KR800001180B1

KR800001180B1 - N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR800001180B1
Application number: KR7702395A
Authority: KR
Inventors: 레옹 또미네 미첼; 뻬로 자끄
Original assignee: 지 빌로우; 쏘시에테 드 ' 에티드 시앙티휘크스 에 엥디스트리엘 드 일-드-프랑스
Priority date: 1977-10-15
Filing date: 1977-10-15
Publication date: 1980-10-20

Abstract

내용 없음.

Description

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 제조방법

본 발명은 일반식(1)의 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의한 제약적 조성물은 특히 자연적 또는 외과적 페경기의 자율신경정신신경증의 치료에 효능이 있다.

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드는 전혀 예상외로 자연적 또는 외과적 폐경기 자율신경 정신신경증의 치료에 효능이 있는 독특한 성질을 갖고 있다.

본 발명의 조성물은 주입시키거나 또는 경구투여할 수 있는 캡슐, 정제 또는 용액일 수 있는바, 캡슐 및 주사형이 바람직한 형태이다. 1일 복용량은 100내지 600mg사이에서 변할 수 잇다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(2)의 화합물을 1-알릴-2-아미노-메틸피롤리딘 또는 그의 반응 유도체와 반응시킴으로 제조할 수 있다.

상기식중,

[X는 하이드록실, 할로겐 또는 유기기이다.]

초기 화합물에 있어서 유기기는 반응산유도체를 형성할 수 있는 기를 함유한다. 이들은 저급알킬에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸에스테르 ; 반응산에스테르, 예컨대 메톡시메틸에스테르 또는 시아노메틸에스테르 ; 치환 또는 비치환된 방향족 또는 N-하이드록시이미드에스테르 ; 산아지드 ; 산하이드라지드 ; 대칭성무수물 ; 카본산에스테르 및 할로포름산에스테르로 부터 형성된 혼합무수물 ; 아졸리드, 예컨대 트리아졸리드, 테트라졸리드 및 특히 이미다졸리드 ; 치환된 W-트리할로아세토페논 ; 치환된 α-옥소벤젠아세토니트릴 ; 핵상에 치환된 벤즈아미드 또는 다른 당량의 물질 또는 하기 일반식의 화합물(2,3-디메톡시-5-설파모일벤조산 및 이속사졸리움염으로 부터 제조)일 수 있다.

이와 같은 방법에 있어서 아민은 그의 반응유도체중의 한 형태로 반응할 것이며, 이것의 일부 예로는 포스포러스클로라이드, 포르포러스옥시클로라이드, 디알킬, 디아릴 또는 올토(ortho)페닐렌 클로로포스파이드, 알킬 또는 아릴 디클로로포스파이트, 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 이소티오시안에이트, 또는 대칭 비대칭 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-설파미드 또는 N, N′ 비스-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)우레아, 또는 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)엔아민 또는 여하한의 다른 당량의 물질을 갖는 아민의 반응생성물이 있다.

상기에서 인용된 반응유도체는 그 상태에서 산과 반응할 수 있거나 또는 이어서 미리 유리시킬 수 있다. 그러나 본 발명은 상술한 반응유도체에 국한되지는 않는다.

반응은 축합제, 예컨대 실리콘테트라클로라이드, 인산무수물 또는 카보디이미드, 예컨대 디싸이클로헥실카보디이미드 또는 알콕시아세틸렌, 예컨대 메톡시 또는 에톡시아세틸렌의 존재하에 유리산과 유리아민사이에서 동등하게 수행할 수 있다.

아미드화 반응은 용매를 사용하거나 또는 용매없이 수행할 수 있다.

아미드화 반응에 대하여 불활성인 용매로 사용된 계통의 일부예로는 아롤, 폴리올, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 클로로포름 및 디에틸렌글리콜디메틸에텔이 있다. 과량의 아민반응물이 또한 용매로 사용될 수 있다. 반응혼합물은 아미드화 반응시에 가열시킴, 즉 상술한 용매의 비점으로 가열시킴이 바람직할 것이다.

본 발명의 방법으로 제조된 화합물을 만약 필요하면, 제약적으로 허용할 수 있는 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 옥살산, 초산, 타르타르산, 시트르산 또는 메탄설폰산과 반응시켜 산-부가염을 제조할 수 있다.

