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KR870001332B1 - 세펨 유도체의 간단한 제조방법 - Google Patents

세펨 유도체의 간단한 제조방법 Download PDF

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KR870001332B1
KR870001332B1 KR1019840005935A KR840005935A KR870001332B1 KR 870001332 B1 KR870001332 B1 KR 870001332B1 KR 1019840005935 A KR1019840005935 A KR 1019840005935A KR 840005935 A KR840005935 A KR 840005935A KR 870001332 B1 KR870001332 B1 KR 870001332B1
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acid
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임성기
문순구
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한미약품공업 주식회사
임성기
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Abstract

내용 없음.

Description

세펨 유도체의 간단한 제조방법
본 발명은 항 미생물제로 유용한 다음 구조식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소 또는 금속염을 의미하며, R2는 수소, 메틸, 할로겐, 아세톡시메틸 또는 -CH2-S-R3기, 여기에서 R3는 1-4의 헤테로 원자를 함유하고 또한 저급알킬기로 치환될 수도 있는 5원 또는 6원 복소환을 의미한다.
본 발명은 세팔로스포란산 유도체의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로서 광범위 군주(예로서, 스토렙토코커스, 대장균, 푸로테우스, 쉬겔라, 살모넬라, 클렙시엘라, 세라타, 네우세리아속 등)에 대하여 강한 항 미생물 효력을 나타내는 β-락탐 유도체를 제조하는 경제적인 방법을 제공한다.
반합성 β-락탐 항생제의 제조를 위한 여러가지 방법이 문헌이나, 특허에 발표되어 있으며, 7-아미노 데옥시세팔로스포란산(7-ADCA), 그리고 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)의 유도체를 유기산의 반응성 유도체와 축합시켜 펩타이드 결합을 이루어 다양한 β-락탐 항생제들을 제조하여 왔다.
구조식(Ⅰ)의 아실화물을 제조하기 위한 기존방법들을 살펴보면 구조식(Ⅱ)에 R를 도입하여 아민기를 보호한 다음에 유기산을 반응성 유도체로 전환하여 아실화 반응을 시켜왔는데, 이러한 반응성 유도체로는 산 염화물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 등이 있다.
Figure kpo00002
유기산(Ⅱ)의 산염화물을 제조하기 위한 방법으로는 일본 특허공개 제77-102293, 78-34795, 78-68796, 79-52096, 79-157596 및 영국특허 2025933 등에 보고되어 있으며, 이들 방법에 의하면 유기산(Ⅱ)를 티오닐클로라이드(SOCl2), 포스포러스펜타클로라이드(PCl5), 포스포러스옥시클로라이드(POCl3) 등을 사용하여 유기산(Ⅱ)의 산염화물을 제조한 후, 7-ADCA와 또는 7-ACA와 아실화 반응을 시킨 후 보호기 R를 제거하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하였다. 그러나 이 방법들은 반응조건이 까다롭고, 아미노 보호공정 및 아미노 보호기 제거공정이 더 필요할 뿐만 아니라, 산염화물이 안정하지 못한 결점을 갖고 있다.
유기산(Ⅱ)의 반응성 에스테르를 제조하여 아실화 반응을 시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법으로는 일본 특허공개 제79-95593, 77-102293, 81-152488호 등에 보고되어 있으며, 이들 방법에 의하면 구조식(Ⅱ) 반응성 유도체로 구조식(Ⅱ) 화합물의 2-피리딘 치오에스테르, 2-벤조치아졸에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테를 제조하여 아실화 반응을 시켜 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하였으나, 에스테르 제조시에 부반응을 동반하고 수율이 낮은 결점이 있고, 아실화 반응을 시킬 때 장시간을 요하고 있다. 또한 산아미드 및 혼합산 무수물에 의한 방법도 있으나, 상기 방법에 마찬가지의 문제점을 갖고 있다. 이와같은 기존의 반응성 유도체를 사용하여 아실화 반응을 시킬 때는 먼저 구조식(Ⅱ) 화합물의 아민기를 R로 보호하고 산염화물, 반응성 에스테르 등의 반응성 유도체를 제조한 후 아실화 반응을 시키고 나서 다시 보호 기능기를 제거해야 하는 번거로움이 있다.
