KR830000686B1

KR830000686B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR830000686B1
Application number: KR1019790003249A
Authority: KR
Inventors: 세드릭 험버 데이비드; 브루스 래잉 스튜어트; 가드 와인가튼 고든
Original assignee: 헤롤드 월터 마틴; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1983-03-29
Also published as: IT7950306A0; IT1164704B; DK392879A; YU230379A; NL7907000A; DK159155B; FR2453176B1; DE2938065A1; PT70205A; IL58287A0; US4258183A; CH646975A5; FR2453176A1; ES484321A1; SE7907815L; BE878900A; SE445738B; FI792928A; JPS638955B2; FI73437B

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조방법

본 발명은 3-위치가 카바모일옥시에틸기로 치환된 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서의 세팔로스포린 화합물은 J. Amer. Chem. Soc.,1962,84,3400에 따라 세팜에 관해 계통적으로 명명되며, "세펨"이란 용어는 이중결합을 한개 갖는 염기성 세팜구조를 나타낸다.

상당한 정도의 항균활성을 갖는 다수의 세팔로스포린 화합물이 이미 본 분야에 공지되어 있다. 이들 화합물은 △³불포화 결합을 가지고 있으며 통상적으로는 3-위치가 메틸 또는 치환된 메틸기로, 4-위치가 카복시기로, 7β-위치가 아실아미도기로 각각 치환되어 있다. 상기 화합물은 또한 상기 위치외에도 2-위치(하나 또는 2개의 메틸기 또는 메틸렌기에 의해) 및/또는 7α-위치(저급알킬, 알콕시 또는 알킬티오기에 의해)에서 치환되는 경우도 있다.

세팔로스포린 항생물질중 3-위치가 카바모일옥시-메틸기 즉 -CH₂OCONH₂기로 치환된 화합물이 특히 중요하며; 다양한 7β-아실아미도 기를 갖는 상기 타입의 항생물질이 제안되어 왔다.

상기 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린 화합물은 3-하이드록시메틸 세팔로스프린 화합물을 하기 일반식(I)의 화합물과 같은 치환된 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.

R. NCO ( I )

(상기 일반식에서

R은 트리클로로아세릴, 2,2,2-트리클로로 에톡시-카보닐 또는 클로로설포닐기와 같은 불안정한 보호기이다).

상기 반응으로 3-위치의 치환체가 일반식 -CH₂OCONHR(R은 전술한 바와 같다)인 N-단일 치환된 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린이 생성되며; 불안정한 R기를 적당한 가수분해적, 환원적 또는 산-유도성 분해에 의하여 상기 생성물로부터 분리시켜 목적하는 3-카바모일옥시메틸세팔로스포린을 생성한다.

전술한 바와 같은 선행방법의 단점은, 종래에 적절한 카바모일화제로 제시되어온 일반식(I)의 이소시아네이트를 제조하기가 다소 힘들거나 불편하다는 점인데, 예를들면 위험하며 및/또는 고가인 반응제를 사용해야 한다는 사실이다. 또한 상기 반응제 및 이소시아네이트 생성물은 운반하기가 어렵거나 불가능하다. 따라서 클로로설포닐 이소시아네이트 및 트리콜로로 아세틸 이소시아네이트와 같은 카바모일화제를 제조하는 경우, 일반적으로 설퍼트 티옥사이드를 시아노겐 클로라이드와, 트리클로로 아세트 아미드를 옥살릴 클로라이드와 각각 반응시킨다.

본 발명에 이르러 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린을 3-포스포노카바모일옥시메틸(3-CH₂O·CO·NH·PO(OH)₂) 세팔로스포린의 가수분해에 의해 높은 수율로 제조할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 포스포노 카바모일옥시메틸 세팔로스포린은 원한다면 분리할 필요없이 비교적 간단하고 경제적인 방법으로 제조할 수 있다.