만약 필요하면, 이것을 알킬할라이드 또는 설페이트와 동등하게 반응시켜 제4암모늄염을 제조할 수 있다.

하기 실시예에서 본 발명의 기술적인 면을 설명할 것이며, 본 발명은 이들 예에 국한되지 않는다.

[실시예 1]

2,3-디메톡시-5-설파모일벤조산 7.8g(0.03몰), 테트라하이드로푸란 200ml 및 카보닐-디이미다졸 7.3g(0.045몰)을 교반기, 온도계 및 콘덴서(condenser)가 장착된 500ml플라스크에 넣고 이 혼합물을 상온(常溫)에서 30분간 교반한 후, 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 6.7g(0.048몰)을 가했다. 혼합물을 20℃에서 5시간 교반한 후 진공하에 용매를 증발시키고 잔재를 물 150ml로 처리하여 결정을 세척하고 건조시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일-벤즈아미드 6.9g이 얻어졌다(수율 : 60%, 융점 : 113-114℃)

[실시예 2]

N-에틸-5-페닐-이속사졸리움 3′-설폰에이트 10.15g(0.4몰), 아세토니트릴 100ml 및 2,3-디메톡시-5-설파모일벤조산 10.4g(0.04몰), 트리에틸아민 4.1g(0.04몰) 및 아세토니트릴 80ml의 혼합물의 소량을 0℃에서 교반기, 온도계 및 취소깔대기가 장착된 250ml플라스크에 넣고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 방치한 후, 상온에서 2시간 방치하였다. 1-알릴-2-아미노-메틸피롤리딘 11.2g(0.08몰)을 20℃에서 적가하고 3시간동안 상온에서 교반시켰다. 형성된 결정을 여과하고 물로 세척하고 오븐(oven)에서 50℃로 건조시켰다. 에틸아세테이트에 결정시켰더니, N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일 벤즈아미드가 얻어졌다.(수율 : 61%, 융점 117-118℃)

[실시예 3]

메틸 2,3-디메톡시-5-설파모일벤조에이트 55g(0.2몰)과 글리콜 275ml를 교반기 및 온도계가 장착된 500ml플라스크에 넣고, 약 85℃에서 용해시킨후, 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 1-알릴-2-아미노메틸 피롤리딘 35g을 가하고 시험용 샘플(Sample)이 희염산에서 전체적으로 용해할 때까지 반응혼합물을 50℃로 가열하여다.

반응이 완결되었을 때 물 1ℓ를 가하고 혼합물을 메틸렌크롤라이드로 추출했다. 용매가 증발되었을 때, 생성된 고체를 수집하여 물로 세척하고 50%알콜에서 재결정시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일 벤즈아미드 50.5g이 얻어졌다.(수율 : 66%, 융점 108-110℃)

[실시예 4]

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 N-옥사이드

아세톤 200ml 및 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 28g을 온도계 및 교반기가 장착된 500ml플라스크에 넣고 온도를 10℃내지 15℃를 유지시키면서 2,3-디메톡시-5-설파모일벤조일클로라이드 50g을 교반하면서 플라스크내의 혼합물에 가열하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 계속 교반시킨 후 에탄올성 염산 10ml(30g/100ml)을 가했다. 교반을 중단했을 때 아세톤을 딸아내고 무수에탄올 100ml를 가했다. 혼합물을 1시간동안 방치시킨후, 생성된 결정을 여과하고 무수에탄올 20ml로 세척하고 50℃에서 건조시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일 벤즈아미드 하이드로클로라이드 56.3g이 얻어졌는바(수율 : 75%) 이것을 물 170ml에 용해시키고, 이 혼합물을 약 40℃로 가열하고 활성탄(액티카본 3S)600g을 가했다. 혼합물을 10분동안 계속교반시킨후 여과하고 에탄올 110ml를 가했다. 용액을 비중이 0.89인 암모니아 25ml로 처리했다.

