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KR840001035B1 - 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조발법 - Google Patents

4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조발법 Download PDF

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KR840001035B1
KR840001035B1 KR1019810002957A KR810002957A KR840001035B1 KR 840001035 B1 KR840001035 B1 KR 840001035B1 KR 1019810002957 A KR1019810002957 A KR 1019810002957A KR 810002957 A KR810002957 A KR 810002957A KR 840001035 B1 KR840001035 B1 KR 840001035B1
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Abstract

내용 없음.

Description

4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조방법
본 발명은 경련, 즉, 간질발작을 일으키는 표유동물의 치료에 유용한, 다음 일반식의 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명에 따라 상기 일반식의 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드는, 4-저급알킬-3-페녹시피리딘을 수중의 3-30% 과산화수소, 아세트산중의 5-40% 과아세트산, 퍼벤조산, 퍼트리플루오로아세트산, 퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산등과 같은 아민을 N-옥사이드로 전환시키는데 일반적으로 사용된 형태의 산화제(바람직하기는 40%과에세트산)와 반응시켜 제조될 수 있다. 두 반응물질의 동몰량이 사용될수있다하더라도, 과량의 산화제를 사용하는 것이 바람직하다, 과량의 량이 한정되는 것은 아니지만 2배 과량 만큼 또는 그이상으로 사용할 수 있다. 바람직하게 이 형태의 산화반응에 일반적으로 사용될 수 있는 용매 시스템은 빙아세트산, 아세트산중의 물과의 혼합물, 할로겐화탄화수소, 예컨데 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 테트라클로로에탄등이다. 가장 바람직한 것은 빙아세트산이다. 반응은 약 0℃-100℃의 온도에서 1시간-24시간동안 수행된다. 바람직하기는 55℃-60℃에서 약 16시간 동안수행하는 것이다.
생성물은 증류에의해 분리된다.
저급알킬이란 용어는 1-4개 탄소원자를 갖는 탄화수소 일부를 의미하는 바, 즉, 메틸, 에틸,프로필, 이소-프로필, 부틸, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸,프로페닐, 알릴, 1-부테닐등이다. 바람직한 화합물은 저급알킬이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 상술한 화합물에는 수화물 및 입체이성체 또는 부(regio)-이성체등과 같은 용매화물 및 저급 알킬기의 구조에 달린 이의 혼합물이 포함됨을 의미한다.
4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드는 설치류, 개, 고양이 등과 같은 포유동물에서의 경련 징후를 방지하거나 또는 경련을 치료하는 목적에 투여된다. 이 화합물의 상세한 프로필은 페니토인 및 카바마제핀 및 보다적은 범위의 메페니토인과 같은 항간질제가 상업적으로 사용되는 상태치료시에 사용됨을 가리킨다.
항경련제와 같은 상술한화합물의 용도는 3가지 시험을 사용하는 화합물을 생성시켜 측정된다. 사용된 시험은 참고로 기술한 Epilesia 19(1978) 409-428에 기술되어 있다.
시험은 [National Institute of Neurological Communi Cative Disorders and Stroke]에 의거 Carworth Farms 제 1번 생쥐 수 컷을 사용하여 수행한다. 화합물은 다음 세시험에서 최소한 3투여량수준(30,100, 300㎎/㎏)에서 사용된다.
MES-최대한의 전기충격 간질 발작시험
최대한의 전기충격 간질발작은 각막 전극을 통해 0.2초동안가해진 50mA 강도의 60사이클 교류로 일으켰다(최소한의 전기충격간질발작에 필요한 정도로 5-7번). 동물의 죽음을 방지하기 위해서 전극을 가하기 전에 0.9% 식염 한방울을 눈에 주입하였다. 간질발작의 뒷다리 강직성 신장(伸張) 성분의 폐지는 보호로서 규정되는 바, 결과는 보호된 동물의 수/시험한 동물의 수로 표시된다.
SC Met-피하의 펜틸렌테트라졸(메트라졸
Figure kpo00002
) 간질발작 역치시험.
85㎎/㎏의 펜틸렌테트라졸(생쥐의 95% 이상에서 간질발작발생)을 0.5% 용액으로 후부중간에 피하 투여하였다. 동물을 30분간 관찰하였다. 역치 간질발작 조차 관찰되지 않았을 때를 (최소한 5초동안 간대성 수축의 단일 에피소드)보호로 규정하였는바, 결과는 보호된 동물의수/시험한 동물의 수로 표시하였다.
TOX-독성
로토로드(Rotorod) 시험은 신경독을 평가하는데 사용된다. 동물을 6rpm으로 회전하는 1인치 직경의 마디가 있는 플라스틱 막대위에 놓았다. 정상쥐는 이속도에서 회전하는 막대상에 무한정 남아있을 수 있다. 신경독성은 1분 동안 막대상에 남아있지 못한 동물로서 규정하였는바, 결과는 독성을 나타내는 동몰의 수 시험한 동물의 수로 표시하였다.
전구형 항 간질제인 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 경구투여한 쥐에서의 항경련제활성
Figure kpo00003
