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KR910006124B1 - 멜라토닌 동족체 - Google Patents

멜라토닌 동족체 Download PDF

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KR910006124B1
KR910006124B1 KR1019890700636A KR890700636A KR910006124B1 KR 910006124 B1 KR910006124 B1 KR 910006124B1 KR 1019890700636 A KR1019890700636 A KR 1019890700636A KR 890700636 A KR890700636 A KR 890700636A KR 910006124 B1 KR910006124 B1 KR 910006124B1
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KR
South Korea
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hydrogen
lower alkyl
halogen
compound
Prior art date
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KR1019890700636A
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KR890701558A (ko
Inventor
마르가리타 엘. 듀보코비히
제임스 브이. 팩
애테프 에이. 헬미
비탈 제이. 라자드히아크샤
Original Assignee
넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니
로버트 제이. 바란
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of KR890701558A publication Critical patent/KR890701558A/ko
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Publication of KR910006124B1 publication Critical patent/KR910006124B1/ko

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
멜라토닌 동족체
[도면의 간단한 설명]
제1도는 인돌 부분과 2-아릴 치환체의 세로축이 본 명세서에서 기재하는 바와 같은 다평면으로서, 멜라토닌 길항질 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 공간 배향을 나타내고,
제2도는 이 세로축이 본 명세서에서 기재하는 바와 같은 단일 평면으로서, 멜라토닌 길항질 활성을 나타내지 않는 것으로 가정된 밀접하게 관련된 동족체를 나타낸다.
제3a도는 본 발명의 바람직한 화합물 중 하나의 멜라토닌 길항질 활성을 나타내는 농도-응답도이며 3b도는 쉴트(Schild)도이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 약물학적 작용, 예를 들면 멜라토닌 길항질 활성을 갖는 신규 2-아릴 치환-N-아세틸트립타민 및 그의 합성 방법에 관한 것이다.
[기술배경]
멜라토닌, 즉 5-메톡시-N-아세틸트립타민은 송파선의 주요 호르몬이다. 멜라토닌의 합성 및 분비는 계절 및 연령, 예를 들면 청춘기 및 노쇠기에 따라 변화되는 24시간 주기의 리듬을 나타낸다. 리듬은 내인성 기전 및 환경의 역할, 특히 포유동물이 멜라토닌 합성 및 분비를 억제하는 빛에 노출되는 것의 결과로 생각된다. 멜라토닌은 광주기적 변화의 호르몬 조정기로 여겨진다. 증거는 멜라토닌이 24시간 주기 리듬의 조절 및 각종 신경 및 내분기 기능에 관련되어 있음을 암시한다. 멜라토닌은 다수의 인체 질환, 특히 수명학적 이상에 관한 질환과 관련된다. 연구원들은 멜라토닌을 투여하여 표준 시간대의 신속한 도항, 예를 들면 시차로 인한 피로, 또는 밤부터 낮까지의 작업 교대의 변화로 인한 24시간 주기 리듬의 장애를 경감 또는 방지함을 제안하였다[쇼트(Short) 등의 유럽 특허 출원 제0 126 630호 참조].
멜라토닌이 계절성 감정 질환(SAD)의 동계 우울 증상에 대한 일광 단축 효과를 조정하는 것과, 약간 이상한 방법 또는 그 효과에 이상하게 민감한 집단에 있어서 SAD의 증상이 멜라토닌의 분비로 인한 것임이 제안되었다[로젠탈(Rosenthal) 등의 J. Neural Transm. (1986) [suppl] 21 : 257-267 참조]. 그리하여, Science, 제235권, 제352-354페이지에서 루이(Lewy)는 사람에 있어서 야간 시간을 멜라토닌 생성을 억제하기 위해 일광을 사용하며, 이러한 치료가 SAD 환자의 우울 증상을 전환시킴을 나타낸다.
멜라토닌 동족체는 생식계, 구체적으로 생식선 억제 작용 및 황체화 호르몬(LH)의 방출 억제에 대한 그의 효과를 위해 연구되어 왔다[플로(Flaugh) 등의 Journal of Medicinal Chemistry, (1979) 22 : 63-69 참조].