10℃로 냉각시킴으로 형성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 스토브(stove)에서 50℃로 건조시켰다. 무수에탄올에서 재결정시켰더니, N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드가 얻어졌다.(수율 : 65.6%, 융점 : 112-114.5℃)

얻어진 벤즈아미드를 무수에탄올 150ml에서 교반시킨 후, 용량강도가 110인 하이드로겐 퍼옥사이드 25ml를 가했다. 혼합물을 20시간동안 30℃로 가열시키고 소량에 망간디옥사이드 1g을 가하고 혼합물을 동시에 냉각시켰다. 혼합물을 30분간 교반시키고 여과한후, 이어서 활성탄(액티카본 3S) 4g을 가했다.

아세톤 250ml를 가하여 실온에서 화합물을 결정시킨후, 물로 재결정시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 27.5g이 얻어졌다.(수율 : 59%, 융점 : 170℃(분해))

[실시예 5]

썩신이미드 2,3-디메톡시-5-설파모일 벤조에이트 7.2g과 디메틸포름아미드 50ml를 교반기, 온도계 및 취소깔대기가 장착된 250ml플라스크에 넣고 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 3.7g을 적가했다. 혼합물의 온도를 증가시켜 36℃에 도달하였을 때 모든 아민을 주가시켰다. 1시간동안 반응시킨 후 용매를 진공하에 증발시키고 잔재를 N염산 50ml에서 가열하며 용해시켰다. 용액을 33%소다라이(Soda lye)12ml로 알카리성으로 만든후 냉각시켜 얻어진 결정을 여과하고 물로 세척하고 스토브에서 50℃로 건조시켰다. 무수에탄올에서 재결정시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 4.4g이 얻어졌다.(수율 : 57.4%, 융점 : 128℃)

[실시예 6]

프탈리미드 2,3-디메톡시-5-설파모일벤조에이트 20.3g과 디메틸포름아미드 110ml를 교반기, 온도계 및 취소깔대기가 장착된 500ml플라스크에 넣고 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 9.1g을 적가했다. 1시간 동안 반응시킨 후 용매를 진공하에 증발시키고 잔재를 비점에서 표준염산 100ml에 용해시켰다. 용액이 뜨거울 때 여과시키고 여액을 23%암모니아(pH : 9-10)로 알카리성으로 만든후 냉각하여 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하고 스토브에서 50℃로 건조시켰다. 무수에탄올에서 재결정시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 13.3g이 얻어졌다.(수율 : 69.4%, 융점 : 128℃)

[실시예 7]

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 브로모메틸레이트

2,3-디메톡시-5-설파모일벤조산의 시아노메틸에스테르 30g, 크실렌 140ml 및 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 28g을 교반기, 온도계 및 콘덴서가 장착된 250ml플라스크에 넣고 혼합물을 15분간 환류온도로 가열시킨 후 실온으로 냉각시키고 유기상을 20%염산 100ml로 세 번 추출하였다. 수성상에 23%암모니아를 가함으로 석출된 생성물을 여과하고 물로 세척하고 오븐에서 50℃로 건조시켰다. 에틸 아세테이트에서 재결정시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 27.9g이 얻어졌다.(수율 : 72.8%, 융점 : 117-118℃)

벤즈아미드를 아세톤 110ml에 용해시키고, 15℃로 냉각시킨후 아세톤 20ml중의 메틸브로마이드 7.5g의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 방치하여 형성된 결정을 수집하여 아세톤으로 세척하고 50℃에서 건조시킨후, 메탄올 20ml에 가열하여 재-용해시키고 카본블랙(Carbon black)으로 처리하고 여과했다.

아세톤을 가한후에 형성된 결정을 수집하여 아세톤으로 세척하고 스토브에서 50℃로 가열시켰더니 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드의 브토메틸레이트 20g이 얻어졌다. (수율 : 57.3%, 융점 : 125℃)

[실시예 8]

우선성(右旋性) N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드

메틸-2,3-디메톡시-5-설마모일벤조에이트 135g과 에틸렌글리콜 670ml를 2ℓ-플라스크에 넣고 약 85℃로 가열하여 용해시키고 혼합물을 약 55℃로 냉각시켰다.