*Swinyard, Brown, and Goodman- J.pharmacol., & Exper. Therap. 106, 319-330, 1952로 부터의 데이타.
**Swinyard, orr, Jolley, and Goodman. Fed. Proc. 9, 319, 1950로 부터의 데이타.
[ ] 경사, 복귀선
( ) 95% 신뢰간격
작은 정사각형내의 데이타는 보호지수이다. 보호지수는 최소한의 유효한 항경련제 투여량에 의해 분리된 로토로드 독량이다.
전구형 항 간질제인 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 복막내 투여한 쥐에서의 항 경련제 활성
Figure kpo00004
( ) 신뢰수준, 95%
[ ] 경사, 복귀선
작은 정사각형내의 데이타는 보호지수이다. 보호지수는 최소한의 유효한 항 경련제 투여량에 의해 분리된 로토로드 독량이다.
4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드는 1일당 체중 ㎏당 약 0.014㎎-21.4㎎ 범위의 량으로 투여했을 때, 개, 고양이, 말, 양등과 같은 포유동물에서 항경련제로서 유용하다. 최적결과를 위한 바람직한 복용량 식이요법은 1일당 체중 ㎏당 약 0.36㎎-10.7㎎이며 이러한 복용량 단위는 70㎏체중에 대해 총양 1㎎-1500㎎의 유효성분을 24시간에, 바람직하기는 25㎎-750㎎/일로 투여되도록 사용된다.
상술한 복용량의 본 발명 화합물은 경구투여되지만, 직장내, 복막내, 피하네, 근육내 또는 정맥내와 같은 기타 경로가 사용될 수 있다. 경구이외의 경로중 가장 중요한 것은 정맥내경로이다.
본 발명의 활성화합물은, 예컨대, 불활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체와 함께 경구투여될 수 있거나, 경질 또는 연질젤리틴 캡슐에 밀페시킬 수 있다. 또한, 정제로 압착시키거나 또는 식이요법 음식과 직접 혼합시킬 수 있다. 경구치료 투여를 위해서, 본 발명의 활성화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 트로치 또는 캡슐형태로 사용될 있다. 간혹 오몰라이트, 츄잉검등을 포함하는 고체제재가 사용된다. 액체 제재는 용액 또는 현탁액(에릭서, 시럽등)을 포함할 수 있다. 이러한 조성물과 제재에는 최소한 0.1%의 활성 화합물이 포함된다. 물론 조성물 및 제재중의 %는 변화 될 수 있으며 단위중량의 통상 약 5%-약 75% 또는 그이상일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 또는 제재상의 활성화합물량은 적당한 복용량이 얻어질 수 있을 정도이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제재상의 경구 복용량단위 형태가 활성 화합물의 1.0-50㎎을 포함할 정도로 제조된다.
정제, 트로치, 환약, 캡슐등은 또한 다음을 포함할 수 있다. 검트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결과제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수전분, 감자전분, 알긴산등과 같은 분해제, 마그네슘 스테아레이티와 같은 윤활제, 및 슈크로스, 락토스, 또는 사카린등과 같은 감미제, 페퍼민트, 왼터그린(Wintergreen) 또는 딸기향과 같은 향미제를 가할 수 있다. 복용량 단위 형태가 캡슐일 때 상기 형태의 물질 이외에 지방유와 같은 액체담체 또는 락토스와 같은 고체담체를 함유할 수 있다. 기타 각종 물질은 코팅제로서 존재하거나 도는 그반대로 복용량 단위의 물리적 형태를 변화시키는, 예컨데 정제 환약 또는 캡슐은 셀락, 당 또는 모두로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 에릭서는 활성물질, 감미제로서 슈크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 버찌 또는 오렌지향과 같은 염료 및 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 복용량단위 형태를 제조하는데 사용된 모든 물질은 사용된 모든 물질은 사용된 량에서는 약리학적으로 순수하고 실제로 비독성이다.
좌약의 형태로 사용될 때 본 발명의 화합물은 글리세린, 코코아 버터등과 같은 담체에 분산된다. 정맥내, 근육내등의 형태와 같은 비경구제재는 완충제, 방부제 등장을 조절하기위한 염을 포함하는 살균수용액의 형태일 수 있거나 또는 친액 물질은 순수하게 살균시킨 화합물 또는 완충제(포스페이트 완충제), 염(염화나트륨), 방부제(벤즈알코늄 클로라이드)등과 같은 부가제를 함유하는 화합물일 수 있다. 순수한 살균화합물은 혼합물이 주사용수에 용해되는 반면, 링게르 용액과 같은 표준주사용액에 용해될 수 있다.
본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
90㎖ 빙아세트산중의 25g의 4-메틸-3-페녹시피리딘 용액, [J. Med. Chem., 18, 1(1975)]을 아세트산중의 40% 과아세트산 30㎖로 처리하고 혼합물을 교반하여 12시간동안 60℃에서 가열하였다. 다시 두부분의 10㎖의 40% 과아세트산을 가하고 혼합물을 4시간동안 60℃에서 가열하였다. 100㎖의 이소프로판올을 가하고 혼합물을 90℃로 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 제거하고 500㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 과량의 25% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜, 여과하고 농축시켜 증류시켰더니 4-메틸-3-페녹시피리 딘-1-옥사이드가 얻어졌다.
비점 150-152℃/0.3㎜
[실시예 2]
Figure kpo00005