따라서 본 발명의 한가지 목적은 3-포스포노-카바모일옥시메틸 세팔로스포린 화합물을 가수분해하여 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본발명 방법의 바람직한 태양은, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그 염을 가수분해한 후

(상기식에서 R¹,R²,R³,Z 및 점선은 후술하는 바와 같다),

필요하고 및/또는 원하면 다음 중 어느 반응을 어떤 순서로도 수행하고

(i) 보호기의 제거 등에 의한 목적 아실아미노 전구체의 아실아미노 기로의 전환반응,

(ii) △²이성체의 목적하는 △³이성체로의 전환반응,

(iii) 카복실 차단기 또는 하이드록실 또는 아미노 보호기의 제거반응, 및

(iv) 세팔로스포린 설폭사이드 생성물을 환원시켜 상응하는 설파이드를 생성하는 반응;

필요하면 및/또는 원하면 이성체를 분리한 후 및/또는 화합물을 그의 염으로 전환시킨 후 최종적으로 일반식(Ⅱ)의 목적화합물을 회수하는 것을 포함하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 경우에 따라서는 그의 염을 제조하는 것이다.

(상기식 에서

R¹은 보호된 아미노기(예, 편리하게는 탄소수 1내지 40(예, 1내지 20)인 아실아미도기 또는 그 전구체)를 나타내고;

R²는 수소 또는 카복실 차단기(예, 바람직하게는 후속단계에서 쉽게 분리되는 알콜, 폐놀, 실라놀 또는 스탄나놀의 에스테르-생성잔기)를 나타내고;

R³는 수소 또는 저급(예, 단소수 1 내지 4)-알킬, 알킬티오 또는 알콕시기(예, 메톡시기)를 나타내고 Z는 > S 또는 > S→O(α- 또는 β-)이며; 분자의 2-,3- 및 4-위치를 연결하는 점선은 이 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물일 수 있음을 나타낸다).

본 명세서에 나타낸 세팔로스포린 일반식은 골격구조식으로서 2-에틸, 2-메틸렌 및 2,2-디메틸 세팔로스포린과 같은 이와 밀접하게 관련된 동족체 역시 포함한다는 점에 유의하여야 한다.

본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 바람직한 일반식(Ⅱ) 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물 및 그의 무독성 유도체이다.

(상기 식 에서

R^la는 편리하게는 탄소수 1 내지 40, 예를들면 1 내지 25인 아실아미노기를 나타내며;

R³는 전술한 바와같다).

본 발명의 일반식(Ⅱ') 화합물 유도체를 설명하는 "무독성"이란 용어는 투여용량에서 생리학적으로 허용될 수 있는 유도체를 의미한다. 그런 유도체에는 일반식(Ⅱ)화합물의 염, 생리학적으로 허용되는 에스테르, 1-옥사이드 및 수화물과 같은 용매화물 및 경우에 따라서는 그의 혼합물들이 포함된다.

본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 일반식(Ⅱ')의 화합물 및 그의 무독한 유도체는 혈청 존재하에서의 안정성과 함께 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대한 항균활성으로 특징지워진다.

일반식(Ⅱ),(Ⅱ') 및(Ⅲ)의 화합물은 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 칼륨)염, 알칼리토금속(예, 칼슘)염, 암모늄염 및 유기아민(예, 프로케인, 1-아미노 아다만탄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N--메틸-글루코사민)염 및 아미노산(예, d-, ℓ- 및 ㎗-형태의 리신, 아르기닌, 오트니틴 및 히스티딘)염과 같은 염기성 염을 형성할 수 있다.

본 발명에서 특히 바람직한 목적물은 세푸록심으로 알리진(6R,7R)-3-카바모 일옥시에틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미노]-세프-3-엠-4-카복실산 및 그의 무독성 유도체로서, 상응하는 화합물인(6R,7R)-3-포스포노 카바모일-옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메록시이미노 아세트-아미도]세프-3-엠-4-카복실산이나 그 염을 가수분해하여 제조할 수 있다.

3-포스포노 카바모 일옥시메틸 세팔로스포린의 가수분해는 통상 수용액중에서 수행된다. 반응매질은 물자체 또는 적절한 수혼화성 불활성 유기용매와의 혼합물이다. 사용되는 용매로는 테트라하이드로푸란 및 디옥산 같은 에테르가 있다.

이 가수분해 반응은 일반적으로는 5이하의 pH에서 행해지고 바람직하게는 pH 3내지 4에서 이루어진다.