본 발명에서는 구조식(Ⅱ) 화합물의 아민기를 보호하지 않고 곧바로 신규의 반응성 아마아드의 용매화물만을 선택적으로 제조하여 간편하게 높은 수율로 아실화 반응을 시키는 방법을 제공한다. 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르와 그 아마이드를 이용하는 방법은 일본 특허공개 제79-95593에 보고되어 있는데 이 방법으로는 구조식(Ⅶ)의 반응성 에스테르와 구조식(Ⅷ)의 화합물이 거의 같은 비율로 생성되며, 구조식(Ⅶ)의 반응성 에스테르는 대단히 불안정하여 구조식(Ⅱ)의 산과 구조식(Ⅳ)의 알콜로 쉽게 분해되기 때문에 분리하여 아실화 반응을 시키는데 어려움이 있다.
Figure kpo00003
본 발명자들은 오랜 연구를 행한 결과, 촉매량의 4-디메틸 아미노피리딘(Ⅴ)과 축합제의 존재하에 구조식(Ⅱ)의 유기산과 구조식(Ⅳ)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 반응시키면 구조식(Ⅷ)의 반응성 아마이드만을 용매화물의 형태로 선택적으로 높은 수율로 얻을 수 있으며, 이 반응성 아마이드의 용매화물을 구조식(Ⅲ) 화합물과 상온에서 반응시켜 목적하는 아실화물(Ⅰ)을 높은 수율로 제조하여 간편하게 분리하는 방법을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 구조식(Ⅱ)로 표시되는 유기산을 촉매(Ⅴ)와 축합제의 존재하에서 구조식(Ⅳ)의 1-하이드록시 벤조트리아졸과 반응시켜 신규의 반응성 아마이드인 구조식(Ⅷ) 화합물의 용매화물을 제조하고, 이 용매화물을 구조식(Ⅲ) 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅰ) 화합물을 높은 수율로 제조하는 새로운 아실화 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서에는 R2로 표시되는 할로는 브로모 또는 클로로를 의미한다.
본 명세서에서 R2로 표시되는 -CH2-S-R3기중 R3는 1-4의 헤테로 원자를 함유하는 저급알킬기로 치환될 수도 있는 5원 또는 6원 복소환이고 예는 1, 2, 3-트리아졸릴, 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸릴, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일 및 2, 5-디하이드로-2-메틸-6-히드록시-5-옥소-as-트리아진-3-일 등이다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R2는 전술된 바와 같다.
이들 반응중에서 반응성 아마이드(Ⅷ)의 용매화물을 제조하기 위한 용매로는 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈 등을 사용함이 바람직하며, 이중 N, N-디메틸포름아미드가 가장 적합하다. 본 발명에서 사용되는 축합제는 통상의 것, 예를들면, 디시클로헥실카보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르포리노에틸카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드, 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시-6-클로로-1H-벤조트리아졸을 사용할 수 있으며, 디시클로헥실카보디이미드가 바람직하다.
또한 축합제는 유기산(Ⅱ) 화합물에 대하여 약 0.1-약 2몰을 사용할 수 있으나, 동량의 몰수를 사용하는 것이 좋으며, 촉매(Ⅴ)의 양은 유기산(Ⅱ) 화합물에 대해 0.5-5 중량 퍼센트를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 실온에서 행하며, 1-1.5시간이면 반응성아마이드(Ⅷ)의 용매화물이 정량적으로 침전으로 생성되고, 생긴 침전물을 여과하며, 반응성 아마이드(Ⅷ)의 용매화물이 얻는다. 다음으로, 화합물(Ⅰ)을 제조하는 아실화 반응은 염기성 수용액과 유기용매의 혼합 용액으로 수행하고, 사용되는 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이며, 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 등을 사용하며 이중 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드가 적당하다. 반응 수행방법은 구조식(Ⅲ) 화합물을 상기 염기성 수용액에 용해시키고 유기용매를 가한 후 반응성 아마이드(Ⅷ) 용매화물을 결정상태로 가하여 상온에서 1-5시간 교반하면 정량적으로 반응이 진행된다.
다음에 유기용매를 감압 증류하여 제거하고 물층의 pH를 4.0으로 맞추어 부생하는 1-히드록시벤조트리아졸을 제거하고 물층을 소금으로 포화시킨 후 에틸아세테이트를 가하고 교반하면서 pH를 등전점으로 조절하면 구조식(Ⅰ)의 화합물이 침전으로 얻어진다.
이 반응에서 물과 유기용매의 사용량은 구조식(Ⅲ) 화합물에 대하여 10-30배가 적당하며 물과 유기용매의 비율은 2 : 1 내지 1 : 2로 한다.
본 발명은 기존의 아실화 방법과 비교할 때 다음과 같은 장점이 있다.