4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드, 락토스, 및 하이드록시프로필셀룰로스를 혼합하고 50 : 50에탄올-물로 과립하였다. 습식과립화물을 스크린시키고 건조하여 재스크린 하였다. 결과의 건조 과립화물을 마그네슘 스테아레이트, 옥수수 전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요부 펀치를 사용하고 225㎎정제로 압착시켰더니 25㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 각각 함유하는 대략 6000개의 정제가 얻어졌다.
[실시예 3]
Figure kpo00006
4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드, 락토스, 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 혼합하고 50 : 50에탄올-몰로 과립화하였다. 습식 과립화물을 스크린하여 건조시키고 재스크린 하였다. 결과의 건조 과립화물을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수전분과 혼합물은 11/32인치 표준 요부 펀치를 사용하고 22㎎ 정제로 압착시켰더니 2.5㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 각각 함유하는 거의 6000개의 정가 얻어졌다.
[실시예 4]
Figure kpo00007
4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드, 락토스, 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 혼합하고 50 : 50에탄올-물로 과립화하였다. 습식 과립화물을 스크린하고 건조시키고 재스크린 하였다. 결과의 건조 과립화물을 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수 전분과 혼합하고, 혼합물을 11/32인치 표준 요부 펀치를 사용하는 225㎎정제로 압착시켰더니, 각 1.0㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 함유하는 거의 600 0개의 정제가 얻어졌다.
[실시예 5]
Figure kpo00008
4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드, 락토스, 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 혼합하고 50 : 50에탄올-물로 과립화하였다. 습식 과립화물을 스크린하고 건조시키고 재스크린 하였다. 결과의 건조 과립화물은 마그네슘 스테아레이트 및 옥수수전분과 혼합하고 혼합물을 11/32인치 표준 요부 펀치를 사용하는 225㎎ 정제로 압착시켰더니 각50㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 함유하는 거의 6000개의 정제가 얻어졌다.
[실시예 6]
Figure kpo00009
혼합물을 혼합하고 제4번 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는바, 각 캡슐에는 200㎎의 분말 혼합물이 충전된다. 각 25㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 함유하는 약 10,000개의 캡슐이얻어졌다.
[실시예 7]
Figure kpo00010
혼합물을 혼합하고 제4번 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는바, 각 캡슐에는 200㎎의 분말 혼합물이 충전된다. 각 2.5㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 함유하는 약 10,000개의 캡슐이 얻어졌다.
[실시예 8]
Figure kpo00011
혼합물을 혼합하고 제4번 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는바, 각 캡슐에는 200㎎의 분말 혼합물이 충전된다. 각 1㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 함유하는 약 10,000개의 캡슐이얻어졌다.
[실시예 9]
Figure kpo00012
혼합물을 혼합하고 제4번 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는바, 각 캡슐에는 200㎎의 분말 혼합물이 충전된다. 각 50㎎의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 혼합하는 10,000개의 캡슐이 얻어졌다.
[실시예 10]
Figure kpo00013
4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 약 *의 소기용량의 주사 USP 용수로 혼합한 후 소기 용량에 도달할때까지 주사 용수를 충분히 가하였다. 혼합한 후, 용ㅇ액을 막여과(적당한 여과기에 해당되는 0.22미크론 밀리포어(Millipore) 여과기막)에 의해 살균하였다. 상기 제조된 용액의 소기량을 주사제재에 적합한 적당한 크기의 다수의 투여량 바이알(Vials)에 충전시키고 검 고무 또는 적당한 고무 밀폐물로 종료시켜, 알루미늄 마구리고 밀폐시켰다. 제재를 적당한 크기의 단일 투여량 유리 앰플에 충전시켜 밀폐시켰다.
상기 공정법을 사용하여 1.0, 2.5, 5.0 또는 10,0㎎/㎖의 4-메틸-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 제조할 수 있다.

Claims (1)

  1. 4-저급알킬-3-페녹시피리딘을 산화제와 반응 시켜 다음 일반식의 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
KR1019810002957A 1980-08-18 1981-08-14 4-저급알킬-3-페녹시피리딘-1-옥사이드의 제조발법 KR840001035B1 (ko)

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