프론(Frohn) 등의 Life Sciences, 제27권, 제2043-2046페이지, 퍼가몬 프레스(Pergamon Press) 및 클리멘스(Clemens) 등의 J. Neursl Transm. (1986) [suppl] 21 : 451-459에는 멜라토닌 동족체의 작용이 구조와 관련된 멜라토닌 동족체가 기재되어 있다. 대사 안정성이 개선된 동족체, 예를 들면 2-메틸-6,7-디클로로멜라토닌이 기재되어 있다.
휴워드(Heward) 및 하들리(Hadley)의 (1975) Life Sci, 17 : 1167-1168에는 개구리 피부 라이트닝에 의해 멜라토닌 및 5-메톡시-N-아세틸트립타민을 포함하여 각종 인돌아민의 멜라토닌 응답을 측정하는 시험관내 방법이 보고되어 있다. 이 논문에 기재된 화합물 중, N-아세틸트립타민과 N-아세틸세로토닌만이 ''멜라토닌 차단 활성''을 갖는 것으로 보고되었다.
듀보코비히(Dubocovich)의 Evr. J. Pharmacol. 105 : 193-194, 1984에는 또한 N-아세틸트립타민이 닭의 망막에서 멜라토닌의 억제 효과를 경쟁적으로 길항하여, 휴워드 및 하들리에 의해 이용된 것보다 더 예민한 시험관내 방법으로 멜라토닌 차단 활성을 나타낸다고 보고되었다.
따라서, 멜라토닌 동족체를 개발하여, 이러한 멜라토닌 동족체를 인체의 수명학, 신경 및 내분비 이상 치료에 사용하는 것은 지속적인 관심사임이 명백하다.
[발명의 요약]
본 발명은 멜라토닌 길항질 활성 또는 작용근 활성을 가지며, 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식 중, R 각각은 수소, 할로겐, 예를 들면 플루오로 및 클로로 및 저급 알킬기, 즉 C1-C4알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 되는 군 중에서 독립적으로 선택되며, R1은 4개 내지 14개의 탄소원자를 갖는 아릴기(헤테로아릴기 포함), 예를 들면 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 나프틸기이고, R2는 수소, 저급 알킬, 즉 C1-C4알킬기 및 페닐기의 군 중에서 선택되고, R3은 수소, 할로겐, 예를 들면 플루오로 및 클로로, 히드록시, 저급 알킬, 즉 C1-C4알킬기, 저급 알콕시, 즉 C1- C4알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 예를 들면 플루오로 및 클로로, 히드록시, 저급 알킬, 즉 C1-C4알킬, 저급 알콕시, 즉 C1-C4알콕시 및 페녹시로 되는 군 중에서 선택되고, R5은 수소, 할로겐, 예를 들면 플루오르 및 클로로, 히드록시, 저급 알킬, 즉 C1-C4알킬, 저급 알콕시, 즉 C1-C4알콕시 및 페녹시로 되는 군 중에서 선택되고, R6은 수소, 할로겐, 예를 들면 플루오로 및 클로로, 히드록시, 저급알킬, 즉 C1-C4알킬, 저급 알콕시, 즉 C1-C4알콕시 및 페녹시로 되는 군 중에서 선택되며 A는 산소, 황 또는 질소이고, m은 1 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, x는 0 또는 1이며, A가 산소 또는 황인 경우에 y는 1이고, A가 질소인 경우에 y는 2이다.