1. 소량의 촉매(Ⅴ)를 사용하여 반응성 아마이드(Ⅷ)의 용매화물을 거의 정량적인 높은 수율로 선택적으로 제조하며,
2. 이 반응성 아마이드(Ⅷ)의 용매화물은 여러 유기용매에 대하여 용해가 극히 잘 되기 때문에 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되어 단시간에 반응이 완료되고,
3. 산염화물이나 혼합산 무수물과는 달리 반응성 아마이드(Ⅷ)의 용매화물은 상온에서 대단히 안정함으로 상품화할 수 있고,
4. 반응을 실온에서 행할 수 있는 이점이 있고,
5. 아미노기를 보호하지 않고도 부반응없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 아미노산의 아민기를 보호한 후 다시 보호기를 제거해야 하는 불편이 없고,
6. 반응이 완료되면 수용액중에서 간단히 목적물을 분리해 낼 수 있으므로, 기존의 방법보다 제조시설을 간단히 할 수 있고 까다로운 공정이 없으므로 경제적이고도 새로운 아실화 방법을 제공한다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 좀더 상세히 설명하는 것이며, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톨시이미노초산 10.05g과 1-히드록시벤조트리아졸 6.76g을 N, N-디메틸포름아아드 100ml에 완전히 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 0.3g을 각하여 상온에서 10분간 교반한다. 위의 용액에 디시클로헥실카보디이미드 10.3g을 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 녹인 용액을 10분간에 걸쳐서 적가한 다음 상온에서 1시간 교반하여 주고 여과한다. 침전을 N, N-디메틸포름아마이드로 세척하고 여액과 세척액을 합하고 상온에서 2시간 0℃에서 2시간 각각 교반하여 침전을 얻는다. 침전을 여과하고 N, N-디메틸포름아마이드로 세척하여 반응성 아마이드인 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물을 얻는다.
수율 : 17.6 g(90%)
IR(KBr, ㎝-1) : 1730
Figure kpo00005
[실시예 2]
N, N-디메틸포름아마이드 대신에 용매로 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 반응을 행하여 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 NMP 용매화물을 얻는다.
수율 : 17.72g(85%)
IR 및 NMR 데이타는 실시예 1과 동일함.
[실시예 3]
축합제로 디시클로헥실카보디이미드 대신에 N-시클로헥실-N'-모르포리노에틸카보디이미드를 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜서 목적하는 화합물 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물을 얻는다.
수율 : 17.2g(88%)
IR, NMR, mp는 실시예 1과 동일함.
[실시예 4]
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노초산 10.05g과 1-하이드록시벤조트리아졸 6.76g을 N, N-디메틸아세트아마이드 100ml에 융해시키고 여기에 4-디메틸아미노피리딘 0.3g을 가하고 용액을 10분간 교반한다. 이 용액에 N, N-디메틸아세트아마이드 30ml에 용해시킨 디사이클로헥실카보디이미드 10.3g의 용액을 가하고 혼합물을 상온에서 10분간 가열한다. 생성된 침전을 여과한 후, 침전을 N, N-디메틸아세트아마이드로 세척한 후 여액과 세척액을 합하고 상온에서 2시간 그리고 0℃에서 2시간 교반하여 얻어진 침전을 여과하고 건조시켜서 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMA 용매화물을 얻는다.
수율 : 18.2g(91%)
IR (KBr, ㎝-1) : 1730(아마이드카보닐), 1655(DMA 카보닐)
Figure kpo00006
융점 : 157-160℃(분해)
[실시예 5]
7-아미노세팔로스포란산 5.4g을 물 100ml와 아세토니트릴 200ml에 혼탁하고 탄산수소나트륨 2.4g을 가하여 실온에서 10분간 교반하여 완전히 용해시킨다. 여기에 실시예 1에서 제조한 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 융매화물 6.40g을 가하고 상온에서 4시간 교반하면 반응이 완결된다. 용액중의 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하고 0-5℃로 냉각하면서 2N-HCl로 pH 4.0으로 조절하여 1시간 교반한 다음 결정을 여과하여 제거한다. 여액을 소금으로 포화시키고 에틸아세테이트 120ml를 가하여 강하게 교반하면서 2N-염산으로 pH 2.5로 조절하면 황백색 침전이 생성된다. 1시간 교반후 여과하여 건조하면 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산(cefotaxime)을 얻는다.
수율 : 8.65g(95%)
IR(KBr, ㎝-1) : 1780(β-락탐카르보닐)
Figure kpo00007
[실시예 6]
아세토니트릴 대신에 테트라하이드로푸란을 동량 사용하여 실시예 5의 방법으로 반응시켜 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산을 얻는다.
수율 : 8.44g(93%)
IR, NMR은 실시예 5와 동일함.
