18ppm

J195Pt-¹H : 58Hz

[실시예 XIII]

구조식(14)를 갖는 시스-1,1-비스(아미노메틸)시클로헥산 플라티늄(II)옥살레이트

4.1g의 시스-디클로로-1,1-비스(아미노메틸)시클로헥산 플라티늄(II)(0.01몰)을 30ml의 증류수에 현탁시켰다.

이 용액에 3.2g의 질산은(0.019몰)을 첨가하고, 광선을 들어오지 못하게 하면서 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다.

형성된 염화은은 여거하고 증류수(50ml)로 세정하였다.

여액에 2.02g의 칼륨 옥살레이트(0.01몰)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다.

계속해서 형성된 고체를 흡입여거하고 증류수로 세정한 후 건조시켰다.

건조중량 ; 3.7g(87중량%)

분석(중량%)

계산치 +1.5H₂O : C ; 26.55, H ; 4.68, Pt ; 43.13, O ; 19.45

실측치 : C ; 26.6, H ; 4.6, N ; 6.2, Pt : 43.4, O ; 19.2

TMS을 기준으로 한 DMSO-d₆(분산 T60)에서의¹H-NMR스펙트럼 :

CH₂(링) : 1.32ppm

CH₂(NH₂) : 2.17ppm

NH₂: 5.45ppm

부수체 : 4.83ppm

: 6.08ppm

J195Pt-¹H : 58Hz

Claims

a) 하기 일반식(A)의 화합물을 K₂PtCl₄및 KI와 반응시켜 하기 일반식(B)의 디요오드 유도체를 얻고 ; b) 상기 유도체를 AgNO₃수용액에 첨가하여 얻어진 AgI 침전물을 여거한 후, 그 맑은 여액에 KCl을 첨가함으로써 하기 일반식(C)의 디클로로 유도체를 생성시키며 ; c) 상기 유도체를 AgNO₃수용액에 첨가하여 얻어진 AgCl 침전물을 여거한 후, 그 맑은 여액을 하기 일반식(D) 및 (F)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 하기 일반식(I)의 플라티늄-(II)-디아민 착화물의 제조방법.

상기 식에서, R₁과 R₂는 둘 모두 각각 에틸기이거나, 이들이 결합된 탄소원자와 함께 시클로헥실기를 형성하며, R₃과 R₄는 둘 모두 각각 수소원자이며, X₁과 X₂는 둘 모두 각각 클로로아세테이트기 또는 둘모두 각각 니트레이트기이거나, 둘이 함께 말로네이트기, 에틸 말로네이트기, 히드록시말로네이트기, 카르복시프탈레이트기, 시클로부탄-1,1-디카르복실레이트기 또는 옥살레이트기 이거나, 상기기들의 나트륨염이다.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(4)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(5)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(6)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(7)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(13)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 구조식(14)을 갖는 화합물인 것을 특징으로하는 방법.