우선성 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘 82.5g을 가하고 시험용 샘플이 희염산에 전체적으로 용해할대 까지 반응혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응이 완결하였을 때 물 3.5ℓ를 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출했다. 용매를 증발시키고 형성된 고체를 수집하여 물로 세척하고 무수에탄올에서 재결정시킨후 건조시켰더니 우선성 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드가 얻어졌다.(수율 : 68%, 융점 : 144-145℃)

=+63°(5%디메틸포름아미드를 함유하는 용액)

[실시예 9]

좌선성(左旋性) N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드

메틸-2,3-디메톡시-5-설파모일벤조에이트 135g과 에틸렌글리콜 675ml를 2ℓ-플라스크에 넣고 약 85℃에서 용해시킨후 혼합물을 55℃정도로 냉각시켰다.

우선성 1-알릴-2-아미노메틸렌피롤리딘 83g을 가하고 반응혼합물을 50℃로 가열하여 시험용샘플을 희염산에서 전체적으로 용해시켰다. 반응이 완결했을 때 물 3.5ℓ를 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 용매가 증발되었을대, 형성된 고체를 수집하여 물로 세척하고 무수알콜에서 재결정시키고 40℃에서 건조시켰다.

좌선성 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 120g이 얻어졌다. (수율 : 54%, 융점 : 144-145℃)

=-62°8(5%디메틸포름아미드를 포함하는 용액)

본 발명에 의한 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 주입 가능한 용액, 공지된 것의 조성물을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질, 예컨대 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 스타치, 탈크, 셀루로오즈, 레빌리트(levilite), 알카리금속 라우릴설페이트), 사카로오즈 및 의약적 조성물로 사용하는 통상의 담체물질을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 1일당 50-300mg 투여, 바람직하기로는 100ml정도 투여할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 사용하여 재래식 방법으로 제조한 제약적 조성물에 관한 것이다.

[실시예 10]

[실시예 11]

주입 가능한 용액

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드 100mg

프로필렌글리콜의 이소프로필에테르 g.s 2ml

[실시예 12]

주입가능한 용액

트리에틸렌글리콜 g.s. 2ml

[실시예 13]

주입가능한 용액

프로필렌글리콜 g.s. 2ml

주입 가능한 용액의 조성물을 위해서 본 발명의 화합물을 다음과 같은 산, 예컨대 염산 또는 레브린산 또는 글루콘산 또는 글루코헵톤산에 용해시킬 수도 있다. 제조된 살균용액은 알카리금속클로라이드, 예컨대 소디움클로라이드에 의해서 등장액으로 만든후 보호물질을 가했다.

보호물질을 가하지 않고 동일한 용액을 제조할 수 있다. ; 질소하에 앰플(ampoule)을 채우고 100℃로 30분간 살균했다.

[실시예 14]

[실시예 15]

정제를 제제하기 위해서 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일벤즈아미드를 계속적인 희석방법에 의해서 건조된 스타치와 락토오스와 혼합시켰다. 혼합물을 메틸셀룰로오즈로 과립화시켰다. 압착시키나 전의 과립에 레빌리트, 마그네슘스테아레이트 및 탈크를 가했다.

메틸 셀룰로오즈 대신에 다른 적당한 과립화제, 예컨대 에틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 스타치페이스트, 아라비아고무등을 사용할 수 있다. 스타치는 또한 상이한 분해제, 예컨대 마이즈(maige)스타치, 카복시메틸스타치, 알기네이트, 미세결정성 셀루로오즈등으로 대치할 수도 있다.

[실시예 16]

정제

N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일 벤즈아미드

100.00mg

미세 결정성 셀룰로오즈(건조 아비셀 pH 102) 180.00mg

건조된 pH 102 아비셀의 25%수용액 46.31mg

탈 크 7.50mg

레빌리트 17.50mg

마그네슘 스테아레이트 8.69mg

[실시예 17]

미세 결정성 셀루로오즈 대신에 비검(veegum)이나 또는 다른 농화제를 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 그의 적외선 스펙트럼과 융점을 특징으로하는 5개의 동소체로 존재한다.

결정성 형태 융점 결정성 형태 융점

α 117-118℃ δ 112.5-115℃

β 102-114℃ ε 96.5-99℃

γ 128.5-129.5℃

(융점은 BUCH SMP-20기 상에서 측정했고 온도를 계획적으로 1℃/분씩 상승시켰으며 100-105℃로 예열하였다.)