상기 범위로 유지하기 위하여 반응혼합물에 산 또는 염기를 첨가할 수도 있다. 가수분해 반응시 pH를 바람직한 범위로 유지 하기 위하여 수성계를, 예를들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨아세테이트, 인산나트륨, 탄산칼슘 또는 수산화칼슘으로 완충화시키거나, 산 또는 염기 (예, 수산화나트륨)를 첨가하는 것이 바람직하다. 특히 탄산수소나트륨 수용액이 가수분해 반응에 편리한 것이 밝혀졌다.

가수분해는 예를들면 -5°내지 ＋105℃(예, ＋15°내지 ＋60℃)에서 행해질 수 있으며 필요하면 크로마로그라피 등으로 모니터할 수 있다. 반응시간은 반응계의 온도 및 pH에 크게 좌우된다.

가수분해가 완결된 후에 원하는 일반식(Ⅱ)의 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린을 통상적인 방법으로 예를들어 생성물이 에스테르와 같은 카복실기 보호 유도체인 경우에는 용매추출법에 의해, 세팔로스포린 화합물이 유리산이나 염일 경우는 산성화하여 침전시키거나 추출하여, 분리할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)를 갖는 상응하는 3-하이드록실메틸 세팔로스프린으로부터

(상기식에서 R¹, R², R³, Z와 점선은 전술한 바와같다). 예를들어 일반식 X₂·PO·NCO(여기에서 각각의 X는 염소와 같은 할로겐원자를 나타냄)인 디할로포스피닐이 소시아네이트와 반응시킨 후, 편리하게는 pH 10 또는 그 이하에서 물과 반응시켜 제조할 수 있다. 디할로포스포피닐 이소시아네이트는 예를들어 적당한 포스포러스 펜타-할라이드와 카밤산 에스테르를 반응시켜, 비교적 간단하고 경제적인 방법으로 제조할 수 있다. 원한다면 본 발명의 과정에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅲ) 화합물을 반응도중에 분리하지 않고 계속 가수분해하여 목적하는 3-카바모일옥시메틸 세팔로스포린 생성물을 수득할 수도 있다. 그러나, 만일 일반식(Ⅲ)의 화합물을 분리하기를 원한다면, 물과 반응시키는 처음 단계의 반응을 pH 5 내지 10에서 진행하는 것이 바람직하다.

본 발명에 다른 공정의 세팔로스포린 출발물질 및 생성물의 7-위치에 존재할 수 있는 아실아미도기(예, 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅳ)까지의 R¹기)는 예를들어 β-락탐 항생물질 분야에 공지된 많은 수의 측쇄 아실아미도기에서 선택된다.

아실아미도 기가 아미노, 하이드록시 또는 메르캅토기 같은 치환체를 갖고 있는 경우, 이 치환체는 적당한 기로 치환시켜 보호해야 한다. 예를들어, 아미노 기는 1가 또는 2가의 차단기로 치환시켜 보호할 수 있는데, 여기에는 아세틸과 같은 저급 알카노 일, 저급 할로알카노일 또는 페닐아세틸 등의 치환된 저급 알카노일 및 벤조일 또는 프탈로일 같은 아로일 등의 아실기; t-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐 및 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐 등의 저급 할로알콕시-카보닐과 같은 치환된 저급 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐과 같은 아릴-저급 알콕시 카보닐기 ; 예를들어 메탄 설포닐같은 저급 알킬설포닐 및 아릴 설포닐(예, 벤젠설포닐 또는 P-톨루엔설포닐) 등의 설포닐기; 아세톤, 메틸에틸케톤, 벤즈알데히드, 살리실알데히드 또는 에틸 아세토 아세테이트와 같은 쉬프 염기를 형성하는 알데히드 혹은 케톤과의 반응시 생성되는 일리딘기; 및 질소원자가 디하이드로피리딘 환의 일부를 형성하는 2가지(이러한 종류의 보호기는 예를들어 벨기에 왕국특허 제771,694호에 기술된 방법으로 포름알데히드 및 β-케토 에스 테르(예, 아세토 아세트산 에스 테르)를 반응시켜 얻을 수 있다) 등이 포함된다. 하이드록실 및 메르캅토기는 아미노기의 경우와 같이, 카복실산 또는 설폰산 아실기로 치환시키거나, 경우에 따라서는, 에테르화 또는 티오에테르화(이소프로필 또는 t-부릴 등의 측쇄화 저급알킬기 또는 벤질, 하나이상의 메톡시기로 치환된 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸 같은 아랄킬기를 도입키 위해)시켜 보호할 수 있다. 보호기는 나중에 이 분야에 잘 알려진 방법, 예를들어 가수분해적, 환원적 또는 산-유도성 분해에 의해 세팔로스포린 생성물로부터 제거할 수 있다.