R 각각은 수소, R2는 저급 알킬기, m은 1, n은 2이며 x는 0이 바람직하다. R1은 페닐 및 나프틸과 같은 히드로카르빌기, 예를 들면 페닐로 되는 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
이들 화합물은 멜라토닌 활성 또는 길항질 활성을 가지며, 시차로 인한 피로, 우울증 및 24시간 주기 또는 계절성 리듬 및(또는) 체내의 멜라토닌 양 및(또는) 호르몬 멜라토닌에 의해 조절되는 기능과 관련될 수 있다는 다른 이상 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물에 있어서, 인돌 고리와 2-아릴 치환체의 세로축은 다평면이 바람직하다. 즉, 인돌 부분의 세로축(제1도의 A참조)은 R1과 상이한 평면에 있도록 배향되는 것이 바람직하다(제1도의 B참조). 이러한 배향을 이루기 위해서 R1은 메틸렌 또는 폴리메틸렌 다리에 의해 인돌 부분에 연결되어야 하며, 즉 m은 1 내지 3의 정수이되 0은 아니다. R1은 ''벌키(bulky)''기이므로 본 발명의 화합물의 이러한 다평면 배향은 에너지면에서 유리하다.
구조면에서 이 화합물과 유사한 화합물, 예를 들면 인돌 부분과 2-페닐 치환체의 세로축(제2도의 C참조)이 단일 평면인, 제2도에서 나타낸 2-페닐 N-아세틸트립타민에 있어서는 멜라토닌 길항질 활성이 관찰되지 않는다.
특히, R1은 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴 및 5원 또는 6원 단일 고리로 되는 다른 방향족 및 헤테로방향족기로 되는 군 중에서 선택될 수 있다.
상기 기들은 또한 각종 기능기들에 의해 치환될 수 있다. 특히, 이러한 치환체들은 히드록시, 니트로, 아지도, 술폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 헤테로원자-치환 히드로카르빌기로 되는 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 되는 군 중에서 선택되며, 상기 히드로카르빌기는 1 내지 12개의 탄소원자로 된다. R1은 또한 비페닐과 같은 폴리페닐기 및 유사한 폴리방향족기 및 폴리 헤테로방향족기일 수 있다.
R1은 또한 융합된 방향족 고리를 갖는 유기기, 즉 탄소원자 쌍 또는 탄소 및 질소원자를 공유하는 적어도 2개의 고리로 되는 기로 되는 군 중에서 선택될 수 있다.
R1은 3개 이하의 융합된 방향족 고리로 되는 것이 바람직하며, R1은 2개의 융합된 방향족 고리로 되는 것이 더욱 바람직하다. R1으로서 적합한 기의 예로는 나프틸, 안트라실, 페난트릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로 피라디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프토티에닐, 인돌리지닐, 킨리지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등을 들 수 있다.
상기 기들은 또한 각종 기능기에 의한 치환될 수 있다. 특히, 이러한 치환체들은 히드록시, 니트로, 아지도, 솔폰아미도, 할로겐, 히드로카르빌 및 헤테로원자-치환 히드로카르빌기로 되는 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 헤테로원자는 할로겐, 질소, 산소, 황 및 인으로 되는 군 중에서 선택되며, 상기 히드로카르빌기는 1 내지 12개의 탄소원자로 된다.
상기 화합물들을 하기 실시예에서 기재하는 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 범위내에 속하는 구체적인 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물이 포함된다.
2-벤질-N-아세틸트립타민
2-벤질-5-브로모-N-아세틸트립타민
2-벤질-5-히드록시-N-아세틸트립타민
2-벤질-5-메특시-N-아세틸트립타민
2-(2-클로로벤질)-N-아세틸트립타민
2-(2-메틸벤질)-N-아세틸트립타민
2-(2-니트로벤질)-N-아세틸트립타민
2-(1-나프틸)메틸-N-아세틸트립타민
2-(2-티에닐메틸)-N-아세틸트립타민
본 발명의 바람직한 실시예는 본 발명의 화합물 1종 이상의 치료적으로 유효한 양을 임의의 질환을 앓는 환자에게 투여함으로써 멜라토닌 기능을 의태하거나 억제하거나 또는 24시간 주기 리듬에 영향을 미치는 것이 치료되는 질환의 치료 방법으로 된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 본 발명의 화합물 1종 이상의 치료적으로 유효한 양을 1종 이상의 수명학적 질환 환자에게 투여하여 수명학적 질환, 예를 들면, 계절성 감정 질환(SAD), 수면 질환 및 수면/기상 주기의 장애와 관련된 가연 상태 및 피로(예, 시차로 인한 피로, 야간 교대 작업자등)와 같은 증상을 치료하는 방법으로 된다.