본 발명의 벤즈아미드는 내분비의 영역에서 현저한 제약적 성질을 나타냈고 매우 낮은 저독성으로 인하여 유리하게 이용할 수 있다.

본 발명에 의한 벤즈아미드의 급성독성은 스위스 새앙쥐를 비경구 및 경구투여하고 위스타(wistar)쥐를 경구투여하여 조사하였다. 새양쥐에서의 LD₅₀은 다음표와 같이 나타났다.

LD₅₀새앙쥐 LD₅₀새앙쥐

정맥내투여 124-129mg/kg 피하투여 465-518mg/kg

복강내투여 320mg/kg 경구투여 1,300mg/kg

쥐에 있어서 본 화합물의 저독성은 LD₅₀은 측정되지 않았다. 동물에 경구투여할 수 있는 최대 투여량은 4g/kg은 LD₁₀₀이하라는 것이 입증되었다. 그러나 LDO은 거의 1.5g/kg이라고 언급할 수 있다.

본 발명에 의한 벤즈아미드의 반-습관성인 독성을 위스타 쥐와 비이글(Beagle)개에 4주일이상 경구투여하여 조사하였다.

쥐에 있어서 본 발명의 화합물을 0.5, 1 및 2g/kg/24시간 투여했더니 1g/kg/2시간까지 비교적 또는 완전히 비-독성이 나타났다.

비이글 개를 50 및 100mg/kg/24시간 처리하였더니 내성이 양호하게 나타났다.

이와같은 결과는 본 발명에 의한 화합물들의 독성이 현저히 낮다는 것을 입증해준다.

본 발명의 벤즈아미드는 실제적으로 강직작용이 없었다. 벤즈아미드를 수컷쥐에 피하투여하였더니 강직증상태에 대한 기준은 동물을 그의 앞발과 함께 30초동안 부동시키고 4cm 높이의 나무상자에 조심스럽게 넣었다. 따라서 동물은 생소하고 고통스러운 위치에 놓여졌다.

강직작용은 그의 최대, 즉 생성물을 투여한 후 5내지 6시간에 나타난 효과로 측정하였다. 1회 투여량을 200mg/kg만큼 고도로 피하에 투여하였더니 6시간 후에 단지 동물의 30%만이 강직성을 나타낸다는 사실을 확인하였다.

이와같은 성질은 유체외로(錐體外路)시스템에 비하여 양호한 내성(耐性)을 갖는 본 발명의 벤즈아미드의 임상적 사용을 허용한다.

본 발명의 화합물로 여러종류의 동물에 실시한 시험은 내분비 생식기를 치료하는데 사용하기에 적당한 성질로 인해서 관심이 집중되었다.

암컷쥐(rat)와 암컷 햄스터(hamster)로 실험했다. 난소 및 질세포(膣細胞)에서 본 발명 화합물에 의해 나타난 변화는 시상하부 뇌하수체-난소의 제2경주에 위치한 충돌지점을 미리 알 수 있게 한다.

본 발명에 의한 화합물을 피하주사로 암컷쥐와 암컷 헴스터에 3.5와 10mg/kg투여하였더니 난소의 황체가 생겨 유지되었다. 따라서 유지된 황체는 프로게스테론(Progesterone)의 증가된 양을 분비하였다.

암컷쥐에 있어서, 자궁에 변화가 거의 없을지라도 질의 순환이 발정기간에 차단되었다. 질의 상피를 분광하였더니 에스트로겐(oestrogen)보다 프로게스테론이 우세함을 나타내었다.

쥐의 헴스터에 있어서, 최대 투여량에서 분비작용의 징후로 인한 유선의 발달이 주목되었다. 쥐가 헴스터보다 더욱 민감한 것 같이 나타났다.

실험실 동물상에 실시한 실험에 의해 생긴 흥미는 본 발명의 화합물을 인간의 의약으로 시험할 때 정당성을 잘 증명해 줄 것이라는 사실을 입증했다.

거의 300명 가량 관찰하여 본 화합물의 임상적인 내성과 주된 임상적인 지시를 확립할 수가 있었다.

286명의 환자에 있어서 임상 및 생물학적 내성이 우수하게 나타났다. 부작용(유방의 울혈, 유루증(乳漏症), 도오시니스(dorwsiness)…………)은 8%의 경우보다 더 적게 나타났다.