아실아미도 기가 카복실기로 치환된 경우도, 반응도중에 예를들어 본 명세서에서 R²기에 관해 전슬한바와 같이 에스테르화하여 에스테르기를 도입하여 카복실기를 보호하는 것이 유리하다.

아실아미도기 R¹에 존재할 수 있는 특정아실기를 다음에 후술하는데, 여기에 국한되는 것은 아니다:

(i) R^uC_nH_2nCO- 여기서 R^u는 아릴(카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭), 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알카디에닐 또는 비-방향족 또는 메스이온기를 나타내며 n은 1에서 4까지의 정수이다. 이러한 기의 예로는 원하면 하나 또는 그 이상의 플루오로, 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시(예, 아세톡시와 같은 에스테르화된 하이드록시), 메톡시, 메틸티오 또는 메틸로 치환시킬 수 있는 페닐기 ; N,N-비스(2-클로로 에틸)-아미노페닐프로피오닐; 티엔-2-및 3-일아세틸; 비치환되거나 치환된 3- 및 4-이소옥사졸릴아세틸; 피리딜아세틸; 테트라졸릴아제틸; 사이클로헥사디에닐-아세틸 ; 또는 시드논아제틸기가 있다. n이 0이 아닌 경우, 특히 n이 1일때는, 아실기의 α-탄소원자는 에스테르화 하이드록시(예, 포르밀옥시와 같은 아실옥시 또는 저급알카노일옥시), 에테르화 하이드록시(예, 메록시), 보호된 아미노(예, 상기 기재된 화합물), 카복시, 에스테르화 카복시, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 시아노기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있으며; 이러한 α-치환된 아실기의 예로는 에스테르화 2-하이드록시-2-페닐아세틸. N-차단된 2-아미노-2-페닐 아세틸-2-카복시-2-페닐아세틸 및 에스테르화 2-카복시-2-페닐아세틸이 있다.

(ⅱ) C_nH_2n＋1CO- 여기서 n은 0 또는 1내지 7의 정수이다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄 형태로서 필요하면 하나의 산소 또는 황원자로 차단시킬 수 있으며 및/또는 시아노기, 카복시 또는 에스 테르화 카복시기(예, 알콕시 카보닐기), 에스 테르화 하이드록 시기, 차단된 아미노기 또는 카복시카보닐기(-COCOOH) 또는 에스테르화 카복시카보닐기 등으로 치환되기도 한다. 이러한 기의 예로는 포르밀, 시아노 아세틸, 부틸티오 아세틸, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 글루타로일, 에스 테르화 글루타로일 및 N-차단(예, N-에톡시카보닐 또는 N-벤조일) 및 임의로 에스 테르화된 R-5-아미노-5-카복시-펜타노일(예, R-5-벤즈 아미도-5-디페닐메톡시-카보닐펜타노일 또는 R-5-디페닐메톡시카보닐-5-이소부톡시카보닐아미노펜타노일)이 있다.

여기서 R^u는 상기 (i)의 정의외에도 벤질을 나타내며, R^v및 R^w(서로 같거나 다를 수 있다)는 각각 수소, 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 저급알킬을 나타내며, Z는 산소 또는 황원자를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 펜옥시아제틸, 2-펜옥시-2-페닐-아세틸, 펜옥시프로피오닐, 2-펜옥시부티릴, 벤질옥시카보닐, 2-펜옥시프로피오닐, 2-펜옥시부티릴, 메틸티오펜옥시아세틸, 페닐티오아세틸, 클로로-및 플루오로-페닐티오아세틸, 피리딜티오아세틸 및 벤질티오아세틸이 있다.