본 발명의 또 다른 적합한 실시예는 본 발명의 화합물 1종 이상의 치료적으로 유효한 양을 1종 이상의 수명학적 질환 환자에게 투여하여 수명학적 질환, 예를 들면, 계절성 감정질환(SAD), 수면 질환 및 수면/기상 주기의 장애와 관련된 가면 상태 및 피로(예, 시차로 인한 피로, 야간 교대 작업자등)와 같은 증상을 치료하는 방법으로 된다.
본 발명의 또 다른 적합한 실시예는 본 발명의 화합물 1종 이상의 치료적으로 유효한 양을 1종 이상의 정신병 질환 환자에게 투여하여 변환된 멜레토닌 기능과 관련되거나 또는 멜라토닌 및 24시간 주기 리듬에 의해 영향을 받는 각종 정신병 질환, 예를 들면 감정 질환(조병 및 우울증), 알코올 중독 및 스트레스를 치료하는 방법으로 된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 1종 이상의 내분비 관련 질병 환자 또는 내분비 관련 질병을 유발하고자 하는 환자에게 본 발명의 화합물 1종 이상의 치료적으로 유효한 양을 투여하여 변화된 멜라토닌 기능에 기인하거나 또는 멜라토닌 및 생물학적 리듬에 의해 영향을 받는 각종 내분비 관련 질병, 특히 생식기 성숙 및 기능 조절, 예를 들면 특발증 지연 사춘기, 조산 및 불임에 관한 내분비 관련 질병을 치료하거나 또는 유발하는 방법으로 된다. 또한, 본 발명의 멜라토닌 활성 화합물들은 본 발명에서 멜라토닌 활성 화합물 1종 이상의 유효량을 투여하여 안(眼)내압을 강하시키고, 체중을 조절함으로써 녹내장을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 바람직한 실시예는 동물에게 본 발명의 화합물 1종 이상의 유효량을 투여하여 번식 주기를 조절하는데 멜라토닌 활성 물질을 사용한다.
일반적으로 약물학적으로 유효한 1일 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 100㎎/㎏일 일 수 있으며, 바람직하기로는 0.1㎎/㎏/일 내지 25㎎/㎏/일이며, 물론 임의의 구체적인 경우에 적합한 투여량을 선택함에 있어서, 환자의 체중, 일반적인 건강 상태, 대사, 연령 및 약제에 대한 반응에 영향을 미치는 기타 요인에 대해 고려해야 함을 주의해야 한다. 특히 바람직한 투여량은 1.0㎎/㎏/일이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 상기 일반식의 화합물 약 2㎎ 내지 500㎎으로 되는 투여 단위체 형태의 제약 조성물을 제공하는 것이다.
제약 조성물은 예를 들면, 정제, 수용성 또는 유성 현탁액체, 분산성 분제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 캡슐제 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이러한 조성물에는 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 되는 군 중에서 선택된 1종 이상의 시약을 함유시켜서 제약적으로 양호하고, 맛있는 제제를 제공한다. 정제에는 유효 성분과 정제의 제조에 적합한 제약적으로 허용되는 비독성 부형제를 함유시킨다.
이들 부형제는 예를 들면 불활성 회석제(예, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨), 조립제 및 붕해제(예, 옥수수 전분, 또는 알긴산), 결합제(예, 전분, 젤라틴, 또는 아라비아 고무) 및 윤활제(예, 스테아르산, 마그네슘, 스테아르산, 또는 활석)일 수 있다. 정제는 피복시키지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키기 위해 공지된 기술로 피복시킬 수 있다. 이렇게 하여, 장기간에 걸쳐 지속 활성을 제공할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 유효 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 유효 성분을 오일 매질, 예를 들면 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제제할 수도 있다.