20명을 연장치료(100-200mg/24시간)하여 6개월 이상 지속시켰더니

이상이 양호한 장기간의 내성이 증명되었다.

8명의 환자에게 매일 300내지 600mg씩 7내지 8개월간 복용시켰다. 어느 환자에게서도 부작용이 나타나지 않았으므로 치료를 중단할 필요가 있었다.

예비시험은 이 기간의 여성생식기의 수명을 수반하는 폐경기의 정신신경증-생장성 증후군, 특히 발열, 외음 소양증 및 질의 소화성 증상에서 본 발명의 화합물의 중요성이 확립되었다(84%의 경우가 치료됨).

본 발명에 의한 화합물의 폐경기의 자율신경 정신신경증 증세에 대한 작용을 위약(僞藥)에 대하여 이중 결점을 갖고 조사하였다. 40명을 관찰한 결과, 그들과는 현저히 상이하므로 본 발명 화합물의 위약이상의 우수성이 입증되었다.(가능성 1/100 내지 1/1,000이기 때문에 우수성에 대한 가능성은 충분하다.)

예로, 자연적인 폐경기에 자율신경 정신신경증 증세가 있는 51세의 환자는 주로 발한(發汗)과 발열(發熱)로 심한 고통을 받고있었다(30-40일). 본 발명의 화합물을 환자에게 1일당 100mg씩 경구투여하여 치료했다. 치료를 시작한지 이틀후에, 발한과 발열이 현저하게 감소된 것을 관찰할 수 있었다(하루에 8번).

이러한 증후군은 8일 치료하였더니 없어졌다. 기능적인 증세는 다음과 같은 숫자로 표시했다.(0내지 3=없음-근소함-중간임-위중함).

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 3 0 불안 (0-3) 1 0

강도(0-3) 3 0 흥분성 (0-3) 3 1

두통 (0-3) 2 0

환자를 본 발명의 화합물로 20일간 치료했다.

내성(耐性)은 우수했고 부작용은 관찰되지 않았다.

출혈과 난관난소염으로 거대한 유섬유종에 대해 자궁 절제수술을 한 주로 발열증상이 있는 폐경기의 자율신경 정신 신경증이 있는 53세의 환자에게 본 발명의 화합물을 1일당 100mg씩 경구투여하여 8일간 치료하였더니 우수한 결과가 얻어졌다. 내성은 우수했고 부작용은 나타나지 않았다.

기능적인 증세를 다음과 같은 필자로 나타냈다.

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 3 0 불안 (0-3) 2 1

강도(0-3) 3 0 흥분성 (0-3) 3 1

두통 (0-3) 3 1

자연적인 폐경기에 주로 발열과 두통이 나는 심한 정신신경증 생장성 증세가 있는 45세의 환자에게 본발명의 화합물을 1일당 100mg씩 20일동안 경구투여하여 치료하였다.

8일 치료하였더니 발열이 완치되었다. 내성은 우수했고 치료의 결과도 우수했다.

기능적인 증세는 하기와 같이 나타났다.

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 3 0 불안 (0-3) 2 0

강도(0-3) 3 0 흥분성 (0-3) 3 1

폐경기에 기능성 자궁출혈로 인해 주로 발열이 나타나는 폐경기의 자율신경 정신신경증 증세가 있는 55세의 환자에게 본 발명의 화합물을 1일당 100mg씩 20일간 경구 투여하여 치료했다. 5일 치료하였더니 발열이 나타나지 않았다. 내성은 우수했고 부작용은 나타나지 않았다.

기능적인 증세는 다음과 같았다. :

(0 내지 3:없음-근소함-중간위중함. 0 또는 1-나타남 또는 나타나지 않음)

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 3 0 불안 (0 또는 1) 1 1

강도(0-3) 3 0 복부의 가스팽창상태(0또는 1) 1 0

치료를 끝마친지 4일후에 발열과 발한이 다시 나타났다. 증세는 제1치료전에 나타난 증세만큼 불쾌했다.