(iV) 일반식 R^yCOCO- 인 치환된 글리옥실기, 여기서 R^y는 지방족, 아르지방족 또는 방향족기(예, 페닐티에닐 또는 푸릴 또는 융합된 벤젠환)를 나타낸다. 또한 여기에는 상기와 같이 치환된 글리옥실릴 기의α-카보닐 유도체(예, α-알콕시이미노,α-아릴옥시이미노 및 α-아실옥시이미노 유도체), 특히 7-카복사미도기에 관해 씬(syn)-배위를 갖는 유도체가 포함된다. 이러한 형태의 예로는 Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세틸기를 들수 있는데, 벨기에 왕국 특허 제778630;783449;801997;806450;823651 및 843152호에 상세히 기술되어 있으며, 다음 일반식으로 표시할 수 있다.

(상기식에서 R³는 수소 또는 유기기(특히 페닐, 나프릴, 티에틸, 아미노티아졸릴과 같은 티아졸릴, 또는 푸릴 등의 카보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 방향족기)를 나타내며,

R⁴는 수소, 아실기(예, 저급알카노일, 알케노일, 알키노일, 할로알카노일, 알콕시카보닐, 할로알콕시-카보닐, 알킬티오카보닐 또는 아랄킬옥시카보닐기 또는 아로일 또는 카바모일기) 또는 에테르화기(예, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아랄킬기 또는 카바사이클릭 또는 헤테로사이클릭아릴기, 또는 카복시, 에스테르화된 카복시, 아미노카보닐 또는 N-치환 아미노카보닐기로 치환된 상술한 중의 어느 기)를 나타낸다.

일반식(Ⅱ)에서 (Ⅳ)까지에서 R²가 에스테르화기를 나타낼 경우, 이는 세팔로스포린 분야에 공지된 다수의 에스테르화기중에서 선택할 수 있다. 이러한 형태의 기 및 그의 제조방법은 영국특허 제 1342241호에 기재되어 있다. 대표적인 에스테르화기로는 P-메톡시벤질, P-니트로벤질 및 디페닐메틸 등의 아릴저급알킬기; t-부틸 등의 저급알킬기 및 2,2,2-트리클로로 에틸 등의 저급 할로알킬기가 있다. 의약품에 사용되는 화합물에서는 R²는 또한 에스테르기를 나타낼 수 있으며 이 경우 R²기는 반드시 생리학적으로 허용되는 것이라야 한다. 상기와 같은 에스 테르기를 사용할 경우는 카복실기의 탈보호 단계를 실시할 필요가 없을 수도 있다.

상기 제조단계의 종료시 일반식(Ⅱ) 화합물의 설폭사이드 동족체가 생성될 경우, 영국특허명세서 제1453049호에 기재된 바와같은 공지방법으로 반응도중 제조된 상응하는 아실옥시설프늄 또는 알킬옥시설포늄염을 환원시켜 상응하는 설파이드로 전환시키기도 한다.

또한 영국특허 명세서 제1453049호에 기재된대로 제프-2-엠-4-카복실 에스테르를 염기로 처리하여 목적하는 세프-3-엠 화합물로 전환시킬 수도 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.

[실험상의 주의]

모든 온도는 ℃로 나타냈다. 실시예 2와 3에서 수득한 화합물의 구조는 적외선 흡수 스팩트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼으로 분석하였고, 후자는 100MHz로 실시했다. T.L.C.는 미리 코팅한 플레이트(Merck F 254, 0.25mm두께로 코팅)를 사용한 박층 크로마토그라피이며, 닌히드린을 부탄올에 녹여 분무한 후 약 140℃로 가열하거나 옥도증기에 노출시킨 후 254nm 자외선하에 발색시켜 조사하였다.

[제조 실시예 1]

(6R, 7R)-3-포스포노카바모 일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메 톡시이미노 아세트 아미도]세프-3-엠 -4-카복실산