[실시예 7]
아세토니트릴 대신에 아세톤을 동량 사용하여 실시예 5의 방법으로 반응시켜 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산을 얻는다.
수율 : 8.26g(91%)
IR, NMR은 실시예 5와 동일함.
[실시예 8]
7-아미노세팔로스포란산 5.44g을 물 100ml와 N, N-디메틸포름아미드 40ml에 혼탁시키고 탄산수소나트륨 2.4g을 가하여 실온에서 10분간 교반하여 용해시킨 후 10℃ 이하로 냉각시킨다. 여기에 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일) 아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물 7.87g을 N, N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 위의 용액을 상온에서 4시간 교반하면 반응이 완결된다. 에틸아세테이트 150ml로 2회 걸쳐 반응 용액중의 N, N-디메틸포름아미드를 추출하여 제거하고, 물층을 염화나트륨으로 포화시킨다. 5℃로 용액을 냉각시키고 2N-HCl로 pH 4.0으로 조절후 1시간 교반하고 불용물을 여과하여 제거한 후 여액을 다시 pH 2.5로 조절하면 황백색의 침전을 얻는다. 1시간 교반하여 준 후 여과하고 소량의 물로 세척하여 건조하면 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산을 얻는다.
수율 : 7.98g(88%)
IR, NMR은 실시예 5와 동일함.
[실시예 9]
N, N-디메틸포름아미드 대신에 N, N-디메틸아세트아미드를 동량 사용하여 실시예 8의 방법으로 반응시켜서 목적하는 7-〔〔2-)2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산을 얻는다.
수율 : 7.96g(88%)
IR, NMR은 실시예 5와 동일함.
[실시에 10]
실시예 4에서 제조한 DMA 용매화물을 8.10g 사용하여 실시예 5와 유사한 방법으로 3시간 반응을 행하여 7-〔〔2-)2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕세팔로스포란산을 얻는다.
수율 : 7.96g(88%)
IR, NMR은 실시예 5와 동일함.
[실시예 11]
7-아미노〔3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산 3.28g을 물 35ml에 혼탁하고 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 실온에서 20분간 교반하여 융해시킨 후 아세토니트릴 40ml를 가하여 10℃로 냉각시킨다.
여기에 실시예 1에서 제조한 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물 4.68g을 가하여 준다. 실온에서 5시간 교반하여 주면 맑은 용액이 되면서 반응이 완결된다. 용액중의 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거하고 물층에 물 40ml를 더 가하고 2N-HCl로 pH 3.8로 조절하여 1시간 교반후 결정을 여과하여 제거한다. 여액을 염화나트륨으로 포화시키고 2N-HCl로 pH 2.7로 조절하면 결정이 석출된다. 2시간 동안 5℃에서 교반하여 주고 여과하면 목적하는 7-〔〔2-)2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕-3-〔(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산(Cefmenoxime)을 얻는다.
수율 : 4.65g(91%)
IR(KBr, ㎝-1) : 1780(β-락탐카르보닐)
NMR(D2O/NaHCO3,δ) : 3.84(2H, d, C2,-H), 4.01(3H, s, -OCH3), 4.05(3H, s, N-CH3), 5.20(1H, d, C6-H), 5.77(1H, d, C7-H), 7.01(1H, s, -치아졸-H)
[실시예 12]
아세토니트릴 대신에 에틸아세테이트 40ml를 사용하여 실시예 11의 방법으로 반응시켜서 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 4.60g(90%)
IR, NMR은 실시예 11과 동일함.
[실시예 13]
실시예 4에서 제조한 DMA 용매화물 4.05g을 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 3시간 반응시켜서 7-〔〔2-(2-아미노-치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-〔(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 4.97g(94%)
IR, NMR 데이타는 실시예 11과 동일함.
[실시예 14]
7-아미노-3-(2, 5-디하이드로-2-메틸-6-히드록시-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.71g을 물 40ml와 테트라하이드로푸란 30ml에 혼탁시키고 탄산수소나트륨 2.7g을 가하여 용해시키면 pH 8.0-8.2의 맑은 용액이 된다.