환자에게 본 발명의 화합물을 1일당 100mg씩 20일간 치료하였다. 효능은 제1치료 때의 효능만큼 양호했다. 임상적인 내성은 동일했고 부작용은 나타나지 않았으며 치료의 결과는 우수하였다.

유섬유종으로 인해 자궁절제수술을 한 외과적인 폐경으로 주로 발열이 나타나는 39세의 자율신경 정신신경증세가 있는 환자에게 본 발명의 화합물을 1일당 100mg씩 경구투여하여 3일 치료하였더니 증세가 사라졌다. 환자를 20일간 치료하였다. 내성은 우수했고 부작용은 나타나지 않았으며 치료결과는 우수했다.

기능적인 증세는 다음과 같았다. :

(0 내지 3=나타나지 않음-근소하게 나타남-중간으로 위중함. 0 또는 1 : 나타남 또는 나타나지 않음)

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 2 0 불안 (0 또는 1) 1 0

강도(0-3) 2 0 흥분성(0 또는 1) 1 0

58세의 환자는 주로 발열, 우울증, 발한이 나타나는 자연적 폐경기의 자율신경 정신신경증 증세가 있었다.

환자에게 본 발명의 화합물을 1일당 100mg씩 20일 경구투여하여 치료했다.

기능적인 증세는 다음과 같다.

(0 내지 3=나타나지 않음-근소함-중간임-위중함. 0 또는 1 =나타남 또는 나타나지 않음)

처리전 처리후 처리전 처리후

발열 : 빈도(0-3) 3 1 흥분성(0 또는 1) 1 1

강도(0-3) 3 1 우울증(0또는 1) 1 0

불안 (0 또는 1) 1 0 리비도(libido)변화(0 또는 1) 1 1

얻어진 결과는 치료하기전 10일과 치료한후 4일에 나타난 것을 요약하였다. 차이는 6이었다. 발열과 발한은 제1치료를 끝낸후 3일만에 다시 나타났는 바, 환자를 본 발명의 화합물 1일당 100mg씩 20일간 치료하였다. 효과는 제1치료때와 같이 양호했다. 제2치료를 끝낸후 5일만에 증세가 나타났다. 환자를 동일 복용량으로 동일기간동안 다시 치료했다. 치료효과는 우수하였다. 내성은 우수했고 부작용은 나타나지 않았다.

본 발명의 화합물을 243명에게 투여하여 나타난 각 증상의 결과를 하기 표에 표시하였다.

자연적 또는 외과적 폐경기의 자율신경 정신신경증 증세를 본 발명 화합물로 치료함에 있서어, 200명의 환자를 관찰 및 비교한 결과 발열의 경우에 74%가 우수하게 또는 양호하게 나타났으며 외음자극은 84%의 경우가 제거되었고 환자의 정신상태가 평행으로 향상되었기 때문에, 이와같은 조사 및 나타난 결과에 따라 복 발명의 화합물은 매우 현저한 성질을 갖고 있는 것 같았다.

최종적으로, 본 화합물의 경구투여 및 우수한 일반적인 내성으로 촉진된 치료의 완전한 허용성은 그의 성공의 부가적인 보증을 제공하는 것처럼 나타났다.

환자의 병에 대한 혐오감이 커졌거나 또는 다루기 힘든 부작용이 없기 때문에 치료과정중에 너무 조급히 중단하는 경우는 없었다.

최종적으로, 항구적인 이와같은 영향을 나타내는 재생 가능한 성질이 본 발명에 의한 화합물의 구조가 에스트로겐 스테로이드나 또는 공지된 합성 에스트로겐의 구조와는 근본적으로 상이한 것에서 그만큼 더 신규하게 나타났다. 그런고로 본 발명의 화합물은 공지된 에스트로겐 및 에스트로겐 작용이 있는 물질에 나타나는 암의 위험에 대하여 역증상이 있어서 여하한의 불안없이 사용할 수 있다.

Claims

본문에 상술한 바와같이, 일반식(2)의 화합물을 1-알릴-2-아미노-메틸피롤리딘 또는 그의 반응유도체와 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(1)의 N-(1′-알릴-2′-피롤리딜메틸)-2,3-디메톡시-5-설파모일-벤즈아미드의 제조방법.

상기식중, [X는 하이드록실, 할로겐 또는 유기기]