(6R,7R)-3-하이드록 시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도]-세프-3-엠-4-카복실산(11.44g)을 디옥산(80㎖)에 가해 16°수육중에서 교반한 현탁액에 디옥산(20㎖)중 디클로로포스피닐 이소시아네이트(5.28g)을 가한다; 이소시아네이트를 가하기 시작한 직후에는 온도가 24°로 상승하나 결국에는 17°로 떨어진다. 10분후에 용액을 질소하에 여과하고 탄산수소나트륨 1몰 수용액(192㎖)을 가해 pH를 7.1이 되도록 한다. 이 용액을 에틸아세테이트(2×150㎖)로 추출하여 락톤 불순물을 제거한다. 에틸 아세테이트(150㎖)를 수층(pH8.2)에 가하고, 농염산을 가해 pH를 0.5로 조절한다. 생성된 두층 현탁액을 분리하여 수송 현탁액을 n-부탄을(3×250㎖)로 추출한다. 부탄올 추출물에 물(30㎖)을 가하고, 수층을 여과한다. 유기층을 진공에서 증발시켜 농조한 슬러리를 생성한다. 이 슬러리를 여과하여 고체를 얻어 이를 에테르(3×50㎖)로 세척하고 20시간 동안 진공건조시켜 약 1몰의 n-부탄올과의 용매화물로써 표제화합물(5.54g)을 생성한다.

수성 현탁액을 여과하여 얻은 고체물을 n-부탄올 30㎖ 및 에테로 100㎖로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 4.37g의 표제 화합물을 얻는다.

[제조 실시예 2]

(6R,7R)-3-포스포노 카바모일옥 시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메 톡시이미노 아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 트리나트륨 염)

제조실시예 1에서 얻은 1차 생성물의 일부(5.04 및 5.73g)를 NaHCO₃(2.52g 및 2.86g) 수용액 35㎖에 용해시킨다. 상기용액(pH 6.7)을 앰버라이트 XAD-2수지[1kg, 에탄올 5리터 및 물 20리터로 미리 세척한 것]를 함유하는 컬럼상에 작용시킨다. 상기 컬럼을 물로 용출해낸 다음 분획(약 50㎖)을 수집하여 TLC로 분석한다. 각 생성물의 분획 15에서 25까지를 합한 다음(pH 8.3 및 7.5) 냉동 건조시켜 고체물질(3.15g 및 2.80g)을 얻는다.

두가지 고체물을 합하여 물 50㎖에 용해시킨 다음 동일한 컬럼(물 2리터로 세척한 다음) 상에서 재-크로마토그라피한다. 약 50㎖씩의 분획을 모아 TLC로 확인한다. 분획 22에서 30까지를 모은 다음 냉동-건조시켜 1.02g의 표제 화합물을 얻는다.

[제조 실시예 3]

(a) (6R,7R)-3-디메톡 시포스포릴카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실산

디메톡시포스피닐 이소시아네이트(7.25g)를 무수 테트라하이드로푸란 용액(4㎖)에 녹인 용액을, (6R,7R)-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡 시이미노 아세트 아미도]-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산(6.10g)을 무수 THF(40㎖)에 녹인 용액에 가하고 생성되는 혼액을 실온에서 1.5시간 교반시킨다. 혼액을 진공농축하여 유상 고무상물질로 한후 50㎖의 에틸아세테이트에 녹인다. 생성되는 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50㎖)으로 추출하고 수성 추출물을 에틸아세테이트로 세척한다. 수성 추출물을 에틸아세테이트(30㎖)로 분층하고 농염산을 가하여 pH 0.5로 산성화시킨다. 또 에틸아세테이트(3×30㎖)로 추출하고 합친 유기추출물을 건조(황산나트륨)시키고 진공 증발시켜 백색 포말을 생성한다. 이포말을 디-이소프로필 에테르로 연마하여 회백색 고체를 얻는다. 이것을 다시 에틸아세테이트에 녹인다. 디-이소프로필 에스테르(400㎖)를 에틸아세테이트 용액에 가하여 고상 침전물을 얻는다. 고체를 여과,건조하면 표제의 화합물(8.27g)을 백색고체로 수득한다;

(C0.96, pH 7 인산염 완충액).

(b) (R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R,7R)-3-디메톡시포스포릴 카바모일옥시 메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아제트 아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트 및(R 및 S)-1- 아세톡시에틸(4R,6R,7R)-3-디메톡시포스포릴 카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트 아미도]-세프-2-엠-4-카복실레이트

(6R, 7R)-3-디메톡시포스포릴 카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-4-카복실산(4.26g)을 디메틸포름 아미드(10㎖)에 가한 혼합물에 탄산칼륨(0.55g)을 가하고 실온에서 교반한다.

실온에서 1.5시간 계속하여 교반하면 탄산칼륨이 거의 용해된다.