수용성 현탁액에는 유효 성분과 수용성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 함유시킨다. 이러한 부형제는 현탁제 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무이며, 분산제 또는 습윤제는 자연 발생적 인지질, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시-세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 상기 수요성 현탁액에는 또한 1종 이상의 방부제, 예를 들면 벤조산 에틸, 벤조산 n-프로필 또는 벤조산 p-히드록시, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예를 들면 슈크로오스, 사카린 또는 나트륨 시클라메이트 또는 칼슘 시클라메이트를 함유시킬 수도 있다.
물을 첨가함으로써 수용성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와의 혼합물 중에 유효 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기한 것으로 예시한다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로오스와 제제시킬 수 있다. 이러한 제형에는 또한 보호제, 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유시킬 수 있다. 제약 조성물을 멸균 주사제의 형태, 예를 들면 멸균 주사용 수용성 현탁액제일 수 있다. 이 현탁액제는 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제제할 수 있다. 멸균 주사제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물에는 또한 경피 투여 및(또는) 비강내 투여용 조성물이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 미합중국 특허 제3,991,203호 및 동 제4,122,170호에 기재된 1-n-도데실아자시클로펜탄-2-온 또는 기타 침투 증진제와 같은 침투 증진제와 함께 제제할 수 있으며, 상기 특허의 내용은 본 발명의 경피 조성물 또는 비강내 조성물 중에 포함될 수 있은 침투 증진제를 기재하기 위해 참고로 한다.
제약 조성물은 조성물의 100중량부에 대해 유효 성분 5 내지 95중량부가 존재하도록 타정시키거나 또는 달리 제제할 수 있다. 투여 단위체 형태는 일반적으로 상기한 일반식의 유효 성분 약 1㎎내지 약 100㎎을 함유한다.
상기한 제현 논의로부터 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있음이 명백하다. 본 명세서에서 사용된 비경구란 용어에는 피하 주사, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
본 발명을 행할 수 있는 방법을 설명하기 위해, 하기 실시예를 기재한다. 그러나 실시예들은 설명하기 위한 것으로서 본 발명은 실시예의 임의의 특정 물질 또는 조건에 한정되는 것으로 간주되지 않는다.
[실시예 1]
2-벤질-N-아세틸트립타민의 제조
트립타민 8.0gm(0.05M), 벤즈알데히드 5.8gm(0.055M) 및 0,125N 황산 440㎖를 함께 혼합한 후, 교반된 1리터 둥근 바닥 플라스크에서 70-75℃ 까지 24시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만든 에탄올 용액 중에서 재결정시켰다. 생성된 유기 아민의 융점은 168-174℃ 이 었다.
상기 생성물(1-벤질-테트라-히드로카르볼린 염산염) 4.10gm(0.026m)을 탄소 기재 10% 팔라듐 600㎎, 빙초산 30㎖ 및 탈이온수 180㎖와 혼합하였다. 이 혼합물을 35℃로 가열한 약 6934.08gm/cm2(1001bs/in2) 수소화의 가스 저장기에 넣었다. 반응을 6시간 동안 지속시킨 다음, 실온까지 철야 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여액을 디클로로매탄으로 추출하였다. 이어서, 수용액을 수산화암모늄으로 처리하고, 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 융점은 159-163℃였다.
수율 : 2.2gm(54%)
상기 생성물(2-벤질트립타민) 0.3gm(0.0012M)을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 수산화암모늄 수방울을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 아세트산 무수물 0.3㎖(0.01M)와 함께 탄산 칼륨 50㎎을 첨가하였다.
이 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 유기상을 분리시켰다. 이것을 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 농축시켜서 잔류물을 얻고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(C-18 컬럽, 메탄올/물 구배)에 의해 정제하여 2-벤질-n-아세틸트립타민 0.075gm(21%)을 얻었다.