여기에 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물 4.68g을 가하고 5℃에서 1시간 교반하고 온도를 25℃로 올려서 5시간 교반하면 반응이 완결된다. 감압하에서 용액중의 테트라하이드로푸란을 증발시키고 물 30ml를 더 가하여 5℃로 냉각시킨다. 2N-HCl로 pH 4.2로 조절하여 30분간 교반하여 주고 생성된 불용물을 여과하여 제거한다. 여액을 염화나트륨으로 포화시키고 다시 2N-HCl로 pH 2.9-3.0으로 조절하면 침전이 생성된다. 2시간 동안 일정 pH를 유지하면서 교반하여 주고 여과하여 건조하면 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-〔(2, 5-디아히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 4.70g(85%)
IR(KBr, ㎝-1) : 1780(β-락탐카르보닐)
NMR(D2O/NaHCO3,δ) : 3.20(2H, d, C2,-H), 3.62(3H, s, N-CH3), 3.95(3H, s, -OCH3), 5.17(1H, d, C6-H), 5.72(1H, d, C7-H), 6.95(1H, s, -치아졸-H)
[실시예 15]
테트라하이드로푸란 대신에 아세토니트릴 40ml를 사용하여 실시예 14의 방법으로 반응시켜서 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-〔(2, 5-디하이드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 4.50g(81%)
IR, NMR은 실시예 14와 동일함.
[실시예 16]
실시예 4에서 제조한 DMA 용매화물 4.05g을 사용하고 실시예 14의 방법으로 4시간 반응을 행하여 7-〔〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-〔(2, 5-디아히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일)티오메틸〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 5.27g(91%)
IR 및 NMR 데이타는 실시예 14와 동일함.
[실시예 17]
7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 1.88g을 물 20ml와 테트라하이드로푸란 20ml에 혼탁시키고 탄산수소나트륨 2.0g을 가하여 용해시키고 5℃로 냉각시킨다. 여기에 1-〔α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸〕-벤조트리아졸-3-옥사이드의 DMF 용매화물 3.91g을 10분간에 걸쳐서 가한다. 계속하여 5℃에서 1시간, 25℃에서 2시간 교반하면 반응이 완결된다. 감압하에서 용액중의 테트라하이드로푸란을 증발시키고 물 15ml를 더 가하여 5℃로 냉각시킨다. 2N-HCl로 pH 4.2로 조절하여 30분 교반하여 주고 생성된 불용물을 여과하여 제거한다.
여액을 염화나트륨으로 포화시키고 다시 2N-HCl로 pH 2.8로 조절하면 침전이 생성된다. 2시간 동안 일정 pH를 유지하면서 빙냉하여 교반하여 준 후 여과한다. 포화소금물, 냉각수로 세척하여 건조하면 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미도〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 3.48g(91%)
IR(KBr, ㎝-1) : 1780, 1695, 1655
NMR(DMSO-d6, δ)3.60(2H, broad, C2-H), 3.84(3H, s, -OCH3), 5.12(1H, d, C6-H), 5.84(1H, dd, C7-H), 6.52(1H, s, 3-H), 6.76(1H, s, 치아졸-H), 7.26(2H, broad, -NH2), 9.65(1H, d, -NH-CO-)
[실시예 18]
테트라하이드로푸란 대신에 아세톤 20ml를 사용하여 실시예 17의 방법으로 반응시켜서 목적하는 7-〔〔2-(2-아미노치아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 3.40g(90%)
IR, NMR은 실시예 17와 동일함.
[실시예 19]
실시예 4에서 제조된 DMA 용매화물 4.05g을 사용하여 실시예 17과 유사한 방법으로 3시간 반응시켜서 7-〔〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노〕아세트아미노〕-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 5.27g(94%)
IR 및 NMR 데이타는 실시예 17에서와 동일함.

Claims (4)

  1. 정 정
    구조식(Ⅴ)의 촉매 및 축합제 존재하에서 유기용매 중에서 구조식(Ⅱ)의 유기산과 구조식(Ⅳ)의 하이드록시벤조트리아졸을 반응시켜 얻어진 구조식(Ⅷ)의 반응성 아마이드의 용매화물을 구조식(Ⅲ) 화합물과 아실화 반응을 시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 수소 또는 알카리금속 또는 알카리토류금속 ; R2는 메틸, 아세톡시메틸, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸 또는 2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-as-트리아진-3-일티오메틸기를 의미한다.
  2. 제1항에서, 구조식(Ⅷ)의 반응성 아마이드의 용매화물은 N, N-디메틸포름아마이드, N, N-디메틸아세트아마이드 및 N-메틸-2-피롤리돈에서 선택된 용매로부터 제조하는 방법.
  3. 제1항에서, 축합제로 디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르포리노에틸카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 1-(p-클로로벤젠설포닐)옥시-6-클로로-1H-벤조트리아졸을 사용하는 방법.
  4. 제1항에서, 아실화 반응을 주위온도에서 물과 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로후란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드에서 선택된 유기용매와의 혼합용매 중에서 행하는 방법.
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