반응혼액을 0°로 냉각시키고, (R, S)-1-아세톡시-에틸 브로마이드(1.47g)를 DMF(5㎖)에 용해한 용액을 가한다. 생성된 용액을 0°에서 1시간 교반하고 2N 염산(100㎖) 과 에틸아세테이트(100㎖) 로 분배시킨다. 수층을 에틸아세테이트(2×50㎖)로 다시 추출하고 합한 유기추출 물을 2N-염산(2×100㎖), 물(2×100㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×100㎖), 물(2×100㎖), 포화염수(100㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고 진공증발시켜 포말상으로 만든다. 이 포말을 에틸아세테이트(10㎖)에 용해한 용액에 디이소프로필 에테르를 가하면 표제에스테르 혼합물(2.01g)을 백색 고체침전으로써 수득한다.

ν_max(뉴졸) 3180-3150(2×NH), 1790(β-락탐), 1764(CO₂R), 1680 및 1538(CONH)cm^-1.

n. m. r 스팩트럼 (DMSO-d₆)에 의하면 대략적인 △³:△²-이성체 비율은 3:2이다.

(C) (R 및 S)-1-아세톡 시에틸(1S,6R,7R)-3-디메톡시포스포릴카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세톡 아미노]세프-3- 엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드

(R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R, 7R)-3-디메톡시포스포릴카바모일옥시메 틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시아미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 △²이성체(약 3:2의 비) (3.34g)를 무수 디클로로메탄(20㎖)에 용해한 두 배치의 용액을 0°에서 교반하고, 여기에 디클로로에탄(10㎖)중 m-클로로퍼벤조산(0.944g)을 가한다. 25분후에도 반응이 완결되지 않았으므로(t.1.c.에 의함). m-클로로퍼벤조산(93mg)을 더 가하고 반응 혼액을 10분간 더 교반하고 진공농축시켜 포말을 만든다. T.l.c로 확인한 결과 불완전 산화가 일어났으므로 포말을 디클로메탄에 다시 녹여서 m-클로로퍼벤조산(0.236g)으로 20분간 처리하면 반응이 종결된다. 반응혼액을 진공증발시켜 포말을 생성하고 이를 5㎖의 에틸아세테이트에 녹여 과량의 디-이소프로필 에테르에 의해 침전시켜 표제의 화합물(3.033g)을 연황색의 고체로 얻는다.

(d) (R 및 S)-1-아세톡시에틸(6R, 7R)-3-디메톡시포스포릴카바모일옥시 메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트

요드화칼륨(2.50g)과 아세틸클로라이드(0.56㎖)를 0°에서 생성물 (b)(2.38g)를 15㎖의 디메틸포름 아미도에 녹인 용액에 연속적으로 가한다.

반응혼액을 0°에서 70분간 교반하고 에틸아세테이트(100㎖)와 2N-염산(100㎖)으로 분배시킨다. 수층을 에틸아세테이트(2×50㎖)로 추출하고, 합친 유기층을 2N-염산(100㎖), 나트륨 메타비설파이트 수용액 (2×100㎖),2N-염산(100㎖), 몰(100㎖), 포화염수(100㎖) 등으로 연속적으로 세척한다. 유기추출물을 건조(황산마그네슘)하고 진공증발시켜 황색의 포말을 생성시키고 디이소프로필 에테르로 침전시켜 표제의 에스테르(1.722g)를 연황색 고체로 수득한다.

(e) (R 및 S)-1-아세톡시에틸(6R, 7R)-3-포스포노카바모일옥시에틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트

(R 및 S)-1-아세톡시에틸(6R, 7R)-3-디메톡시포스포릴카바모 일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레 이트(6.02g) 및 트리메틸실릴우레탄(0.16g)을 무수 디클로로메탄(12㎖)에 가한 혼합물을 질소 대기하에 냉각(0°) 교반하고, 여기에 디클로로메탄(3㎖)중 브로모트리메틸실란(0.31g)을 가한다. 2.5시간후에 반응혼액을 진공 증발시커 포말을 생성한다.이 포말을 에틸아세테이트(30㎖)에 녹이지만 소량의 침전이 잔존한다. 여과한 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30㎖)으로 처리하고, 수용액에 부탄-1-올(20㎖)를 가하여 분층하고 농염산을 가하여 pH0.5로 산성화한다. 수층을 부탄-1-올(2×15㎖)로 추출하고 합친 유기추출물을 진공증발시켜 고체를 생성한다. 이 고체를 -디이소프로필 에테르로 처리하여 표제의 에스테르(0.396g)를 고상물질로 얻는다;