원소분석치 :
실측치(%) : C; 77.94, H; 6.89, N; 9.39
이론치(%) : C; 78.05, H; 6.89, N; 9.58
[실시예 2]
2-벤질-5-메톡시-N-아세틸트립타민의 제조
트립타민(실시예 1) 대신 5-메톡시 트립타민을 사용하여 상기 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
2-(4-메톡시)벤질-N-아세틸트립타민의 제조
벤즈알데히드(실시예 1) 대신 p-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 상기 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
2-(4-메틸)벤질-N-아세틸트립타민의 제조
벤즈알데히드(실시예 1) 대신 p-톨루알데히드를 사용하여 상기 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
2-(1-나프틸)메틸-N-아세틸트립타민의 제조
벤즈알데히드(실시예 1) 대신 1-나프트알데히드를 사용하여 상기 화합물을 얻었다.
[멜라토닌 수용체 분석]
멜라토닌은 특정 수용체 기전을 통해 토끼의 망막으로부터 도파민 방출을 억제하는 것으로 나타났다(듀보코비히(Dubocovich), 1983, Nature, 306 : 782-784 및 1985, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 : 395-401 참조). 경쟁 길항질들은 도파민 방출이 멜라토닌에 의해 감소되는 것을 방지하고, 멜라토닌 농도-응답 곡선을 더 높은 농도로 이동시킬 것으로 기대된다.
방법 : 듀보코비히, 1985의 방법을 사용하여 멜라토닌 수용체 길항길 활성을 나타내었다. 도파민 방출은3H-도파민으로 미리 라벨을 붙인 토끼 망막 단편을 전계 자극(3㎐, 2분, 2mA, 2msec.)하여 간단히 시험관 내 유도하였다. 방출은 자극하는 도중에 방출된 전체 조직 방사능-자극 전후에 측정된 자연 방출 농도의 백분율로서 측정하였다. 2가지 자극(S1및 S2) 기간은 각 실험에서 40분 간격으로 적용하였다. 결과는 S2에서의 방출 대 S1에서의 방출비로서 표시된다.
대조 실험에서, 여러 가지 농도의 멜라토닌은 S2도중에 존재하였고, 방출은 S1에서 나타난 것에 비해 약화되었다. 길항질 활성을 시험하기 위해, 화합물을 S140분전에 첨가하고, S2기간 동안 멜라코닌 첨가와 관련된 나머지 실험 전체에 걸쳐 존재하였다. 예비 실험은 S2에 있어서 화합물 단독으로 시행하여 도파민 방출에 대한 화합물의 임의의 직접적인 효과를 시험하였다.
[실시예 6]
실시예 1의 화합물은 0.1-10μM의 농도로 시험할 경우에 자연적으로 도파민 방출 또는 자극 도파민 방출에 대해 직접적인 중요한 효과를 갖지 못하였다(도면에 나타낸 바와 같이 화합물 단독으로는 조절비S2/S1을 조절하지 못하였다). S2에 있어서 멜라토닌의 증가농도(lpM - 100nM)의 존재는 S2/S1비를 점진적으로 감소시켰다. 방출을 50% 억제하는 멜라토닌의 농도(IC10)는 0.04nM이었다.
제3a도에서 나타낸 바와 같이, 임의의 주어진 멜라토닌 농도의 효과는 이 화합물의 농도를 증가시킴으로써 감소하며, 멜라토닌 농도-응답 곡선은 우측으로 평행 이동하였다(IC10값을 증가시킴). 제3a도에 나타낸 바와 같이, 멜라토닌은 S2도중에 부재(비어 있는 부호) 또는 여러 가지 농도에서 존재하였다(채워져 있는 부호). 실시예 1의 화합물(N-0774)은 S1및 S2모두 중에 0.1μM(▲), 1μM(■), 또는 10μM(◆)의 농도로 존재하였다. 길항질에 대한 친화상수(KB)는 제3b도에 나타낸 쉴트(Schild)도로부터 산정할 수 있었고[아룬라크샤나(Arunlakshana) 및 쉴트(Schild), 1959. Br. J. Pharmacol, 14 : 48-58), 이 화합물의 경우에 산정된 KB는 20nM로 알려졌다.