ν_max(뉴졸) 3270(NH),1788(β-락탐), 1734(CO₂R)1684 및 1540cm^-1(CONH); τ(DMSO-d₆) 0.18(d,J 8Hz, NH), 2.9-3.4(브로도 m, 겹친 2개의 q, CHCH₃), 4.14(m,7-H, 부분입체 이성체의 혼합물), 4.76(m,6-H, 부분입체 이성체의 혼합물), 7.92(S, OCOCH₃) 및 8.52(d, J5Hz, CHCH₃).

[실시예 1]

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시-이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠 -4-카복실산(세푸록심 )

(6R, 7R)-3-포스포노카바모 일옥시-메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(0.35g)을 물(4㎖) 및 딕옥산(1㎖)에 녹인 용액을 계속해서 40°에서 5시간, 실온에서 16시간, 40°에서 6시간, 20°에서 16시간을 방치시킨다. 표제화합물의 전환은 t.l.c.로 모니터하였다. 생성된 침전을 여과한다.

pH를 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 4에서 7로 변화시킨다.

생성된 혼액을 에틸아세데이트(25㎖)로 세척하고 수층을 농염산으로 pH 2로 조절한후 에틸아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 유기추출물을 합하고 연속적으로 물, 포화염수로 세척하고 건조(황산마그네슘)하고 진공증발시켜 유상물질을 얻는다. 이 물질을 에테르로 처리하여 표제의 화합물(41mg)을 고체로 수득하는데, 이의 자외선 흡수 스팩트럼(pH 6 인산염 완충액)과 n.m.r(DMSO-d₆) 스팩트럼은 표준물질과 일치 하였다.

[실시예 2]

세푸록심

(6R, 7R)-3-포스포노카바모 일옥시-메틸-7-[Z-2(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도]세프-3-엠-4-카복실산, 삼나트륨염, 삼수화물(1.25g)을 물(40㎖)에 녹인 용액에 2N-염산과 포화 NaHCO₃수용액을 가하여 PH를 6.9에서 3.5로 조정하고 40°에서 3.75시간 동안 방치한다.

반응 혼액의 pH를 2N-염산을 일정시간 간격으로 가하여 약 3.5로 유지하고, 3.75시간 후에 포화 NaHCO₃수용액을 가하여 pH를 7로 하고, 이용액을 에틸아세테이트(50㎖)로 세척하고 다시 에틸아세테이트(50㎖)를 가한다. 유기층을 오르토인산으로 pH 2로 산성화시키고 에틸아세테이트(50㎖)로 추출한다. 합친 유기층을 물(2×50㎖)과 포화염수(50㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공증발시켜 백색고체의 표제화합물을 얻는다(0.600g)

[실시예 3]

(R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일) -2-에톡시이미노-아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트

(R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R, 7R)-3-포스포노카바모일옥시에틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(0.226g)을 테트라하이드르푸란(5㎖) 과 pH 4완충용액(20㎖)에 녹인 용액을 40℃에서 pH 4로 3.75시간 유지한다.

이 용액을 포화 탄산수소나트륨용액(20㎖)에 가하고 에틸아세테이트(2×20㎖)로 추출한다. 유기층을 물(2×20㎖)과 포화염수(20㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 증발시키면 유상의 물질(0.092g)을 얻는다. 이를 에틸아세테이트-가솔린(비점 40 내지 60°)로부터 침전시켜서 표제의 에스테르(0.054g)을 고체로 얻는다.

Claims

일반식(Ⅲ)의 화합물 및 그의 염을 가수분해한 후 세팔로스포린 화합물을 회수함을 특징으로 하여 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.

상기식에서

R¹은 보호된 아미노기를 나타내며;

R²는 수소 또는 카복실 차단기를 나타내며;

R³는 수소 또는 저급알킬, 알킬티오 또는 알콕시기를 나타내며;

Z는 > S 또는 > S→O(α- 또는 β-)이며; 분자의 2-, 3- 및 4-위치를 연결하는 점선은 이화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물일 수 있음을 나타낸다.