결론 : 실시예 1의 화합물인 2-벤질-N-아세틸트립타민은 멜라토닌 수용체에서 강력하고 경쟁적인 길항질이다.
[실시예 7]
상기한 멜라토닌 수용체 분석을 사용하여 화합물 1-5의 활성에 대해 시험하였다. 화합물들은 S2전기 자극 기간 동안에 존재하는 경우에만 토끼 망막으로부터3H-도파민 방출을 억제하지 못했다. 그러나 화합물은 모두 0.1nM 멜라토닌의 활성을 상당히 길항하여 히기 표에 나타낸 바와 같이3H-도파민 방출을 억제하였다.
[표 1]
Figure kpo00002
*(n) 실험 관찰의 수

Claims (23)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00003
    상기 식 중, R 각각은 수소, 할로겐 및 저급 알킬기로 되는 군 중에서 독립적으로 선택되며, R1은 4개 내지 14개의 탄소원자를 갖는 아릴기이고, R2는 수소, 저급 알킬 및 페닐기로 되는 군 중에서 선택되고, R3은 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R6은 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되며, A는 산소, 황 또는 질소이고, m은 1 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, x는 0 또는 1이며, A가 산소 또는 황인 경우에 y는 1이고, A가 질소인 경우에 y는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R 각각이 수소, R2가 저급 알킬기, m이 1, n이 2이며 x가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 히드로카르빌기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, p-메틸 페닐 및 p-메톡시 페닐기로 되는 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R3이 메톡시기이며, R4, R5및 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1이 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R1이 나프틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R1이 p-메틸 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제5항에 있어서 R1이 p-메톡시 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물
  12. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 트립타민 화합물을 산 존재하에서 하기 일반식(Ⅲ)의 알데히드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 Ⅰ-벤질 테트라히드로카르볼린 화합물을 얻는 단계,
    Figure kpo00004
    (상기 식 중, R 각각이 수소, 할로겐 및 저급 알킬기로 되는 군 중에서 독립적으로 선택되고, R1은 아릴기이고, R3, R4, R5및 R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 및 알콕시기로 되는 군 중에서 선택됨)
    (b) 단계(a)의 상기 카르볼린을 환원시켜서 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계 및
    Figure kpo00005
    (상기 식 중, R, R1,R3,R4,R5,및 R6이 상기 정의한 바와 같음)
    (c) 단계(b)의 화합물을 아세틸화시켜서 하기 일반식(Ⅵ)의 2-아릴 치환 N-아세틸트립타민을 얻는 단계
    Figure kpo00006
    (상기 식 중, R, R1, R3, R4, R5및 R6이 상기 정의한 바와 같음)로 됨을 특징으로 하는 2-아릴 치환 N-아세틸트립타민의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, R 각각이 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, R3이 메톡시이고, R4, R5및 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, R3, R4, R5및 R6이 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R1이 p-메톡시벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, R1이 p-메틸벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, R1이 나프틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, R1이 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, R1이 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 1종 이상을 유효 성분으로 하는 멜라토닌 기능과 관련되거나 멜라토닌 및 24시간 주기 리듬에 의해 영향을 받는 정신 질환 치료용 제약 조성물.
    Figure kpo00007
    상기 식 중, R 각각은 수소, 할로겐, 및 저급 알킬기로 되는 군 중에서 독립적으로 선택되며, R1은 4개 내지 14개의 탄소원자를 갖는 아릴기이고, R2는 수소, 저급 알킬 및 페닐기로 되는 군 중에서 선택되고, R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페닐기로 되는 군 중에서 선택되고, R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되고, R6은 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페녹시기로 되는 군 중에서 선택되며, A는 산소, 황 또는 질소이고, m은 1 내지 3의 정수이고, n은 1 내지 3의 정수이고, x는 0 또는 1이며, A가 산소 또는 황인 경우에 y는 1이고, A가 질소인 경우에 y는 2이다.
  22. 제21항에 있어서, 질환이 수명학적 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 질환이 내분비 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
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